JP3510635B2 - 置換ピリジン類の製法 - Google Patents

置換ピリジン類の製法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、R1及びR2は、以下の式（IIA）の化合物に関し
て本明細書中に定義したとおりであり、Y1、Y2及びY
3は、これらが結合している原子に結合し得る化学置換
基である）を有する特定のβ−アドレナリン作動性レセ
プターアゴニストの合成において有用な、以下に示す式
（IIA）の特定の化合物に関する。これらの置換基は、
β−アドレナリン作動性レセプター活性を与えるため、
式（Ｉ）の化合物は、血糖低下薬及び抗肥満薬（antiob
esity agent）として有用である。かかる置換基の例及
び得られたβ−アドレナリン作動性レセプターアゴニス
トについては、1994年12月22日に公開されたPCT国際公
開第WO 94/29290号により知ることができる。本発明
は、式（Ｉ）の化合物の合成において有用な、以下の式
（II）の化合物の合成法及び式（III）の化合物の合成
法にも関する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の
合成法に関する。β−アドレナリン作動性レセプターア
ゴニストは、赤身肉の付着を増加させたり、及び／また
は食用動物における赤身肉対脂肪比を改良するのにも有
用である。
さらに、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニス
トは、腸管運動性疾患、鬱病、前立腺疾患、高脂血症
（dyslipidemia）、及び気道炎症性疾患（例えば、喘息
及び閉塞性肺疾患）の治療にも有用である。
真性糖尿病（diabetes mellitus）は、炭水化物の産
生及び／または利用における代謝欠陥（異常）を特徴と
するもので、好適な血中糖レベルを維持できなくなる。
これらの欠陥により、血中グルコースが高くなったり、
高血糖症となる。糖尿病の治療における研究では、絶食
及び食後の血中グルコースレベルを平常化させる試みに
注力してきた。現行の治療としては、外来性インシュリ
ンの投与、薬剤の経口投与及び規定食治療が挙げられ
る。
真性糖尿病の主な２つの形態が認識されている。Ｉ型
糖尿病、即ち、インシュリン−依存性糖尿病は、炭水化
物の利用を調節するホルモンである、インシュリンの絶
対的欠乏による、II型糖尿病、即ち、インシュリン非−
依存性糖尿病は、しばしば、通常または高いインシュリ
ンレベルですら発症し、組織がインシュリンに適切に応
答できないことによるものとみられる。II型糖尿病患者
の殆どが肥満でもある。
β−アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、高
血糖症または糖尿病の哺乳類に経口投与すると、効果的
に血中グルコースレベルを低下させる。
β−アドレナリン作動性レセプターアゴニストはま
た、哺乳類に投与すると、体重を減少させるか、または
体重増加を減少させる。β−アドレナリン作動性レセプ
ターアゴニストが体重増加に作用することができるの
は、脂肪組織の代謝を刺激するβ−アドレナリン作動性
レセプターを活性化するからである。
β−アドレナリン作動性レセプターは、β１−、β２
−及びβ３−サブタイプに分けられる。β−レセプター
のアゴニストは、アデニルシクラーゼの活性化を促進す
る。β１−レセプターの活性化により心拍数（heart ra
te）の増加が引き起こされ、一方、β２−レセプターの
活性化により、骨格筋組織の弛緩が誘発されて血圧が低
下し、平滑筋振戦が開始する。β２−レセプターを活性
化すると、脂肪分解（脂肪組織トリグリセリドのグリセ
ロール及び遊離脂肪酸への分解）及び代謝速度（エネル
ギー消費）を刺激することが知られており、これにより
脂肪量の減少が促進される。従って、β−レセプターを
刺激する化合物は、抗−肥満薬として有用であり、食用
動物における赤身肉含量を増加させるのにも使用し得
る。さらに、β３−レセプターアゴニストである化合物
は、血糖低下薬または抗−肥満活性を有するが、そのメ
カニズムは知られていない。
近年まで、β３−アドレナリン作動性レセプターは、
脂肪組織に主に知見されるものと考えられていた。現在
では、β３−レセプターは、腸（J.Clin.Invest,91,344
（1993））及び脳（Eur.J.Pharm.,219,193（1992））な
どの別の組織にもあることが知られている。β３−レセ
プターを刺激すると、大腸、気管及び気管支の平滑筋の
弛緩を引き起こすことが判明した（Life Sciences,44
（19）,1411（1989）;Br.J.Pharm.,112,55（1994）;Br.
J.Pharmacol.,110,1311（1993））。例えば、β３−レ
セプターを刺激すると、ヒスタミン収縮させたモルモッ
トの回腸の弛緩を誘発することが知見された（J.Pharm.
Exp.Ther.,260,1,192（1992））。
β３−レセプターは、ヒト前立腺にも発現する。β３
−レセプターを刺激すると、β３−レセプターを発現す
ることが分かっている平滑筋（例えば、結腸）を弛緩さ
せるので、当業者であれば、前立腺平滑筋も弛緩すると
予想し得る。従って、β３−レセプターは、前立腺疾患
の治療または予防にも有用であると考えられる。
式（III）の化合物を用いて合成できるβ−アドレナ
リン作動性レセプターアゴニストの例は、1994年12月22
日公開のPCT国際公開第WO 94/2920号、1994年９月26日
出願の米国特許出願第08/312,027号、1995年５月10日出
願のPCT出願番号第PCT/IB 95/00344号及び1996年４月
９日出願の米国仮出願第60/015,216号により知ることが
できる。それらのすべては本出願の譲受人に譲渡されて
いる。
本発明の、以下に定義する式（II）（式中、Ｘは、OH
である）の化合物の合成法に関しては、化学文献によ
り、アリル（allylic）及びスチリル（styryl）化合物
のオレフィン部分を含むオレフィン類に四酸化オスミウ
ムを添加すれば、１個のOH基が二重結合を構成する各炭
素原子に付加して、二重結合に２個のOH基が付加したも
のが得られると示唆されている（Advanced Organic Che
mistry,March,John Wiley and Sons,NY,1985,第３版参
照）。２個のOH基は、二重結合を含む化合物と、（ｉ）
過酸化水素と触媒量の四酸化オスミウム；（ii）アルカ
リ性過マンガン酸カリウム；（Iii）過酸化水素とギ
酸；または（iv）ヨウ素と安息香酸銀とを反応させるこ
とによっても、二重結合に付加させることができる。こ
れらの方法はすべて、光学活性なジヒドロキシ化合物を
つくる二重結合のプロキラル炭素原子と、立体特異的に
は反応しないという欠点がある。
米国特許第5,019,578号は、エポキシ−ピリジン化合
物の製造法を開示する。該方法は、５−エチニルピリジ
ン誘導体のヒドロキシ臭素化、続いてエポキシドへの環
化を包むが、ブロモヒドリンがラセミ混合物として製造
されるという欠点がある。
発明の概要 本発明は、式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択され； X1は、OH又は好適な脱離基である］の化合物； そのラセミ混合物； そのＲエナンチオマー（但し、前記Ｒエナンチオマー
は、その対応するＳエナンチオマーを本質的に含まな
い）；及び そのＳエナンチオマー（但し、前記Ｓエナンチオマー
は、その対応するＲエナンチオマーを本質的に含まな
い）を提供する。
本発明は、特に、直前の段落に記載された化合物（但
し、X1は、OHである）を提供する。
特に、本発明は、各場合において、前記保護化アミノ
が、独立して、（C1〜C8）アルキルアミノ、−NR3CO（C
H2）pR0、−NR3CO2R0及び−NR3SO2（CH2）pR0からなる
群から選択され;R3は、各場合において、独立してＨま
たは（C1〜C6）アルキルであり;R0は、各場合におい
て、独立して（C1〜C10）アルキル、フェニルまたは１
〜３個の（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ若
しくはハロによって独立して置換されたフェニルであ
り；及びｐは、０、１または２である。直前の段落に記
載の化合物を提供する。
本発明は、さらに、R2がＨである、直前の段落に記載
の化合物を提供する。
本発明は、特に、R1が、アミノ、−NR3CO（C1〜C10）
アルキル、−NR3CO2（C1〜C8）アルキルまたは−NR3CO
（CH2）pR0である、直前の段落に記載の化合物を提供す
る。
さらに、本発明は、R1が、アミノまたは−NR3CO（C1
〜C10）アルキルである、直前の段落に記載の化合物を
提供する。
特に、本発明は、Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシエ
チル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを提供す
る。さらに、本発明は、その対応するＳエナンチオマー
を本質的に含まない、Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシ
エチル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミドのＲエ
ナンチオマーを提供する。特に、本発明は、その対応す
るＲエナンチオマーを本質的に含まない、Ｎ−（５−
（1,2−ヒドロキシエチル）−ピリジン−２−イル）−
アセトアミドのＳエナンチオマーを提供する。
本発明は、X1が、脱離基であり、前記脱離基がオルガ
ノスルホニルオキシであり、前記オルガノスルホニルオ
キシが、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシである、上記式（IIA）の化合物も提供す
る。
特に、本発明は、前記オルガノスルホニルオキシが、
ｐ−トルエンスルホニルオキシである、直前の段落に記
載の化合物を提供する。
本発明は、特に、前記保護化アミノが、各場合におい
て、独立して、（C1〜C8）アルキルアミノ、−NR3CO（C
H2）pR0、−NR3CO2R0及び−NR3SO2（CH2）pR0からなる
群から選択され;R3は、各場合において、独立してＨま
たは（C1〜C6）アルキルであり;R0は、各場合におい
て、独立して（C1〜C10）アルキル、フェニルまたは１
〜３個の（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ若
しくはハロによって独立して置換されたフェニルであ
り；及びｐは、０、１または２である、直前の段落に記
載の化合物を提供する。
さらに、本発明は、R2がＨである、直前の段落に記載
の化合物を提供する。
特に本発明は、R1が、アミノ、−NR3CO（C1〜C10）ア
ルキル、−NR3CO2（C1〜C8）アルキルまたは−NR3CO（C
H2）pR0である、直前の段落に記載の化合物を提供す
る。
特に、本発明は、R1が、アミノまたは−NR3CO（C1〜C
10）アルキルである、直前の段落に記載の化合物を提供
する。
本発明は、トルエン−４−スルホン酸２−（６−アセ
チルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエ
チルエステルを提供する。さらに本発明は、その対応す
るＳエナンチオマーを本質的に含まない、トルエン−４
−スルホン酸２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３
−イル）−２−ヒドロキシエチルエステルのＲエナンチ
オマーを提供する。特に本発明は、その対応するＲエナ
ンチオマーを本質的に含まない、トルエン−４−スルホ
ン酸２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）
−２−ヒドロキシエチルエステルのＳエナンチオマーを
提供する。
本発明は、Ｎ−（５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ
エチル）−１−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを
提供する。さらに、本発明は、その対応するＳエナンチ
オマーを本質的に含まない、Ｎ−（５−（２−クロロ−
１−ヒドロキシエチル）−１−ピリジン−２−イル）−
アセトアミドのＲエナンチオマーを提供する。特に、本
発明は、その対応するＲエナンチオマーを本質的に含ま
ない、Ｎ−（５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピリジン−２−イル）−アセトアミドのＳエ
ナンチオマーを提供する。
本発明は、式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択され； X1は、クロロまたはヨードである］の化合物； そのラセミ混合物； そのＲエナンチオマー（但し、前記Ｒエナンチオマー
は、その対応するＳエナンチオマーを本質的に含まな
い）；及び そのＳエナンチオマー（但し、前記Ｓエナンチオマー
は、その対応するＲエナンチオマーを本質的に含まな
い）も提供する。
特に、本発明は、X1がクロロである直前の段落に記載
の化合物を提供し、前記化合物は、その対応するＳエナ
ンチオマーを本質的に含まないＲエナンチオマーであ
る。本発明は、また、X1がクロロである直前の段落に記
載の化合物も提供し、前記化合物は、その対応するＲエ
ナンチオマーを本質的に含まないＳエナンチオマーであ
る。
本発明は、式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択され； X1は、Brである］の化合物であって、前記化合物は、そ
の対応する（Ｓ）エナンチオマーを本質的に含まない、
（Ｒ）エナンチオマーである該化合物も提供する。
本発明は、式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択され； X1は、Brである］の化合物であって、前記化合物は、そ
の対応する（Ｒ）エナンチオマーを本質的に含まない、
（Ｓ）エナンチオマーである、該化合物も提供する。
本発明はさらに、式： ｛式中、R12は、ニトロ及び保護化アミノからなる群か
ら選択され； R13は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ及び保護化アミノ
からなる群から選択され； Y4は、アミノ保護基であり；及び Y5は、 ［式中、Q1は、酸素、窒素または硫黄であり； Q2は、炭素または窒素であり； Q3は、水素、−（CH2）ｎ−フェニル、−（C1〜C10）
アルキル、−（CH2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−
（CH2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）
ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、
−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、または−（CH2）ｎ−ピリジ
ル、−（CH2）ｎ−ピリミジル、−（CH2）ｎ−ピラジニ
ル、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−オキ
サゾリル、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−
（1,2,4−オキサジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イミダゾ
リル、−（CH2）ｎ−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テ
トラゾリルからなる群から選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C8）アルキルにより所望によ
り置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
１個以上のハロ原子により所望により独立して置換され
た（C1〜C8）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（CH
2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（C
H2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル及び−（CH2）ｎ−SO
2NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の置
換基により所望により置換されていてもよく； 但し、前記−（CH2）ｎ−フェニルのフェニル部分
は、１個以上のハロ原子により所望により独立して置換
された（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、１個以上のハ
ロ原子により所望により独立して置換された（C1〜C6）
アルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（CH2）ｎ−N
G1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ
−SO2−（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、
−（CH2）ｎ−NG3−SO2−G3及び−（CH2）ｎ−NG3−SO2
−NG1G2からなる群から独立して選択された１個以上の
置換基により所望により置換されていてもよく； Q4は、−（CH2）ｎ−CN、−（CH2）nCO2G3、−（C
H2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキ
ル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（CH2）ｎ−CH2OH、−
（CH2）ｎ−CHO、−（CH2）ｎ−CO−G3、−（CH2）ｎ−
CONG1G2または、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）
ｎオキサゾリル、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（C
H2）ｎ−トリアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4−オキサ
ジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（C
H2）ｎ−テトラゾリル及び−（CH2）ｎ−ピラゾリルか
ら選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C6）アルキルにより所望によ
り置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
水素、１個以上のハロ原子により所望により独立して置
換された（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−
（CH2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）
ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキルま
たは−（CH2）ｎ−SO2NG1G2からなる群から独立して選
択された１個以上の置換基により所望により置換され
得； Q5は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q6は、共有結合、酸素または硫黄であり； Q7は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q8及びQ9は、独立して、共有結合、酸素、硫黄、NHま
たはＮ−（C1〜C6）アルキルであり； Q10は、（CH2）mOR9、（CH2）nCO2H、（CH2）nCO
R11、（CH2）nSO2NR9R10、（CH2）ｎ−NR9SO2R8、（C
H2）nP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）
mCO2H、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCOR11、（CH2）ｎ−Ｏ
−（CH2）mP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−
（CH2）mSO2NR9R10または、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｍ
−NR9SO2R8であり； R4及びR5は、各々独立して水素または（C1〜C6）アル
キルであり；及び R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、（C1〜C6）
アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO2R
8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、（C1〜C6）アル
コキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9であ
り； 但し、G1及びG2は、各場合において、各々独立して、
水素、１個以上のハロにより所望により独立して置換さ
れた（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル若しくは（C3〜C8）シクロアルキルである
か、または G1及びG2は、これらが結合している窒素と一緒になっ
て、３〜７個の炭素原子を有する飽和複素環を形成し、
ここで、前記炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素
若しくは硫黄により置換されていてもよく； G3は、各場合において、独立して水素または（C1〜
C6）アルキルであり； R8は、各場合において、独立して（C1〜C6）アルキル
または（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであ
り； R9及びR10は、別個に配され、且つ各場合において、
独立して水素、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C8）シクロ
アルキル若しくは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アル
