JPH069641A - 1,4−ジオキシノ[2,3−bピリジン誘導体 - Google Patents
1,4−ジオキシノ[2,3−bピリジン誘導体Info
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- JPH069641A JPH069641A JP5044808A JP4480893A JPH069641A JP H069641 A JPH069641 A JP H069641A JP 5044808 A JP5044808 A JP 5044808A JP 4480893 A JP4480893 A JP 4480893A JP H069641 A JPH069641 A JP H069641A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 式Iを有する1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン誘導体、又はその薬学的に許容し得る塩、
その製造法ならびに当該ジオキシノピリジン誘導体を含
有する医薬組成物。 [式中、基Rはそれぞれ水素、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、CF3及びハロゲンから独立に選
択され、R1は水素又は低級アルキルであり、nは2,
3又は4であり、XはCH2、C=0又はSO2であっ
て、Yは置換された又は置換されていない1,2−フェ
ニレン、−(CH2)4−、−CH2CR2R3−又は
−CH2CR2R3CH2−(ここでR2及びR3は独
立に水素もしくは低級アルキル、又は同時に1,4−ブ
タンジイルもしくは1,5−ペンタンジイルであ
る)。] 【効果】 とりわけ5HT1A受容体に対する強いセロト
ニンリガンドであり、従って抗うつ剤として、又は不安
障害の治療用薬物として適用し得る。
b]ピリジン誘導体、又はその薬学的に許容し得る塩、
その製造法ならびに当該ジオキシノピリジン誘導体を含
有する医薬組成物。 [式中、基Rはそれぞれ水素、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、CF3及びハロゲンから独立に選
択され、R1は水素又は低級アルキルであり、nは2,
3又は4であり、XはCH2、C=0又はSO2であっ
て、Yは置換された又は置換されていない1,2−フェ
ニレン、−(CH2)4−、−CH2CR2R3−又は
−CH2CR2R3CH2−(ここでR2及びR3は独
立に水素もしくは低級アルキル、又は同時に1,4−ブ
タンジイルもしくは1,5−ペンタンジイルであ
る)。] 【効果】 とりわけ5HT1A受容体に対する強いセロト
ニンリガンドであり、従って抗うつ剤として、又は不安
障害の治療用薬物として適用し得る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はセロトニン作動活性を有
する1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン誘導体
に環する。本発明は更に前記のピリジン誘導体の製造方
法、該誘導体を含有する医薬組成物及び医薬の製造のた
めのその使用にも係る。
する1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン誘導体
に環する。本発明は更に前記のピリジン誘導体の製造方
法、該誘導体を含有する医薬組成物及び医薬の製造のた
めのその使用にも係る。
【0002】
【従来の技術】若干の1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン誘導体は、たとえばH. Neunhoeffer及びO.
Sponheimer (Chem. Ber., 123 (1990), 2453〜2454)
により知られているが、これらの化合物はジオキシン部
分に官能基がなくて薬理活性は記載されていない。
b]ピリジン誘導体は、たとえばH. Neunhoeffer及びO.
