CZ169499A3

CZ169499A3 - Způsoby výroby substituovaných pyridinů

Info

Publication number: CZ169499A3
Application number: CZ19991694A
Authority: CZ
Inventors: Keith Michael Devries; Robert Lee Dow; Stephen Wayne Wright
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1997-11-03
Filing date: 1997-11-03
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Řešeníse týká způsobů výroby sloučeninobecného vzorce I, které jsou agonisty β-adrenergického receptoru. Dále se řešení týká způsobů výroby určitých meziproduktů obecného vzorce IIA, kde R1 představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu; R2 představuje vodík, fluor, CF3, » nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ? alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo 4 chráněnou aminoskupinu; aX1 představuje hydroxyskupinu nebo vhodnou odstupující skupinu. Těchto meziproduktů se používá při výše uvedených způsobech výroby agonistů βadrenergického receptoru. Řešení se také týká sloučenin obecného vzorce flA.

Description

Způsoby výroby substituovaných pyridinů

Oblast techniky

Vynález se týká určitých sloučenin obecného vzorce II^A znázorněného dále, které jsou užitečné při syntéze urči tých agonistů β-adrenergického receptoru obecného vzorce I

Y

I

N

V (i)

9 kde R a R mají význam definovaný dále u obecného vzorce II a Y ·, Y a Y jsou chemické substituenty, které přicházejí v úvahu pro vazbu k znázorněným atomům. Tyto substituenty jsou zdrojem účinnosti na β-adrenergický receptor. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy užitečné jako hypoglykemická a antiobesitní činidla. Příklady takových substituentů a výsledných agonistů β-adrenergického receptoru lze nalézt v PCT publikaci WO 94/29290, zveřejněné 22. prosince 1994. Vynález se dále týká způsobu syntézy sloučenin obecného vzorce II uvedeného dále a způsobu syntézy sloučenin obecného vzorce III, které jsou užitečné při syntéze sloučenin obecného vzorce I. Dále se vynález týká způsobu syntézy sloučenin obecného vzorce I. Agonisté β-adrenergického receptoru jsou rovněž užitečné pro zvýšení ukládání libového masa a/nebo pro zlepšení poměru libového masa a tuku u jatečných zvířat.

Agonisté β-adrenergického receptoru jsou dále užitečné při léčení poruch intestinální motility, deprese,

- ·2» * chorob prostaty, dylipidémie a zánětlivých chorob dýchacích cest, jako je asthma a obstrukční choroba plic.

Dosavadní stav techniky

Cukrovka, diabetes mellitus, se vyznačuje metabolickými poruchami při produkci a/nebo utilizaci sacharidů, což má za následek neschopnost udržovat vhodnou hladinu cukru v krvi. Důsledkem těchto poruch je zvýšený obsah glukosy v krvi nebo hyperglykemie. Výzkum léčby cukrovky se zaměřil na pokusy normalizovat hladinu glukosy v krvi při půstu a po jídle (postprandiální hladina glukosy v krvi). Současné druhy léčby zahrnují podávání exogenního inzulínu, orální podávání léčiv a dietetické terapie.

Rozeznávají se dvě hlavní formy diabetes mellitus. Diabetes typu I, či inzulin-dependentní diabetes, je důsledkem absolutního nedostatku inzulínu, což je hormon regulující utilizaci sacharidů. Diabetes typu II, či non-inzulindependentní diabetes, se často vyskytuje při normální nebo dokonce zvýšené hladině inzulínu a je důsledkem neschopnosti tkání vhodně odpovídat na inzulín. Většina diabetiků postižených diabetes typu II trpí také obezitou.

Agonisté β-adrenergického receptoru efektivně snižují hladinu glukosy v krvi při orálním podání savcům postiženým hyperglykemií nebo diabetes.

Agonisté β-adrenergického receptoru také snižují tělesnou hmotnost nebo hmotnostní přírůstky při podávání savcům. Schopnost agonistů β-adrenergického receptoru ovlivňovat hmotnostní přírůstky je důsledkem aktivace β-adrenergických receptorů, které stimulují metabolismus tukové tkáně.

• · · · β-Adrenergické receptory je možno rozdělit do podtypů Pj, β₂ a β₃· Agonisty β-receptorů podporují aktivaci adenyl cyklasy. Aktivace β-^-receptorů vyvolává zvýšení frekvence srdečního tepu, zatímco aktivace 3₂ ^_receptorů indukuje relaxaci tkáně kosterního svalstva, což se projevuje poklesem krevního tlaku a začátkem třasu hladkého svalstva. Je známo, že aktivace β₃-ΓβοβρίοΓύ stimuluje lipolýzu (tj. rozklad triglyceridů v tukové tkáni na glycerol a volné mastné kyseliny) a rychlost metabolismu (výdeje energie), a podporuje tedy ztrátu tukové hmoty. Sloučeniny stimulující β-receptory jsou proto užitečné jako protiobezitní činidla a také jich lze použít pro zvyšování obsahu libového masa u zvířat pěstovaných na maso. Kromě toho, sloučeniny, které jsou agonisty β-3-receptoru, vykazují hypoglykemickou nebo antidiabetickou účinnost, ale mechanismus jejich účinků není znám.

Až do nedávná se soudilo, že β₃-adrenergické receptory se převážně vyskytují v tukové tkáni. Nyní je známo, že β₃-receptory jsou umístěny v tak rozdílných tkáních, jako je střevní tkáň (J. Clin. Invest. 91, 344 (1993)) a mozková tkáň (Eur. J. Pharm. 219, 193 (1992)). Bylo ukázáno, že stimulace β₃-receptorů vyvolává relaxaci hladkého svalstva tlustého střeva, průdušnice a průdušek [Life Sciences 44(19), 1411 (1989); Br. J. Pharm. 112, 55 (1994); a Br. J. Pharmacol, 110, 1311 (1993)]. Tak například se zjistilo, že stimulace β-j-receptorů indukuje relaxaci ilea morčete, u něhož byla vyvolána kontrakce histaminem (J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1, 192 (1992)).

β₃-Receptor je také exprimován v prostatě člověka. Jelikož stimulace β-j-receptoru vyvolává relaxaci hladkého svalstva, o němž bylo zjištěno, že exprimuje β₃-receptor (například střevního svalstva), může odborník v tomto oboru předvídat, že stimulace β-3-receptoru bude mít také za ná4 • · sledek relaxaci hladkého svalu prostaty. p₃-Agonisty proto budou užitečné pro léčení nebo prevenci chorob prostaty.

Příklady agonistů β-adrenergického receptoru, které je možno syntetizovat za použití sloučenin obecného vzorce III, je možno nalézt v PCT publikaci WO 94/29290, zveřejněné 22. prosince 1994, US patentové přihlášce č. 08/312 027, podané 26. září 1994, PCT přihlášce č. PCT/IB95/00344, podané 10. května 1995 a US prozatímní přihlášce č. 60/015 216, podané 9. dubna 1996. Práva k těmto přihláškám náleží přihlašovateli, který je rovněž přihlašovatelem tohoto vynálezu.

S ohledem na způsob syntézy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce II, kde X představuje hydroxyskupinu, definovaný dále, který je předmětem vynálezu, chemická literatura uvádí, že přídavek oxidu osmičelého k olefinům včetně sloučenin obsahujících olefinický zbytek allylového a styrylového typu, vede při adici dvou hydroxyskupin na dvojnou vazbu k připojení jedné hydroxyskupiny ke každému atomu uhlíku vytvářejícímu dvojnou vazbu (viz Advanced Organic Chemistry, March, John Wiley and Sons, NY, USA, 1985, 3. vydání). Dvě hydroxyskupiny je také možno adovat na dvojnou vazbu tak, že se sloučenina obsahující dvojnou vazbu nechá reagovat (i) s peroxidem vodíku a katalytickém množstvím oxidu osmičelého, (ii) manganistanem draselným v alkalickém prostředí, (iii) peroxidem vodíku a kyselinou mravenčí nebo (iv) jodem a benzoanem stříbrným. Všechny tyto postupy jsou však nevýhodné v tom, že nereagují stereospecificky s prochirálním uhlíkovým atomem dvojné vazby za vzniku opticky aktivní dihydroxysloučeniny.

V US patentu č. 5 019 578 je popsán způsob výroby epoxypyridinových sloučenin. Tento způsob zahrnuje hydroxybromaci derivátu 5-ethenylpyridinu, po níž následuje cykli• · v

zace na epoxid. Jeho nevýhodnost spočívá v tom, že bromhydrin vzniká ve formě racemické směsi.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

X¹ představuje hydroxyskupinu nebo vhodnou odstupující skupinu;

jejich racemické směsi, R enantiomery a S enantiomery, přičemž R enantiomery v podstatě neobsahují odpovídající S enantiomery a S enantiomery v podstatě neobsahují odpovídající R enantiomery.

Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny popsané v předchozím odstavci, kde X¹ představuje hydroxyskupinu.

V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde chráněná aminoskupina je při každém svém výskytu nezávisle zvolena ze souboru sestávajícího z alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiny vzorce -NR³CO(CH2)pR°, -NR³CO2R° a -NR₃SO₂(CH₂)pR°, kde R³ při každém svém výskytu představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R° představuje při každém svém výskytu nezávisle alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou nezávisle jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde R² představuje vodík.

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde R představuje aminoskupinu, skupinu -NR COalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, -NR³CO2alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NR³CO(CH2)pR°.

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde R¹ představuje aminoskupinu nebo skupinu -NR³COalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části.

V ještě konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu N-(5-(1,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamid. Dále je předmětem vynálezu R enantiomer N-(5-(l,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamidu, který v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer. Dále je předmětem vynálezu rovněž

S enantiomer N-(5-(1,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamidu, který v podstatě neobsahuje odpovídající R enantio• · · ·

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II^A definovaného výše, kde X¹ představuje odstupující skupinu, a touto odstupující skupinou je organosulfonyloxyskupina, a touto organosulfonyloxyskupinou je methansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensulfonyloxyskupina.

V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde organosulfonyloxyskupinou je p-toluensulfonyloxyskupina.

V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde chráněná aminoskupina je nezávisle při každém svém výskytu zvolena ze souboru sestávajícího z alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiny vzorce -NR³CO(CH2)pR°, -NR³CO2R° a -NR₃SO₂(CH₂)pR°; R³ při každém svém výskytu představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R° představuje při každém svém výskytu nezávisle alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou nezávisle jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde R¹ představuje aminoskupinu nebo skupinu vzorce -NR³COalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové ···· ·· ·· • · · · ·· ·· • · · · • · · · části, -NR³CO₂alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NR₃CO(CH₂)pR°.

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím . *1 odstavci, kde R představuje aminoskupinu nebo skupinu -NR³COalkyl s 1 áž 10 atomy uhlíku v alkylové části.

V ještě konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu 2-(6-acetylaminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylester toluen-4-sulfonové kyseliny. Dále předmětem vynálezu R enantiomer 2-(6-acetylaminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny, který v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer. Ještě dále je předmětem vynálezu S enantiomer 2-(6-acetylaminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny, který v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

V ještě konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu také N-(5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-l-pyridin-2-yl)acetamid. Dále je předmětem vynálezu R enantiomer

N-(5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-l-pyridin-2-yl)acetamidu, který v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer. Ještě dále je předmětem vynálezu S enantiomer N-(5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-l-pyridin-2-yl)acetamidu, který v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného

Λ vzorce II

kde ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · » · · · * • · · · · · · ·· ···· ·· ··

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu; a

X¹ představuje chlor nebo jod;

V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde X představuje chlor a sloučenina je R enantiomerem, který v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer.

V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu také sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde X představuje chlor a sloučenina je S enantiomerem, který v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného A vzorce II

(H^A) kde

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

9 9 9 9 9 9 9

9 · · · · 9

9 *···♦· • · · · · · · ·· ···· ·· ·*

9999

9

X¹ představuje brom;

a sloučenina je (R) enantiomerem, který v podstatě neobsahuje odpovídající (S) enantiomer.

kde vzorce

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného

R^J představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

X^J představuje brom;

a sloučenina je (S) enantiomerem, který v podstatě neobsahuje odpovídající (R) enantiomer.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce VIII

OH Y⁴

Y (VIII)

N ··' ·« *« ·· • · · · « » » » · • · · · · · · · ··.·» ιι· • · · · · · · »· ·«·· ·· ·· kde r12 představuje nitroskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R¹³ představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chráněnou aminoskupinu;

představuje chránicí skupinu aminoskupiny;

představuj e skupinu kde

nebo

Q¹ představuje kyslík, dusík nebo síru;

Q² představuje uhlík nebo dusík;

Q³ představuje vodík, skupinu -(CH₂)_n-fenyl, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH₂)_n~NG¹G²,

-(CH₂)_n-CO₂G³, -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n~OG³, -(CH2)n-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -(CH₂)_n-pyridyl, -(CH₂)_n-pyrimi-

dinyl, -(CH₂)_n-pyrazinyl, -(CH₂)_n~isoxazolyl,

-(CH₂)_n~oxazolyl, -(CH₂)_n~thiazolyl, -(CH₂)_n~

-(1,2,4-oxadiazolyl)-, -(CH₂)_n-imidazolyl,

-(CH₂)_n~triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny vzorce -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n~tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, dále pak z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH₂)_n-NG¹G², -(CH2)n-CO2G³, -(CH^h-CO-NG^-G², -(CH2)_n-OG³, -(CH₂)_n-SO₃G³,

-(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²; fenylový zbytek uvedené skupiny -(CH2)n-fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souborů sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny -(CH2)n-NG¹G², -(CH2)_n~CO₂G³, -(CH^h-CO-NG^-G², -(CH₂)_n-OG³, -(CH2)n-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G², -(CH₂)_n-NG³-SO2-G³a -(CH2)_n-NG³-SO₂-NG¹G²;

- ίο·• · představuje skupinu -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-CO₂G³,

-(CH₂)_n ^-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂~ NG^G²,

-(CH₂)_n-CH₂OH, -(CH₂)_n-CHO, -(CH₂)_n-CO-G³,

-(CH₂)_n-CONG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)n-thiazolyl, -(CH2)n-oxazolyl, -(CH2)n~imidazolyl, ^-(^cH2)n~ -triazolyl, -(CH₂)_n~l,2,4-oxadiazolyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n-tetrazolyl a -(CH₂)_n-pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny -(CH₂)_n-imidazolyl, ^-(CH2)n-triazolyl a -(CH2)n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupiny -(CH2)n~ -CO-NG^G², -(CH2)_n~CO₂G³, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-0G³, -(CH2)n-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²;

představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

představuje kovalentní vazbu, kyslík nebo síru;

• ·

9

Q a ζκ představuje každý nezávisle kovalentní vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NH nebo N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q¹⁰ představuje skupinu (CH2)mOR⁹, (CH2)_nCO₂H, (CH₂)_nCOR¹¹, (CH2)nSO2NR⁹R¹⁰, (CH2)_n~NR⁹SO2R⁸, (CH2)_n~ P(O)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR^U, (CH2)_n-O-(CH₂)_mP(O)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR⁹R¹⁰ nebo (CH2)_n-O-(CH₂)_m~ -NR⁹SO₂R⁸;

R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R a R' představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, skupinu SO₂R⁸, SO2NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, COR¹¹, CO2R⁹, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹SO2R⁸, NR⁹COR¹¹, NR⁹CO2R⁹ nebo OR⁹;

2 ~

G a G pri každém svém výskytu představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo G¹ a G dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený heterocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem, dusíkem nebo sírou;

G pri každém svém vyskytu nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

• · · · • ·

- 15*

Q

R při každém svém výskytu nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

1Π z

R a R , braný odděleně, při každém svém výskytu každý nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyaIky1skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh, přičemž tento pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh je popřípadě substituován na kterémkoliv atomu uhlíku alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

R představuje při každém svém výskytu nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹r1% cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R a R mají výše uvedený význam;

m při každém svém výskytu představuje nezávisle celé číslo 1 až 6; a n při každém svém výskytu představuje nezávisle číslo nebo celé číslo 1 až 6;

jejich racemické směsi, R enantiomery a S enantiomery, přičemž R enantiomery v podstatě neobsahují odpovídající S • ·· ·

- 1F·enantiomery a S enantiomery v podstatě neobsahují odpovídající R enantiomery; přičemž (1) když Q⁹ představuje kyslík nebo síru, potom n nepředstavuje číslo 0;

(2) když Q¹ představuje kyslík nebo síru, potom Q³ chybí; a (3) když Q² představuje dusík, potom Q⁵ chybí.

Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny definované v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde Y⁴ představuje chránící skupinu aminoskupiny zvolenou ze souboru sestávajícího z benzylskupiny, skupiny COR¹⁴, CO2R¹⁴ a SO2R¹⁴; a R¹⁴ při každém svém výskytu nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu; přičemž uvedená fenylskupina a benzylskupina jsou nezávisle popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu.

V konkrétnějším provedeni jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde Y⁵ představuje skupinu obecného vzorce

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde R¹³ představuje vodík a R¹² představuje chráněnou aminoskupinu, přičemž tato chráněná aminoskupina je nezávisle zvolena ze souboru sestávajícího z alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiny -NR³CO(CH₂)pR°,

-NR³CO2R° a -NR³SO2(CH₂)pR°; R³ představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R° představuje nezávisle alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstávci, kde chráněnou aminoskupinou je skupina vzorce -NR³CO(CH2)pR°; R³ představuje vodík; R° představuje skupinu CH3; a p představuje číslo 0.

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ představuje vždy atom vodíku; Q⁸ představuje kyslík; Q⁹ představuje kovalentní vazbu;

a Q¹⁰ představuje skupinu -(CH₂)_mCONR⁹R¹⁰.

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde Y⁴ představuje terč.butoxykarbonylskupinu; m představuje číslo 1; R⁹ představuje vodík; a R¹⁰ představuje methylskupinu.

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci obecného vzorce

fc

V ještě konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny popsané v bezprostředně předcházejícím odstavci, které jsou R enantiomery.

V ještě konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu N-methyl-4-(2-(2-(2-acetylaminopyridin-5-yl)-2-(R) -hydroxyethyl-N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)feny1acetamid.

obecného

Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin vzorce ví kde

OH (VI)

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu; a

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluromethy1skupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V

(V)

R¹ kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, nechá reagovat s katalyzátorem obsahujícím oxid osmičelý nebo sůl osmia a pomocným oxidačním činidlem v rozpouštědle inertním vůči reakci.

'71

Předmětem vynálezu je také způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, který přídavně zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce V s oxidem osmičelým nebo solí osmia za přítomnosti chirálního pomocného ligandu a pomocné báze.

Předmětem vynálezu je zejména způsob popsaný v bez· prostředně předcházejícím odstavce, kde chirálním pomocným ligandem je (DHQDjgPHAL.

V konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde sloučenina obecného vzorce VI má R konfiguraci v poloze 1 5-ethylskupiny, přičemž tato sloučenina v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer.

V ještě konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde R představuje acetylaminoskupinu a R představuje vodík.

Předmětem vynálezu také zejména způsob výroby sloučenin obecného vzorce VI kde

OH (VI)

R^J

R‘ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu; a představuje vodík, fluor, chlor, trifluromethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy

uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

jehož podstata vzorce V spočívá v tom, že se sloučenina obecného

nechá reagovat s katalyzátorem obsahujícím oxid osmičelý nebo sůl osmia a pomocným oxidačním činidlem za přítomnosti chirálního pomocného ligandu a pomocné báze v rozpouštědle inertním vůči reakci, přičemž chirálním pomocným ligandem je (dhq)₂phal.

V konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde sloučenina obecného vzorce VI má S konfiguraci v poloze 1 5-ethylskupiny a v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

V ještě konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný v bezprosředně předcházejícím odstavci, kde R¹ představuje acetylaminoskupinu a R² představuje vodík.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

OY¹ _Y3 (I) ·· ·· • * · · a jejich racemických-enantiomerních směsí a optických isomerů, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného VI

OH (VI) s organosulfonylchloridem a vhodnou bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce II

(II) (b) reakci sloučeniny obecného vzorce II s nenukleofilní bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

(III)

c) reakci sloučeniny obecného vzorce III s bází a sloučeninou obecného vzorce HNY²Y³ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy

« ··*· 00

Μ 0 0 0 0 » « 0 0 0 0

0 · · 0 000 · 00 0000

- 22 00 00

0 0

0 *

0 0

0 0 • 0 00 uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

Y představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu;

X představuje organosulfonyloxyskupinu;

Y¹ a Y³ představují vodík;

Y² představuje skupinu

nebo

kde

Q¹ představuje kyslík, dusík nebo síru;

Q² představuje uhlík nebo dusík;

Q³ představuje vodík, skupinu -(CH₂)_n-fenyl, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH₂)_n-NG G ,

-(CH₂)_n ^_CO2G³, ~(CH2)_n-CO-NG¹G², -(CH₂)_n-OG³, -(CH2)n-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n~SO₂NG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -(CH₂)_n-pyridyl, -(CH₂)_n-pyrimi

dinyl, -(CH₂)_n-pyrazinyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-thiazolyl, -(CH₂)_n-(1,2,4-oxadi- azolyl)-, -(CH₂)_n-imidazolyl,

-(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny vzorce -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, dále pak z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH₂)_n~NG¹G², -(CH2)n-CO2G³, -(CH^h-CO-NG^-G², -(CH2)_n-OG³, - (CH2 )n-SO3G³ , -(CH2)_n-S⁰2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²; fenylový zbytek uvedené skupiny -(CH2)n-fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny ε 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, «chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny -(CH2)n-NG¹G², -(CH2)_n-CO₂G³, -(CH^-CO-NG^-G², -(CH₂)_n-OG³, -(CH2)n-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G², -(CH₂)_n~NG³-SO2-G³a -(CH2)_n-NG³-SO₂-NG¹G²;

Q⁴ představuje skupinu -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n~CO₂G³,

-(CH₂)_n-SO₃G³, -(CH2)n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2-NG¹G², ^_(CH2⁾n^CH2^OH' (CH2)_n-CHO, -(CH₂)_n-CO-G³, -(CH2)n~CONG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)_n-thiazolyl, -(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n~ -triazolyl, -(CH₂)_n-l,2,4-oxadiazolyl, ^-(^cH2)n-isoxazolyl, -(CH2)_n-tetrazolyl a -(CH₂)_n-pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n~triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupiny -(CH₂)_n-CO-NG¹G², o

-(CH₂)_n~CO₂G , halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH₂)_n-CO-NG¹G², -(CH₂)_n~OG³,

-(CH₂)_n~SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²;

Q představuje vodík nebo alkylskup.inu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

zr

Q představuje kovalentní vazbu, kyslík nebo síru;

* Q představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

9

Q a Q představuje každý nezávisle kovalentní vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NH nebo N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q¹⁰ představuje skupinu (CH2)mOR⁹, (CH2)_nCO₂H, (CH₂)_n~

COR¹¹, (CH2)nSO2NR⁹R¹⁰, (CH2)_n-NR⁹SO2R⁸, (CH2)_nP(O)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O- ( CH2 )mCOR^1:L , (CH2)_n-O-(CH₂)_mP(O)(OR⁴)(OR⁵) , (^CH2⁾n^-O_(^CH2⁾m^SO2^NR9Rl° ^{nebo (CH}2⁾n“^0_(CH2⁾m'' -NR⁹SO₂R⁸;

R⁶ a R⁷ představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoo skupinu, trifluormethylskupinu, skupinu SO₂R , SO₂NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, COR¹¹, CO₂R⁹, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹SO2R⁸, NR⁹COR¹¹, NR⁹CO2R⁹ nebo OR⁹;

2

G a G pri každém svém výskytu představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8. atomy uhlíku, nebo 1 2

G a G dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený heterocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem, dusíkem nebo sírou;

*3

G při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁹ a R³·⁰ při každém svém výskytu každý nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R představuje při každém svém výskytu nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹R¹⁰, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R a R mají výše uvedený význam;

přičemž (1) když Q⁹ představuje kyslík nebo síru, potom n nepředstavuje číslo 0;

V ještě konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde organosulfonyloxyskupinou je methansulfonyloxy-, benzen- 27 sulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensufonyloxyskupina.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce II

(II) kde

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R^z představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu; a představuje organosulfonyloxyskupinu;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI

OH (VI)

2 * kde R a R mají výše uvedený význam; s organosufonylchloridem a vhodnou bází v rozpouštědle inertním vůči reakci.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby slouče-

n;

(I)

Ir

a jejich racemických-enantiomerních směsí a optických isomerů, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II

s nenukleofilní bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

(III)

V •Μ» (b) reakci sloučeniny obecného vzorce III s bází a sloučeninou obecného vzorce HNY²Y³ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

R představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, amino skupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

X představuje organosulfonyloxyskupinu;

Y¹ a Y³ představují vodík;

Y² představuje skupinu

nebo

Q¹ představuje kyslík, dusík nebo síru;

O

Q představuje uhlík nebo dusík;

Q³ představuje vodík, skupinu -(CH2)n-fenyl, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, - (CH2 )n-NG'^LG², -(^CH2 )η^_<3Ο2θ³ ' -( CH2)_n-CO-NG¹G², -(CH₂)_n-OG³,

-(CH₂)_n ^-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -(CH₂)_n-pyridyl, -(CH₂)_n-pyrimidinyl, -(CH₂)_n-pyrazinyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl,

-(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-thiazolyl, -(CH₂)_n~ -(1,2,4-oxadiazolyl)-, -(CH₂)_n-imidazolyl,

-(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n~tetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny vzorce -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího

z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, dále pak z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH₂ J^NG^-G² , -(CH₂)_n~CO₂G³, -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³, -(CH₂)_n-SO₃G³,

-(CH₂)_n-S0₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n~SO₂NG¹G²; fenylový zbytek uvedené skupiny -(CH2)n-fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny - (CH2 J j^-NG^-G² , - (CH2 )_n~CO₂G³ , -(CH₂)_n-CO-NG¹G², -(CH2)n-OG³, -(CH2)_n~SO₃G³,

-(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G², -(CH₂)_n-NG³-SO2-G³a -(CH2)_n-NG³-SO₂-NG¹G²;

Q⁴ představuje skupinu -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-CO₂G³,

-(CH₂)_n-SO₃G³, -(CH2)n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2~NG¹G², -(C^H2)_n-^CH2^OH/ -(CH₂)_n-CHO, -(CH₂)_n-CO-G³,

-(CH₂)_n-CONG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH₂)_n~thiazolyl, “(^ch2)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n~ -triazolyl, -(CH₂)_n~l,2,4-oxadiazolyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n~tetrazolyl a -(CH₂)_n~pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je ··

• ··»·	99		99	99
• ·	•	•	9 9	•	•	•
• ·	•	•	9	•	•	•
• · 9 9 9	• • ·	•	9 999 9	• • ·	•	•

popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhovových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupiny -(CH₂)_n-CO-NG¹G²,

-(CH₂)_n-CO₂G³, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³,

-(CH₂)_n-SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²;

Q představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

Q představuje kovalentní vazbu, kyslík nebo síru;

9

Q¹⁰ představuje skupinu (CH2)mOR⁹, (CH2)_nCO₂H, (CH₂)_nCOR¹¹, (CH2)nSO2NR⁹R¹⁰, (CH2)_n-NR⁹SO2R⁸, (CH2)_n~ P(0)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O- (CH2 ) j^COR¹¹, (CH2 ) _n-0- (CH₂ ) _mP (0 ) (OR⁴ ) (OR⁵) , (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR⁹R¹⁽⁾ nebo (CH2 )_n-0-(CH₂ )_m~ -NR⁹SO₂R⁸;

R⁶ a R⁷ představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, skupinu SO₂R⁸, SO2NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, COR¹¹, CO2R⁹, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹SO2R⁸, NR⁹COR¹¹, NR⁹CO2R⁹ nebo OR⁹;

*1 o

G a G pn každém svém výskytu představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo G a G dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený heterocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem, dusíkem nebo sírou;

G pn každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

O

10

R a R při každém svém výskytu každý nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

- 33*

R¹¹ představuje při každém svém výskytu nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹R¹⁰, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde

Q Ί Π

R a R mají výše uvedený význam;

Předmětem vynálezu je zejména způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde organosulfonyloxyskupinou je methansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensufonyloxyskupina.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

a jejich racemických-enantiomerních směsí a optických isomerů, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce VI

(II) (b) reakci sloučeniny obecného vzorce II s chloračním činidlem v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

(VII) (c) reakci sloučeniny obecného vzorce VII s nenukleofilní bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

(III) rf • ·

(d) reakci sloučeniny obecného vzorce III s bází a sloučeninou obecného vzorce HNY²Y³ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitro skupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

X

Y¹ a Y³ představuje představuj i představuje organosulfonyloxyskupinu;

vodík;

skupinu

nebo představuje uhlík nebo dusík;

Q³ představuje vodík, skupinu -(CH₂)_n~fenyl, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH₂Jj^-NG^-G²,

-(CH₂)_n~CO₂G³, “(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³,

-(CH₂)_n-SO₃G³, ~(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -(CH₂)_n-pyridyl, -(CH₂)_n-pyrimidinyl, -(CH₂)_n-pyrazinyl, ~(CH₂) -isoxazolyl,