キルであるか、または R9及びR10は、これらが結合している窒素原子と一緒
になって、ピロリジン、ピペリジン若しくはモルフォリ
ン環（但し、前記ピロリジン、ピペリジン若しくはモル
フォリンは、任意の炭素原子上で所望により（C1〜C4）
アルキル若しくは（C1〜C4）アルコキシにより置換され
ていてもよい）を形成し； R11は、各場合において、独立して、水素、（C1〜
C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、NR9R10、（C3〜
C8）シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル（但し、R9及びR10は、上記定義通りであ
る）であり； ｍは、各場合において、独立して１〜６の整数であ
り；及び ｎは、各場合において、独立して、０または１〜６の
整数である］である｝の化合物； そのラセミ混合物； そのＲエナンチオマー（但し、前記Ｒエナンチオマー
は、その対応するＳエナンチオマーを本質的に含まな
い）；及び そのＳエナンチオマー（但し、前記Ｓエナンチオマー
は、その対応するＲエナンチオマーを本質的に含まな
い）を提供する。但し、（１）Q9がＯまたはＳであると
き、ｎは０ではなく； （２）Q1が酸素または硫黄であるとき、Q3は、存在せ
ず；及び （３）Q2が窒素であるとき、Q5は存在しない。
本発明は、特に、Y4が、ベンジル、COR14、CO2R14及
びSO2R14からなる群から選択されるアミン保護基であ
り；及びR14は、各場合において、独立して（C1〜C10）
アルキル、フェニルまたはベンジルであり；前記フェニ
ル及びベンジルは、独立して所望により１〜３個の（C1
〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ若しくはハロに
より置換されている、直前の段落に記載された化合物を
提供する。
本発明は、特に、Y5が、 である、直前の段落に記載された化合物を提供する。
さらに本発明は、R13が、Ｈであり、 R12が、保護化アミノであり； 前記保護化アミノが、（C1〜C8）アルキルアミノ、−NR
3CO（CH2）pR0、−NR3CO2R0または−NR3SO2（CH2）pR0
からなる群から独立して選択され； R3は、独立してＨまたは（C1〜C6）アルキルであり； R0は、独立して（C1〜C10）アルキル、フェニルまたは
１〜３個の（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ
若しくはハロにより独立して置換されたフェニルであ
り；及び ｐは、０、１または２である、直前の段落に記載された
化合物を提供する。
さらに本発明は、前記保護化アミノが、−NR3CO（C
H2）pR0であり;R3がＨであり;R0がCH3であり；及びｐが
０である、直前の段落に記載された化合物を提供する。
特に本発明は、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;Q
8が酸素であり;Q9が共有結合であり；及びQ10が、（C
H2）mCONR9R10である、直前の段落に記載された化合物
を提供する。
本発明は、さらに、Y4がtert−ブチルオキシカルボニ
ルであり;mが１であり;R9がＨであり；及びR10がメチル
である、直前の段落に記載された化合物を提供する。
本発明は、特に、式： を有する、直前の段落に記載された化合物を提供する。
さらに、本発明は、Ｒエナンチオマーである、直前の
段落に記載された化合物を提供する。
本発明は、特に、Ｎ−メチル４−（２−（２−（２−
アセチルアミノピリジン−５−イル）−２−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）−エトキシ）−フェニルアセトアミドを提供す
る。
本発明は、式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノである］の化合物を製造する方法であって、
式： （式中、R1及びR2は、上記定義通りである）の化合物
と、酸化オスミウム（VIII）またはオスミウム塩及び補
助酸化剤を含む触媒とを反応不活性溶媒中で反応させる
ことを含む、該化合物の製造法も提供する。
本発明は、キラル補助配位子及び補助塩基の存在下
で、式（Ｖ）の前記化合物と、前記酸化オスミウム（VI
II）または前記オスミウム塩とを反応させることをさら
に含む、直前の段落に記載の方法も提供する。
本発明は、特に、前記キラル補助配位子が、（DHQD）
2PHALである、直前の段落に記載の方法を提供する。
本発明は、特に、式（VI）の前記化合物が、５−エチ
ル基の１−位置でＲ立体配置を有し、前記化合物は、そ
の対応するＳエナンチオマーを本質的に含まない、直前
の段落に記載の方法を提供する。
さらに本発明は、R1がアセチルアミノであり、R2がＨ
である、直前の段落に記載の方法を提供する。
本発明は、特に、式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択される］の化合物の製造方
法であって、反応不活性溶媒中、（DHQ）2PHALであるキ
ラル補助配位子及び補助塩基の存在下で、式： の化合物と、酸化オスミウム（VIII）またはオスミウム
塩及び補助酸化剤を含む触媒とを反応させることを含
む、該化合物の製造法も提供する。
本発明は、特に、式（VI）の前記化合物が、５−エチ
ル基の１−位置でＳ立体配置を有し、前記化合物は、そ
の対応するＲエナンチオマーを本質的に含まない、直前
の段落に記載の方法を提供する。
さらに本発明は、R1がアセチルアミノであり、R2がＨ
である、直前の段落に記載の方法を提供する。
の化合物並びに前記化合物のラセミ−エナンチオマー混
合物及び光学異性体を製造する方法であって、 （ａ）式： の化合物と、オルガノスルホニルクロリド及び好適な塩
基とを、反応不活性溶媒中で反応させて、式： の化合物を形成させ； （ｂ）式IIの前記化合物と、非−求核性塩基とを、反応
不活性溶媒中で反応させて、式（III） の化合物を形成させ；次いで （ｃ）式（III）の前記化合物と、塩基及びHNY2Y3とを
反応させて、式（Ｉ） ｛式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択され；及び Ｙは、Br、Ｉまたはトリフルオロメタンスルホニルオキ
シであり；及び Ｘは、オルガノスルホニルオキシであり； Y1及びY3は、Ｈであり； Y2は、 ［式中、Q1は、酸素、窒素または硫黄であり； Q2は、炭素または窒素であり； Q3は、水素、−（CH2）ｎ−フェニル、−（C1〜C10）
アルキル、−（CH2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−
（CH2）ｎ−CO2−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3G3、−（C
H2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキ
ル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、または−（CH2）ｎ−ピリ
ジル、−（CH2）ｎ−ピリミジル、−（CH2）ｎ−ピラジ
ニル、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−オ
キサゾリル、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−
（1,2,4−オキサジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イミダゾ
リル、−（CH2）ｎ−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テ
トラゾリルからなる群から選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C4）アルキルにより所望によ
り置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
１個以上のハロ原子により所望により独立して置換され
た（C1〜C8）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（CH
2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（C
H2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル及び−（CH2）ｎ−SO
2NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の置
換基により所望により置換されていてもよく； 但し、前記−（CH2）ｎ−フェニルのフェニル部分
は、１個以上のハロ原子により所望により独立して置換
された（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、１個以上のハ
ロ原子により所望により独立して置換された（C1〜C6）
アルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（CH2）ｎ−N
G1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO2−NG1G2、−
（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）nSO3G3、−（CH2）ｎ−SO2
−（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（C
H2）ｎ−NG3−SO2−G3及び−（CH2）ｎ−NG3−SO2−NG1
G2からなる群から独立して選択される１個以上の置換基
により所望により置換されていてもよく； Q4は、−（CH2）ｎ−CN、−（CH2）nCO2G3、−（C
H2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキ
ル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（CH2）ｎ−CH2OH、−
（CH2）ｎ−CHO、−（CH2）ｎ−CO−G3、−（CH2）ｎ−
CONG1G2または、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）
ｎ−オキサゾリル、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（C
H2）ｎ−トリアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4−オキサ
ジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（C
H2）ｎ−テトラゾリル及び−（CH2）ｎ−ピラゾリルか
ら選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C6）アルキルにより所望によ
り置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
水素、１個以上のハロ原子により所望により独立して置
換された（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）nCO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−（CH
2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−S
O3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキルまたは−
（CH2）ｎ−SO2NG1G2からなる群から独立して選択され
た１個以上の置換基により所望により置換され得； Q5は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q6は、共有結合、酸素または硫黄であり； Q7は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q8及びQ9は、独立して、共有結合、酸素、硫黄、NHま
たはＮ−（C1〜C6）アルキルであり； Q10は、（CH2）mOR9、（CH2）nCO2H、（CH2）nCO
R11、（CH2）nSO2NR9R10、（CH2）ｎ−NR9SO2R8、（C
H2）nP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）
mCO2H、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCOR11、（CH2）ｎ−Ｏ
−（CH2）mP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−
（CH2）mSO2NR9R10または、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｍ
−NR9SO2R8であり； R4及びR5は、各々独立して水素または（C1〜C6）アル
キルであり；及び R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、（C1〜C6）
アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO2R
8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、（C1〜C6）アル
コキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9であ
り； 但し、G1及びG2は、各場合において、各々独立して、
水素、１個以上のハロにより所望により独立して置換さ
れた（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル若しくは（C3〜C8）シクロアルキルである
か、または G1及びG2は、これらが結合している窒素と一緒になっ
て、３〜７個の炭素原子を有する飽和複素環を形成し、
ここで、前記炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素
若しくは硫黄により置換されていてもよい； G3は、各場合において、独立して水素または（C1〜
C6）アルキルであり； R8は、各場合において、独立して（C1〜C6）アルキル
または（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであ
り； R9及びR10は、各場合において、独立して水素、（C1
〜C6）アルキル、（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C1
〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R11は、各場合において、独立して、水素、（C1〜
C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、NR9R10、（C3〜
C8）シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル（但し、R9及びR10は、上記定義通りであ
る）であり； ｍは、各場合において、独立して１〜６の整数であ
り；及び ｎは、各場合において、独立して、０または１〜６の
整数である］である｝の前記化合物（但し、（１）Q9が
ＯまたはＳであるとき、ｎは０ではなく； （２）Q1が酸素または硫黄であるとき、Q3は、存在せ
ず；及び （３）Q2が窒素であるとき、Q5は存在しない）を形成さ
せることを含む、該化合物の製造方法も提供する。
本発明は、特に、前記オルガノスルホニルオキシが、
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシである、直前の段落に記載の方法を提供する。
本発明は、式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択され；及び Ｘは、オルガノスルホニルオキシである］の化合物の製
造方法であって、式： ［式中、R1及びR2は、上記定義通りである］の化合物
と、オルガノスルホニルクロリド及び好適な塩基とを反
応不活性溶媒中で反応させることを含む、該方法も提供
する。
本発明は、式： の化合物並びに前記化合物のラセミ−エナンチオマー混
合物及び光学異性体を製造する方法であって、 （ａ）式： の化合物と、非−求核性塩基とを、反応不活性溶媒中で
反応させて、式（III）： の化合物を形成させ；次いで （ｂ）式（III）の前記化合物と、塩基及びHNY2Y3とを
反応させて、式（Ｉ）： ｛式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択され； Ｘは、オルガノスルホニルオキシ基であり； Y1及びY3は、Ｈであり； Y2は、 ［式中、Q1は、酸素、窒素または硫黄であり； Q2は、炭素または窒素であり； Q3は、水素、−（CH2）ｎ−フェニル、−（C1〜C10）
アルキル、−（CH2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−
（CH2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）
ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、
−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、または−（CH2）ｎ−ピリジ
ル、−（CH2）ｎ−ピリミジル、−（CH2）ｎ−ピラジニ
ル、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−オキ
サゾリル、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−
（1,2,4−オキサジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イミダゾ
リル、−（CH2）ｎ−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テ
トラゾリルからなる群から選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C8）アルキルにより所望によ
り置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
１個以上のハロ原子により所望により独立して置換され
た（C1〜C8）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（CH
2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（C
H2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル及び−（CH2）ｎ−SO
2NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の置
換基により所望により置換されていてもよく； 但し、前記−（CH2）ｎ−フェニルのフェニル部分
は、１個以上のハロ原子により所望により独立して置換
された（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、１個以上のハ
ロ原子により所望により独立して置換された（C1〜C6）
アルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（CH2）ｎ−N
G1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ
−SO2−（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、
−（CH2）ｎ−NG3−SO2−G3及び−（CH2）ｎ−NG3−SO2
−NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の
置換基により所望により置換されていてもよく； Q4は、−（CH2）ｎ−CN、−（CH2）nCO2G3、−（C
H2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキ
ル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（CH2）ｎ−CH2OH、−
（CH2）ｎ−CHO、−（CH2）ｎ−CO−G3、−（CH2）ｎ−
CONG1G2または、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）
ｎオキサゾリル、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（C
H2）ｎ−トリアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4−オキサ
ジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（C
H2）ｎ−テトラゾリル及び−（CH2）ｎ−ピラゾリルか
ら選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C6）アルキルにより所望によ
り置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
水素、１個以上のハロ原子により所望により独立して置
換された（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−
（CH2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）
ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキルま
たは−（CH2）ｎ−SO2NG1G2からなる群から独立して選
択された１個以上の置換基により所望により置換されて
いてもよく； Q5は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q6は、共有結合、酸素または硫黄であり； Q7は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q8及びQ9は、独立して、共有結合、酸素、硫黄、NHま
たはＮ−（C1〜C6）アルキルであり； Q10は、（CH2）mOR9、（CH2）nCO2H、（CH2）nCO
R11、（CH2）nSO2NR9R10、（CH2）ｎ−NR9SO2R8、（C