Sponheimer (Chem. Ber., 123 (1990), 2453〜2454)
により知られているが、これらの化合物はジオキシン部
分に官能基がなくて薬理活性は記載されていない。
【0003】ベンゾ[1,4]ジオキサン部分を有する
対応誘導体も知られている。たとえば、欧州特許出願EP
170,213号には抗不安活性及び抗高血圧活性を有するグ
ルタルイミド剤を関示し、欧州特許出願EP 236,930号
(実施例I)及びドイツ特許出願DE 3,726,425号(実施
例3)は2−[4−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジオキシン−2−イル)メチルアミノ]ブチル]−
1,2−ベンゾイソチアゾール−3(2H)オン−1,
1−ジオキシドを開示している。
対応誘導体も知られている。たとえば、欧州特許出願EP
170,213号には抗不安活性及び抗高血圧活性を有するグ
ルタルイミド剤を関示し、欧州特許出願EP 236,930号
(実施例I)及びドイツ特許出願DE 3,726,425号(実施
例3)は2−[4−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジオキシン−2−イル)メチルアミノ]ブチル]−
1,2−ベンゾイソチアゾール−3(2H)オン−1,
1−ジオキシドを開示している。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物は、5HT1A受容体との親和性を示すけれど
も、本発明化合物と比較して好ましくない薬理的プロフ
ィルを有し、そのためこれらの公知化合物はヒトへの授
与に対する適性が低い。
の化合物は、5HT1A受容体との親和性を示すけれど
も、本発明化合物と比較して好ましくない薬理的プロフ
ィルを有し、そのためこれらの公知化合物はヒトへの授
与に対する適性が低い。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明化合物は式I
【0006】
【化7】
【0007】[式中、基Rはそれぞれ水素、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3 及びハロゲ
ンから独立に選択され、R1 は水素又は低級アルキルで
あり、nは2,3又は4であり、XはCH2 、C=0又
はSO2 であって、そしてYは置換された又は置換され
ていない1,2−フェニレン、−(CH2 )4 −、−C
H2 CR2 R3 −、又は−CH2 CR2 R3 CH2 −
(ここでR2 及びR3 は独立に水素もしくは低級アルキ
ル、又は同時に1,4−ブタンジイルもしくは1,5−
ペンタンジイルである)。]を有する1,4−ジオキシ
ノ[2,3−b]ピリジン誘導体、又はその薬学的に許
容し得る塩である。
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、CF3 及びハロゲ
ンから独立に選択され、R1 は水素又は低級アルキルで
あり、nは2,3又は4であり、XはCH2 、C=0又
はSO2 であって、そしてYは置換された又は置換され
ていない1,2−フェニレン、−(CH2 )4 −、−C
H2 CR2 R3 −、又は−CH2 CR2 R3 CH2 −
(ここでR2 及びR3 は独立に水素もしくは低級アルキ
ル、又は同時に1,4−ブタンジイルもしくは1,5−
ペンタンジイルである)。]を有する1,4−ジオキシ
ノ[2,3−b]ピリジン誘導体、又はその薬学的に許
容し得る塩である。
【0008】本発明の化合物はとりわけ5HT1A受容体
に対する強いセロトニンリガントである。それらは有利
な薬理的プロフィルを有し(たとえば、α1 −アドレナ
リン受容体に関して5HT1A受容体との親和性に対する
有利な比率により示される)、最小の副作用たとえば鎮
静及び起立性低血圧を示す。従って、本化合物は、抗う
つ剤として又は不安障害の治療用薬物として適用し得
る。
に対する強いセロトニンリガントである。それらは有利
な薬理的プロフィルを有し(たとえば、α1 −アドレナ
リン受容体に関して5HT1A受容体との親和性に対する
有利な比率により示される)、最小の副作用たとえば鎮
静及び起立性低血圧を示す。従って、本化合物は、抗う
つ剤として又は不安障害の治療用薬物として適用し得
る。
【0009】一般式Iの定義の用語である低級アルキル
とは、1〜6個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
を意味する。好ましいアルキル基は1〜4個の炭素原子
を有し、もっとも好ましいのはメチル基である。
とは、1〜6個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
を意味する。好ましいアルキル基は1〜4個の炭素原子
を有し、もっとも好ましいのはメチル基である。
【0010】低級アルコキシ基に存在するアルキル部分
は、低級アルキルの前記定義と同じ意味を有する。
は、低級アルキルの前記定義と同じ意味を有する。
【0011】式Iの定義の用語であるハロゲンは、弗
素、塩素、臭素又は沃素を意味する。弗素は好ましいハ
ロゲンである。
素、塩素、臭素又は沃素を意味する。弗素は好ましいハ
ロゲンである。
【0012】1,2−フェニレン部分に存在し得る置換
基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、C
F3 及びハロゲンから選択される。
基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、C
F3 及びハロゲンから選択される。
【0013】式Iの新規化合物は、薬学的に許容し得る
塩の形で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容し得