-(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-thiazolyl, ^-(^cH₂)_n-(1,2,4-oxadiazolyl)-, -(CH₂)_n-imidazolyl,

-(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n~tetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny vzorce -(CH₂)_n~imidazolyl, -(CH₂)_n~triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, dále pak z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH₂)_n-NG¹G², -(CH₂)_n~CO₂G³, -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³, -(CH2)n-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²; fenylový zbytek uvedené skupiny -(CH₂)_n~fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkyl.skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny -(CH₂ Jj^-NG^-G² , - (CH₂ )_n~CO₂G³ , -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³, - (CH₂ ) _n-SO₃G³ , fcfc • ···· »· fc· fcfc ·· 9 · · · · fcfcfc· • · fc fc · fcfcfc· • · · · · fcfc···· • · ··· fcfcfc fc •fcfc · fcfc ·♦·· ·· fcfc

- 37 -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G², -(CH2)n-NG³-SO2~G³a -(CH2)n-NG³-SO2-NG¹G²;

Q⁴ představuje skupinu -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-CO₂G³,

-(CH₂)_n~SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂-NG¹G²,

-(CH₂)_n-CH₂OH, -(CH₂)_n-CHO, -(CH₂)_n-CO-G³,

- (CH₂ )_n-CONG³'G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH₂)_n-thiazolyl,

-(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n~ -triazolyl, -(CH₂)_n-l,2,4-oxadiazolyl, ^-(CH2)n-isoxazolyl, -(CH2)n-tetrazolyl a -(CH2)n-pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny -(CH2)n-imidazolyl, -(CH2)n-triazolyl a -(CH2)n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupiny -(CH2)n~ -CO-NG^G², -(CH2)_n-CO₂G³, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³-(CH2)n-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n~SO₂NG¹G²;

Q⁶ představuje kovalentní vazbu, kyslík nebo síru;

ί i

(···♦ • « ·· · ···· • · ··· ······ ·· ··· »··· ··* · ·· ·*·· ·· ··

- 38 Q⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

Q⁸ a Q⁹ představuje každý nezávisle kovalentní vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NH nebo N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q¹⁰ představuje skupinu (CH2)mOR⁹, (CH2)_nCO₂H, (CH₂)_nCOR¹¹, (CH2)nSO2NR⁹R¹⁰, (CH2)_n-NR⁹SO2R⁸, (CH2)_nP(0)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n~O-(CH2)mCOR¹¹, (CH2)_n-O-(CH₂)_mP(O)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR⁹R¹⁰ nebo (CH2)_n-O-(CH₂)_m-NR⁹SO₂R⁸;

5

R a R představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R a R představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, skupinu SO₂R⁸, SO2NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, COR¹¹, CO2R⁹, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹SO2R⁸, NR⁹COR¹¹, NR⁹CO2R⁹ nebo OR⁹; ^{1 * 3}

2

G a G‘ pn každém svém výskytu představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo G a G dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený heterocyklický kruh se až 7 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů

uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem, dusíkem nebo sírou;

O

G pri každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q

R⁹ a R¹⁰ při každém svém výskytu každý nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

• ·· ·

1» (2) když Q¹ představuje kyslík nebo síru, potom Q³ chybí; a (3) když Q² představuje dusík, potom Q⁵ chybí.

Předmětem vynálezu je zejména způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde chloračním činidlem je chlorid lithný a organosulfonyloxyskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z methansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- a m-nitrobenzensulfonyloxyskupiny.

obecného

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin vzorce I

(I) a jejich racemických-enantiomerních směsí a optických isomerů, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce VI

OH (VI) ί» s organosulfonylchloridem a vhodnou bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce II

R¹N

(II)

(b) reakci sloučeniny obecného vzorce II s nenukleofilní bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

(III) (c) reakci sloučeniny obecného vzorce III s bází a sloučeninou obecného vzorce HNY²Y³ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

X představuje organosulfonyloxyskupinu;

Y¹ a Y³ představují vodík;

Y² představuje skupinu

nebo • ·

kde

Q¹ představuje kyslík, dusík nebo síru;

Q² představuje uhlík nebo dusík;

Q³ představuje vodík, skupinu -(CH₂)_n~fenyl, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH₂)_n~NG¹G²,

-(CH₂)_n~CO₂G³, -(CH2)n-CÓ-NG¹G², -(CH2)_n-OG³, -(^CH2)_n-S°3^G3, -(CH2)n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2NG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -(CH2)_n-pyridyl, -(CH₂)_n-pyrimidinyl, -(CH₂)_n~pyrazinyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-thiazolyl, -(CH₂)_n-(1,2,4-oxadiazolyl)-, -(CH₂)_n~imidazolyl,

-(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny vzorce -(CH₂)_n~imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n~tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, dále pak z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH₂)_n-NG¹G², -(CH₂)_n-CO₂G³, -(^CH2)_n-^c°-^NGlG2z -(CH2)n-OG³, -(CH2)_n~SO₃G³,

-(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²; fenylový zbytek uvedené skupiny -(CH₂)_n-fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými • · ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny -(CH₂)_n-NG¹G², -(CH₂)_n-CO₂G³, -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³, -(CH₂)_nSO₃G³, ~(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G², -(CH₂)_n-NG³-SO2-G³a -(CH2)_n-NG³-SO₂-NG¹G²;

Q⁴ představuje skupinu -(CH₂)_n~CN, -(CH₂)_n~CO₂G³,

-(CH₂)_n-SO₃G³, -(CH2)n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2-NG¹G², -(CH2)_n-CH₂OH, -(CH₂)_n-CHO, -(CH₂)_n~CO-G³,

-(GH₂)_n-CONG³G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH₂)_n-thiazolyl, -(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl, -(CH₂)_n~l,2,4-oxadiazolyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n-tetrazolyl a -(CH₂)_n~pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupiny -(CH₂)_n-CO-NG¹G²,

-(CH₂)_n~CO₂G³, halogenu, nitroskupiny, kyanosku44

piny, skupiny - (CH₂ Jh-CO-NG-Lg² , -(CH₂)_n-OG³,

-(CH₂)_n ^-SO3G³, -(CH2)_n-SO₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n~SO₂NG¹G²;

Q představuje kovalentní vazbu, kyslík nebo síru;

Q představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

9

Q a Q·' představuje každý nezávisle kovalentní vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NH nebo N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q¹⁰ představuje skupinu (CH2)mOR⁹, (CH2)_nCO₂H, (CH₂)_n~

COR¹¹, (CH2)nSO2NR⁹R¹⁰, (CH2)_nNR⁹SO2R⁸, (CH2)_n~ P(0)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH^COR¹¹, (CH2)_n-O-(CH₂)_mP(O) (OR⁴) (OR⁵) , (CH₂)_n-O-(CH₂)_mSO₂NR⁹R¹⁰ nebo (CH2)n-0-(CH2)m~ -NR⁹SO2R⁸;

R⁶ a R⁷ představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyano skupinu, trifluormethylskupinu, skupinu SO₂R⁸, SO2NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, COR¹¹, CO2R⁹, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹SO2R⁸, NR⁹COR¹¹, NR⁹CO2R⁹ nebo OR⁹;

• · • · ·· · ·· ·· ·· • * · · · · · ··· • · · · · · · ·

I o

G a G pri každém svém výskytu představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo G a G dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený heterocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem, dusíkem nebo sírou;

1Ό

II

R ·*· představuje při každém svém výskytu nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹R¹⁰, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde

10

R a R mají výše uvedený význam;

(2) když Q představuje kyslík nebo síru, potom Q chybí; a (3) když Q² představuje dusík, potom Q⁵ chybí.

Předmětem vynálezu je zejména způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde organosulfonyloxyskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z methansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, ρ-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- a m-nitrobenzensulfonyloxyskupiny.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce XIII

(XIII) jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XIV

O

(XIV) ··♦· ·· ·· ·· ·· • ···· · · · « • · · · · · · · kde

PG představuje chránící skupinu aminoskupiny;

R²⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;

R²¹ představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu COR²², CO2R²² a SO2R²²; a

R²² představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;

s vodnou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII.

Předmětem vynálezu je zejména způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde chránící skupina aminoskupiny je zvolena ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce COR²², CO2R²² a SO2R²² a R²² představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

V konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde sloučeninou obecného vzorce XIV je N-methyl-4-(2-(2-(2-acetylaminopyridin-5-yl)-2-(R)-hydroxyethyl-N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)fenylacetamid.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce XIII

O (XIII)

9 9999 • 9	• · •	♦	99 9 9	• •	• •	• 9 •	•
• ·	•	•	9	•	•	•	•
							•
• ·	•	9	9	•	•	•	•
• · ·	99		9999	•	•	• ·

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce XV

(XV) kde R²¹ představuje skupinu COR²² a R²² představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; se sloučeninou obecného vzorce XVI

NH.

O

(XVI) kde R²⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI

(XVI) (b) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI s anhyd ridem kyseliny, dikarbonátem nebo chloridem kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV

NHR²⁰

O (XIV) kde R²⁰ a R²¹ mají výše uvedený význam a PG představuje chránící skupinu aminoskupiny; a • · · * · · · ·· ···· ·· ·· (c) reakci sloučeniny obecného vzorce XIV s vodnou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII.

Předmětem vynálezu je zejména způsob popsaný v bez prostředně předcházejícím odstavci, kde chránící skupina aminoskupíny je zvolena ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce COR²² a CO₂R²² a R²² představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

V konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, při němž se sloučenina obecného vzorce XVI nechá reagovat s dikarbonátem.

V ještě konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci o i 2 (Ί kde představuje acetylskupinu, R představuje methylskupinu a PG představuje terč.butoxykarbonylskupinu.

Vynález je zejména také zaměřen na jakýkoliv ze způsobů popsaných výše, kde sloučeniny obecných vzorců II, III nebo VI mají (R) konfiguraci, přičemž tyto sloučeniny v podstatě neobsahují (S) enantiomer. Vynález je rovněž zejména zaměřen na jakýkoliv ze způsobů popsaných výše, kde sloučeniny obecných vzorců II, III nebo VI mají (S) konfiguraci, přičemž tyto sloučeniny v podstatě neobsahují (R) enantiomer.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I definova ný výše, který je předmětem vynálezu, je možno provádět dále popsaným postupem znázorněným ve schématu I, přičemž generické substituenty mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

• ···· ·♦ ·· ·· ·· • · · · · » 4 4 4 4 • · · 4 ····* • · · 4 · ······ ·· ··· 4··· ··· · ii ···♦ ·· ··

- 50 Schéma 1

III I

Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce III popsané výše jsou ilustrovány v dále popsaných postupech.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno syntetizovat ze sloučenin obecného vzorce III reakcí s aminem obecného vzorce HNY²Y³, přednostně aminem obecného vzorce H₂NY². Tato reakce se obvykle provádí tak, že se amin obecného vzorce HNYY nechá reagovat s epoxidem obecného vzorce III v polárním aprotickém rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo nižším alkanolu, jako ethanolu, 2-propanolu nebo butanolu, při teplotě od asi -10 do asi 125°C. V přednostním provedení je rozpouštědlem di51

• ····	tt* «V	tt*	• tt
• tt ·	• · tt ·	•	•	•	•
• ·	• tt ·	•	•	«	•
					•
• ·	• · ·	•	•	tt	•
tttttt tt	tt· tttttt·	• «		• tt

methylsulfoxid a reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 10°C. Připravuje-li se sloučenina obecného vzorce III stereospecificky, jako když se ve stupni přípravy sloučeniny obecného vzorce VI použije chirálního pomocného ligandů, optická čistota produktu, sloučeniny obecného vzorce I, bude zachována.

Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde o ,

Y představuje vodík, alternativně lze amin obecného vzorce

O

H₂NY předem opatřit vhodnou chránící skupinou aminoskupiny.

V přednostním provedení se tento amin nechá reagovat s N-(trimethylsilyl)acetamidem za vzniku silylované sloučeniny obecného vzorce (CH₃)₃SiNHY³. To zabrání vzniku sekundárního aminu, který je produktem reakce s druhou molekulou epoxidu. Tato reakce se obvykle provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo nižším alkanolu, jako ethanolu, 2-propanolu nebo butanolu, při teplotě od asi -10 do asi 125°C. V přednostním provedení se silylace provádí při asi 25°C a reakce s epoxidem se provádí při asi 60°C. Po dokončení silylace se sloučenina obecného vzorce (CH₃)₃SiNHY³ nechá reagovat s epoxidem obecného vzorce III výše popsaným způsobem.

Když se provádí kopulační reakce epoxidu obecného vzorce III s aminem obecného vzorce H₂NY , je často žádoucí nechat reagovat kopulovaný produkt obecného vzorce XI

s anhydridem organické kyseliny, dikarbonátem nebo chloridem organické kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII

2 kde R , R a Y mají výše uvedený význam a PG představuje chránící skupinu aminoskupiny. Pod pojmem chránící skupina aminoskupiny sé rozumí organické zbytky, které se snadno vážou na dusíkový atom aminu a chrání tento dusíkový atom před reakcí s činidly a substráty použitými při reakci a meziprodukty a molekulami v přechodovém stavu vzniklými při následných chemických transformacích. Takové organické zbytky jsou snadno odstranitelné za mírných podmínek. Pod pojmem mírné podmínky se zde rozumí podmínky, které jsou schopné odstranit chránící skupiny, ale nemají žádný vliv na další části substrátu, k němuž je taková chránící skupiny připojena. Sloučeniny obecného vzorce XII se reakcí s vodnou kyselinou převedou na sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu; Ř² představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4

- o ....

atomy uhlíku nebo aminoskupinu; a Y má výše uvedený význam, kde všechny aminově a karboxylové zbytky obsažené v Y² jsou ve volné formě, tj. ve formě volné aminoskupiny a volné karboxyskupiny. Reakce s vodnou kyselinou se provádí za použití takové vodné kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková apod., při teplotě asi 25 až asi 100°C po dobu 1 až 48 hodin. V přednostním provedení je vodnou kyselinou kyselina chlorovodíková a reakční teplota se udržuje na asi 90 až asi 100°C po dobu asi 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s nenukleofilní bází. Obvykle se dává přednost nenukleofilní bázi zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, • ·

hydroxidu draselného, hydridu sodného, terč.butoxidu draselného a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Reakce se přednostně provádí tak, že se substrát, sloučenina obecného vzorce II, míchá s vhodnou nenukleofilní bází v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě asi -20°C až asi 100°C. Pod pojmem rozpouštědlo inertní vůči reakci se zde rozumí jakékoliv rozpouštědlo, které neinteraguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by nepříznivě ovlivnil reakci nebo výtěžek požadovaného produktu. Pojem rozpouštědlo inertní vůči reakci také může zahrnovat rozpouštědlové systémy obsahující jedno, dvě nebo více rozpouštědel, v závislosti na povaze reakce a rozpustnosti substrátu a/nebo uvedených reakčních činidel. V případě této konkrétní reakce se dává přednost polárním, nehydroxylovým rozpouštědlům, jako etherovým derivátům, jejichž neomezujícími příklady jsou tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; chlorovaným uhlovodíkům, jejichž neomezujícím příkladem je tetrachlormethan, chloroform a dichlormethan; aromatickým uhlovodíkům, jejichž neomezujícími příklady jsou benzen, toluen a xylen; dimethylformamidu; dimethylsulfoxidu nebo jakékoliv vzájemné směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se největší přednost dává tetrahydrofuranu.