H2）nP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）
mCO2H、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCOR11、（CH2）ｎ−Ｏ
−（CH2）mP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−
（CH2）mSO2NR9R10または、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｍ
−NR9SO2R8であり； R4及びR5は、各々独立して水素または（C1〜C6）アル
キルであり；及び R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、（C1〜C6）
アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO2R
8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、（C1〜C6）アル
コキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9であ
り； 但し、G1及びG2は、各場合において、各々独立して、
水素、１個以上のハロにより所望により独立して置換さ
れた（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル若しくは（C3〜C8）シクロアルキルである
か、または G1及びG2は、これらが結合している窒素と一緒になっ
て、３〜７個の炭素原子を有する飽和複素環を形成し、
ここで、前記炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素
若しくは硫黄により置換されていてもよく； G3は、各場合において、独立して水素または（C1〜
C6）アルキルであり； R8は、各場合において、独立して（C1〜C6）アルキル
または（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであ
り； R9及びR10は、各場合において、独立して水素、（C1
〜C6）アルキル、（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C1
〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R11は、各場合において、独立して、水素、（C1〜
C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、NR9R10、（C3〜
C8）シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル（このとき、R9及びR10は、上記定義通り
である）であり； ｍは、各場合において、独立して１〜６の整数であ
り；及び ｎは、各場合において、独立して、０または１〜６の
整数である］である｝の前記化合物（但し、（１）Q9が
ＯまたはＳであるとき、ｎは０ではなく； （２）Q1が酸素または硫黄であるとき、Q3は、存在せ
ず；及び （３）Q2が窒素であるとき、Q5は存在しない）を形成さ
せることを含む、前記方法も提供する。
本発明は、特に、前記オルガノスルホニルオキシが、
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシである、直前の段落に記載の方法を提供する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）： の化合物並びに前記化合物のラセミ−エナンチオマー混
合物及び光学異性体を製造する方法であって、 （ａ）式： の化合物と、オルガノスルホニルクロリド及び好適な塩
基とを、反応不活性溶媒中で反応させて、式： の化合物を形成させ； （ｂ）式（II）の前記化合物と、塩素化剤とを、反応不
活性溶媒中で反応させて、式（VII）： の化合物を形成させ； （ｃ）式（VII）の前記化合物と、非−求核性塩基と
を、反応不活性溶媒中で反応させて、式（III）： の化合物を形成させ；次いで （ｄ）式（III）の前記化合物と、塩基及びHNY2Y3とを
反応させて、式（Ｉ） ｛式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択され；及び Ｘは、オルガノスルホニルオキシであり； Y1及びY3は、Ｈであり； Y2は、 ［式中、Q1は、酸素、窒素または硫黄であり； Q2は、炭素または窒素であり； Q3は、水素、−（CH2）ｎ−フェニル、−（C1〜C10）
アルキル、−（CH2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−
（CH2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）
ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、
−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、または−（CH2）ｎ−ピリジ
ル、−（CH2）ｎ−ピリミジル、−（CH2）ｎ−ピラジニ
ル、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−オキ
サゾリル、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−
（1,2,4−オキサジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イミダゾ
リル、−（CH2）ｎ−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テ
トラゾリルからなる群から選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C8）アルキルにより置換され
ていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
１個以上のハロ原子により所望により独立して置換され
た（C1〜C8）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（CH
2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（C
H2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル及び−（CH2）ｎ−SO
2NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の置
換基により所望により置換されていてもよく； 但し、前記−（CH2）ｎ−フェニルのフェニル部分
は、１個以上のハロ原子により所望により独立して置換
された（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、１個以上のハ
ロ原子により所望により独立して置換された（C1〜C6）
アルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（CH2）ｎ−N
G1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ
−SO2−（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、
−（CH2）ｎ−NG3−SO2−G3及び−（CH2）ｎ−NG3−SO2
−NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の
置換基により所望により置換されていてもよく； Q4は、−（CH2）ｎ−CN、−（CH2）nCO2G3、−（C
H2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキ
ル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（CH2）ｎ−CH2OH、−
（CH2）ｎ−CHO、−（CH2）ｎ−CO−G3、−（CH2）ｎ−
CONG1G2または、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）
ｎ−オキサゾリル、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（C
H2）ｎ−トリアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4−オキサ
ジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（C
H2）ｎ−テトラゾリル及び−（CH2）ｎ−ピラゾリルか
ら選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C6）アルキルにより所望によ
り置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
水素、１個以上のハロ原子により所望により独立して置
換された（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−
（CH2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）
ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキルま
たは−（CH2）ｎ−SO2NG1G2からなる群から独立して選
択された１個以上の置換基により所望により置換され
得； Q5は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q6は、共有結合、酸素または硫黄であり； Q7は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q8及びQ9は、独立して、共有結合、酸素、硫黄、NHま
たはＮ−（C1〜C6）アルキルであり； Q10は、（CH2）mOR9、（CH2）nCO2H、（CH2）nCO
R11、（CH2）nSO2NR9R10、（CH2）ｎ−NR9SO2R8、（C
H2）nP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）
mCO2H、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCOR11、（CH2）ｎ−Ｏ
−（CH2）mP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−
（CH2）mSO2NR9R10または、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｍ
−NR9SO2R8であり； R4及びR5は、各々独立して水素または（C1〜C6）アル
キルであり；及び R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、（C1〜C6）
アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO2R
8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、（C1〜C6）アル
コキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9であ
り； 但し、G1及びG2は、各場合において、各々独立して、
水素、１個以上のハロにより所望により独立して置換さ
れた（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル若しくは（C3〜C8）シクロアルキルである
か、または G1及びG2は、これらが結合している窒素と一緒になっ
て、３〜７個の炭素原子を有する飽和複素環を形成し、
ここで、前記炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素
若しくは硫黄により置換されていてもよく； G3は、各場合において、独立して水素または（C1〜
C6）アルキルであり； R8は、各場合において、独立して（C1〜C6）アルキル
または（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであ
り； R9及びR10は、各場合において、独立して水素、（C1
〜C6）アルキル、（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C1
〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R11は、各場合において、独立して、水素、（C1〜
C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、NR9R10、（C3〜
C8）シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル（このとき、R9及びR10は、上記定義通り
である）であり； ｍは、各場合において、独立して１〜６の整数であ
り；及び ｎは、各場合において、独立して、０または１〜６の
整数である］である｝の前記化合物（但し、（１）Q9が
ＯまたはＳであるとき、ｎは０ではなく； （２）Q1が酸素または硫黄であるとき、Q3は、存在せ
ず；及び （３）Q2が窒素であるとき、Q5は存在しない）を形成さ
せることを含む、該化合物の製造方法も提供する。
本発明は、特に、前記塩素化剤が、塩化リチウムであ
り、前記オルガノスルホニルオキシが、メタンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
またはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシからなる群
から選択される、直前の段落に記載の方法を提供する。
本発明は、さらに、式： の化合物並びに前記化合物のラセミ−エナンチオマー混
合物及び光学異性体を製造する方法であって、 （ａ）式： の化合物と、オルガノスルホニルクロリド及び好適な塩
基とを、反応不活性溶媒中で反応させて、式（II）： の化合物を反応させ； （ｂ）式（II）の前記化合物と、非−求核性塩基とを、
反応不活性溶媒中で反応させて、式（III）： の化合物を形成させ；次いで （ｃ）式（III）の前記化合物と、塩基及びHNY2Y3とを
反応させて、式（Ｉ） ｛式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
化アミノからなる群から選択され； Ｘは、オルガノスルホニルオキシ基であり； Y1及びY3は、Ｈであり； Y2は、 ［式中、Q1は、酸素、窒素または硫黄であり； Q2は、炭素または窒素であり； Q3は、水素、−（CH2）ｎ−フェニル、−（C1〜C10）
アルキル、−（CH2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−
（CH2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）
ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、
−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、または−（CH2）ｎ−ピリジ
ル、−（CH2）ｎ−ピリミジル、−（CH2）ｎ−ピラジニ
ル、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−オキ
サゾリル、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−
（1,2,4−オキサジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イミダゾ
リル、−（CH2）ｎ−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テ
トラゾリルからなる群から選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C8）アルキルにより所望によ
り置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
１個以上のハロ原子により所望により独立して置換され
た（C1〜C8）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（CH
2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（C
H2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル及び−（CH2）ｎ−SO
2NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の置
換基により所望により置換されていてもよく； 但し、前記−（CH2）ｎ−フェニルのフェニル部分
は、１個以上のハロ原子により所望により独立して置換
された（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、１個以上のハ
ロ原子により所望により独立して置換された（C1〜C6）
アルコキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（CH2）ｎ−N
G1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ
−SO2−（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、
−（CH2）ｎ−NG3−SO2−G3及び−（CH2）ｎ−NG3−SO2
−NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の
置換基により所望により置換されていてもよく； Q4は、−（CH2）ｎ−CN、−（CH2）nCO2G3、−（C
H2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキ
ル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（CH2）ｎ−CH2OH、−
（CH2）ｎ−CHO、−（CH2）ｎ−CO−G3、−（CH2）ｎ−
CONG1G2または、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）
ｎオキサゾリル、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（C
H2）ｎ−トリアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4−オキサ
ジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（C
H2）ｎ−テトラゾリル及び−（CH2）ｎ−ピラゾリルか
ら選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒
素原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原
子により置換された（C1〜C6）アルキルにより所望によ
り置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、
水素、１個以上のハロ原子により所望により独立して置
換された（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−CO−NG
1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−
（CH2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）
ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキルま
たは−（CH2）ｎ−SO2NG1G2からなる群から独立して選
択された１個以上の置換基により所望により置換されて
いてもよく； Q5は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q6は、共有結合、酸素または硫黄であり； Q7は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独
立して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q8及びQ9は、独立して、共有結合、酸素、硫黄、NHま
たはＮ−（C1〜C6）アルキルであり； Q10は、（CH2）mOR9、（CH2）nCO2H、（CH2）nCO
R11、（CH2）nSO2NR9R10、（CH2）ｎ−NR9SO2R8、（C
H2）nP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）
mCO2H、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCOR11、（CH2）ｎ−Ｏ
−（CH2）mP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−
（CH2）mSO2NR9R10または、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｍ
−NR9SO2R8であり； R4及びR5は、各々独立して水素または（C1〜C6）アル
キルであり；及び R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、（C1〜C6）
アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO2R
8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、（C1〜C6）アル
コキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9であ
り； 但し、G1及びG2は、各場合において、各々独立して、
水素、１個以上のハロにより所望により独立して置換さ
れた（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル若しくは（C3〜C8）シクロアルキルである
か、または G1及びG2は、これらが結合している窒素と一緒になっ
て、３〜７個の炭素原子を有する飽和複素環を形成し、