る塩は、式Iの遊離塩基を有機酸又は無機酸、たとえば
HCl、HBr、HI、H2 SO4 、H3 PO4 、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸を用いて処理す
ることによっても得られる。
塩の形で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容し得
る塩は、式Iの遊離塩基を有機酸又は無機酸、たとえば
HCl、HBr、HI、H2 SO4 、H3 PO4 、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸を用いて処理す
ることによっても得られる。
【0014】本発明化合物は1個以上のキラル炭素原子
を有し、従って純粋な鏡像異性体として、又はラセミ混
合物を含めて鏡像異性体の混合物として得られる。純粋
な鏡像異性体を得る方法は該技術分野ではよく知られ、
たとえばキラル誘導を伴う合成、キラル中間体から開始
する合成、光学活性酸とラセミ混合物から得られる塩の
晶出又はキラルカラムを使用するクロマトグラフィーで
ある。
を有し、従って純粋な鏡像異性体として、又はラセミ混
合物を含めて鏡像異性体の混合物として得られる。純粋
な鏡像異性体を得る方法は該技術分野ではよく知られ、
たとえばキラル誘導を伴う合成、キラル中間体から開始
する合成、光学活性酸とラセミ混合物から得られる塩の
晶出又はキラルカラムを使用するクロマトグラフィーで
ある。
【0015】本発明の好ましい化合物は、Rが水素であ
る1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン誘導体又
はその薬学的に許容し得る塩である。他の好ましい化合
物は、XがC=0である誘導体又はその薬学的に許容し
得る塩である。最も好ましいのはR1 が水素であり、n
が4であり、XがC=0であり、Yが−CH2 CR2R
3 CH2 −であって、R2 及びR3 が同時に1,4−ブ
タンジイルである1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピ
リジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である。
る1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン誘導体又
はその薬学的に許容し得る塩である。他の好ましい化合
物は、XがC=0である誘導体又はその薬学的に許容し
得る塩である。最も好ましいのはR1 が水素であり、n
が4であり、XがC=0であり、Yが−CH2 CR2R
3 CH2 −であって、R2 及びR3 が同時に1,4−ブ
タンジイルである1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピ
リジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である。
【0016】本発明化合物は類似化合物の製造に使用さ
れている方法により製造することができる。本発明の
1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン誘導体の適
当な製造方法は a)式II
れている方法により製造することができる。本発明の
1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン誘導体の適
当な製造方法は a)式II
【0017】
【化8】
【0018】[式中、R、R1 、n、X及びYは前記の
意味を有し、HalはCl、Br、又はIである]を有
するピリジン誘導体を環化するか、又は b)式III
意味を有し、HalはCl、Br、又はIである]を有
するピリジン誘導体を環化するか、又は b)式III
【0019】
【化9】
【0020】[式中、R及びR1 は前記の意味を有す
る]を有するアミンを、式IV
る]を有するアミンを、式IV
【0021】
【化10】
【0022】[式中、Hal、n、X及びYは前記の意
味を有する]を有する化合物と縮合するか、又は c)式V
味を有する]を有する化合物と縮合するか、又は c)式V
【0023】
【化11】
【0024】[式中、R及びHalは前記の意味を有す
る]を有するハロゲン化物を式VI
る]を有するハロゲン化物を式VI
【0025】
【化12】
【0026】[R1 、n、X及びYは前記の意味を有す
る]を有するアミンと縮合し、その後得られた化合物を
その鏡像異性体に分離、及び/又は薬学的に許容し得る
塩に変換し得ることを特徴とする。
る]を有するアミンと縮合し、その後得られた化合物を
その鏡像異性体に分離、及び/又は薬学的に許容し得る
塩に変換し得ることを特徴とする。
【0027】本発明化合物は、経腸又は非経口により、
ヒトに対しては好ましくは体重1kg当り0.001 〜10mgの
日用量で授与し得る。たとえば、標準的参考書であるGe
nnaro ら、Remington ′s Pharmaceutical Sciences
(第18版、Mack Publishing Company, 1990 年刊、特に
第8部:医薬製剤及びそれらの製造参照)に記載されて
いるように、薬学的に適当な補助剤(auxiliaries )剤
と混合して、本化合物を圧縮して丸剤、錠剤のような固
形薬量単位にし、又は加工してカプセル剤もしくは坐剤
にし得る。薬学的に適当な液体によって、溶液、懸濁
液、乳濁液の形の注射製剤として、又は噴霧剤、たとえ
ば鼻内スプレー剤として適用することもできる。薬量単
位、たとえば錠剤を製造するには、常用の添加剤、たと
えば賦形剤、着色料、高分子結合剤等の使用が考えられ
る。一般に、活性化合物の機能を防害しない薬学的に許
容し得る添加剤であれば使用することができる。
ヒトに対しては好ましくは体重1kg当り0.001 〜10mgの