V případě, že sloučeniny obecného vzorce II popsané v tomto dokumentu jsou organosulfonyloxylové deriváty, je možno je připravovat reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce VI s organosulfonylchloridem za přítomnosti vhodné báze. Jako báze, kterých je možno použít pro tuto transformaci, je možno uvést nižší trialkylaminy, pyridin a deriváty pyridinu. Jako neomezující příklady bází z těchto skupin, kterým se dává přednost, lze uvést triethylamin, diisopropylethylamin, 2,4,6-kolidin a 2,6-lutidin. Největší přednost se dává pyridinu. Jako vhodné organosulfonylchloridy je možnou vést methansulfonylchlorid, p-nitrobenzen• · sulfonylchlorid, m-nitrobenzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid a benzensulfonylchlorid. Z organosulfonylchloridových derivátů se obvykle dává přednost p-toluensulfonylchloridu. Reakce se účelně provádí tak, že se vhodný substrát, sloučenina obecného vzorce VI, míchá s vhodným organosulfonylchloridem v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě asi -20 až asi 50°C. Přednost se dává polárním rozpouštědlům, jako etherovým derivátům, jejichž neomezujícími příklady jsou tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; chlorovaným uhlovodíkům, jejichž neomezujícími příklady jsou tetrachlormethan, chloroform a methylenchlorid; aromatickým uhlovodíkům, jejichž neomezujícími příklady jsou benzen, toluen a xylen; dimethylformamidu; N-methyl-2-pyrrolidinonu; dimethylacetamidu; pyridinu nebo jakékoliv směsi těchto rozpouštědel. Největší přednost se obvykle dává pyridinu. Vzhledem k tomu, že v této reakci jsou přítomny chloridové ionty, může být reakční produkt kontaminován 2-chlorderivátem. Tyto směsi je možno dále popsaným postupem plně převést na 2-chlorderiváty.

Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce II^A, η

kde X představuje halogen, se 2-organosulfonyloxyderivát sloučeniny obecného vzorce II nebo jeho směs obsahující 2-chlorderivát obecného vzorce II^A nechá reagovat s halogenačním činidlem v rozpouštědle inertním vůči reakci. Tuto reakci je možno účelně provádět při teplotě od asi 25’C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Přednostně se reakce provádí při teplotě zpětného toku. Halogenační činidla jsou sloučeniny, které jsou schopné přenést skupinu halogenu na organický substrát, který obsahuje odstupující skupinu vytěsnitelnou tímto halogenidovým iontem. Přednostními halogenačními činidly jsou halogenidy lithia. Z chloračních činidel používaných při přípravě sloučenin obecného vzorce VII se zvláštní přednost dává chloridu lithnému. Přednostním rozpouštědlem je ethanol.

• 0

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat tak, že se vhodná sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s katalyzátorem obsahujícím oxid osmičelý nebo sůl osmia za přítomnosti pomocného oxidačního činidla a popřípadě za přítomnost chirálního pomocného ligandu, jako (DHQD)₂PHAL nebo (DHQD)₂PYR a pomocné báze. V případě, že je při této reakci žádoucí použít jiného katalyzátoru než oxidu osmičelého, obvykle se katalyzátor volí ze souboru zahrnujícího kovové osmium, dihydrát osmanu draselného a chlorid osmitý. Obvykle se při provádění této reakce přednostně jako katalyzátoru používá oxidu osmičelého. Jako neomezující příklady pomocných oxidačních činidel, která je možno používat při této reakci, lze uvést ferrikyanid draselný, ferrikyanid sodný, persíran draselný, persíran sodný, chlorečnan draselný, chlorečnan sodný a N-methylmorfolin-N-oxid (posledně uvedené oxidační činidlo je možno použít pouze za nepřítomnosti chirálního pomocného ligandu, jako (DHQD)₂PHAL nebo (DHQD)₂PYR). Za účelem dosažení optimální účinnosti může být také žádoucí použít směsi pomocných oxidačních činidel. Zvláště vhodnou směsí pomocných oxidačních činidel je směs persíranu sodného a ferrikyanidu draselného. Kromě výše uvedených chirálních pomocných ligandu, je možno například použít hydrochinidiniňdolindiyldiether ((DHQD)IND), hydrochininftalazindiyldiether ((DHQ)₂PHAL), hydrochininpyrimindindiyldiether ((DHQ)₂PYR), hydrochininindolindiyldiether ((DHQ)IND), hydrochinidinfenanthrindiyldiether (DHQD-PHN) a hydrochininfenanthrindiyldiether (DHQ-PHN). Reakce se obvykle provádí tak, že se požadovaný substrát, sloučenina obecného vzorce V, míchá s vhodným reakčním činidlem uvedeným výše v polárním rozpouštědle při teplotě od asi -10 do asi 70°C. Reakce se účelně provádí při asi 20°C. Jako polární rozpouštědla, která jsou obvykle užitečná při této reakci, je možno uvést vodu, nižší alkanol, ether nebo směs kterýchkoliv z těchto rozpouštědel. Nižším alkanolem je alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku.

Dihydroxylační reakci popsanou v předchozím odstavci je možno provádět za přítomnosti nebo za nepřítomnosti chirálního pomocného ligandu. Když se reakce provádí za nepřítomnosti chirálního pomocného ligandu, je diolový produkt racemický. Když se tato reakce provádí za přítomnosti chirálního pomocného ligandu, dihydroxylační reakce probíhá stereoselektivně, získá se v podstatě opticky čistý diolový produkt.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s plynným ethylenem za přítomnosti báze, fosfinového derivátu a palladiového katalyzátoru. Jako báze vhodné pro tuto reakci lze uvést nižší trialkylaminy, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný. Obvykle se dává přednost triethylaminu. Jako vhodné fosfinové deriváty je možno uvést triarylfosfiny, jako trifenylfosfin, difenyl-2-pyridylfosfin a tri-ortho-tolylfosfin. Obvykle se dává přednost tri-o-tolylfosfinu. Když Y představuje jod, je palladiový katalyzátor možno volit z různých solí a komplexních sloučenin palladia, kterými jsou například kovové palladium na uhlíku nebo jiném vhodném pevném nosiči, dimerní allylpalladiumchlorid, chlorid palladnatý, octan palladnatý, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, bis(dibenzylidenaceton)palladium(O) a bis(benzonitril)palladium(0). Když Y představuje brom nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu, je palladiový katalyzátor možno volit z různých solí a komplexních sloučenin palladia, kterými jsou například dimerní allylpalladiumchlorid, chlorid palladnatý, octan palladnatý, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), chlorid bis(trifenylfosf in)palladnatý, bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) a bis(benzonitril)palladium(0). Zvláštní přednost se dává octanu palladnatému. Reakce se obvykle provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce IV míchá s výše uvedenými reakč57

nimi činidly v polárním rozpouštědle při teplotě od asi 20 do asi 150°C pod atmosférou ethylenu za tlaku asi 0,1 až asi 1 MPa. Jako neomezující příklady polárních rozpouštědel, jichž se přednostně používá při této reakci, lze uvést ethery, jako tetrahydrofuran, dimethoxyethan a dioxan; nižší trialkylaminy, jako triethylamin, diisopropylethylamin a tributylamin; aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen; dimethylformamid; N-methyl-2-pyrrolidon; acetonitril; dimethylacetamid; nebo směs kterýchkoliv z těchto rozpouštědel. Zvláštní přednost se dává acetonitrilu.

Sloučeniny obecného vzorce I

Y

I

N ^XY² (I) kde R¹ a R² mají výše uvedený význam a Y¹, Y² a Y³ představu j i chemické substituenty, které přicházejí v úvahu pro vazbu k znázorněným atomům, jsou agonisté β-adrenergického receptoru a jako takové jsou užitečné jako hypoglykemická a antiobezitní činidla. Příklady takových substituentů a výsledných agonistů β-adrenergického receptoru je možno nalézt v PCT publikaci WO 94/29290 zveřejněné 22. prosince 1994.

vodík a Y představuje skupinu NH(C₁ -C₆)alkyl

Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -NHCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; 9 3

R a Y představuje vždy

- <°η₂)₂χ„ Jí

O tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s acylačním činidlem, jako anhydridem kyseliny obecného vzorce (alkyl-CO)₂O s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, chloridem kyseliny obecného vzorce alkyl-COCl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo dikarbonátem obecného vzorce (alkyl-O-CO₂)₂-0 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části v rozpouštědle inertním vůči reakci při teplotě od asi 0 do asi 150°C po dobu 1 až 48 hodin. Jako vhodná rozpouštědla inertní vůči reakci je možno uvést aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen; dimethylsulfoxid; N,N-dimethylformamid; chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan; etherová rozpouštědla, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan nebo jakoukoliv směs těchto rozpouštědel. V případě, že se jako acylačního činidla použije dikarbonátu, obvykle se dává přednost použití směsi toluenu a dimethylsulfoxidu, jako rozpouštědlové směsi. Tato reakce se přednostně provádí při teplotě od 70 do 95° C.

Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIV tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV nechá reagovat s vodnou kyselinou, jako kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou apod., při teplotě od asi 25 do asi 100°C po dobu 1 až 48 hodin. V přednostním provedení je vodnou kyselinou kyselina chlorovodíková a reakční teplota se udržuje na asi 90 až 100°C po dobu asi 24 hodin.

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny obecných vzorců II a VI obsahují alespoň jedno centrum chirality. Tyto sloučeniny se proto mohou vyskytovat, a tedy mohou být i izolovány, v opticky aktivních a racemických formách. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfismus.

Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoisomerní formy • ·

a jakékoliv jejich směsi, které vykazují vlastnosti užitečné při léčbě uvedených chorob nebo stavů nebo jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu jakýchkoliv sloučenin užitečných při léčbě uvedených stavů. Odborníku v tomto oboru bude dobře známo jak připravit opticky aktivní formy (například optickým štěpením racemické formy pomocí překrystalování, syntézou z opticky aktivních výchozích látek, chirální syntézou nebo pomocí chromatografického dělení za použití chirální stacionární fáze) a rovněž jak stanovit terapeutickou účinnost. Obvykle se u sloučenin popsaných v tomto popisu dává přednost (R)-stereochemii na všech centrech chirality.

Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat obvyklými postupy a purifikačními a separačními technikami známými odborníkům v tomto oboru. Jako příklady takových technik je možno uvést všechny typy chromatografie, jako vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií, chromatografií na sloupci obvyklého adsorbentu, jako silikagelu, chromatografii na tenké vrstvě apod.; překrystalování; a techniky diferenciální extrakce (například kapalina-kapalina).

Dále jsou vysvětleny významy pojmů, jichž se používá v tomto popisu a připojených nárocích. Pod pojmem alkyl a alkoxy se rozumí zbytky s přímým i rozvětveným řetězcem. Do rozsahu konkrétních zbytků, jako propyl nebo propoxy však spadají pouze zbytky s přímým řetězcem, pokud není použito například názvu isopropyl nebo isopropoxy, které se vztahují k isomerům s rozvětveným řetězcem.

Pod pojmem halogen se rozumí, pokud není uvedeno jinak, chlor, fluor, brom a jod.

Výrazy Ad-mix-A a Ad-mix-α jsou synonymní názvy reakčního činidla, kterého se používá při způsobu podle ·· tohoto vynálezu, prodávaného firmou Aldrich Chemical Co.

Toto reakční činidlo obsahuje chirální ligand - (DHQ)₂PHAL, katalyzátor - dihydrát osmanu draselného, pomocné oxidační činidlo - ferrikyanid draselný a bázi - uhličitan draselný. Tohoto činidla se používá při asymetrické dihydroxylaci olefinů a firma Aldrich ho prodává na základě licence od firmy Sepracor, lne., Marlborough, Massachusetts, USA (viz katalog Aldrich, 1996 - 1997, str. 444).

Výrazy Ad-mix-B a Ad-mix-β jsou synonymní názvy reakčního činidla, kterého se používá při způsobu podle tohoto vynálezu, prodávaného firmou Aldrich Chemical Co.

Toto reakční činidlo obsahuje chirální ligand - (DHQD)₂PHAL, katalyzátor - dihydrát osmiátu draselného, pomocné oxidační činidlo - ferrikyanid draselný a bázi - uhličitan draselný. Tohoto činidla se používá při asymetrické dihydroxylaci olefinů a firma Aldrich ho prodává na základě licence od firmy Sepracor, lne., Marlborough, Massachusetts, USA (viz katalog Aldrich, 1996 - 1997, str. 444).

Pod pojmem chráněná aminoskupina se rozumí skupina, například Vzorce RNH₂ nebo R₂NH, k jejímuž dusíkovému atomu je připojena chránící skupina. Pod pojmem chránící skupina se rozumí organický zbytek, který je k uvedenému dusíkovému atomu možno snadno připojovat a snadno ho odštěpovat, přičemž uvedená skupina není susceptibilní k reakci nebo degeneraci působením dalších substrátů nebo reakčních činidel použitých pro transformaci jiných funkčních skupin v molekule, k nimž je dusíkový atom připojen nebo meziproduktů nebo molekul v přechodovém stavu vzniklých během takových reakcí. Tato chránící skupina se snadno zavádí a odstraňuje za mírných podmínek. Jako přednostní chráněné aminoskupíny je možno uvést alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NR³CO(CH2)pR°, -NR³C02R° a -NR³SO₂(CH₂)_pR°, kde R°, R³ a p mají výše uvedený význam.

·*

Pod pojmem vhodná odstupující skupina se rozumí skupina, kterou lze snadno vytěsnit nukleofilem, který má afinitu ke kladně nabitým atomům uhlíku, k jimž je tato odstupující skupina připojena, vyšší než odstupující skupina. Přednostními odstupujícími skupinami jsou chlor a organosulf onyloxyskupiny. Zvláštní přednost se jako odstupujícím skupinám dává organosulfonyloxyskupinám. Zvláště přednostními organosulfonyloxyskupinami jsou methansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, ρ-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- a m-nitrobenzensulfonyloxyskupina.