ここで、前記炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素
若しくは硫黄により置換されていてもよく； G3は、各場合において、独立して水素または（C1〜
C6）アルキルであり； R8は、各場合において、独立して（C1〜C6）アルキル
または（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであ
り； R9及びR10は、各場合において、独立して水素、（C1
〜C6）アルキル、（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C1
〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R11は、各場合において、独立して、水素、（C1〜
C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、NR9R10、（C3〜
C8）シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜
C6）アルキル（このとき、R9及びR10は、上記定義通り
である）であり； ｍは、各場合において、独立して１〜６の整数であ
り；及び ｎは、各場合において、独立して、０または１〜６の
整数である］である｝の前記化合物（但し、（１）Q9が
ＯまたはＳであるとき、ｎは０ではなく； （２）Q1が酸素または硫黄であるとき、Q3は、存在せ
ず；及び （３）Q2が窒素であるとき、Q5は存在しない）を形成さ
せることを含む、該化合物の製造方法も提供する。
本発明は、特に、前記オルガノスルホニルオキシが、
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシである、直前の段落に記載の方法を提供する。
本発明は、式（XIII）： の化合物を製造する方法であって、式（XIV）： ［式中、PGは、アミン保護基であり； R20は、（C1〜C8）アルキルであり； R21は、（C1〜C8）アルキル、COR22、COR2R22及びSO2R
22からなる群から選択され；及び R22は、（C1〜C8）アルキルである］の化合物と、酸水
溶液とを反応させて、式（XIII）の化合物を形成するこ
とを含む、該方法も提供する。
本発明は、特に、前記アミン保護基が、COR22、CO2R
22及びSO2R22からなる群から選択され；及びR22が、（C
1〜C8）アルキルである、直前の段落に記載の方法を提
供する。
本発明は、特に、式（XIV）の前記化合物が、Ｎ−メ
チル４−（２−（２−（２−アセチルアミノピリジン−
５−イル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチル−Ｎ−tert
−ブチルオキシカルボニルアミノ）−エトキシ）−フェ
ニルアセトアミドである、直前の段落に記載の方法を提
供する。
本発明は、式： の化合物の製造法であって、 （ａ）式： ［式中、R21は、COR22であり、R22は、（C1〜C8）アル
キルである］の化合物と、式： ［式中、R20は、（C1〜C8）アルキルである］の化合物
とを、反応不活性溶媒中で反応させて、式： の化合物を形成させ； （ｂ）式（XVII）の前記化合物と、酸無水物、ジカーボ
ネート及び酸クロリドとを反応させて、式： ［式中、R20及びR21は、上記定義通りであり、PGは、ア
ミン保護基である］の化合物を形成し；次いで （ｃ）式（XIV）の前記化合物を酸水溶液と反応させ
て、式（XIII）の前記化合物を形成する、該方法も提供
する。
本発明は、特に、前記アミン保護基が、COR22及びCO2
R22からなる群から選択され；及びR22が（C1〜C8）アル
キルである、直前の段落に記載の方法を提供する。
本発明は、特に、式（XVII）の前記化合物をジカーボ
ネートと反応させる、直前の段落に記載の方法を提供す
る。
本発明は、さらに、R21がアセチルであり、R20がメチ
ルであり、及びPGがtert−ブチルオキシカルボニルであ
る、直前の段落に記載の方法を提供する。
本発明は、特に、式（II）、（III）または（VI）の
前記化合物が（Ｒ）立体配置を有し、前記化合物が、そ
の（Ｓ）エナンチオマーを本質的に含まない、いずれか
の上記方法に関する。本発明は、式（II）、（III）ま
たは（VI）の前記化合物が（Ｓ）立体配置を有し、前記
化合物が、その（Ｒ）エナンチオマーを本質的に含まな
い、いずれかの上記方法に関する。
発明の詳細な説明 上記定義の式（Ｉ）の化合物の製造法を本発明の特徴
として提供する。他に記載しない限り、一般的な基の意
味を以下の如く記載した、スキームＩ中に説明した以下
の方法により説明する。
上記定義の式（III）の化合物の製造法を、以下の手
順により説明する。
式（Ｉ）の化合物は、式HNY2Y3のアミンとの反応によ
り、式（III）の化合物から合成することができ、H2NY2
が好ましいアミンである。この反応は、典型的に、式HN
Y2Y3のアミンと、式（III）のエポキシドとを、約−10
℃〜約125℃の温度で、極性非プロトン性溶媒（例え
ば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル）または低級アルカノール（例えば、エタ
ノール、２−プロパノール若しくはブタノール）中で反
応させることにより実施する。好ましくは、溶媒は、ジ
メチルスルホキシドであり、反応は、約０℃〜約10℃の
温度で実施する。化合物（III）を立体特異的方法で製
造する場合、キラル補助配位子を式（VI）の化合物の製
造段階で使用すると、生成物である化合物（Ｉ）の光学
純度が維持されるだろう。
或いは、式（Ｉ）（Y2は、Ｈである）の化合物を製造
するために、式H2NY3のアミンを、好適なアミン保護基
で予備処理することができる。前記アミンとＮ−（トリ
メチルシリル）アセトアミドとを反応させて、式（C
H3）3SiNHY3のシリル化化合物を形成するのが好まし
い。これにより、反応生成物として得られる第２級アミ
ンが第２のエポキシド分子と反応させないようにする。
この反応は、典型的に、約−10℃〜約125℃の温度で、
極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）または低
級アルカノール（例えば、エタノール、２−プロパノー
ル若しくはブタノール）中で実施する。好ましくは、シ
リル化は、約25℃で実施し、エポキシドとの反応は、約
60℃で実施する。シリル化完了後、式（CH3）3SiNHY3の
化合物を、上記の如く式（III）のエポキシドと反応さ
せる。
式（III）のエポキシドと式H2NY3のアミンとの結合反
応を実施する場合、式（XI）： の結合化生成物と、有機酸無水物、ジカーボネートまた
は有機酸クロリドとを反応させて、式（XII）： （式中、R1、R2及びY2は、上記定義通りであり、PGは、
アミン保護基である）の化合物を形成するのが望ましい
ことが多い。「アミン保護基」なる用語は、アミン窒素
原子に迅速に結合し、続く化学変換で使用される試薬及
び基質並びに形成した中間体及び遷移状態の分子と前記
窒素原子とが反応しないように遮断する、有機基を包含
する。前記有機基は、温和な条件下で迅速に除去可能で
ある。本明細書中で使用する場合、「温和な条件」なる
用語は、保護基を除去し得るが、前記保護基が結合して
いる基質のいずれの他の位置に全く影響を与えない条件
を定義する。式（XII）の化合物を、酸水溶液（水性酸:
aqueous acid）との反応により、式（Ｉ）［式中、R
1は、ニトロまたはアミノであり;R2は、Ｈ、フルオロ、
クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜
C4）アルコキシ及びアミノであり；及びY2は、上記定義
の通りであり、Y2に含まれる全てのアミン及びカルボキ
シル基は、前記アミン及びカルボキシ基の遊離塩基及び
遊離酸形である］の化合物に転換させる。酸水溶液との
前記反応は、酸水溶液（例えば、硫酸、塩酸など）と温
度約25℃〜約100℃で、１時間〜48時間実施する。好ま
しくは、酸水溶液は塩酸であり、反応温度は、約90℃〜
約100℃に約24時間保持する。
式（III）の化合物は、式（II）の化合物を非−求核
性塩基で処理することにより製造し得る。一般的に、非
−求核性塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシまたは1,8
−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エンからな
る群から選択されるのが好ましい。反応は、式（II）の
基質化合物を好適な非−求核性塩基と一緒に、約−20℃
〜約100℃の温度で、反応不活性溶媒中で撹拌すること
により実施するのが好ましい。本明細書中で使用する場
合には、「反応不活性溶媒」なる用語は、所望の生成物
の収量または反応に悪影響を与えない状態で、出発物
質、試薬、中間体または生成物と相互作用しないいずれ
かの溶媒を指すものとする。さらに、「反応不活性溶
媒」なる用語は、反応の性質及び、含まれる基質及び／
または試薬の溶解性に依存して、一元、二元または多元
溶媒系を指すこともある。この特定の反応に関しては、
溶媒は極性の、非−ヒドロキシ溶媒、例えば、エーテル
誘導体（テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメトキ
シエタンが挙げられるが、これらに限定されない）；塩
素化炭化水素（四塩化炭素、クロロホルム及び塩化メチ
レンが挙げられるが、これらに限定されない）；芳香族
炭化水素（ベンゼン、トルエン及びキシレンが挙げられ
るが、これらに限定されない）；ジメチルホルムアミ
ド；ジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒のいずれ
かの混合物であるのが好ましい。一般的に、最も好まし
い溶媒は、テトラヒドロフランである。
本明細書中で開示される式（II）の化合物がオルガノ
スルホニルオキシ誘導体である場合、前記化合物は、好
適な塩基の存在下で、式（VI）の好適な化合物とオルガ
ノスルホニルクロリドとを反応させることにより製造し
得る。この変換に有効に使用し得る好適な塩基として
は、低級トリアルキルアミン類、ピリジン及びピリジン
誘導体が挙げられる。これらの群の中の好ましい塩基と
しては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、2,4,6−コリジン及び2,6−ルチジンが挙げられる
が、これらに限定されない。ピリジンは、最も好ましい
塩基である。好適なオルガノスルホニルクロリドとして
は、メタンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及びベンゼンス
ルホニルクロリドが挙げられる。一般的に好ましいオル
ガノスルホニルクロリド誘導体としては、ｐ−トルエン
スルホニルクロリドである。反応は、約−20℃〜約50℃
の温度で、反応不活性溶媒中、式（VI）の所望の基質化
合物と好適なオルガノスルホニルクロリドとを一緒に撹
拌することにより実施すると都合がよい。溶媒は、極性
溶媒、例えばエーテル誘導体（テトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びジメトキシエタンが挙げられるが、これら
に限定されない）；塩素化炭化水素（四塩化炭素、クロ
ロホルム及び塩化メチレンが挙げられるが、これらに限
定されない）；芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン及
びキシレンが挙げられるが、これらに限定されない）；
ジメチルホルムアミド;N−メチル−２−ピロリジノン；
ジメチルアセトアミド；ピリジンまたはこれらの溶媒の
いずれかの混合物が好ましい。一般的に、最も好ましい
溶媒は、ピリジンである。この反応には塩化物イオンが
存在するため、反応生成物は、２−クロロ誘導体で汚染
されている可能性がある。これらの混合物は、以下に記
載の如く、完全に２−クロロ誘導体に転換し得る。
式（IIA）（式中、X1は、ハロである）の化合物を製
造するために、式（II）の化合物の２−オルガノスルホ
ニルオキシ誘導体または式（IIA）の２−クロロ誘導体
を含有するその混合物と、ハロゲン化剤とを、反応不活
性溶媒中で反応させる。反応は、温度約25℃から使用す
る溶媒の還流温度で都合良く実施し得る。一般的に、還
流温度で反応を実施するのが好ましい。ハロゲン化剤
は、ハロゲン化物イオンにより置換され得る脱離基を有
する有機基質へ、ハロ基を転移し得る化合物である。好
ましいハロゲン化剤は、ハロゲン化リチウムである。式
（VII）の化合物を製造するのに使用する特に好ましい
塩素化剤は、塩化リチウムである。好ましい溶媒は、エ
タノールである。
本明細書中に開示された式（VI）の化合物は、所望に
より（DHQD）2PHALまたは（CHQD）2PYR等のキラル補助
配位子及び補助塩基の存在下で、式（Ｖ）の好適な化合
物と、酸化オスミウム（VIII）またはオスミウム塩から
構成される触媒とを反応させることにより製造し得る。
この反応で酸化オスミウム（VIII）以外の触媒を使用す
るのが望ましい場合、触媒は、一般的に、金属オスミウ
ム、オスミウム酸（VI）カリウム二水和物及び塩化オス
ミウム（III）から選択される。一般的に、この反応を
実施する際には、触媒として四酸化オスミウムを使用す
るのが好ましい。使用し得る補助酸化剤としては、フェ
リシアン化カリウム、フェリシアン化ナトリウム、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、塩素酸カリウム、塩素
酸ナトリウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
［後者の酸化剤は、（DHQD）2PHALまたは（DHQD）2PYR
などのキラル補助配位子の非存在下でのみ使用し得る］
が挙げられるが、これらに限定されない。この反応で最
適な実施を達成するために、補助酸化剤の混合物を使用
するのも望ましい。補助酸化剤の特に好適な混合物は、
過硫酸ナトリウム及びフェリシアン化カリウムである。
既に記載した以外に使用し得るキラル補助配位子として
は、ヒドロキニジンインドリンジイルエーテル（（DHQ
D）IND）、ヒドロキニンフタラジンジイルジエーテル
（（DHQ）2PHAL）、ヒドロキニンピリミジンジイルジエ
ーテル（（DHQ）2PYR）、ヒドロキニンインドリンジイ
ルジエーテル（（DHQ）IND）、ヒドロキニジンフェナン
トリンジイルジエーテル（（DHQD−PHN）及びヒドロキ
ニンフェナントリンジイルジエーテル（DHQ−PHN）が挙
げられる。通常、反応は、約−10℃〜約70℃の温度で、
極性溶媒中、上記好適な試薬と一緒に、式（Ｖ）の所望
の基質化合物を撹拌することにより実施する。反応は、
約20℃で実施すると都合がよい。この反応で一般的に有
用な極性溶媒としては、水、低級アルカノール、エーテ
ルまたは、これらの溶媒のいずれかの混合物が挙げられ
る。低級アルカノールは、１〜４個の炭素原子を含有す
るアルコールである。
上記段落で開示されたジヒドロキシル化反応は、キラ
ル補助配位子の存在下または非存在下で実施し得る。反
応をキラル補助配位子の非存在下で実施する場合、ジオ
ール生成物はラセミ体である。反応をキラル補助配位子
の存在下で実施する場合、ジヒドロキシル化反応は、立
体選択的に進行し、本質的に光学的に純粋なジオール生
成物が得られる。
本明細書中に開示された式（Ｖ）の化合物は、塩基、
ホスフィン誘導体及びパラジウム触媒の存在下で、式
（IV）の化合物とエチレンガスとを反応させることによ
り製造し得る。この反応に好適な塩基としては、低級ト
リアルキルアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムが挙げられる。一
般的に、トリエチルアミンが好ましい。好適なホスフィ
ン誘導体としては、トリアリールホスフィン類、例え
ば、トリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジ
ルホスフィン及びトリ−オルト−トリルホスフィンが挙
げられるが、最後のものが一般的に好ましい。Ｙがヨー
ドである場合、パラジウム触媒は、種々のパラジウム塩
及び複合体から選択するのがよく、例えば、炭素または
他の好適な固体支持上の金属パラジウム、アリールパラ
ジウムクロリドダイマー、塩化パラジウム（II）、酢酸
パラジウム（II）、パラジウム（０）テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）、パラジウム（II）ビス（トリフ
ェニルホスフィン）クロリド、パラジウム（０）ビス
（ジベンジリデンアセトン）及びパラジウム（０）ビス
（ベンゾニトリル）が挙げられるが、これらに限定され
ない。Ｙがブロモまたはトリフルオロメタンスルホニル
オキシである場合、パラジウム触媒は、種々のパラジウ
ム塩及び複合体から選択され得、例えば、アリルパラジ
ウムクロリドダイマー、塩化パラジウム（II）、酢酸パ
ラジウム（II）、パラジウム（０）テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）、パラジウム（II）ビス（トリフェ
ニルホスフィン）クロリド、パラジウム（０）ビス（ジ
ベンジリデンアセトン）、パラジウム（０）ビス（ベン
ゾニトリル）及びアリルパラジウムクロリドダイマーが
挙げられるが、これらに限定されない。酢酸パラジウム
（II）が特に好ましい。反応は典型的に、約20〜約150
℃の温度、約１気圧〜約10気圧のエチレン雰囲気下で、
極性溶媒中で上記試薬と一緒に式（IV）の化合物を撹拌
することにより実施する。この反応で使用するのに好ま
しい極性溶媒としては、エーテル類（例えば、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン及びジオキサン）；低級
トリアルキルアミン類（例えば、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミン）；芳
香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン及びキシ
レン）；ジメチルホルムアミド;N−メチル−２−ピロリ
ドン；アセトニトリル；ジメチルアセトアミド；または
これらの溶媒のいずれかの混合物が挙げられるが、これ
らに限定されない。アセトニトリルは、特に好ましい溶
媒である。
式（Ｉ）： （式中、R1及びR2は、上記定義通りであり、Y1、Y2及び
Y3は、これらが結合する原子に結合し得る化学置換基で
ある）の化合物は、β−アドレナリン作動性レセプター
アゴニストであるので、血糖低下薬及び抗−肥満薬とし
て有用である。かかる置換基の例及び得られたβ−アド
レナリン作動性レセプターアゴニストは、1994年12月22
日公開のPCT国際公開第WO 94/29290号により知見でき
る。
式（XIV）の化合物は、式（Ｉ）［式中、R1は、−NHC
O（C1〜C6）アルキルであり、;R2及びY3は、各々Ｈであ
り、及びY2は、 である］の化合物から得られることができる。約０℃〜
約150℃の温度で、反応不活性溶媒中、式（Ｉ）の化合
物と、アシル化剤［例えば、（（C1〜C6）アルキル−CO
2）Ｏの酸無水物、式（C1〜C6）アルキル−COClの酸ク
ロリドまたは式（（C1〜C6）アルキル−Ｏ−CO）２−Ｏ
のジカーボネート］とを、１〜48時間反応させることに
よる。この反応に好適な反応不活性溶媒としては、芳香
族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン及びキシレ
ンが挙げられるが、これらに限定されない）；ジメチル
スルホキシド;N,N−ジメチルホルムアミド；塩素化炭化
水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム及び四塩
化炭素が挙げられるが、これらに限定されない）；エー
テル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン及びジオキサン）またはこれらの溶媒のいずれかの
混合物が挙げられる。ジカーボネートをアシル化剤とし
て使用する場合、溶媒混合物として、トルエンとジメチ
ルスルホキシドとの混合物を使用すると、一般的に好ま
しい。好ましくは、この反応は、約70℃〜約95℃の温度
で実施する。
式（XIII）の化合物は、約25℃〜約100℃の温度で、
式（XIV）の前記化合物と、酸水溶液（例えば、硫酸、
塩酸など）とを、１〜48時間反応させることにより、式
（XIV）の化合物から製造し得る。好ましくは、酸水溶
液は、塩酸であり、反応温度は、約90℃〜約100℃に約2
4時間保持する。
当業者であれば、式（II）及び（VI）の化合物が少な
くとも１個のキラル中心を含むことを察知し得る。従っ
て、これらの化合物は、光学活性及びラセミ体形で存在
し、これらの形態に単離し得る。幾つかの化合物は、多
形（polymorhism）で存在し得る。本発明は、ラセミ
体、光学活性体、多形体若しくは立体異性体の形態のい
ずれか、またはそれらのいずれかの混合物を包含し、こ
れらの形態は、本明細書中に記載した疾患若しくは症状
の治療に有用であるか、または前記疾患または症状の治
療に有用ないずれかの化合物の製造において中間体とし
て有用な特性を有することが理解され得る。光学活性形
を如何にして製造するか（例えば、再結晶法によるラセ
ミ体の分割によって、光学活性な出発物質からの合成に
よって、キラル合成またはキラル固体相を使用するクロ
マトグラフィー分離によって）、また、前記用途での治
療上の効果を如何にして評価するかは、当技術分野では
周知だからである。一般的に、本発明で開示された化合
物のすべてのキラル中心において、（Ｒ）−立体化学が
好ましい。
当業者に公知の精製及び分離に関する費用の方法及び
技術を使用して、本発明の化合物を単離し得る。かかる
技術の例としては、すべての種類のクロマトグラフィー
（例えば、高性能液体クロマトグラフィー、シリカゲル
等の通常の吸着材を使用するカラムクロマトグラフィ
ー、薄層クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これ
らに限定されない）；再結晶及び示差（differential）
（即ち、液−液）抽出技術が挙げられる。
本明細書及び付記請求項で使用するとき、以下の用語
は、記述されたその意味を持つものとする。「アルキ
ル」及び「アルコキシ」なる用語は、直鎖及び分岐鎖基
のいずれかも包含するが、個々の基、例えばプロピルま
たはプロポキシは、イソプロピルまたはイソプロポキシ
（この場合、分岐異性体を意味する）等と特に言及しな
いかぎり、直鎖基のみを包含するものとする。
「ハロ」なる用語は、他に記載しないかぎり、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する。