日用量で授与し得る。たとえば、標準的参考書であるGe
nnaro ら、Remington ′s Pharmaceutical Sciences
(第18版、Mack Publishing Company, 1990 年刊、特に
第8部:医薬製剤及びそれらの製造参照)に記載されて
いるように、薬学的に適当な補助剤(auxiliaries )剤
と混合して、本化合物を圧縮して丸剤、錠剤のような固
形薬量単位にし、又は加工してカプセル剤もしくは坐剤
にし得る。薬学的に適当な液体によって、溶液、懸濁
液、乳濁液の形の注射製剤として、又は噴霧剤、たとえ
ば鼻内スプレー剤として適用することもできる。薬量単
位、たとえば錠剤を製造するには、常用の添加剤、たと
えば賦形剤、着色料、高分子結合剤等の使用が考えられ
る。一般に、活性化合物の機能を防害しない薬学的に許
容し得る添加剤であれば使用することができる。
【0028】組成物として投与できる適当な担体とし
て、乳糖、デンプン、セルロース誘導体等又はそれらの
混合物が挙げられ、適当量で使用する。
て、乳糖、デンプン、セルロース誘導体等又はそれらの
混合物が挙げられ、適当量で使用する。
【0029】
【実施例】以下の実施例により本発明について更に説明
する。
する。
【0030】実施例1 1,3−ジヒドロ−2−[N−(2,3−ジヒドロ−
1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル
メチル)−4−アミノブチル]−1,3−ジオキソ−2
H−イソインドール a.不活性雰囲気下に、60mlの乾燥N,N−ジメチルホ
ルミアミド(DMF)中3.88gの2−クロロ−3−ピリ
ジノールを、1.58gの水素化ナトリウム50%に室温で少
量ずつ添加して、それらを極少量のテトラヒドロフラン
(THF)を用いて洗浄した。次いで50mlの乾燥DMF
に溶解した27.75 gのエピクロロヒドリンを添加して、
反応混合物を60℃で48時間撹拌した。反応を終了したと
き、混合物を冷却して、 150mlの水を用いて加水分解し
た。反応生成物をジクロロメタン中に抽出し、有機層を
5%炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄して、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発して、残留物をシリ
カクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテ
ル8:2→3:7)により精製して5g(89%)の2−
クロロ−3−(オキシラニルメトキシ)ピリジンを得
た。融点34〜36℃。
1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル
メチル)−4−アミノブチル]−1,3−ジオキソ−2
H−イソインドール a.不活性雰囲気下に、60mlの乾燥N,N−ジメチルホ
ルミアミド(DMF)中3.88gの2−クロロ−3−ピリ
ジノールを、1.58gの水素化ナトリウム50%に室温で少
量ずつ添加して、それらを極少量のテトラヒドロフラン
(THF)を用いて洗浄した。次いで50mlの乾燥DMF
に溶解した27.75 gのエピクロロヒドリンを添加して、
反応混合物を60℃で48時間撹拌した。反応を終了したと
き、混合物を冷却して、 150mlの水を用いて加水分解し
た。反応生成物をジクロロメタン中に抽出し、有機層を
5%炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄して、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発して、残留物をシリ
カクロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテ
ル8:2→3:7)により精製して5g(89%)の2−
クロロ−3−(オキシラニルメトキシ)ピリジンを得
た。融点34〜36℃。
【0031】b.30mlのTHF中の1.25gの2−クロロ
−3−(オキシラニルメトキシ)ピリジンにベンジルア
ミン(1.79g)を添加して、反応混合物を60℃で30時間
撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンを用いて抽
出し、有機相を5%炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、シ
リカクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール
95:5→90:10)による精製後1.77g(90%)の1−
(2−クロロ−3−ピリジニルオキシ)−3−(フェニ
ルメチルアミノ)−2−プロパノールを得た。融点65〜
66℃。
−3−(オキシラニルメトキシ)ピリジンにベンジルア
ミン(1.79g)を添加して、反応混合物を60℃で30時間
撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンを用いて抽
出し、有機相を5%炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、シ
リカクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール
95:5→90:10)による精製後1.77g(90%)の1−
(2−クロロ−3−ピリジニルオキシ)−3−(フェニ
ルメチルアミノ)−2−プロパノールを得た。融点65〜
66℃。
【0032】c.1−(2−クロロ−3−ピリジニルオ
キシ)−3−(フェニルメチルアミノ)−2−プロパノ
ールを次の方法の1つにより3−(2,3−ジヒドロ−
N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン)メタンアミンに環化した。