Pod pojmem vhodná báze se rozumí báze, která po přidání k reakční směsi, v níž má působit, zvyšuje pH této směsi nebo působí na substrát tak, že z něj odejme proton nebo jinak učiní takový substrát susceptibilním k elektrofilnímu ataku, aniž by došlo k ovlivnění dalších potenciálně reaktivních funkčních skupin v tomto substrátu.

Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se rozumí například takové soli, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfátý, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, methansulfonáty a p-toluensulfonáty. Na tento výčet se však vynález neomezuje.

Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno snadno připravovat tak, že se sloučenina popsaná v tomto vynálezu ve formě báze nechá reagovat s vhodnou kyselinou. V případě solí s jednosytnými kyselinami (např. hydrochloridu, hydrobromidu, p-toluensulfonátu a acetátu), hydrogensolí s dvojsytnými kyselinami (např. hydrogensulfátu a cukcinátu) nebo dihydrogensolí s trojsytnými kyselinami (např. dihydrogenfosfátu a citrátu) se kyseliny používá v množství alespoň jednoho molárního ekvivalentu, obvykle v molárním přebytku. Když je však potřebné získat soli, jako • ···· ·· ·· ·· «· ·· · · · · · ···· • · ·· ···· ·

je sulfát, hemisukcinát, hydrogenfosfát nebo fosfát, obvykle se používá odpovídajících a přesných chemicky ekvivalentních množství kyseliny. Volná báze a kyselina se účelně smísí v pomocném rozpouštědle. Soli se z pomocného rozpouštědla izolují vysrážením nebo jinými postupy, například tak, že se vzniklá směs zkoncentruje a ke zbytku se přidá nerozpouštědlo, nebo se k ní přidá nerozpouštědlo bez zkoncentrování, nebo se lyofilizuje vodný roztok takové soli.

Výchozí látky nezbytné pro zde popsané chemické reakce, pokud nejsou dostupné na trhu, je možno připravovat postupy, které lze volit ze standardních postupů organické chemie, jež lze nalézt jako citace uvedené ve standardních příručkách organické chemie. Takto nalezené postupy je možno použít přímo pro syntézu známých výchozích látek uvedených v daném odkazu nebo je možno je analogicky aplikovat na sloučeniny s podobnými funkčními skupinami, přičemž se dosáhne předem předvídatelných výsledků.

V chemických

BOC - terč.butoxykarbonyl

Cbz = benzyloxykarbonyl

THF = tetrahydrofuran

DMF = dimethylformamid

NMP = N-methyl-2-pyrrolidinon následujících příkladech se používá obvyklých akronymů a zkratek, jako například:

DMAC = N,N-dimethylacetamid DME = 1,2-dimethoxyethan

DMSO = dimethylsulfoxid TFA = trifluoroctová kyselina

Pod pojmem nižší alkyl se rozumí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Podobně se pod pojmem nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy a nižší acyloxy rozumějí skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

N-(5-Vinylpyridin-2-yl)acetamid

Roztok N-(5-brompyridín-2-yl)acetamidu (4,30 g, 20 mmol) v acetonitrilu (15 ml) a triethylaminu (5,04 ml) se smísí s octanem palladnatým (45 mg, 0,2 mmol) a tri-o-tolylfosfinem (203 mg, 0,66 mmol). Výsledná směs se umístí do tlakového reaktoru a za tlaku ethylenu 343,5 kPa 66 hodin zahřívá na 85°C. Reakční směs se ochladí, odplyní a rozdělí mezi fosfátový pufr (0,lM, pH 6,6) a ethylacetát. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí dalším fosfátovým pufrem a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se odpaří, čímž se získá 2,06 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě vločkovitého krystalického zbytku. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu se získají bezbarvé vločky o teplotě tání 120 až 121°C. ^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,55 (br, IH) , 8,24 (d, IH) , 8,15 (d, IH), 7,76 (dd, IH), 6,64 (dd, IH), 5,73 (d, IH), 5,28 (d, IH), 219 (s, 3H). MS (Cl): m/z = 163 (M+H⁺)

Příklad 2

Me

N-(5-Vinylpyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropionamid

Roztok N-(5-brompyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropionamidu (5,60 g, 21,8 mmol) v acetonitrilu (20 ml) a triethylaminu (5,49 ml) se smísí s octanem palládnatým (177 mg, 0,8 mmol) a tri-o-tolylfosfinem (795 g, 2,6 mmol). Reakční směs se umístí do tlakové reakční nádoby a za tlaku ethylenu 893,1 kPa 18 hodin zahřívá na 85°C. Reakční směs se ochladí, odplyní a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se přefiltruje. Filtrát se promyje postupně zředěnou kyselinou citrónovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Vysušený roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 24 :

1, jako elučního činidla. Získá se 3,92 g (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. ⁴H NMR (CDC1₃): δ 8,21 (m, 2H), 8,03 (br, IH), 7,76 (dd, IH), 6,63 (dd, IH), 5,71 (d, IH), 5,25 (d, IH), 1,29 (s, 9H). MS (Cl): m/z = 205 (M+H⁺)

Příklad 3 ch₃o

Methylester N-(5-vinylpyridin-2-yl)karbamové kyseliny

Roztok methylesteru (5-brompyridin-2-yl)karbamové kyseliny (1,68 g, 7,2 mmol) v acetonitrilu (15 ml) a triethylaminu (1,84 ml) se smísí s octanem palladnatým (65 mg, 0,29 mmol) a tri-o-tolylfosfinem (295 mg, 0,97 mmol). Výsledná směs se umístí do tlakové reakční nádoby a za tlaku ethylenu 893,1 kPa 18 hodin zahřívá na 85°C. Reakční směs se ochladí, odplyní a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se přefiltruje. Ethylacetátový roztok se promyje postupně 1M

vodnou kyselinou citrónovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,759 g (58 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 146 až 148°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,04 (br, IH), 8,28 (d, IH), 7,97 (d, IH), 7,77 (dd, IH), 6,64 (dd, IH), 5,71 (d, IH), 5,26 (d, IH), 3,81 (s, 3H). MS (Cl): m/z = 179 (M+H⁺)

Příklad 5

(R) -N-( 5- (1,2-Dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamid

Suspenze Ad-Mix-B^^R^ (56,33 g) ve vodě (200 ml) a terč.butanolu (200 ml) se ochladí na 5°C a přidá se k ní N-(5-vinylpyridin-2-yl)acetatamid (6,52 g, 40,2 mmol) a poté 2-propanol (400 ml). Výsledná směs se 12 hodin míchá při 5’C a 12 hodin při 20°C. Reakční směs se poté smísí se siřičitanem sodným (60,4 g). Vzniklá směs se 30 minut míchá a zředí 500 ml 2-propanolu. V míchání se pokračuje další 1 hodinu, načež s reakční směs přefiltruje. Alkoholická fáze se oddělí a odpaří do sucha. Zbytek se suspenduje v 500 ml 2-propanolu a znovu odpaří. Zbytek se vysuší, čímž se získá 6,35 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů. Krystaly se překrystalují tak, že se rozpustí v ledové kyselině octové. Vzniklý roztok se sedminásobně zředí 2-propanolem, ochladí a zaočkuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalů o teplotě tání 184 až 185°C. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,22 (d, IH), 7,99 (d, IH), 7,68 (dd, IH), 4,52 (t, IH), 3,44 (m, 2H), 2,07 (s, 3H). MS (Cl): m/z = 197 (M+H⁺). Optická rotace: -4,52°

• ····		fc·	fcfc	fc·		• fc
• fc	•	•	• ·	•	•	• 0
• ,·	•	•	•	•	•	fc ·

• ·	fc	•	•	•	•	• ·
• · fc		• ·	fc···	• ·		• fc

(c = 0,05, kyselina octová). Analýza pro CgH₁₂N₂O₃:

C 55,09, H 6,17, N 14,28 %, nalezeno: C 55,43, H 5,97, N 13,96

Příklad 6 (R,S)-N-(5-(1,2-Dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamid

Intenzivně míchaná směs uhličitanu draselného (25,56 g, 185 mmol), ferrikyanidu draselného (60,9 g, 185 mmol) a N-(vinylpyridin-2-yl)acetamidu (100,0 g, 61,6 mmol) ve vodě (120 ml) a 2-propanolu (120 ml) se při 25'C smísí s dihydrátem osmanu draselného (46 mg, 0,123 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté rozdělí. Vodná fáze se extrahuje ještě třikrát 120ml dávkami 2-propanolu. Zbytek vodné fáze se trituruje s horkým 2-propanolem. 2-propanolické extrakty se spojí, zkoncentrují a azeotropicky vysuší s 2-propanolem. Zbytek se trituruje s etherem, přefiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se 10,61 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 160 až 162°C. NMR (DMSO-dg): & 8,22 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 4,52 (t, 1H), 3,44 (m,

2H), 2,07 (s, 3H). MS (Cl): m/z = 197 (M+H⁺)

0· · 0 0 0

0 0 0 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 • »0 €000 • 0 · • 0 0 • 0 0

0 0 ·· 00

Methylester (R)-N-(5-(1,2-(dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)karbanové kyseliny

Suspenze Ad-Mix-B^) (2,80 g) ve vodě (10 ml) a terč.butanolu (10 ml) se ochladí na 5°C a přidá se k ní methylester N-(5-vinylpyridin-2-yl)karbamové kyseliny (0,356 g, 2,0 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při 5’C a poté smísí se siřičitanem sodným (3,0 g). Vzniklá směs se míchá dalších 30 minut a poté extrahuje třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 0,410 g (96 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 153 až 154°C. ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,90 (br, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 4,55 (m, 1H) , 3,60 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,41 (m, 1H). MS (Cl): m/z =? 213 (M+H⁺)

(R) -N- (5-(1,2-Dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropionamid

Suspenze Ad-Mix-B^ (1,40 g) ve vodě (5 ml) a terč.butanolu (5 ml) se ochladí na 5°C a přidá se k ní N-(5-vinylpyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropionamid (0,204 g,

1,0 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při 5°C a poté smísí se siřičitanem sodným (3,0 g). Výsledná směs se 30 minut míchá a poté etrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 0,230 g (96 %) sloučeniny • · · ·

- 68 uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 105 až 106°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8,21 (br, IH), 8,10 (m, 2H), 7,61 (dd, IH), 4,70 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,57 (m,

IH), 1,25 (s, 9H). MS (Cl): m/z = 239 (M+H⁺) ί!»

Příklad 9

2-(6-acetylaminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylester (R)-4-nitrobenzensulfonové kyseliny

Roztok (R)-(5-(1,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamidu (0,294 g, 1,5 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) se smísí s triethylaminem (0,63 g, 4,5 mmol), ochladí na -40°C a přikape se k němu roztok 4-nitrobenzensulfonylchloridu (0,332 g, 1,5 mmol) v ethylacetátu (3 ml). Po 45 minutách při -45°C se reakční směs míchá 1 hodinu při 20°C a zředí ethylacetátem. Vzniklá směs se postupně promyje vodou, dvakrát fosfátovým pufrem (0,lM, pH 6,6,), vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s 1,2-dichlorethanem, čímž se získá 0,381 g (67 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 116 až 120°C (za rozkladu). NMR (DMSO-d₆): δ 8,36 (d, 2H), 8,16 (d, IH) , 8,04 (d, 2H), 7,91 (d, IH), 7,62 (dd, IH), 5,89 (d, IH), 4,81 (dd, IH), 4,24 (d, 2H), 2,06 (s, 3H). MS (Cl): m/z = 179 (M+H⁺-O₂NC₆H₄SO₃H) • ·

Příklad

O

β #· .

2-(6-Acetylaminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylester (R)-toluen-4-sulfonové kyseliny

Suspenze (R)-N-(5-(1,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamidu (71,2 g, 362 mmol) v bezvodém pyridinu (362 ml) se ochladí na 5°C a v jedné dávce smísí s p-toluensulfonylchloridem (69,18 g, 362 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při 5°C a poté se chladicí lázeň odstaví. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 30 ml ethanolu a zkoncentruje.

Zbytek se rozpustí v toluenu (300 ml) a znovu zkoncentruje. Zbytek se znovu zpracuje methanolem a toluenem a poté rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje postupně zpola nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se odpaří, čímž se získá 102,2 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutohnědých krystalů. Po překrystalování ze směsi ethanolu a cyklohexanu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 124 až 126°C. NMR (DMS0-d₆): δ 10,5 (br, IH), 8,21 (d, IH), 7,94 (d, IH), 7,68 (d, 2H),

7,51 (dd, IH), 7,41 (d, IH), 5,87 (d, IH), 4,76 (dd, IH), 4,05 (d, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). MS (CI): m/z =

351 (M+H⁺). Optická rotace: -36,181° (c = 1,19, aceton). Analýza pro C₁₆H₁₈N₂O₅S: vypočteno: C 54,85, H 5,18, N 7,99 %, nalezeno: 54,91, H 5,34, N 8,06 %.

• ·

Ν-(5-(2-Οχο-[1,3]dioxolan-4-yl)pyridin-2-yl)acetamid

Roztok (R,S)-N-(5-(1,2-dihydroxyethylpyridin-2-yl)acetamidu (0,392 g, 2 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (0,648 g, 4 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se 6 hodin míchá při 20°C a poté zkoncentruje za vysokého vakua. Zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě třikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodným roztokem choridu sodného, vysuší a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,078 g (17 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 135 až 139°C. NMR (DMSO-d₆): δ 8,41 (d, 1H), 8,11 (d, , 1H), 7,93 (dd, 1H), 5,85 (t, 1H), 4,84 (t, 1H), 4,47 (t,

1H), 2,09 (s,3H). MS (Cl): m/z = 223 (M+H⁺)

Příklad 12

(S)-N-(5-(1,2-Dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamid

Suspenze AD-Mix-a^^R^ (35 g) ve vodě (50 ml) a 2-propanolu (50 ml) se ochladí na 0°C a přidá se k ní N-(5• · • ·

-vinylpyridin-2-yl)acetamid (4,05 g, 25 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc při 20°C. Reakční směs se poté smísí se siřičitanem sodným (37,5 g) a 2-propanol se dekantuje.