本発明において使用する「Ad−mix−Ａ」及び「Ad−m
ix−α」なる用語は、Aldrich Chemical Co.より市販さ
れている試薬の名である。該試薬は、キラル配位子（DH
Q）2PHAL、触媒オスミウム酸（VI）カリウム二水和物、
補助酸化剤フェリシアン化カリウム及び塩基炭酸カリウ
ムを含む。この試薬は、オレフィン類の非対称ジヒドロ
キシル化に使用する。試薬は、Malborough,Massachuset
tsのSepracor,Inc.からのライセンス下でAldrichから市
販されている（Aldrichカタログ、1996〜1997、444頁参
照）。
本発明において使用する「Ad−mix−Ｂ」及び「Ad−m
ix−β」なる用語は、Aldrich Chemical Co.より市販さ
れている試薬の名である。該試薬は、キラル配位子（DH
QD）2PHAL、触媒オスミウム酸（VI）カリウム二水和
物、補助酸化剤フェリシアン化カリウム及び塩基炭酸カ
リウムを含む。この試薬は、オレフィン類の非対称ジヒ
ドロキシル化に使用する。試薬は、Malborough,Massach
usettsのSepracor,Inc.からのライセンス下でAldrichか
ら市販されている（Aldrichカタログ、1996〜1997、444
頁参照）。
「保護化アミノ」なる用語は、保護基が結合している
アミン窒素原子、例えば、RNH2またはR2NHを包含する。
「保護基」なる用語は、前記窒素原子に容易に結合し、
かつ脱離する有機基を定義し、前記基は、他の基質また
は試薬（前記窒素原子が結合する分子内の他の官能基、
またはかかる反応中に形成される中間体若しくは遷移状
態の分子を変換するのに使用する）とは反応せずまたは
それらにより変化を受けない基である。前記保護基は、
温和な条件下で迅速に結合し、脱離する。好ましい保護
化アミノ基としては、（C1〜C8）アルキルアミノ、−NR
3CO（CH2）pR0、−NR3CO3R0及び−NR3SO2（CH2）pR
0（式中、R0、R3及びｐは、上記定義通りである）が挙
げられる。
「好適な脱離基」なる用語は、前記脱離基が結合する
正に帯電した炭素原子に対し前記脱離基より強い親和性
を有する求核試薬により、容易に置換され得る基を包含
する。好ましい脱離基は、クロロ及びオルガノスルホニ
ルオキシ基である。特に好ましい脱離基は、オルガノス
ルホニルオキシ基である。特に好ましいオルガノスルホ
ニルオキシ基は、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−
ニトロベンゼンスルホニルオキシまたはｍ−ニトロベン
ゼンスルホニルオキシである。
「好適な塩基」なる用語は、塩基であって、前記塩基
が操作すべき反応混合物に添加した際に、反応混合物の
pHを増加させるか、基質上で前記基質からプロトンを除
去するか、または前記基質の他の潜在的に反応性の官能
基に作用することなく前記基質に求核性攻撃を受けやす
くさせるように作用するものを包含する。
「医薬的に許容可能な酸付加塩」なる用語は、例え
ば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸
塩、燐酸水素塩、燐酸二水素塩、酢酸塩、琥珀酸塩、ク
エン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）及びｐ−
トルエンスルホン酸塩（トシラート）が挙げられるが、
これらに限定されない。
本発明の化合物の酸付加塩は、好適な塩と、本発明で
開示された化合物の塩基形とを反応させることにより直
ちに製造できる。塩が一塩基性酸の塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸
塩）、二塩基性酸の水素形（例えば、硫酸水素塩、琥珀
酸塩）または三塩基性酸の二水素形（例えば、燐酸二水
素塩、クエン酸塩）である場合、少なくとも１モル当
量、通常、モル過剰の酸を使用する。しかしながら、硫
酸塩、ヘミ琥珀酸塩、燐酸水素塩または燐酸塩などの塩
が望ましい場合、好適かつ正確な化学当量の酸を通常使
用する。遊離の塩基及び酸は、所望の塩を沈澱させる
か、または非−溶媒を添加して濃縮することができるか
若しくは濃縮せずに単に非−溶媒を添加することで、若
しくは前記塩の水溶液を凍結乾燥することによって単離
し得る補助溶媒中で、組み合わされると都合がよい。
市販されていない場合には、本明細書中で開示した化
学反応用の必須出発物質は、標準的な有機の参考書に知
見される標準的な有機化学反応技術から選択し得る手順
により製造し得る。かかる文献中に知見される方法は、
該文献中に直接記載された公知の出発物質の合成に直接
適用することができるか、または同種の官能基を有する
化合物に類推適用し、予想できる結果を得ることができ
る。
以下の実施例において、一般的な化学頭字語及び略語
を使用する。これらの頭字語及び略語としては、BOC（t
ert−ブトキシカルボニルを意味する）;Cbz（ベンジル
オキシカルボニルを意味する）;THF（テトラヒドロフラ
ンを意味する）;DMF（ジメチルホルムアミドを意味す
る）;NMP（Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを意味す
る）;DMAC（N,N−ジメチルアセトアミドを意味する）;D
ME（1,2−ジメトキシエタンを意味する）;DMSO（ジメチ
ルスルホキシドを意味する）；及びTFA（トリフルオロ
酢酸を意味する）が挙げられる。使用する場合、「低級
アルキル」なる用語は、C1〜C4を意味するもとのする。
同様に、「低級アルコキシ」、「低級アルカノイルオキ
シ」及び「低級アシルオキシ」なる用語は、１〜４個の
炭素原子を含有する基を指すものとする。
本発明を、以下の実施例により説明する。しかしなが
ら、本発明は、これらの実施例の特定の項目に限定され
ることなく理解されねばならない。
実施例１ Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミ
ド。Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセト
アミド（4.30g、20ミリモル）をアセトニトリル（15m
L）およびトリエチルアミン（5.04mL）に溶解した液
を、パラジウムアセテート（45mg、0.2ミリモル）およ
びトリ−ｏ−トリルホスフィン（203mg、0.66ミリモ
ル）で処理した。この混合物を圧力反応器内に設置して
50psigのエチレン圧をかけ、85℃で66時間加熱した。反
応混合物を冷却し、排出し、そしてリン酸緩衝液（0.1
M、pH6.6）および酢酸エチルで分配した。水相を酢酸エ
チルでさらに２回抽出した。合一した酢酸エチル抽出物
を追加のリン酸緩衝液およびブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。抽出物を濾過し、そして蒸発
させて、2.06g（63％）の標題生成物を薄片状結晶残留
物として得た。酢酸エチル／シクロヘキサンからの再結
晶により無色薄片が得られた。融点120−121℃。
1H NMR（CDCl3）：δ＝8.55（br,1H）;8.24（d,1H）;
8.15（d,1H）;7.76（d of d,1H）;6.64（d of d,1H）;
5.73（d,1H）;5.28（d,1H）;2.19（s,3H）． MS（CI:化学イオン化）:m/z＝163（Ｍ＋H+）． 実施例２ Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−2,2−ジメ
チルプロピオンアミド。Ｎ−（５−ブロモピリジン−２
−イル）−2,2−ジメチルプロピオンアミド（5.60g、2
1.8ミリモル）をアセトニトリル（20mL）およびトリエ
チルアミン（5.49mL）に溶解した液を、パラジウムアセ
テート（177mg、0.8ミリモル）およびトリ−ｏ−トリル
ホスフィン（795mg、2.6ミリモル）で処理した。この混
合物を圧力反応器内に設置して130psigのエチレン圧を
かけ、85℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、排
出し、酢酸エチルで希釈して、そして濾過した。酢酸エ
チル溶液を、逐次的に、希クエン酸、水およびブライン
で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥
させた溶液を濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン／酢
酸エチル（24:1）で溶出して、3.92g（88％）の標題生
成物を油として得た。
1H NMR（CDCl3）：δ＝8.21（m,2H）;8.03（br,1H）;
7.76（d of d,1H）;6.63（d of d,1H）;5.71（d,1H）;
5.25（d,1H）;1.29（s,9H）.MS（CI）:m/z＝205（Ｍ＋H
+）． 実施例３ Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−カルバミン
酸メチルエステル。（５−ブロモ−ピリジン−２−イ
ル）−カルバミン酸メチルエステル（1.68g、7.2ミリモ
ル）をアセトニトリル（15mL）およびトリエチルアミン
（1.84mL）に溶解した液を、パラジウムアセテート（65
mg、0.29ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン
（295mg、0.97ミリモル）で処理した。この混合物を圧
力反応容器内に設置して130psigのエチレン圧をかけ、8
5℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、排出し、
酢酸エチルで希釈して、そして濾過した。酢酸エチル溶
液を、逐次的に、1Mクエン酸水溶液、水およびブライン
によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして
濾過した。この濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメ
タン−ヘキサンから再結晶させて0.759g（58％）の標題
生成物を無色結晶として得た。融点146−148℃。
1H NMR（CDCl3）：δ＝9.04（br,1H）;8.28（d,1H）;
7.97（d,1H）;7.77（d of d,1H）;6.64（d of d,1H）;
5.71（d,1H）;5.26（d,1H）;3.81（s,3H）.MS（CI）:m/
z＝179（Ｍ＋H+）． 実施例５ （Ｒ）−Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシ−エチル）−
ピリジン−２−イル）−アセトアミド。AD−Mix−Ｂ
（登録商標）（56.33g）を水（200mL）およびｔ−ブタ
ノール（200mL）に懸濁した液を５℃に冷却して、Ｎ−
（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
（6.52g、40.2ミリモル）を添加し、次いで２−プロパ
ノール（400mL）を添加した。この混合物を５℃で12時
間、その後20℃で12時間攪拌した。次にこの反応混合物
を亜硫酸ナトリウム（60.4g）で処理し、30分間攪拌し
た後、500mLの２−プロパノールで希釈してさらに１時
間攪拌した。この混合物を濾過し、アルコール相を分離
して蒸発乾燥させた。残留物を500mLの２−プロパノー
ルでスラリー化し、再蒸発させた。残留物を乾燥させて
6.35g（80％）の標題生成物を無色結晶として得た。こ
の結晶を熱氷酢酸に溶解し、２−プロパノールで７倍希
釈し、冷却して結晶核を与えることにより再結晶させ、
標題生成物の結晶を得た。融点184−185℃。
1H NMR（dmso−d6）：δ＝8.22（d,1H）;7.99（d,1
H）;7.68（d of d,1H）;4.52（t,1H）;3.44（m,2H）;2.
07（s,3H）.MS（CI）:m/z＝197（Ｍ＋H+）． 施光度：−4.52゜（ｃ＝0.05、酢酸）。
元素分析:C9H12N2O3に対する計算値:C,55.09％;H,6.17
％;N,14,28％． 実測値:C,55.43％;H,5.97％;N,13.96％ 実施例６ （R,S）−Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシ−エチル）−
ピリジン−２−イル）−アセトアミド。
水（120mL）および２−プロパノール（120mL）中でよく
攪拌した炭酸カリウム（25.56g、185ミリモル）、フェ
リシアン化カリウム（60.9g、185ミリモル）、およびＮ
−（ビニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（10
0.0g、61.6ミリモル）の混合物を、オスミウム（VI）酸
カリウム二水和物（46mg、0.123ミリモル）により25℃
で処理した。次にこの混合物を１時間攪拌した。混合物
を分離して、水相を各120mLの２−プロパノールで３回
以上抽出した。水相からの残留物を熱２−プロパノール
と共に摩砕した。２−プロパノール抽出物を合一し、濃
縮して、２−プロパノールと共沸乾燥させた。残留物を
エーテルと共に摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そ
して乾燥させて、10.61g（87％）の標題生成物を灰白色
固体として得た。融点160−162℃。
1H NMR（dmso−d6）：δ＝8.22（d,1H）;7.99（d,1
H）;7.68（d of d,1H）;4.52（t,1H）;3.44（m,2H）;2.
07（s,3H）.MS（CI）:m/z＝197（Ｍ＋H+）． 実施例７ （Ｒ）−Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシ−エチル）−
ピリジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル。
AD−Mix−Ｂ（登録商標）（2.80g）を水（10mL）および
ｔ−ブタノール（10mL）に懸濁させた液を５℃に冷却
し、Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−カルバ
ミン酸メチルエステル（0.356g、2.0ミリモル）を添加
した。この混合物を５℃で18時間攪拌した。次にこの反
応混合物を亜硫酸ナトリウム（3.0g）で処理し、さらに
30分間攪拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エ
チル抽出物を合一し、水およびブラインで洗浄し、乾燥
させ、そして蒸発させて、0.410g（96％）の標題生成物
を無色結晶として得た。融点153−154℃。
1H NMR（CDCl3）：δ＝8.90（br,1H）;8.09（d,1H）;
7.75（d,1H）;7.53（d of d,1H）;4.55（m,1H）;3.60
（s,3H）;3.47（m,1H）;3.41（m,1H）.MS（CI）:m/z＝2
13（Ｍ＋H+）． 実施例８ （Ｒ）−Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシ−エチル）−
ピリジン−２−イル）−2,2−ジメチルプロピオンアミ
ド。AD−Mix−Ｂ（登録商標）（1.40g）を水（5mL）お
よびｔ−ブタノール（5mL）に懸濁させた液を５℃に冷
却し、Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−2,2
−ジメチルプロピオンアミド（0.204g、1.0ミリモル）
を添加した。この混合物を５℃で18時間攪拌した。次に
この反応混合物を亜硫酸ナトリウム（3.0g）で処理し、
30分間攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。このジ
クロロメタン抽出物を水およびブラインで洗浄し、次に
乾燥させ、蒸発させて、0.230g（95％）の標題生成物を
無色結晶として得た。融点105−106℃。
1H NMR（CDCl3）：δ＝8.21（br,1H）;8.10（m,2H）;
7.61（d of d,1H）;4.70（m,1H）;3.64（m,1H）;3.57
（m,1H）;1.25（s,9H）.MS（CI）:m/z＝239（Ｍ＋
H+）． 実施例９ （Ｒ）−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−（６−ア
セチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ
−エチルエステル。（Ｒ）−（５−（1,2−ジヒドロキ
シ−エチル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
（0.294g、1.5ミリモル）を無水DMF（3mL）に溶解した
液をトリエチルアミン（0.63g、4.5ミリモル）で処理
し、−40℃に冷却した。塩化４−ニトロベンゼンスルホ
ン酸（0.332g、1.5ミリモル）を酢酸エチル（3mL）に溶
解した液を一滴ずつ添加した。−45℃で45分間置いた
後、この混合物を20℃で１時間攪拌した。次にこの混合
物を酢酸エチルで希釈し、逐次的に、水、pH6.6の緩衝
液（0.1Mリン酸塩）で２回、水、およびブラインで洗浄
した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、そして蒸発させた。残留物を1,2−ジクロロエタ
ンと共に摩砕し、0.381g（67％）の標題生成物を無色結
晶として得た。融点116−120℃で分解する。
1H NMR（dmso−d6）：δ＝8.36（d,2H）;8.16（d,1
H）;8.04（d,2H）;7.91（d,1H）;7.62（d of d,1H）;5.
89（d,1H）;4.81（d of d,1H）;4.24（d,2H）;2.06（s,
3H）.MS（CI）:m/z＝179（Ｍ＋H+−O2NC6H4SO3H）． 実施例10 （Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−（６−アセチル
アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチ
ルエステル。（Ｒ）−Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシ
−エチル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（7
1.2g、362ミリモル）の無水ピリジン（362mL）中スラリ
ーを５℃に冷却し、塩化ｐ−トルエンスルホン酸（69.1
8g、362ミリモル）で一度に処理した。この反応混合物
を５℃で20分間攪拌した後、冷却槽を除去し、混合物を
環境温度で２時間攪拌した。次にこの混合物を濃縮し、
30mLのメタノールに溶解して濃縮し、トルエン（300m
L）に溶解して再濃縮した。この残留物を再度メタノー
ルおよびトルエンで処理した後、残留物を酢酸エチルに
溶解し、逐次的に、半飽和ブライン、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を蒸発させて
102.2g（80％）の標題生成物を淡黄褐色結晶として得
た。エタノール−シクロヘキサンからの再結晶により、
無色結晶の標題生成物を得た。融点124−126℃。
1H NMR（dmso−d6）：δ＝10.5（br,1H）;8.21（d,1
H）;7.94（d,1H）;7.68（d,2H）;7.51（d of d,1H）;7.
41（d,1H）;5.87（d,1H）;4.76（d of d,1H）;4.05（d,
2H）;2.41（s,3H）;2.10（s,3H）.MS（CI）:m/z＝351
（Ｍ＋H+）． 施光度：−36.181゜（ｃ＝1.19、アセトン）。
元素分析:C16H18N2O5Sに対する計算値:C,54.85％;H,5.1
8％;N;7.99％． 実測値:C,54.91％;H,5.34％;N,806％． 実施例11 Ｎ−（５−（２−オキソ−［1,3］ジオキソラン−４−
イル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミド。（R,
S）−Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシ−エチル−ピリジ
ン−２−イル）−アセトアミド（0.392g、２ミリモル）
および1,1'−カルボニルジイミダゾール（0.648g、４ミ
リモル）をDMF（3mL）に溶解した液を20℃で６時間攪拌
し、次いで高い真空度で濃縮した。残留物を水および酢
酸エチルで処理した。酢酸エチルを分離して、水相をさ
らに３回酢酸エチルで抽出した。合一した酢酸エチル抽
出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃
縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
供し、ジクロロメタン／メタノール（1:1）で溶出し
て、0.078g（17％）の標題生成物を白色結晶として得
た。融点135−139℃。
1H NMR（dmso−d6）：δ＝8.41（d,1H）;8.11（d,1
H）;7.93（d of d,1H）;5.85（t,1H）;4.84（t,1H）;4.
47（t,1H）;2.09（s,3H）.MS（CI）:m/z＝223（Ｍ＋
H+）． 実施例12 （Ｓ）−Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシ−エチル）−
ピリジン−２−イル）−アセトアミド。AD−Mix−α
（登録商標）（35g）を水（50mL）および２−プロパノ
ール（50mL）に懸濁させた液を０℃に冷却し、Ｎ−（５
−ビニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（4.05
g、25ミリモル）を添加した。この混合物を20℃で一晩
攪拌した。次にこの反応混合物を亜硫酸ナトリウム（3
7.5g）で処理した。２−プロパノールをデカントした。
残留物を２−プロパノール（50mL）で希釈し、還流し、
そして２−プロパノールをデカントした。この過程を３
回繰り返した。アルコール部分を合一し、濾過し、濾液
を濃縮して黄色固体を得た。この固体を熱２−プロパノ
ール（20mL）で再びスラリー化し、濾過して3.80gの不
純生成物を得た。これを熱酢酸エチル（6mL）に溶解し
た。アセトニトリル（42mL）を添加した。この溶液を冷
却して生成物を沈殿させた。懸濁液を一晩攪拌し、濾過
して3.0g（61％）の灰白色固体を得た。
1H NMR（dmso−d6）：δ＝8.22（d,1H）;7.99（d,1
H）;7.68（d of d,1H）;4.52（t,1H）;3.44（m,2H）;2.