キシ)−3−(フェニルメチルアミノ)−2−プロパノ
ールを次の方法の1つにより3−(2,3−ジヒドロ−
N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン)メタンアミンに環化した。
【0033】(i)2mlのtert−ブタノールに溶解した
300mgの1−(2−クロロ−3−ピリジニルオキシ)−
3−(フェニルメチルアミノ)−2−プロパノールを、
10mlのtert−ブタノール中の48mgのカリウムの溶液に添
加して、混合物を70℃で20時間加熱した。水の添加後、
生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、有機層を5%
炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。蒸発乾固後、3−(2,3−ジヒ
ドロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,
3−b]ピリジン)メタンアミンを得た。
300mgの1−(2−クロロ−3−ピリジニルオキシ)−
3−(フェニルメチルアミノ)−2−プロパノールを、
10mlのtert−ブタノール中の48mgのカリウムの溶液に添
加して、混合物を70℃で20時間加熱した。水の添加後、
生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、有機層を5%
炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。蒸発乾固後、3−(2,3−ジヒ
ドロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,
3−b]ピリジン)メタンアミンを得た。
【0034】(ii)3mlのDMFに溶解した 300mgの1
−(2−クロロ−3−ピリジニルオキシ)−3−(フェ
ニルメチルアミノ)−2−プロパノールを、10mlのDM
F中の60mgの50%水素化ナトリウムの懸濁液に添加し
た。混合物を95℃で24時間撹拌して3−(2,3−ジヒ
ドロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,
3−b]ピリジン)メタンアミンを得た。
−(2−クロロ−3−ピリジニルオキシ)−3−(フェ
ニルメチルアミノ)−2−プロパノールを、10mlのDM
F中の60mgの50%水素化ナトリウムの懸濁液に添加し
た。混合物を95℃で24時間撹拌して3−(2,3−ジヒ
ドロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,
3−b]ピリジン)メタンアミンを得た。
【0035】(iii )55℃でTHF中で水素化ナトリウ
ムを使用し、(ii)の記載と同様にして、3−(2,3
−ジヒドロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ
[2,3−b]ピリジン)メタンアミンを得た。
ムを使用し、(ii)の記載と同様にして、3−(2,3
−ジヒドロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ
[2,3−b]ピリジン)メタンアミンを得た。
【0036】(iv)55℃でTHFと10%ヘキサメチルホ
スホラストリアミドの混合物中水素化ナトリウムを使用
し、(ii)の記載と同様にして、3−(2,3−ジヒド
ロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,3
−b]ピリジン)メタンアミンを得た。
スホラストリアミドの混合物中水素化ナトリウムを使用
し、(ii)の記載と同様にして、3−(2,3−ジヒド
ロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,3
−b]ピリジン)メタンアミンを得た。
【0037】(v)60℃でジメチルスルホキシド中で水
素化ナトリウムを使用し、3−(2,3−ジヒドロ−N
−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,3−b]
ピリジン)メタンアミンを得た。
素化ナトリウムを使用し、3−(2,3−ジヒドロ−N
−フェニルメチル−1,4−ジオキシノ[2,3−b]
ピリジン)メタンアミンを得た。
【0038】(vi)80℃で1,2−ジメトキシエタン中
で水素化ナトリウムを使用し、(ii)の記載と同様にし
て、63%の3−(2,3−ジヒドロ−N−フェニルメチ
ル−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン)メタ
ンアミンを得た。
で水素化ナトリウムを使用し、(ii)の記載と同様にし
て、63%の3−(2,3−ジヒドロ−N−フェニルメチ
ル−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン)メタ
ンアミンを得た。
【0039】d.乾燥メタノールに溶解した3−(2,
3−ジヒドロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシ
ノ[2,3−b]ピリジン)メタンアミンを濃塩酸を使
用して酸性化し、10%活性炭担持パラジウムを添加し
た。混合物を水素の雰囲気下に撹拌して、水素化を完結
した後、生成物を濾過し、炭酸カリウムを用いて中和
し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン/メタノール9:1)により精製して純粋な3−
(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン)メタンアミン(収率77%)を得た。
3−ジヒドロ−N−フェニルメチル−1,4−ジオキシ
ノ[2,3−b]ピリジン)メタンアミンを濃塩酸を使