Zbytek se zředí 2-propanolem (50 ml), výsledná směs se zahřeje ke zpětnému toku a 2-propanol se dekantuje. Tento postup se opakuje třikrát. Alkoholické fáze se spojí, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se resuspenduje v horkém 2-propanolu (20 ml) a vzniklá suspenze se přefiltruje. Získá se 3,80 g nečistého produktu. Tento produkt se rozpustí v horkém ethylacetátu (6 ml). K výslednému roztoku se přidá acetonitril (42 ml). Takto připravený roztok se ochladí, aby se vysrážel produkt. Výsledná suspenze se přes noc míchá a přefiltruje. Získá se 3,0 g (61 %) špinavě bílé pevné látky. NMR (DMSO-d₆): δ 8,22 (d, IH), 7,99 (d, IH), 7,68 (dd, IH), 4,52 (t, IH), 3,44 (m,

2H), 2,07 (s, 3H). MS (CI): m/z = 197 (M+H⁺)

Příklad 13

O

(R)-N-(5-Oxiranylpyridin-2-yl)ačetamid

Roztok 2-(6-acetylaminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylesteru (R)-toluen-4-sulfonové kyseliny (200 g, 0,57 mol) v tetrahydrofuranu (2,4 litru) se ochladí na -15°C.a pomalu, během 2 hodin, při -15 až -10°C se k němu přidá terč.butoxid draselný (542 ml, 0,542 mol, IM v tetrahydrofuranu). Reakční směs se dalších 40 minut míchá při -15°C a přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Celite^^R^. Filtrace se provádí přes látkový filtr předem potažený celitem. Filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 300 ml oleje.

i • · • ·· ·

• · · · · ·

Tento olej se zředí 1,2 litru hexanů, což vede k vyloučení pevné látky. Vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, aby se pevná látka granulovala. Suspenze se přefiltruje a filtrát se promyje hexany. Získá se 80,0 g (78,8 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 96 až 98°C. NMR (CDCl₃): δ 8,70 (br, IH), 8,21 (m, 2H), 7,57 (dd, IH), 3,86 (m, IH), 3,17 (m, IH),

2,83 (m, IH), 2,19 (s, 3H). MS (CI): m/z = 179 (M+H⁺)

Příklad

4

(R)-N-(5-(2-Chlor-l-hydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamid

Směs (R)-N-(5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamidu a 2-(6-acetylaminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylesteru (R)-toluen-4-sulfonové kyseliny (86,3 g) se rozpustí v 604 ml ethanolu. Ethanolický roztok se zahřívá, čímž se získá čirý roztok-, ke kterému se přidá chlorid lithný (10,3 g, 0,243 mol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a přidá sek ní další chlorid lithný (2,0 g). Reakční směs se další dva dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zpola nasycený vodný roztok chloridu sodného. Vrstvy se oddělí a ethylacetátová vrstva se promyje jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodné, vrstvy se spojí a extrahují jednou ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Olejovitý zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu, čímž se získá zakalený roztok. Tento roztok se smísí s aktivním uhlím a silikagelem. Vzniklá směs se za tepla 30 minut míchá a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje tetras

I £

,x·· • ·

- 73 • *9 9 »999 • ··· ······ • 99* * 9 * ·

99 99*9 ·· ** <ěř hydrofuranem a získaný roztok se zkoncentruje na polopevný zbytek. Tento zbytek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu, promyje zpola nacyceným vodným roztokem chloridu sodného, jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje na olejovitý zbytek. Výsledná suspenze se suspenduje v methylenchloridu (100 ml), ochladí a podrobí vakuové filtraci. Získá se 29 g titulní chlorované sloučeniny. -^H NMR (DMSO-d_g): δ 10,48 (brs, IH), 8,29 (d, IH), 8,00 (d, IH), 7,73 (dd, IH), 5,88 (d, IH),

4,76 (m, IH), 3,72 (m, IH), 2,06 (s, 3H)

(4-(2-(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-(R)-hydroxyethylamonium)ethoxy)fenyl)acetát

Mechanicky míchaná suspenze titulní sloučeniny z příkladu 13 (50,0 g, 0,2806 mol, 1,0 ekv.) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 (99,4 g, 0,477 mol,

1,7 ekv.) ve směsi toluenu a dimethylsulfoxidu v poměru 5 :

(objemově) (375 ml) se zahřívá v parní lázni. Suspenze se stane homogenní při asi 70°C. Teplota se 3 až 16 hodin udržuje na 90 až 95°C. Výsledný roztok se ochladí na 10 až 15°C, přičemž dojde k vyloučení sraženiny. Po kapkách během 1 hodiny se přidá diterc.butyldikarbonát (129 ml, 0,561 mol, 2,0 ekv.). Výsledný homogenní roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a nalije do směsi ethylacetátu (1 litr) a vody (850 ml). Vzniklá směs se 10 minut míchá a nechají se rozdělit fáze, přičemž se do vodné vrstvy vyloučí těžný červený olej. Vodná vrstva s olejem se odstraní. Organická

vrstva se promyje vodou (500 ml) a zkoncentruje na jantarový olej. Tento jantarový olej se vyjme do 6M kyseliny chlorovodíkové (300 ml). Vzniklý roztok se přes noc zahřívá v parní lázni, ochladí na teplotu místnosti a odfilruje se vyloučená pevná látka (tato pevná látka je tvořena aminokyselinou z nadbytku sloučeniny postranního řetězce, které bylo použito pro kopulaci s epoxidem). Kyselý roztok obsahující titulní sloučeninu se zkoncentruje za sníženého tlaku na polotuhý zbytek. Tento polotuhý zbytek se smísí s vodou a vodná směs se znovu zkoncentruje (dvakrát), čímž se odstraní nadbytek kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se rozpustí ve vodě a pH roztoku se hydroxidem draselným zvýší na 7. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje nejprve vodou a poté tetrahydrofuranem a vysuší na filtrační nálevce na hmotnost 22,5 g. Surová pevná látka se znovu rozpustí ve 30 objemech vody o teplotě 90°C. Vodná směs se smísí s odbarvovacím uhlím. Uhlí se odstraní filtrací a filtrát se ochladí a zkoncentruje odpařením určitého objemu vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, čímž se získá 9,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR (400 MHz, DMSO-d₆+D₂O): δ 7,79 (d, IH, J = 1,87), 7,34 - 7,32 (m, IH), 7,11 (d, 2H, J = 8,51), 6,79 (d, 2H, J = 8,51), 6,41 (d, IH, J =8,51),

4,54 - 4,51 (m, IH), 4,01 - 3,99 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,79 - 2,69 (m, 2H). MS (APCI) m/z 332,2 (MH⁺), 314,2, 159,1, 156,9

Preparativní postup 1

N-(5-Brompyridin-2-yl)acetamid i

i

Roztok 2-amino-5-brompyridinu (25,0 g, 144 mmol) v kyselině octové (50 ml) a acetanhydridu (250 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí a za míchání nalije do vody (750 ml). Po 1 hodině se pH vzniklého roztoku 50% hydroxidem sodným nastaví na 10. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 26,5 g (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé vločkovité pevné látky o teplotě tání 175 až 176°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,29 (d, IH), 8,12 (d, IH), 7,96 (br, IH) , 7,78 (dd, IH), 2,19 (s, 3H). MS (El): m/z = 214, 216 (M⁺, isotopy bromu).

N-(5-Brompyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropionamid

Roztok trimethylačetylčhloridu (17,5 g, 146 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se za míchání při 20°C přikape k roztoku 2-amino-5-brompyridinu (25,0 g, 144 mmol) v dichlormethanu (100 ml) a triethylaminu (24 ml). Reakční směs se 40 minut míchá, přefiltruje, promyje vodou, vysuší a zkoncentruje. Po překrystalování z hexanů se získá 20,6 g (70 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé vločkovité pevné látky o teplotě tání 63 až 64°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8,82 (br, IH), 8,30 (d, IH), 8,19 (m, 2H), 1,36 (s, 3H) . MS (El): m/z = 256, 258 (M⁺, isotopy bromu).

‘•ř

Preparativní postup 3

Br

Methylester N-(5-brompyridin-2-yl)karbamové kyseliny

Roztok 2-amino-5-brompyridinu (9,46 g, 20 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (3,10 g) v chloroformu (20 ml) se za míchání při 0’C přikape k roztoku methylchlorformiátu (2,30 g, 24 mmol) v chloroformu (25 ml). Reakční směs se 20 minut míchá a přefiltruje. Sraženina se promyje chloroformem a vysuší. Získá se 1,71 g (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 191 až 192°C. ¹H NMR (CDClg): δ 8,42 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,91 ). MS (El): m/z = postup 4

NHCH₃

N-Methyl-4-hydroxyfenylacetamid

Monomethylamin (22,43 kg, 722,15 mol, 6 ekv.) se během 7 hodin přidá k roztoku methyl-4-hydroxyfenylacetátu (20,0 kg, 120,35 mol, 1,0 ekv.) v methanolu (120,46 litru). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se methanol za sníženého tlaku vytěsní ethylacetátem. Výsledná suspenze (asi 76 litrů) se míchá 1 hodinu při 10°C, přefiltruje a vysuší za vakua při 45°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (18,68 kg, 94 % teorie) o teplotě tání 124

(d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H

230, 232 (M⁺, isotopy bromu).

Preparativní

ΊΊ

až 125°C. ^XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 9,26 (s, IH), 8,00 7,65 (brs, IH), 7,21 - 6,90 (m, 2H), 6,86 - 6,55 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,75 - 2,45 (m, 3H)

Preparativní postup 5

O

N-Benzyloxykarbonyl-2-aminoethanol

Benzylchlorformiát (44,95 kg, 263,5 mol, 1,0 ekv.) se během 2 hodin při teplotě místnosti přidá k roztoku ethanolaminu(16,1 kg, 263,5 mol, 1,0 ekv.) ve vodě (129,2 litrů). Vzniklá směs se 30 minut míchá a během 30 minut přidá k chladnému (5 až 10°C) roztoku hydrogenuhličitanu sodného (33,2 kg, 395,25 mol, 1,5 ekv.) ve vodě (330 litrů). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a přidá sek ní ethylacetát (83,6 litru). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se znovu extrahuje 83,6 litru ethylacetátu. Spojené organické extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem 38 litrů a zbytek se vytěsní isopropyletherem. Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá a chladí na 10C a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje isopropyletherem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (39,1 kg, 71,1 %) o teplotě tání 61 až 63°C.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 7,50 - 7,37 (m, 5H), 7,37 7,16 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 4,70 - 4,63 (m, IH), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H)

• ····	• ·	··	··	• ·
♦ · ·	•	•	• ·	•	•	•	•
• ·	•	•	•	•	•	•	•
						•
• ·	•	•	•	•	•	•	•
• · · ·	• ·		• · · ·	• ·		··

Methyl-4-(2-(N-benzyloxykarbonylamino)ethoxy)fenylacetamid

Sloučenina připravená podle preparativního postupu 4 (18,68 kg, 113,14 mol, 1,0 ekv.) a sloučenina připravená podle preparativního postupu 5 (33,13 kg, 169,75 mol, 1,5 ekv.) se rozpustí v tetrahydrofuranu (152 litrů). Ke vzniklému roztoku se přidá trifenylfosfin (44,5 kg, 169,75 mol, 1,5 ekv.). Vzniklá směs se ochladí na -5’C a během 8 hodin se k ní přidá diisopropylazodikarboxylát (34,3 kg, 169,75 mol, 1,5 ekv.). Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti, K výsledné bílé suspenzi se přidá ethylacetát (76 litrů). V míchání se pokračuje 6 hodin.

Pevná látka se odfiltruje a vysuší, čímž se získá surový titulní produkt (29,6 kg, 76,5 % teorie, o teplotě tání 131 až 133°C). Surový produkt se 4 hodiny při 10°C míchá s ethylacetátem (148,58 litru), vzniklá suspenze se přefiltruje, promyje 95,2 litru ethylacetátu o teplotě 10°C a vysuší za vakua. Získá se sloučenina (26,1 kg, výtěžek z izolace 88,2 %, celkový výtěžek 67,5 %) o teplotě tání 134 až 136°C. ^ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 7,98 - 7,82 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 5H), 7,20 - 7,10 (d, 2H), 6,90 - 6,80 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,02 - 3,93 (m, 2H), 3,47 - 3,29 (m, 4H), 2,62 - 2,54 (d, 3H)

• ·α·· ·« ·· ·» ·· • · · · · · · ·*·· • · · · ····· • · ··· ······ « · ··· · · · · —··· · ·· ···· ·· ··

Preparativní postup 7 nhch₃

Methyl-4-(2-aminoethoxy)fenylacetamid

Sloučenina z preparativního postupu 6 (18,4 kg,

53,73 mol) a 1,84 kg 10% palladia na uhlíku (50% vodná vlhkost) se pod atmosférou dusíku suspendují v 277,4 litru methanolu. Reakční nádoba se uvede vodík do tlaku 343,5 kPa. Tento tlak se dalšími přídavky vodíku udržuje až do skončení absorpce vodíku (asi 20 hodin) a úplnost reakce se potvrdí chromatografií na tenké vrstvě. Reakční nádoba se propláchne plynným dusíkem. Reakční směs se zahřeje na 45°C a při této teplotě přefiltruje přes celit. Rozpouštědlo se vytěsňuje toluenem, dokud se nedosáhne konečného objemu 30,4 litru. Po ochlazení na 5°C se odfiltruje pevná látka, která se promyje chladným toluenem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,95 kg, 88,9 % teorie). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 5 7,99 - 7,57 (m, IH), 7,20 - 7,10 (d, 2H), 6,90 - 6,80 (d, 2H), 3,93 - 3,83 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,00 - 2,62 (m, 4H), 2,57 (d, 2H) tíiv- Η

Claims

PATENTOVÉ N Á R OKY • 9«9· 9· ' 99 ·· 99 ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · ···· · • · · 9 · 9 9 9 · · ·

9 · ··· 9 9«·

99« 9 99 ···« 99 99

1. Sloučeniny obecného vzorce II^A kde

R^J

R‘ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

představuje hydroxyskupinu nebo vhodnou odstupující skupinu;

jejich racemické směsi, R enantiomery a S enantiomery, přičemž R enantiomery v podstatě neobsahují odpovídající S enantiomery a S enantiomery v podstatě neobsahují odpovídající R enantiomery.

2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce II^A, kde X¹ představuje hydroxyskupinu.

3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce II^A, kde chráněná aminoskupina je při každém svém výskytu nezávisle zvolena ze souboru sestávajícího z alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiny vzorce -NR³CO(CH2)pR°, -NR³CO2R° a -NR₃SO₂(CH₂)pR°, kde R³ při každém svém výskytu představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R° představuje při každém svém výskytu nezávisle

• ···· 09 fcfc • fc ·· ·· • 9 • • · • « • • • • 0 • 0 • • • • • • • •fc • • 9 90 • • ·»·· • ·· • • • fc •

alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou nezávisle jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.

4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce II^A, o kde R představuje vodík.

5. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce II^A, kde R představuje aminoskupinu, skupinu -NR COalkyl s 1 az 10 atomy uhlíku v alkylové části, -NR³CO2alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NR³CO(CH2)pR°·

6. Sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce II^A, kde R¹ představuje aminoskupinu nebo skupinu -NR³COalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části.

7. Sloučenina podle nároku 6, kteru je N-(5-(l,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl)acetamid.

8. R enantiomer sloučeniny podle nároku 7, který v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer.

9. S enantiomer sloučeniny podle nároku 7, který v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

10. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II^A, kde X¹ představuje odstupující skupinu, a touto odstupující skupinou je organosulfonyloxyskupina, a touto organosulfonyloxyskupinou je methansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensulfonyloxyskupina.