07（s,3H）.MS（CI）:m/z＝197（Ｍ＋H+）． 実施例13 （Ｒ）−Ｎ−（５−オキシラニル−ピリジン−２−イ
ル）−アセトアミド。（Ｒ）−トルエン−４−スルホン
酸２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−
２−ヒドロキシ−エチルエステル（200g、0.57モル）を
THF（2.4L）に溶解した液を−15℃に冷却し、ｔ−ブト
キシドカリウム（542mL、0.542モル、1M THF中）を、−
15℃から−10℃でゆっくりと２時間かけて添加した。−
15℃でさらに40分間攪拌した。この反応混合物を、セラ
イト（登録商標）を利用して濾過した。セライト（登録
商標）でプレコートした布で濾過を行った。濾過ケーキ
をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空濃縮して
300mLの油を得た。この油を1.2リットルのヘキサンで希
釈すると、固体が形成された。この懸濁液を室温で１時
間攪拌して固体を粒状にした。懸濁液を濾過し、濾過物
をヘキサンで洗浄して、80.0g（78.8％）の標題生成物
を固体として得た。融点96−98℃。
1H NMR（CDCl3）：δ＝8.70（br,1H）;8.21（m,2H）;
7.57（d of d,1H）;3.86（m ,1H）;3.17（m,1H）;2.83
（m,1H）;2.19（s,3H）.MS（CI）:m/z＝179（Ｍ＋
H+）． 実施例14 （Ｒ）−Ｎ−（５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−エ
チル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミド。（Ｒ）
−Ｎ−（５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）
−ピリジン−２−イル）−アセトアミドおよび（Ｒ）−
トルエン−４−スルホン酸２−（６−アセチルアミノ−
ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルエステ
ル（86.3g）の混合物を604mLのエタノールに溶解した。
この溶液を清澄な溶液になるまで加熱し、次に塩化リチ
ウム（10.3g、0.243モル）を添加した。反応混合物を還
流しながら一晩加熱した。追加の塩化リチウム（2.0g）
を添加し、反応混合物を還流しながらさらに２日間加熱
した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残留物
を酢酸エチルおよび半飽和ブラインで分配した。各層を
分離し、酢酸エチル層を飽和ブラインで１回洗浄した。
水層は合一して酢酸エチルで１回抽出した。酢酸エチル
層を合一し、MgSO4で乾燥させてから油になるまで濃縮
した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、濁った溶
液を得た。この溶液をチャコールおよびシリカゲルで処
理し、温めながら30分間攪拌して、そして濾過した。濾
過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、溶液を半固体
にまで濃縮した。この半固体を500mLの酢酸エチルに溶
解し、半飽和ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、洗浄した。
酢酸エチル層を濃縮して油を得た。得られた懸濁液を塩
化メチレン（100mL）中でスラリー化し、冷却し、次に
真空濾過して29gの標題塩化化合物を得た。
1H NMR（DMSO−d6）：δ＝10.48（br s,1H）;8.29
（d,1H）;8.00（d,1H）;7.73（d of d,1H）;5.88（d,1
H）;4.76（m,1H）;3.72（m,1H）;2.06（s,3H）． 実施例15 （４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）
−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチルアンモニウム）−エト
キシ）−フェニル）−アセテート。実施例13の標題化合
物（50.0g、0.2806モル、1.0当量）および製造７の標題
化合物（99.4g、0.477モル、1.7当量）を5:1（体積／体
積）::トルエン:DMSO（375mL）中で機械的に攪拌したス
ラリーを、蒸気浴上で加熱した。このスラリーは約70℃
で均一になり、次いで３から16時間、温度を90−95℃に
維持した。この溶液を10−15℃に冷却した。この結果沈
殿が形成された。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（129m
L、0.561モル、2.0当量）を１時間かけて１滴ずつ添加
した。この結果得られた均一な溶液を室温で一晩攪拌し
た。この溶液を酢酸エチル（1L）および水（850mL）の
混合物に注ぎ入れた。10分間攪拌後、各相の分離が可能
になり、その時には重く赤色の油が水層中に沈んでい
た。この水層を油と共に除去した。有機層を水（500m
L）で洗浄して琥珀色の油になるまで濃縮した。この琥
珀色の油を６規定HCl（300mL）中に入れ、蒸気浴上で一
晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、沈殿した固体
を濾過した。（これらの固体はエポキシドとのカップリ
ングに使用された過剰の側鎖のアミノ酸である。）標題
化合物を含むこの酸性溶液を半固体にまで真空濃縮し
た。この半固体を水で処理し、次に再濃縮（２回）して
過剰のHClを除去した。この固体を水に溶解し、水酸化
カリウムでpH7にした。沈殿した固体は濾過し、最初に
水、次にTHFで洗浄した。これらの固体を濾過漏斗上で
乾燥すると重量22.5gになった。この粗固体を30体積の9
0℃の水に溶解し、脱色炭素で処理した。濾過して炭素
を除去した後、濾液を冷却し、いくらかの水を蒸発させ
ることにより濃縮した。形成された沈殿を濾過して9.5g
の標題化合物を得た。
NMR（400MHz,DMSO−d6＋D2O）:d＝7.79（d,1H,J＝1.8
7）,7.34−7.32（m,1H）,7.11（d,2H,J＝8.51）,6.79
（d,2H,J＝8.51）,6.41（d,1H,J＝8.51）,4.54−4.51
（m,1H）,4.01−3.99（m,2H）,3.35（s,2H）,2.97−2.9
4（m,2H）,2.79−2.69（m,2H）.MS（APCI）m/z 332.2
（MH+）,314.2,159.1,156.9. 製造１ Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミ
ド。２−アミノ−５−ブロモピリジン（25.0g、144ミリ
モル）を酢酸（50mL）および無水酢酸（250mL）に溶解
した液を還流しながら２時間加熱した。次にこの反応混
合物を冷却し、水（750mL）中に攪拌しながら注ぎ入れ
た。１時間後、この溶液を50％水酸化ナトリウムでpH10
に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥さ
せて26.5g（85％）の標題生成物を白色薄片状固体とし
て得た。融点175−176℃。
1H NMR（CDCl3）：δ＝8.29（d,1H）;8.12（d,1H）;
7.96（br,1H）;7.78（d of d,1H）;2.19（s,3H）． MS（EI:電子衝撃）:m/z＝214,216（M+,Br同位体）． 製造２ Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−2,2−ジメ
チルプロピオンアミド。塩化トリメチルアセチル（17.5
g、146ミリモル）をジクロロメタン（25mL）に溶解した
液を、２−アミノ−５−ブロモピリジン（25.0g、144ミ
リモル）をジクロロメタン（100mL）およびトリエチル
アミン（24mL）に溶解した液に、20℃で攪拌しながら一
滴ずつ添加した。次にこの反応混合物を40分間攪拌し、
濾過し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。ヘキサンか
らの再結晶により20.6g（70％）の標題生成物を白色薄
片状固体として得た。融点63−64℃。
1H NMR（CDCl3）：δ＝8.82（br,1H）;8.30（d,1H）;
8.19（m,2H）;1.36（s,3H）.MS（EI）:m/z＝256,258（M
+,Br同位体）． 製造３ Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−カルバミン
酸メチルエステル。２−アミン−５−ブロモピリジン
（9.46g、20ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン（3.10g）をクロロホルム（20mL）に溶解した
液を、メチルクロロホルメート（2.30g、24ミリモル）
をクロロホルム（25mL）に溶解した液に、０℃で攪拌し
ながら一滴ずつ添加した。この反応混合物を20分間攪拌
し、濾過し、そして沈殿をクロロホルムで洗浄し乾燥さ
せて1.71g（37％）の標題生成物を白色固体として得
た。融点191−192℃。
1H NMR（CDCl3）：δ＝8.42（d,1H）;8.30（d,1H）;
7.91（d,1H）;7.77（d of d,1H）;3.79（s,3H）.MS（E
I）:m/z＝230,232（M+,Br同位体）． 製造４ Ｎ−メチル４−ヒドロキシフェニルアセトアミド。モノ
メチルアミン（22.43kg、722.15モル、６当量）を、メ
チル−４−ヒドロキシフェニルアセテート（20.0kg、12
0.35モル、1.0当量）をメタノール（31.7ガロン）に溶
解した液に７時間かけて添加し、室温で一晩攪拌した。
次に真空下でメタノールを酢酸エチルに置換した。得ら
れたスラリー（約20ガロン）を＋10℃で１時間撹拌して
から濾過し、45℃で真空乾燥させて標題化合物（18.68k
g、理論の94％）を得た。融点124−125℃。
NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝9.26（s,1H）,8.00−
7.65（br s,1H）,7.21−6.90（m,2H）,6.86−6.55（m,2
H）,3.26（s,2H）,2.75−2.45（m,3H）． 製造５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノエタノー
ル。ベンジルクロロホルメート（44.95kg、263.5モル、
1.0当量）を、エタノールアミン（16.1kg、263.5モル、
1.0当量）を水（34ガロン）に溶解した液に、室温で２
時間かけて添加した。30分間攪拌した後、これを、NaHC
O3（33.2kg、395.25モル、1.5当量）をH2O（330L）に溶
解した冷（５−10℃）溶液に30分間かけて添加し、室温
で一晩攪拌した。酢酸エチル（22ガロン）を添加し、各
層を分離して、水層を再び22ガロンの酢酸エチルで抽出
した。合一した有機抽出物を体積10ガロンまで真空濃縮
し、残余物をイソプロピルエーテルで置換した。得られ
たスラリーを攪拌し、＋10℃まで２時間冷却し、そして
濾過した。この固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、
真空乾燥して標題化合物（39.1kg、71.1％）を得た。融
点61−63℃。
NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝7.50−7.37（m,5H）,
7.37−7.16（m,1H）,5.05（s,2H）,4.70−4.63（m,1
H）,3.46−3.37（m,2H）,3.13−3.03（m,2H）． 製造６ メチル４−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）フェニルアセトミド。製造４の標題化合
物（18.68kg、113.14モル、1.0当量）および製造５の標
題化合物（33.13kg、169.75モル、1.5当量）をTHF（40
ガロン）に溶解した。トリフェニルホスファイン（44.5
kg、169.75モル、1.5当量）を添加し、混合物を−５℃
に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
（34.3kg、169.75モル、1.5当量）を８時間かけて添加
し、そして反応混合物は室温まで温められ一晩放置され
た。得られた白色スラリーに酢酸エチル（20ガロン）を
添加し、６時間持続して攪拌し、そして固体を濾過で除
去して乾燥させ粗標題化合物を得た。（29.6kg、理論の
76.5％、融点131−133℃）。この粗生成物を酢酸エチル
（39.1ガロン）中、＋10℃で３時間スラリー化し、次い
で濾過し、14ガロンの10℃の酢酸エチルで洗浄し、真空
乾燥させて標題化合物（26.1kg、回収率88.2％、全体で
67.5％）を得た。融点134−136℃。
NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝7.98−7.82（m,1H）,
7.58−7.49（m,1H）,7.42−7.28（m,5H）,7.20−7.10
（d,2H）,6.90−6.80（d,2H）,5.06（s,2H）,4.02−3.9
3（m,2H）,3.47−3.29（m,4H）,2.63−2,54（d,3H）． 製造７ メチル−４−（２−アミノエトキシ）フェニルアセトア
ミド。製造６の標題化合物（18.4kg、53.73モル）およ
び1.84kgの10％炭素上パラジウム（50％H2Oウェット）
を窒素下で73ガロンのメタノールに懸濁し、反応溶器を
水素ガスで50psigに加圧した。このH2圧を、H2の追加充
填により、それ以上H2の取り込みがなくまるまで（約20
時間）維持し、そして反応をtlcにより完了した。容器
をN2でパージした後、この混合物を45℃に加熱し、この
温度でセライトを通して濾過した。最終体積８ガロンが
得られるまで溶媒をトルエンで置換した。＋５℃に冷却
した後、得られた固体を濾過し、冷トルエンで洗浄し、
真空乾燥して標題化合物（9.95kg、理論の88.9％）を得
た。
NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝7.99−7.57（m,1H）,
7.20−7.10（d,2H）,6.90−6.80（d,2H）,3.93−3.83
（m,2H）,3.30（s,2H）,3.00−2.62（m,4H）,2.57（d,2
H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ライト，スティーヴン・ウェイン アメリカ合衆国コネチカット州06731, オールド・ライム，ホイットマン・レイ ン １ (56)参考文献 特開 平１−265078（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−10827（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−185554（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開318092（ＥＰ，Ａ １) 国際公開94／29290（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／35670（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／35671（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95／29159（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/75 C07D 405/00 - 405/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (56)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
    る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
    C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
    化アミノからなる群から選択され； X1は、OH又は脱離基である］の化合物であって、このと
    き、 前記保護化アミノが、各場合において、独立して、（C1
    〜C8）アルキルアミノ、−NR3CO（CH2）pR0、−NR3CO2R
    0及び−NR3SO2（CH2）pR0からなる群から選択され； R3が、各場合において、独立してＨまたは（C1〜C6）ア
    ルキルであり； R0は、各場合において、独立して（C1〜C10）アルキ
    ル、フェニルまたは１〜３個の（C1〜C4）アルキル、
    （C1〜C4）アルコキシ若しくはハロによって独立して置
    換されたフェニルであり；並びに 前記脱離基が、オルガノスルホニルオキシ、クロロ及び
    ヨードからなる群から選択され、前記オルガノスルホニ
    ルオキシが、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
    ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニト
    ロベンゼンスルホニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼン
    スルホニルオキシであり、 ｐは、０、１または２である 前記化合物； そのラセミ混合物； そのＲエナンチオマー（但し、前記Ｒエナンチオマー
    は、その対応するＳエナンチオマーを本質的に含まな
    い）；及び そのＳエナンチオマー（但し、前記Ｓエナンチオマー
    は、その対応するＲエナンチオマーを本質的に含まな
    い）。
  2. 【請求項２】X1が、OHである、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】R2がＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が、アミノ、−NR3CO（C1〜C10）アルキ
    ル、−NR3CO2（C1〜C8）アルキルまたは−NR3CO（CH2）
    pR0である、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が、アミノまたは−NR3CO（C1〜C10）ア
    ルキルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−（５−（1,2−ジヒドロキシエチル）
    −ピリジン−２−イル）−アセトアミドである、請求項
    ５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】その対応するＳエナンチオマーを本質的に
    含まない、請求項６に記載の化合物のＲエナンチオマ
    ー。
  8. 【請求項８】その対応するＲエナンチオマーを本質的に
    含まない、請求項６に記載の化合物のＳエナンチオマ
    ー。
  9. 【請求項９】X1が、脱離基であり、前記脱離基がオルガ
    ノスルホニルオキシであり、及び前記オルガノスルホニ
    ルオキシが、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
    ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニト
    ロベンゼンスルホニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼン
    スルホニルオキシである、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】前記オルガノスルホニルオキシが、ｐ−
    トルエンスルホニルオキシである、請求項９に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】前記保護化アミノが、各場合において、
    独立して、（C1〜C8）アルキルアミノ、−NR3CO（CH2）
    pR0、−NR3CO2R0及び−NR3SO2（CH2）pR0からなる群か
    ら選択され； R3は、各場合において、独立してＨまたは（C1〜C6）ア
    ルキルであり； R0は、各場合において、独立して（C1〜C10）アルキ
    ル、フェニルまたは１〜３個の（C1〜C4）アルキル、
    （C1〜C4）アルコキシ若しくはハロによって独立して置
    換されたフェニルであり；及び ｐは、０、１または２である、請求項10に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】R2がＨである、請求項11に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】R1が、アミノ、−NR3CO（C1〜C10）アル
    キル、−NR3CO（C1〜C8）アルキルまたは−NR3CO（C
    H2）pR0である、請求項12に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R1が、アミノまたは−NR3CO（C1〜C10）
    アルキルである、請求項13に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】トルエン−４−スルホン酸２−（６−ア
    セチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ
    エチルエステルである、請求項14に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】その対応するＳエナンチオマーを本質的
    に含まない、請求項15に記載の化合物のＲエナンチオマ
    ー。
  17. 【請求項１７】その対応するＲエナンチオマーを本質的
    に含まない、請求項15に記載の化合物のＳエナンチオマ
    ー。
  18. 【請求項１８】Ｎ−（５−（２−クロロ−１−ヒドロキ
    シエチル）−１−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
    である、請求項14に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】その対応するＳエナンチオマーを本質的
    に含まない、請求項18に記載の化合物のＲエナンチオマ
    ー。
  20. 【請求項２０】その対応するＲエナンチオマーを本質的
    に含まない、請求項18に記載の化合物のＳエナンチオマ
    ー。
  21. 【請求項２１】X1が、クロロまたはヨードから選択され
    る脱離基である、請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】X1が、クロロである請求項21に記載の化
    合物であって、その対応するＳエナンチオマーを本質的
    に含まないＲエナンチオマーである、前記化合物。
  23. 【請求項２３】X1が、クロロである請求項21に記載の化
    合物であって、その対応するＲエナンチオマーを本質的
    に含まないＳエナンチオマーである、前記化合物。
  24. 【請求項２４】式： ｛式中、R12は、ニトロ及び保護化アミノからなる群か
    ら選択され； R13は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
    C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
    化アミノからなる群から選択され； Y4は、アミノ保護基であり；及び Y5は、 ［式中、Q1は、酸素、窒素または硫黄であり； Q2は、炭素または窒素であり； Q3は、水素、−（CH2）ｎ−フェニル、−（C1〜C10）ア
    ルキル、−（CH2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（C
    H2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−
    SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、−（C
    H2）ｎ−SO2NG1G2、または−（CH2）ｎ−ピリジル、−
    （CH2）ｎ−ピリミジル、−（CH2）ｎ−ピラジニル、−
    （CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−オキサゾリ
    ル、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4
    −オキサジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、
    −（CH2）ｎ−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾ
    リルからなる群から選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ−
    トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒素
    原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原子
    により置換された（C1〜C8）アルキルにより所望により
    置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、１
    個以上のハロ原子により所望により独立して置換された
    （C1〜C8）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（C
    H2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−N
    G1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH
    2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル及び−（CH2）ｎ−SO2
    NG1G2からなる群から独立して選択された１個以上の置
    換基により所望により置換されていてもよく； 但し、前記−（CH2）ｎ−フェニルのフェニル部分は、
    １個以上のハロ原子により所望により独立して置換され
    た（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、１個以上のハロ原
    子により所望により独立して置換された（C1〜C6）アル
    コキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（CH2）ｎ−NG