, A

11. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce II , kde organosulfonyloxyskupinou je p-toluensulfonyloxyskupina.

12. Sloučenina podle nároku 11 obecného vzorce II^A, kde chráněná aminoskupina je nezávisle při každém svém výskytu zvolena ze souboru sestávajícího z alkylaminoskupiny o A s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiny vzorce -NR CO(CH₂)pR , -NR³CO₂R° a -NR₃SO₂(CH₂)_pR°; R³ při každém svém výskytu představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R° představuje při každém svém výskytu nezávisle alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou nezávisle jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny ε 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.

13. Sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce II^A, kde R² představuje vodík.

14. Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce II^A, kde R³- představuje aminoskupinu nebo skupinu vzorce -NR³COalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, -NR³CO₂alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NR₃CO(CH₂)_pR°.

15. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce II^A, kde R¹ představuje aminoskupinu nebo skupinu -NR³COalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části.

16. Sloučenina podle nároku 15, kterou je 2-(6-acetylaminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylester toluen-4-sulfonové kyseliny.

83·

17. R enantiomer sloučeniny podle nároku 16, který v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer.

18. S enantiomer sloučeniny podle nároku 16, který v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

19. Sloučenina podle nároku 15, kterou je N-(5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-l-pyridin-2-yl)acetamid.

20. R enantiomer sloučeniny podle nároku 19, který v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer.

21. S enantiomer sloučeniny podle nároku 19, který v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

22. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II^A, kde X představuje odstupující skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z chloru nebo jodu.

23. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce II^A, η kde X představuje chlor, která je R enantiomerem, který v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer.

24. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce II^A, kde X¹ představuje chlor, která je S enantiomerem, který v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

25. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II^A, kde X představuje brom, která je R enantiomerem, který v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer.

26. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II^A, kde X¹ představuje brom, která je S enantiomerem, který v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

27. Sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII) kde představuje nitroskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R¹³ představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chráněnou aminoskupinu;

představuje chránící skupinu aminoskupiny; a představuje skupinu nebo kde

Q¹

Q²

Q³ představuje uhlík nebo dusík;

představuje vodík, skupinu -(CH₂)_n-fenyl, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH₂) -NG^XG²,

85·

-(CH₂)_nCO₂G³, -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³,

-(CH₂)_n-SO₃G³, -(CH2)n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2NG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -(CH2)_n-pyridyl, -(CH₂)_n-pyrimidinyl, -(CH₂)_n-pyrazinyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n~thiazolyl, -(CH₂)_n~

-(1,2,4-oxadiazolyl)-, -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny vzorce -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n~triazolyl a -(CH₂)_n~tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, dále pak z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH₂)_n~NG^G², -(CH₂)_n-CO₂G³, -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³, -(CH₂)_n~SO₃G³ ,

-(CH₂)_n-S°2^-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH2)n-SO2NG¹G²; fenylový zbytek uvedené skupiny -(CH2)_n-fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny -(CH₂)_n~NG¹G², -(CH₂)_n~CO₂G³,

86·*· • · • · · ·

-(CH₂)_n-CO-NG¹G², -(CH2)n-OG³, -(CH2)_R-SO₃G³,

-(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G², -(CH2)n-NG³-SO2~G³a -(CH2)n-NG³-SO2-NG¹G²;

Q⁴ představuje skupinu -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-CO₂G³,

-(CH₂)_n~SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂~ NG^G²,

-(CH₂)_n-CH₂OH, -(CH₂)_n-CHO, -(CH₂)_n-CO-G³,

- (CH₂ Jj^-CONG^-G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)n-thiazolyl, -(CH2)n-oxazolyl, -(CH2)n-imidazolyl, -(CH2)n-triazolyl, -(CH2)n~l,2,4-oxadiazolyl, -(CH2)n~ -isoxazolyl, -(CH2)n~tetrazolyl a -(CH2)n-pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny -(CH2)n-imidazolyl, ~(^cH2)_n ^_-triazolyl a -(CH2)n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupiny ^-(CH2)_n-CO-NG-^G² , -(CH2 )n~CO2G³ , halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH2)_n-CO-NG¹G², ^-(CH2)n~ -0G³, -(CH2)_n-SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²;

Q představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

Q⁶ představuje kovalentní vazbu, kyslík nebo síru;

Q⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

Q⁸ a Q⁹ představuje každý nezávisle kovalentní vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NH nebo N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q¹⁰ představuje skupinu (CH2)mOR⁹, (CH2)_nCO₂H, ^^CH2^n

COR¹¹, (CH2)nSO2NR⁹R¹⁰, (CH2)_n-NR⁹SO2R⁸, (CH2)_nP(0)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O- (CH2 )mCOR^1:L , (CH2)_n-O-(CH₂)_mP(O) (OR⁴) (OR⁵ ) , (CH₂)_n-O-(CH₂)_mSO₂NR⁹R¹⁰ nebo (CH2)R-0-(CH2) m~ -NR⁹SO2R⁸;

R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁶ a R⁷ představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkyl. skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoQ skupinu, trifluormethylskupinu, skupinu SO₂R , SO₂NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, COR¹¹, CO2R⁹, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹SO2R⁸, NR⁹COR¹¹, NR⁹CO₂R⁹ nebo OR⁹;

G¹ a G² při každém svém výskytu představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo G¹ a G² dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený heterocyklický kruh se 3 až • ·

7 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem, dusíkem nebo sírou;

G³ při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁸ při každém svém výskytu nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R⁹ a R^O, brány odděleně, při každém svém výskytu každý nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v'alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh, přičemž tento pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh je popřípadě substituován na kterémkoliv atomu uhlíku alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹¹ představuje při každém svém výskytu nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹R¹⁰, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam;

m při každém svém výskytu představuje nezávisle celé číslo 1 až 6; a n při každém svém výskytu představuje nezávisle číslo

0 nebo celé číslo 1 až 6;

jejich racemické směsi, R enantiomery a S enantiomery, přičemž R enantiomery v podstatě neobsahují odpovídající S enantiomery a S enantiomery v podstatě neobsahují odpovídající R enantiomery; přičemž (1) když Q⁹ představuje kyslík nebo síru, potom n nepředstavuje číslo 0;
(2) když Q¹ představuje kyslík nebo síru, potom Q³ chybí; a (3) když Q² představuje dusík, potom Q⁵ chybí.

28. Sloučeniny podle nároku 27 obecného vzorce VIII, kde Y⁴ představuje chránicí skupinu aminoskupiny zvolenou ze souboru sestávajícího z benzylskupiny, skupiny COR¹⁴, CO2R¹⁴ a SO2R¹⁴; a R¹⁴ při každém svém výskytu nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu; přičemž uvedená fenylskupina a benzylskupina jsou nezávisle popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu.

29.

VIII, kde Y⁵

Sloučeniny podle nároku 28 obecného vzorce představuje skupinu obecného vzorce

R⁴ R⁶

30.

VIII, kde R¹³aminoskupinu,

Sloučeniny podle nároku 29 obecného vzorce x 19 představuje vodík a R představuje chráněnou přičemž tato chráněná aminoskupina je nezávisle zvolena ze souboru sestávajícího z alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, skupiny -NR³CO(CH2)pR°, -NR³CO2R° a -NR³SO₂(CH₂)pR°; R³ představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R° představuje nezávisle alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenu; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.

31. Sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce VIII, kde chráněnou aminoskupinou je skupina vzorce -NR³CO(CH2)pR°; R³ představuje vodík; R° představuje skupinu CH3; a p představuje číslo 0.

32. Sloučeniny podle nároku 31 obecného vzorce VIII, kde R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ představuje vždy atom vodíku;

Q⁸ představuje kyslík; Q⁹ představuje kovalentní vazbu; a Q¹⁰představuje skupinu -(CH₂)_mCONR⁹R¹⁰.

33. Sloučeniny podle nároku 32 obecného vzorce VIII, kde Y⁴ představuje terč.butoxykarbonylskupinu; m představuje číslo 1; R⁹ představuje vodík; a R¹⁰ představuje methylskupinu,

34. Sloučeniny podle nároku 33 obecného vzorce

35. Sloučeniny podle nároku 34, které mají R stereochemii.

36. Sloučenina podle nároku 35, kterou je N-methyl-4-(2-(2-(2-acetylaminopyridin-5-yl)-2-(R)-hydroxyethyl-N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)fenylacetamid.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VI kde

OH (VI) představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu; a

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluromethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

vyznačuj ící obecného vzorce V

Ί 9 kde R^x a R mají výše uvedený význam, nechá reagovat s katalyzátorem obsahujícím oxid osmičelý nebo sůl osmia a pomocným oxidačním činidlem v rozpouštědle inertním vůči reakci.

38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se t i m , že přídavně zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce V s oxidem osmičelým nebo solí osmia za přítomnosti chirálního pomocného ligandu a pomocné báze.

«··· ·« ·' • · · ·

39. Způsob podle nároku 38, vyznačující tím, že chirálním pomocným ligandem je (DHQD)₂PHAL.

40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se t i m , že sloučenina obecného vzorce VI má R konfiguraci v poloze 1 5-ethylskupiny, přičemž tato sloučenina v podstatě neobsahuje odpovídající S enantiomer.

vyznačuj ící * 1 * 2 ze R představuje acetylaminoskupinu a R pred41. Způsob podle nároku 40, se tím, stavuje vodík.

42. Způsob podle nároku 38, vyznačující tím, že chirálním pomocným ligandem je (DHQ)₂PHAL.

43. Způsob podle nároku 42, vyznačuj ící se t i m , že sloučenina obecného vzorce VI má S konfiguraci v poloze 1 5-ethylskupiny a v podstatě neobsahuje odpovídající R enantiomer.

44. Způsob podle nároku 43, vyznačující se t i m , že R -představuje acetylaminoskupinu a R představuje vodík.

45. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I <·' (I) a jejich racemických-enantiomerních směsí a optických isomerů, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného VI • ·· ·

OH (ví) s organosulfonylchloridem a vhodnou bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (II) (b) reakci sloučeniny obecného vzorce II s nenukleofilní bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (III)

c) reakci sloučeniny obecného vzorce III s bází a sloučeninou obecného vzorce HNY²Y³ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

R představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

Y představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu;

♦ ** ·· ► · · β ·· ·· • · · · • · · · • · · # • · · · ·· ·Ρ — 94 ^Μ· · představuj e organosulfonyloxyskupinu;

Υ¹ a Υ³ představují vodík;

kde

Q¹ představuje kyslík, dusík nebo síru;

Q² představuje uhlík nebó dusík;

Q³ představuje vodík, skupinu -(CH₂ )_n--fenyl₇ alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, - (CH₂ Jj^-NG^-G²,

- (CH₂ ) _n-CO₂G³ , -(CH^h-CO-NG^-G², -(CH2)n-OG³, -(CH2)_n-SO₃G³, -(CH2)n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2NG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -(CH2)_n-pyridyl, -(CH₂)_n-pyrimidinyl, -(CH₂)_n-pyrazinyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n~oxazolyl, -(CH₂)_n-thiazolyl, -(CH₂)_n~ -(1,2,4-oxadi- azolyl)-, -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny vzorce -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n~tetrazolyl je popřípadě substituován

• *··· ·· ·· • 0 • 9 • · « ♦ 9 «t • · • • • · .·· · • · ·· • ···♦ • 9 ·· • •

alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, dále pak z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny - (CH₂ ^-NG^O², - (CH2 )n-CO2G³ , -(CH^h-CO-NG³^², - (CH2 )_n-0G³ , - (CH₂ )_n-SO₃G³ ,

-(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²; fenylový zbytek uvedené skupiny -(CH2)n-fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny -(CH2)n-NG¹G², -(CH2)_n-CO₂G³, -(CH^h-CO-NG^-G², -(CH2)n-OG³, -(CH2)_n-SO₃G³,

-(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G², -(CH2)n~NG³-SO2-G³a -(CH2)n-NG³-SO2-NG¹G²;

Q⁴ představuje skupinu -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n~CO₂G³,

-(CH₂)_n-SO₃G³, -(CH2)n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2-NG¹G², -<CH2)_n-CH₂OH, -(CH₂)_n-CHO, -(CH₂)_n~CO-G³, -(CH2)n-CONG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)_n~thiazolyl, -(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n- • e

-triazolyl, -(CH₂)_n-l,2,4-oxadiazolyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n-tetrazolyl a -(CH₂)_n-pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n~triazolyl a -(CH₂)_n~tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupiny -(CH₂)_n-CO-NG¹G²,

-(CH₂)_n~CO₂G³, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny - (CH2 ^-00-^¼² , -(CH2)_n-OG³,

-(CH₂)_n~SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²;

Q představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

z·

Q představuje kovalentní vazbu, kyslík nebo síru;

Q představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

8 9

Q a Q představuje každý nezávisle kovalentní vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NH nebo N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q¹⁰ představuje skupinu (CH2)m°R⁹, (CH2)_nCO₂H, (CH₂)_nCOR¹¹, (CH2)nSO2NR⁹R¹⁰, (CH2)_n-NR⁹SO2R⁸, (CH2)_nsete ·· · ··· · ···· :· · · · ···· • · · · ··»··· · · ··· ···· — 97 — ··♦ · ·· ···· ·· ··

P(O)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR¹¹, (CH2)_n-O-(CH₂)_mP(O)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR⁹R¹⁰ nebo (CH2)_n-O-(CH₂)_in-NR⁹SO₂R⁸; R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R⁶ a R⁷ představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, skupinu SO₂R⁸, SO₂NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, COR¹¹, CO2R⁹, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹SO2R⁸, NR⁹COR¹¹, NR⁹CO₂R⁹ nebo OR⁹; G¹ a G² při každém svém výskytu představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo G a G dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený heterocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem, dusíkem nebo sírou; G³ při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R⁸ při každém svém výskytu nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

ί*

R⁹ a R¹⁰ při každém svém výskytu každý nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R¹¹ představuje při každém svém výskytu nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹R¹⁰, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R a R mají výše uvedeny význam;

m při každém svém výskytu představuje nezávisle celé číslo 1 až 6; a n při každém svém výskytu představuje nezávisle číslo

0 nebo celé číslo 1 až 6;

přičemž (1) když Q⁹ představuje kyslík nebo síru, potom n nepředstavuje číslo 0;

(2) když Q^x představuje kyslík nebo siru, potom Q chybí; a (3) když Q² představuje dusík, potom Q⁵ chybí.

46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se t í m , že organosulfonyloxyskupinou je methansulfonyl oxy-, benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensufonyloxyskupina.

47. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II OH (ii)

N kde η

R představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu; a

X představuje organosulfonyloxyskupinu;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI

OH (VI)

1 9 kde R a R mají výše uvedený význam; s organosufonylchloridem a vhodnou bází v rozpouštědle inertním vůči reakci.

48. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I .Y³ \γ2 (I) a jejich racemických-enantiomerních směsí a optických isomerů, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II

OH (II)

X

- 100 s nenukleofilní bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (III) (b) reakci sloučeniny obecného vzorce III s bází a sloučeninou obecného vzorce HNY²Y³ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1· až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

X představuje organosulfonyloxyskupinu;

π o _x '

Y a Y představuji vodík;

představuje skupinu *

í?

Q⁴

Q¹_

Q nebo “ 101 ϋ

·· ·

Q¹ představuje kyslík, dusík nebo síru;

Q představuje uhlík nebo dusík;

Q³ představuje vodík, skupinu -(CH₂)_n-fenyl, alkylΊ 7 skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH₂)_n-NG G , ^_(CH2⁾n^_CO2^G3' -(C^Jh-CO-NgV, -(CH2)n-OG³, -(CH2)_n-SO₃G³, -(CH2)n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2NG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -(CH2)_n-pyridyl, -(CH₂)_n-pyrimidinyl, -(CH₂)_n-pyrazinyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl,

-(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n~thiazolyl, -(CH₂)_n~

-(1,2,4-oxadiazolyl)-, -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n~tetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny vzorce -(CH₂)_n-imidazolyl, ~(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruho-.......

vých atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, dále pak z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH₂)_n-NG¹G², -(CH2)n-CO2G³, -(CH^H-CO-NGl-G², -<CH2)_n-OG³, - (CH₂ ) _n~SO₃G³ ,

-(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²; fenylový zbytek uvedené skupiny -(CH₂)_n-fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované

102

• 9« β · ·· 9 9 « © • β • · · • • 9 9 • • • • • · • • 9 • • • • • • · ··· Ί» • ·· • 9 999 • • • · • • • ·

jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny -(CH₂)_n-NG¹G², -(CH2)n~CO2G³, ^_(CH2⁾n^_CO_NGlG2' (CH2)_n-OG³, -(CH₂)_n-SO₃G³,

-(CH₂)_n-SO₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G², -(CH2)n-NG³-SO2-G³a -(CH2)n-NG³-SO2-NG¹G²;

Q⁴ představuje skupinu -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n~CO₂G³,

-(CH₂)_n-SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂-NG¹G²,

-(^CH2)_n-^CH2^OH7 -(CH₂)_n-CH0, -(CH₂)_n-CO-G³,

1 O

-(CH₂)_n-CONG G nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH₂)_n-thiazolyl, -(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl, -(CH₂)_n-l,2,4-oxadiazolyl, ^-(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n-tetrazolyl a -(CH₂)_n-pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhovových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupiny -(CH₂)_n-CO-NG¹G²,

-(CH₂)_n~CO₂G³, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH2)n-C0-NG¹G², -(CH2)_n-OG³,

9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 1

4 · 9 9 9 9 · 9 9 ·

9 * 9 9 · · · · ·

-(CH₂)_n~SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²; Q⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; Q⁶ představuje kovalentní vazbu, kyslík nebo síru; Q⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; Q⁸ a Q⁹ představuje každý nezávisle kovalentní vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NH nebo N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; Q¹⁰ představuje skupinu (CH₂)_mOR⁹, (CH₂)_nCO₂H, (CH₂)_nCOR¹¹, (CH2)nSO2NR⁹R¹⁰, (CH2)_n~NR⁹SO2R⁸, (CH2)_n~ P(0)(OR⁴)(OR⁵), (CH₂)_n-O-(CH₂)_mCO₂H, (CH₂)_n-O-(CH₂)_lnCOR¹¹, (CH₂)_n-O-(CH₂)_mP(O) ( OR⁴ ) (OR⁵ ) , (CH₂)_n-O-(CH₂)_mSO₂NR⁹R¹⁰ nebo (CH2)nO-(CH2)m-NR⁹SO2R⁸; R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R⁶ a R⁷ představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyano skupinu, trifluormethylskupinu, skupinu SO₂R⁸, SO₂NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, COR¹¹, CO2R⁹, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹SO2R⁸, NR⁹COR¹¹, NR⁹CO₂R⁹ nebo OR⁹;

- 104 - ·*· *

G a G pri každém svém výskytu představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo G a G dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený heterocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem, dusíkem nebo sírou;

G pri každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R pri každém svém výskytu nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R⁹ a R¹⁰ při každém svém výskytu každý nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až“ 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R představuje při každém svém vyskytu nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹R¹⁰, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde

Q 1 Π

R a R mají výše uvedený vyznám;

105 m při každém svém výskytu představuje nezávisle celé číslo 1 až 6; a n při každém svém výskytu představuje nezávisle číslo

0 nebo celé číslo 1 až 6;

přičemž (1) když Q⁹ představuje kyslík nebo síru, potom n nepředstavuje číslo 0;

(2) když Q¹ představuje kyslík nebo síru, potom Q³ chybí; a (3) když Q² představuje dusík, potom Q⁵ chybí.

49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se t í m , že organosulfonyloxyskupinou je methansulfonyl oxy-, benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensufonyloxyskupina.

50. Způsob výrobu sloučenin obecného vzorce I /Y

X_Y2 (I) a jejich racemických-enantiomerníeh směsí a optických . o isomerů, vyznačující se tím, že zahrnuj (a) reakci sloučeniny obecného vzorce VI s organosulfonylchloridem a vhodnou bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce II

106

• · · · · ft ft^: · · ftft ft ft ♦ ft « ft ft ft ft • ·' • • • · • • · ft » « ft'¹ • • · • • · ft ft '· ft — ··· ft ft ft · ft · · ftft C ft

(b) reakci sloučeniny obecného vzorce II s chloračním činidlem v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (c) reakci sloučeniny obecného vzorce VII s nenukleofilní bází v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (III) (d) reakci sloučeniny obecného vzorce III s bází a sloučeninou obecného vzorce HNY²Y³ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ představuje nitroskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

R² představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu;

X představuje organosulfonyloxyskupinu;

107

Y¹ a Y³ představují vodík;

Y² představuje skupinu nebo

Q představuje kyslík, dusík nebo siru;

Q² představuje uhlík nebo dusík;

Q³ představuje vodík, skupinu -(CH₂)_n~fenyl, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH₂)_n-NG¹G²,

-(CH₂)_n-CO₂G³, -(CH2)n-CO-NG¹G², -(CH2)_n-OG³,

-(CH₂ )_n-.SO₃G³, -(.CH2 )n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2NG¹G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce -(CH2)_n-pyridyl, -(CH₂)_n-pyrimidinyl, -(CH₂)_n-pyrazinyl, -(CH₂)_n-isoxazolyl, -(CH₂)_n-oxazolyl, -(CH₂)_n-thiazolyl, ^-(^CH2)n“ -(1,2,4-oxadiazolyl)-, -(CH₂)_n-imidazolyl,

-(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂) -tetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku uvedené skupiny vzorce -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n-triazolyl a -(CH₂) -tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je ··

- 108

O 9β·· 9 9 99

99 · ♦ ·'·· · 9 9 · • · · · · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 '9 9 ··« · φ· ···· ·· ·· popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, dále pak z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny - (CH₂ Jj^-NG-^G², -(CH2)n-CO2G³, ^_(CH2⁾n^CO ^NGlG2< (CH2)_n-OG³, -(CH₂)_n-SO₃G³,

-(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SO₂NG¹G²; fenylový zbytek uvedené skupiny -(CH2)n-fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny - (CH2 Jj^-NG-^G² , -(CH2 )_n-CO₂G³ , -(CH₂)_n-CO-NG¹G², -(CH2)n-OG³, -(CH2)_n-SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atony uhlíku v alkylové Části, -(CH₂)_n-SO₂NG¹G², -(CH2)n-NG³-SO2-G³a -(CH2)n-NG³-SO2-NG¹G²;

Q⁴ představuje skupinu -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n~CO₂G³,

-(CH₂)_n-SO₃G³, —(CH₂)_n—SO₂—alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH₂)_n-SO₂~NG¹G²,

-(CH₂)_n-CH₂OH, -(CH₂)_n-CHO, -(CH₂)_n-CO-G³,

-(CH₂)_n-CONG³G² nebo heterocyklus zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH₂)_n~thiazolyl,

-(CH₂)_n~oxazolyl, -(CH₂ )_n~imidazolyl, -(Cí^n-triazolyl, -(CH₂)_n-l,2,4-oxadiazolyl, -(CH₂)_n~ -isoxazolyl, -(CH₂)_n-tetrazolyl a -(CH₂)_n~pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku

109 fc · uvedené skupiny -(CH₂)_n-imidazolyl, -(CH₂)_n~triazolyl a -(CH₂)_n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu; každý z uvedených heterocyklů je popřípadě substituován na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě nezávisle substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupiny ^_(^cH2)n^_-CO-NG^G², -(CH2)_n-CO₂G³, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny -(CH₂)_n-CO-NG¹G², -(CH2)n-OG³, -(CH2)_n-SO₃G³, -(CH₂)_n-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH₂)_n-SÓ₂NG¹G²;

Q⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

Q⁶ představuje kovalentní vazbu, kyslík nebo síru;

Q⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována nezávisle jedním nebo více atomy halogenu;

Q⁸ a Q⁹ představuje každý nezávisle kovalentní vazbu, kyslík, síru nebo skupinu NH nebo N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Q¹⁰ představuje skupinu (CH2)mOR⁹, (CH2)_nC0₂H, (CH₂)_nCOR¹¹, (CH2)nSO2NR⁹R¹⁰, (CH2)_n~NR⁹SO2R⁸, (CH2)_nP(O)(OR⁴)(OR⁵), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n~O^_(^CH2)m^C0Rl1' (CH2)_n-O-(CH₂)_mP(O)(OR⁴)(OR⁵) ,

-«· ·· β* *« • · · · · ·’·'·· • · · · ♦ · · t < · * · · · · · · • · · ··· · • · ···· · · ··

HO - .

(CH₂)_n-O-(CH₂)_mSO₂NR⁹R¹⁰ nebo (CH2)n-O-(CH2)m-NR⁹SO2R⁸;

R⁴ a R⁵ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R a R představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, skupinu SO₂R⁸, SO₂NR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, COR¹¹, CO2R⁹, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹SO2R⁸, NR⁹COR¹¹, NR⁹CO₂R⁹ nebo OR⁹;

1 2

G a G pn každém svém výskytu představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě nezávisle substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo G a G dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený heterocyklický kruh se - 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem, dusíkem nebo sírou;

G pri každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R při každém svém výskytu nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R a R při každém svém výskytu každý nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklo111

« ftftft· ftft ftft • ft ftft • ft ft • • '· ft ft ft¹ ft ft • · • • ft • ft ft ·' • • · • ft · • • ’· • ·· · ft • ft • ftft ft • · • ft

alkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R představuje při každém svém výskytu nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu NR⁹R¹⁰, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R a R mají výše uvedený význam;

m při každém svém výskytu představuje nezávisle celé číslo 1 až 6; a n při každém svém výskytu představuje nezávisle číslo

0 nebo celé číslo 1 až 6;

přičemž (1) když Q⁹ představuje kyslík nebo síru, potom n nepředstavuje číslo 0;

(2) když Q¹ představuje kyslík nebo síru, potom Q³ chybí; a (3) když Q² představuje dusík, potom Q⁵ chybí.

51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se t i m , že chloračním činidlem je chlorid lithný a organosulfonyloxyskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z methansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- a m-nitrobenzensulfonyloxyskupiny.

52. Způsob podle nároku 48, vyznačující tím, že před se provedením stupně (a) sloučenina • 000 00 ·· «0

0 β · « · 0 0' »

0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 00. 000000 0·

- 112 obecného vzorce II připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VI

OH (VI) nechá reagovat s organosulfonylchloridem a vhodnou bází v rozpouštědle inertním vůči reakci.

53. Způsob podle nároku 52, vyznačuj ící se t í m , že ořganosulfonyloxyskúpinou je methansulfonyloxy- , benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, p-nitrobenzensulfonyloxy- nebo m-nitrobenzensufonyloxyskupina.

54. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce XIII

OH o (XIII) vyznačující se tím sloučeniny obecného vzorce XIV že zahrnuje reakci (XIV) kde

PG představuje chránící skupinu aminoskupiny;

R²⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;

113

*· «· • · ·· ·· • · · · • · 9 • • · • · · • · • • • • · • · · • · • • ··· · ··, ···· • · • ·

R²¹ představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu COR²², CO2R²² a SO2R²²; a

R²² představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;

s vodnou kyselinou.

55. Způsob podle nároku 54, vyznačující se t í m , že chránicí skupina aminoskupiny je zvolena ze souboru sestávajícího ze skupiny vzorce COR²², CO2R²² a SO2R²²9 9 a R⁴⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

56., Způsob podle nároku 55, vyznačující se t í m , že sloučeninou obecného vzorce XIV je N-méthyl-4-(2-(2-(2-acetylaminopyridin-5-yl)-2-(R)-hydroxyethyl-N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)fenylacetamid.

57. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce XIII .’ί· vyznačující se tím, že zahrnuje ,η (a) reakci sloučeniny obecného vzorce XV kde R²¹ představuje alkylskupinu s 1 až vzorce XVI (XV) ²² představuje 8 atomy uhlíku; se sloučeninou obecného

114

« » a · · 9 4- 94 4 9 49 • · · 9 • 9 4 9 a 9 9 • · • a 4 a • 9 4 9 '· * • a .9 a 9 9 9 44 4 9 499 4 • · 9 9

kde R²⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; v rozpouštědle inertním vůči reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI (b) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI s anhydridem kyseliny, dikarbonátem nebo chloridem kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV

OH PG jty¹

NHR²¹^fsT kde R²⁰ a R²¹ mají chránící skupinu aminoskupiny; a (XIV) výše uvedený význam a PG představuje (c) kyselinou za reakci sloučeniny vzniku sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce

XIV s vodnou XIII.

κ ί

Ρ

I

58. Způsob podle nároku 57, vyznačující se t i m , že chránící skupina aminoskupiny je zvolena ze 9 9 9 9 souboru sestávajícího ze skupiny vzorce COR * a CO₂R a R²² představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

115 • ···· ·« 99 99 99

90 ϊ · · · · · * · · • S» · »···· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9-9 • · · · · · · · ·

990 9 99 9999 99 99

59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se t i m , že se sloučenina obecného vzorce XVI nechá reagovat s dikarbonátem.

60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se t í m , že R²¹ představuje acetylskupinu, R²⁰ představuje methylskupinu a PG představuje terč.butoxykarbonylskupinu.