    1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、−
    （CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−S
    O2−（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−
    （CH2）ｎ−NG3−SO2−G3及び−（CH2）ｎ−NG3−SO2−
    NG1G2からなる群から独立して選択された１個以上の置
    換基により所望により置換されていてもよく； Q4は、−（CH2）ｎ−CN、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）
    ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、
    −（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（CH2）ｎ−CH2OH、−（C
    H2）ｎ−CHO、−（CH2）ｎ−CO−G3、−（CH2）ｎ−CON
    G1G2または、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−
    オキサゾリル、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）
    ｎ−トリアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4−オキサジア
    ゾリル）、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ
    −テトラゾリル及び−（CH2）ｎ−ピラゾリルから選択
    される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ−
    トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒素
    原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原子
    により置換された（C1〜C6）アルキルにより所望により
    置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、水
    素、１個以上のハロ原子により所望により独立して置換
    された（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
    −（CH2）ｎ−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−（C
    H2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−
    SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキルまたは
    −（CH2）ｎ−SO2NG1G2からなる群から独立して選択さ
    れる１個以上の置換基により所望により置換されていて
    もよく； Q5は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独立
    して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q6は、共有結合、酸素または硫黄であり； Q7は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独立
    して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q8及びQ9は、独立して、共有結合、酸素、硫黄、NHまた
    はＮ−（C1〜C6）アルキルであり； Q10は、（CH2）mOR9、（CH2）nCO2H、（CH2）nCOR11、
    （CH2）nSO2NR9R10、（CH2）ｎ−NR9SO2R8、（CH2）nP
    （Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCO
    2H、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCOR11、（CH2）ｎ−Ｏ−
    （CH2）mP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH
    2）mSO2NR9R10または、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｍ−NR9
    SO2R8であり； R4及びR5は、各々独立して水素または（C1〜C6）アルキ
    ルであり；及び R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、（C1〜C6）ア
    ルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO
    2R8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、（C1〜C6）ア
    ルコキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9で
    あり； 但し、G1及びG2は、各場合において、各々独立して、水
    素、１個以上のハロにより所望により独立して置換され
    た（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ（C1〜
    C6）アルキル若しくは（C3〜C8）シクロアルキルである
    か、または G1及びG2は、これらが結合している窒素と一緒になっ
    て、３〜７個の炭素原子を有する飽和複素環を形成し、
    ここで、前記炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素
    若しくは硫黄により置換されていてもよく； G3は、各場合において、独立して水素または（C1〜C6）
    アルキルであり； R8は、各場合において、独立して（C1〜C6）アルキルま
    たは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R9及びR10は、別個に配され、かつ各場合において、独
    立して水素、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C8）シクロア
    ルキル若しくは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキ
    ルであるか、または R9及びR10は、これらが結合している窒素原子と一緒に
    なって、ピロリジン、ピペリジン若しくはモルフォリン
    環（但し、前記ピロリジン、ピペリジン若しくはモルフ
    ォリンは、いずれかの炭素原子上で所望により（C1〜
    C4）アルキル若しくは（C1〜C4）アルコキシにより置換
    されていてもよい）を形成し； R11は、各場合において、独立して、水素、（C1〜C6）
    アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、NR9R10、（C3〜C8）
    シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）
    アルキル（但し、R9及びR10は、上記定義通りである）
    であり； ｍは、各場合において、独立して１〜６の整数であり；
    及び ｎは、各場合において、独立して、０または１〜６の整
    数である］である｝の化合物であって、このとき、 前記保護化アミノが、（C1〜C8）アルキルアミノ、−NR
    3CO（CH2）pR0、−NR3CO2R0及び−NR3SO2（CH2）pR0か
    らなる群から独立して選択され； R3は、独立してＨまたは（C1〜C6）アルキルであり； R0は、独立して（C1〜C10）アルキル、フェニルまたは
    １〜３個の（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ
    若しくはハロにより独立して置換されたフェニルであ
    り；及び ｐは、０、１または２であり；並びに 前記アミン保護基が、ベンジル、COR14、CO2R14及びSO2
    R14からなる群から選択され； R14は、各場合において、独立して（C1〜C10）アルキ
    ル、フェニルまたはベンジルであり；前記フェニル及び
    ベンジルは、独立して所望により１〜３個の（C1〜C4）
    アルキル、（C1〜C4）アルコキシ若しくはハロにより置
    換されている 前記化合物； そのラセミ混合物； そのＲエナンチオマー（但し、前記Ｒエナンチオマー
    は、その対応するＳエナンチオマーを本質的に含まな
    い）；及び そのＳエナンチオマー（但し、前記Ｓエナンチオマー
    は、その対応するＲエナンチオマーを本質的に含まな
    い）；（但し、（１）Q9がＯまたはＳであるとき、ｎは
    ０ではなく； （２）Q1が酸素または硫黄であるとき、Q3は、存在せ
    ず；及び （３）Q2が窒素であるとき、Q5は存在しない）。
  25. 【請求項２５】Y5が、 である、請求項24に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】R13が、Ｈであり； R12が、保護化アミノであり； 前記保護化アミノが、（C1〜C8）アルキルアミノ、−NR
    3CO（CH2）pR0、−NR3CO2R0及び−NR3SO2（CH2）pR0か
    らなる群から独立して選択され； R3は、独立してＨまたは（C1〜C6）アルキルであり； R0は、独立して（C1〜C10）アルキル、フェニルまたは
    １〜３個の（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ
    若しくはハロにより独立して置換されたフェニルであ
    り；及び ｐは、０、１または２である、請求項25に記載の化合
    物。
  27. 【請求項２７】前記保護化アミノが、−NR3CO（CH2）pR
    0であり； R3がＨであり； R0がCH3であり；及び ｐが０である、請求項26に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】R4、R5、R6及びR7が各々水素であり； Q8が酸素であり； Q9が共有結合であり；及び Q10が、（CH2）mCONR9R10である、請求項27に記載の化
    合物。
  29. 【請求項２９】Y4が、tert−ブチルオキシカルボニルで
    あり； ｍが１であり； R9がＨであり；及び R10がメチルである、請求項28に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】式： の、請求項29に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】Ｒ立体化学を有する、請求項30に記載の
    化合物。
  32. 【請求項３２】Ｎ−メチル４−（２−（２−（２−アセ
    チルアミノピリジン−５−イル）−２−（Ｒ）−ヒドロ
    キシエチル−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
    ノ）−エトキシ）−フェニルアセトアミドである、請求
    項31に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
    る群から選択され；及びR2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、
    CF3、ニトロ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコ
    キシ、アミノ及び保護化アミノからなる群から選択され
    る］の化合物を製造する方法であって、式： （式中、R1及びR2は、上記定義通りである）の化合物
    と、酸化オスミウム（VIII）またはオスミウム塩及び補
    助酸化剤を含む触媒とを反応不活性溶媒中で反応させる
    ことを含む、該化合物の製造法。
  34. 【請求項３４】キラル補助配位子及び補助塩基の存在下
    で、式（Ｖ）の前記化合物と、前記酸化オスミウム（VI
    II）または前記オスミウム塩とを反応させることをさら
    に含む、請求項33に記載の方法。
  35. 【請求項３５】前記キラル補助配位子が、（DHQD）2PHA
    Lである、請求項34に記載の方法。
  36. 【請求項３６】式（VI）の前記化合物が、５−エチル基
    の１−位置でＲ立体配置を有し、前記化合物は、その対
    応するＳエナンチオマーを本質的に含まない、請求項35
    に記載の方法。
  37. 【請求項３７】R1が、アセチルアミノであり、及びR2が
    Ｈである、請求項36に記載の方法。
  38. 【請求項３８】前記キラル補助配位子が、（DHQ）2PHAL
    である、請求項34に記載の方法。
  39. 【請求項３９】式（VI）の前記化合物が、５−メチル基
    の１−位置でＳ立体配置を有し、前記化合物は、その対
    応するＲエナンチオマーを本質的に含まない、請求項38
    に記載の方法。
  40. 【請求項４０】R1が、アセチルアミノであり、及びR2が
    Ｈである、請求項39に記載の方法。
  41. 【請求項４１】式（Ｉ）： の化合物並びに前記化合物のラセミ−エナンチオマー混
    合物及び光学異性体を製造する方法であって、 （ａ）式： の化合物と、オルガノスルホニルクロリド及び好適な塩
    基とを、反応不活性溶媒中で反応させて、式： の化合物を形成させ； （ｂ）式IIの前記化合物と、非−求核性塩基とを、反応
    不活性溶媒中で反応させて、式（III）： の化合物を形成させ；次いで （ｃ）式（III）の前記化合物と、塩基及びHNY2Y3とを
    反応させて、式（Ｉ） ｛式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
    る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
    C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
    化アミノからなる群から選択され；及び Ｙは、Br、Ｉまたはトリフルオロメタンスルホニルオキ
    シであり；及び Ｘは、オルガノスルホニルオキシであり； Y1及びY3は、Ｈであり； Y2は、 ［式中、Q1は、酸素、窒素または硫黄であり； Q2は、炭素または窒素であり； Q3は、水素、−（CH2）ｎ−フェニル、−（C1〜C10）ア
    ルキル、−（CH2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（C
    H2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−
    SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、−（C
    H2）ｎ−SO2NG1G2、または−（CH2）ｎ−ピリジル、−
    （CH2）ｎ−ピリミジル、−（CH2）ｎ−ピラジニル、−
    （CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−オキサゾリ
    ル、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4
    −オキサジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、
    −（CH2）ｎ−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾ
    リルからなる群から選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ−
    トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒素
    原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原子
    により置換された（C1〜C8）アルキルにより所望により
    置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、１
    個以上のハロ原子により所望により独立して置換された
    （C1〜C8）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（C
    H2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−N
    G1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH
    2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル及び−（CH2）ｎ−SO2
    NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の置
    換基により所望により置換されていてもよく； 但し、前記−（CH2）ｎ−フェニルのフェニル部分は、
    １個以上のハロ原子により所望により独立して置換され
    た（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、１個以上のハロ原
    子により所望により独立して置換された（C1〜C6）アル
    コキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（CH2）ｎ−NG
    1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
    −（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ
    −SO2−（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、
    −（CH2）ｎ−NG3−SO2−G3及び−（CH2）ｎ−NG3−SO2
    −NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の
    置換基により所望により置換されていてもよく； Q4は、−（CH2）ｎ−CN、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）
    ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、
    −（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（CH2）ｎ−CH2OH、−（C
    H2）ｎ−CHO、−（CH2）ｎ−CO−G3、−（CH2）ｎ−CON
    G1G2または、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎオ
    キサゾリル、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
    −トリアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4−オキサジアゾ
    リル）、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−
    テトラゾリル及び−（CH2）ｎ−ピラゾリルから選択さ
    れる複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ−
    トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒素
    原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原子
    により置換された（C1〜C6）アルキルにより所望により
    置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、水
    素、１個以上のハロ原子により所望により独立して置換
    された（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
    −（CH2）ｎ−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−（C
    H2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−
    SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキルまたは
    −（CH2）ｎ−SO2NG1G2からなる群から独立して選択さ
    れた１個以上の置換基により所望により置換されていて
    もよく； Q5は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独立
    して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q6は、共有結合、酸素または硫黄であり； Q7は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独立
    して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q8及びQ9は、独立して、共有結合、酸素、硫黄、NHまた
    はＮ−（C1〜C6）アルキルであり； Q10は、（CH2）mOR9、（CH2）nCO2H、（CH2）nCOR11、
    （CH2）nSO2NR9R10、（CH2）ｎ−NR9SO2R8、（CH2）nP
    （Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCO
    2H、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCOR11、（CH2）ｎ−Ｏ−
    （CH2）mP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH
    2）mSO2NR9R10または、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｍ−NR9
    SO2R8であり； R4及びR5は、各々独立して水素または（C1〜C6）アルキ
    ルであり；及び R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、（C1〜C6）ア
    ルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO
    2R8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、（C1〜C6）ア
    ルコキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9で
    あり； 但し、G1及びG2は、各場合において、各々独立して、水
    素、１個以上のハロにより所望により独立して置換され
    た（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ（C1〜
    C6）アルキル若しくは（C3〜C8）シクロアルキルである
    か、または G1及びG2は、これらが結合している窒素と一緒になっ
    て、３〜７個の炭素原子を有する飽和複素環を形成し、
    ここで、前記炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素
    若しくは硫黄により置換されていてもよく； G3は、各場合において、独立して水素または（C1〜C6）
    アルキルであり； R8は、各場合において、独立して（C1〜C6）アルキルま
    たは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R9及びR10は、各場合において、独立して水素、（C1〜C
    6）アルキル、（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C1〜C
    6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R11は、各場合において、独立して、水素、（C1〜C6）
    アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、NR9R10、（C3〜C8）
    シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）
    アルキル（このとき、R9及びR10は、上記定義通りであ
    る）であり； ｍは、各場合において、独立して１〜６の整数であり；
    及び ｎは、各場合において、独立して、０または１〜６の整
    数である］である｝の前記化合物（但し、（１）Q9がＯ
    またはＳであるとき、ｎは０ではなく； （２）Q1が酸素または硫黄であるとき、Q3は、存在せ
    ず；及び （３）Q2が窒素であるとき、Q5は存在しない）を形成さ
    せることを含む、前記方法。
  42. 【請求項４２】前記オルガノスルホニルオキシが、メタ
    ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
    トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
    ニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
    である、請求項41に記載の方法。
  43. 【請求項４３】式： ［式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
    る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
    C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
    化アミノからなる群から選択され；及び Ｘは、オルガノスルホニルオキシである］の化合物の製
    造方法であって、式： ［式中、R1及びR2は、上記定義通りである］の化合物
    と、オルガノスルホニルクロリド及び好適な塩基とを反
    応不活性溶媒中で反応させることを含む、前記方法。
  44. 【請求項４４】式： の化合物並びに前記化合物のラセミ−エナンチオマー混
    合物及び光学異性体を製造する方法であって、 （ａ）式： の化合物と、非−求核性塩基とを、反応不活性溶媒中で
    反応させて、式（III）： の化合物を形成させ；次いで （ｂ）式（III）の前記化合物と、塩基とHNY2Y3とを反
    応させて、式（Ｉ）： ｛式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
    る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
    C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
    化アミノからなる群から選択され； Ｘは、オルガノスルホニルオキシ基であり； Y1及びY3は、Ｈであり； Y2は、 ［式中、Q1は、酸素、窒素または硫黄であり； Q2は、炭素または窒素であり； Q3は、水素、−（CH2）ｎ−フェニル、−（C1〜C10）ア
    ルキル、−（CH2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（C
    H2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−
    SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、−（C
    H2）ｎ−SO2NG1G2、または−（CH2）ｎ−ピリジル、−
    （CH2）ｎ−ピリミジル、−（CH2）ｎ−ピラジニル、−
    （CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−オキサゾリ
    ル、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4
    −オキサジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、
    −（CH2）ｎ−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾ
    リルからなる群から選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ−
    トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒素
    原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原子
    により置換された（C1〜C8）アルキルにより所望により
    置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、１
    個以上のハロ原子により所望により独立して置換された
    （C1〜C8）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（C
    H2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−N
    G1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH
    2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル及び−（CH2）ｎ−SO2
    NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の置
    換基により所望により置換されていてもよく； 但し、前記−（CH2）ｎ−フェニルのフェニル部分は、
    １個以上のハロ原子により所望により独立して置換され
    た（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、１個以上のハロ原
    子により所望により独立して置換された（C1〜C6）アル
    コキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（CH2）ｎ−NG
    1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
    −（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ
    −SO2−（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、
    −（CH2）ｎ−NG3−SO2−G3及び−（CH2）ｎ−NG3−SO2
    −NG1G2からなる群から独立して選択される１個以上の
    置換基により所望により置換されていてもよく； Q4は、−（CH2）ｎ−CN、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）
    ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、
    −（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（CH2）ｎ−CH2OH、−（C
    H2）ｎ−CHO、−（CH2）ｎ−CO−G3、−（CH2）ｎ−CON
    G1G2または、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎオ
    キサゾリル、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
    −トリアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4−オキサジアゾ
    リル）、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−
    テトラゾリル及び−（CH2）ｎ−ピラゾリルから選択さ
    れる複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ−
    トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒素
    原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原子
    により置換された（C1〜C6）アルキルにより所望により
    置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、水
    素、１個以上のハロ原子により所望により独立して置換
    された（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
    −（CH2）ｎ−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−（C
    H2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−
    SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキルまたは
    −（CH2）ｎ−SO2NG1G2からなる群から独立して選択さ
    れた１個以上の置換基により所望により置換されていて
    もよく； Q5は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独立
    して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q6は、共有結合、酸素または硫黄であり； Q7は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独立
    して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q8及びQ9は、独立して、共有結合、酸素、硫黄、NHまた
    はＮ−（C1〜C6）アルキルであり； Q10は、（CH2）mOR9、（CH2）nCO2H、（CH2）nCOR11、
    （CH2）nSO2NR9R10、（CH2）ｎ−NR9SO2R8、（CH2）nP
    （Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCO
    2H、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCOR11、（CH2）ｎ−Ｏ−
    （CH2）mP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH
    2）mSO2NR9R10または、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｍ−NR9
    SO2R8であり； R4及びR5は、各々独立して水素または（C1〜C6）アルキ
    ルであり；及び R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、（C1〜C6）ア
    ルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO
    2R8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、（C1〜C6）ア
    ルコキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9で
    あり； 但し、G1及びG2は、各場合において、各々独立して、水
    素、１個以上のハロにより所望により独立して置換され
    た（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ（C1〜
    C6）アルキル若しくは（C3〜C8）シクロアルキルである
    か、または G1及びG2は、これらが結合している窒素と一緒になっ
    て、３〜７個の炭素原子を有する飽和複素環を形成し、
    ここで、前記炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素
    若しくは硫黄により置換されていてもよく； G3は、各場合において、独立して水素または（C1〜C6）
    アルキルであり； R8は、各場合において、独立して（C1〜C6）アルキルま
    たは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R9及びR10は、各場合において、独立して水素、（C1〜C
    6）アルキル、（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C1〜C
    6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R11は、各場合において、独立して、水素、（C1〜C6）
    アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、NR9R10、（C3〜C8）
    シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）
    アルキル（このとき、R9及びR10は、上記定義通りであ
    る）であり； ｍは、各場合において、独立して１〜６の整数であり；
    及び ｎは、各場合において、独立して、０または１〜６の整
    数である］である｝の化合物（但し、（１）Q9がＯまた
    はＳであるとき、ｎは０ではなく； （２）Q1が酸素または硫黄であるとき、Q3は、存在せ
    ず；及び （３）Q2が窒素であるとき、Q5は存在しない）を形成さ
    せることを含む、前記方法。
  45. 【請求項４５】前記オルガノスルホニルオキシが、メタ
    ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
    トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
    ニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
    である、請求項44に記載の方法。
  46. 【請求項４６】式（Ｉ）： の化合物並びに前記化合物のラセミ−エナンチオマー混
    合物及び光学異性体を製造する方法であって、 （ａ）式： の化合物と、オルガノスルホニルクロリド及び好適な塩
    基とを、反応不活性溶媒中で反応させて、式： の化合物を形成させ； （ｂ）式（II）の前記化合物と、塩素化剤とを、反応不
    活性溶媒中で反応させて、式（VII）： の化合物を形成させ； （ｃ）式（VII）の前記化合物と、非−求核性塩基と
    を、反応不活性溶媒中で反応させて、式（III）： の化合物を形成させ；次いで （ｄ）式（III）の前記化合物と、塩基及びHNY2Y3とを
    反応させて、式（Ｉ） ｛式中、R1は、ニトロ、アミノ及び保護化アミノからな
    る群から選択され； R2は、Ｈ、フルオロ、クロロ、CF3、ニトロ、（C1〜
    C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、アミノ及び保護
    化アミノからなる群から選択され；及び Ｘは、オルガノスルホニルオキシであり； Y1及びY3は、Ｈであり； Y2は、 ［式中、Q1は、酸素、窒素または硫黄であり； Q2は、炭素または窒素であり； Q3は、水素、−（CH2）ｎ−フェニル、−（C1〜C10）ア
    ルキル、−（CH2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（C
    H2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−
    SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、−（C
    H2）ｎ−SO2NG1G2、または−（CH2）ｎ−ピリジル、−
    （CH2）ｎ−ピリミジル、−（CH2）ｎ−ピラジニル、−
    （CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−オキサゾリ
    ル、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4
    −オキサジアゾリル）、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、
    −（CH2）ｎ−トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾ
    リルからなる群から選択される複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ−
    トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒素
    原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原子
    により置換された（C1〜C8）アルキルにより所望により
    置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、１
    個以上のハロ原子により所望により独立して置換された
    （C1〜C8）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（C
    H2）ｎ−NG1G2、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）ｎ−CO−N
    G1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH
    2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル及び−（CH2）ｎ−SO2
    NG1G2からなる群から独立して選択された１個以上の置
    換基により所望により置換されていてもよく； 但し、前記−（CH2）ｎ−フェニルのフェニル部分は、
    １個以上のハロ原子により所望により独立して置換され
    た（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、１個以上のハロ原
    子により所望により独立して置換された（C1〜C6）アル
    コキシ、（C1〜C6）アルキルチオ、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（CH2）ｎ−NG
    1G2、−（CH2）ｎ−CO2G3、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
    −（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ
    −SO2−（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−SO2NG1G2、
    −（CH2）ｎ−NG3−SO2−G3及び−（CH2）ｎ−NG3−SO2
    −NG1G2からなる群から独立して選択された１個以上の
    置換基により所望により置換されていてもよく； Q4は、−（CH2）ｎ−CN、−（CH2）nCO2G3、−（CH2）
    ｎ−SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキル、
    −（CH2）ｎ−SO2NG1G2、−（CH2）ｎ−CH2OH、−（C
    H2）ｎ−CHO、−（CH2）ｎ−CO−G3、−（CH2）ｎ−CON
    G1G2または、−（CH2）ｎ−チアゾリル、−（CH2）ｎオ
    キサゾリル、−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ
    −トリアゾリル、−（CH2）ｎ−（1,2,4−オキサジアゾ
    リル）、−（CH2）ｎ−イソキサゾリル、−（CH2）ｎ−
    テトラゾリル及び−（CH2）ｎ−ピラゾリルから選択さ
    れる複素環であり； 但し、前記−（CH2）ｎ−イミダゾリル、−（CH2）ｎ−
    トリアゾリル及び−（CH2）ｎ−テトラゾリルの環窒素
    原子の１個は、所望により独立して１個以上のハロ原子
    により置換された（C1〜C6）アルキルにより所望により
    置換されていてもよく； 但し、前記各複素環は、１個以上の環炭素原子上で、水
    素、１個以上のハロ原子により所望により独立して置換
    された（C1〜C6）アルキル、−（CH2）ｎ−CO−NG1G2、
    −（CH2）ｎ−CO2G3、ハロ、ニトロ、シアノ、−（C
    H2）ｎ−CO−NG1G2、−（CH2）ｎ−OG3、−（CH2）ｎ−
    SO3G3、−（CH2）ｎ−SO2−（C1〜C6）アルキルまたは
    −（CH2）ｎ−SO2NG1G2からなる群から独立して選択さ
    れる１個以上の置換基により所望により置換されていて
    もよく； Q5は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独立
    して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q6は、共有結合、酸素または硫黄であり； Q7は、水素または１個以上のハロ原子で所望により独立
    して置換された（C1〜C6）アルキルであり； Q8及びQ9は、独立して、共有結合、酸素、硫黄、NHまた
    はＮ−（C1〜C6）アルキルであり； Q10は、（CH2）mOR9、（CH2）nCO2H、（CH2）nCOR11、
    （CH2）nSO2NR9R10、（CH2）ｎ−NR9SO2R8、（CH2）nP
    （Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCO
    2H、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）mCOR11、（CH2）ｎ−Ｏ−
    （CH2）mP（Ｏ）（OR4）（OR5）、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH
    2）mSO2NR9R10または、（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｍ−NR9
    SO2R8であり； R4及びR5は、各々独立して水素または（C1〜C6）アルキ
    ルであり；及び R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロ、（C1〜C6）ア
    ルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、SO
    2R8、SO2NR9R10、NR9R10、COR11、CO2R9、（C1〜C6）ア
    ルコキシ、NR9SO2R8、NR9COR11、NR9CO2R9またはOR9で
    あり； 但し、G1及びG2は、各場合において、各々独立して、水
    素、１個以上のハロにより所望により独立して置換され
    た（C1〜C6）アルキル、（C1〜C8）アルコキシ（C1〜
    C6）アルキル若しくは（C3〜C8）シクロアルキルである
    か、または G1及びG2は、これらが結合している窒素と一緒になっ
    て、３〜７個の炭素原子を有する飽和複素環を形成し、
    ここで、前記炭素原子の１個は、所望により酸素、窒素
    若しくは硫黄により置換されていてもよく； G3は、各場合において、独立して水素または（C1〜C6）
    アルキルであり； R8は、各場合において、独立して（C1〜C6）アルキルま
    たは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R9及びR10は、各場合において、独立して水素、（C1〜C
    6）アルキル、（C3〜C8）シクロアルキル若しく（C1〜C
    6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルであり； R11は、各場合において、独立して、水素、（C1〜C6）
    アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、NR9R10、（C3〜C8）
    シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）
    アルキル（このとき、R9及びR10は、上記定義通りであ
    る）であり； ｍは、各場合において、独立して１〜６の整数であり；
    及び ｎは、各場合において、独立して、０または１〜６の整
    数である］である｝の前記化合物（但し、（１）Q9がＯ
    またはＳであるとき、ｎは０ではなく； （２）Q1が酸素または硫黄であるとき、Q3は、存在せ
    ず；及び （３）Q2が窒素であるとき、Q5は存在しない）を形成さ
    せることを含む、前記方法。
  47. 【請求項４７】前記塩素化剤が、塩化リチウムであり、
    前記オルガノスルホニルオキシが、メタンスルホニルオ
    キシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
    ニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシまた
    はｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシからなる群から
    選択される、請求項46に記載の方法。
  48. 【請求項４８】前記段階（ａ）の前に、式： の化合物と、オルガノスルホニルクロリド及び好適な塩
    基とを反応不活性溶媒中で反応させることにより、式
    （II）の化合物を製造する、請求項44に記載の方法。
  49. 【請求項４９】前記オルガノスルホニルオキシが、メタ
    ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
    トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
    ニルオキシまたはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
    である、請求項48に記載の方法。
  50. 【請求項５０】式（XIII）： の化合物の製造方法であって、式（XIV）： （式中、PGは、アミン保護基であり； R20は、（C1〜C8）アルキルであり； R21は、（C1〜C8）アルキル、COR22、CO2R22、及びSO2R
    22からなる群から選択され；及び R22は、（C1〜C8）アルキルである）の化合物と、酸水
    溶液とを反応させることを含む、前記方法。
  51. 【請求項５１】アミン保護基が、COR22、CO2R22及びSO2
    R22からなる群から選択され；及び R22が、（C1〜C8）アルキルである、請求項50に記載の
    方法。
  52. 【請求項５２】式（XIV）の前記化合物が、Ｎ−メチル
    ４−（２−（２−（２−アセチルアミノピリジン−５−
    イル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチル−Ｎ−tert−ブ
    チルオキシカルボニルアミノ）−エトキシ）−フェニル
    アセトアミドである、請求項51に記載の方法。
  53. 【請求項５３】式： の化合物の製造法であって、 （ａ）式： ［式中、R21は、COR22であり、R22は、（C1〜C8）アル
    キルである］の化合物と、式： ［式中、R20は、（C1〜C8）アルキルである］の化合物
    とを、反応不活性溶媒中で反応させて、式： の化合物を形成させ； （ｂ）式（XVII）の前記化合物と、酸無水物、ジカーボ
    ネート及び酸クロリドとを反応させて、式： ［式中、R20及びR21は、上記定義通りであり、PGは、ア
    ミン保護基である］の化合物を形成し；次いで （ｃ）式（XIV）の前記化合物を酸水溶液と反応させ
    て、式（XIII）の前記化合物を形成することを含む、前
    記方法。
  54. 【請求項５４】前記アミン保護基が、COR22及びCO2R22
    からなる群から選択され；及びR22が（C1〜C8）アルキ
    ルである、請求項53に記載の方法。
  55. 【請求項５５】式（XVII）の前記化合物をジカーボネー
    トと反応させる、請求項54に記載の方法。
  56. 【請求項５６】R21がアセチルであり、R20がメチルであ
    り、及びPGがtert−ブチルオキシカルボニルである、請
    求項55に記載の方法。
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