用して酸性化し、10%活性炭担持パラジウムを添加し
た。混合物を水素の雰囲気下に撹拌して、水素化を完結
した後、生成物を濾過し、炭酸カリウムを用いて中和
し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン/メタノール9:1)により精製して純粋な3−
(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン)メタンアミン(収率77%)を得た。
【0040】e. 200mgの3−(2,3−ジヒドロ−
1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン)メタンア
ミンを7mlのDMFに溶解して、 406mgの(4−ブロモ
ブチル)フタルイミド、 363mgのトリエチルアミン及び
10mgの沃化カリウムを添加した。反応混合物を60℃で加
熱して、薄層クロマトグラフィーによりモニターした。
反応完結後水を添加して、生成物をジクロロメタンを用
いて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発
乾固し、残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン/メタノール98:2→90:10)により
精製して 229mg(52%)の1,3−ジヒドロ−2−[N
−(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン−3−イルメチル]−4−アミノブチル]
−1,3−ジオキソ−2H−イソインドールを得た。融
点80℃。
1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン)メタンア
ミンを7mlのDMFに溶解して、 406mgの(4−ブロモ
ブチル)フタルイミド、 363mgのトリエチルアミン及び
10mgの沃化カリウムを添加した。反応混合物を60℃で加
熱して、薄層クロマトグラフィーによりモニターした。
反応完結後水を添加して、生成物をジクロロメタンを用
いて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発
乾固し、残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン/メタノール98:2→90:10)により
精製して 229mg(52%)の1,3−ジヒドロ−2−[N
−(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン−3−イルメチル]−4−アミノブチル]
−1,3−ジオキソ−2H−イソインドールを得た。融
点80℃。
【0041】実施例2 実施例1の記載と類似の方法で次の物を製造した。
【0042】1−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−4,4−ジメチル−ピペリジン
−2,6−ジオン エタン二酸塩(1:1)融点 208
℃。
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−4,4−ジメチル−ピペリジン
−2,6−ジオン エタン二酸塩(1:1)融点 208
℃。
【0043】1−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノエチル]−4,4−ジメチル−ピペリジン
−2,6−ジオン (E)−2−ブテン二酸塩(1:
1)。
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノエチル]−4,4−ジメチル−ピペリジン
−2,6−ジオン (E)−2−ブテン二酸塩(1:
1)。
【0044】1,3−ジヒドロ−2−[N−(2,3−
ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン
−3−イルメチル)−N−メチル−4−アミノブチル]
−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール エタン二
酸塩(1:1)。融点 159℃。
ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン
−3−イルメチル)−N−メチル−4−アミノブチル]
−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール エタン二
酸塩(1:1)。融点 159℃。
【0045】1,3−ジヒドロ−2−[N−(2,3−
ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン
−3−イルメチル)−3−アミノプロピル]−1,3−
ジオキソ−2H−イソインドール。融点 114℃。
ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン
−3−イルメチル)−3−アミノプロピル]−1,3−
ジオキソ−2H−イソインドール。融点 114℃。
【0046】8−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカ
ン−7,9−ジオン 塩酸塩(1:2)。IR(c
m-1):1710,1650。
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカ
ン−7,9−ジオン 塩酸塩(1:2)。IR(c
m-1):1710,1650。
【0047】8−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカ
ン−7,9−ジオン(E)−2−ブテン二酸塩(1:
1)。融点 181℃。
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカ
ン−7,9−ジオン(E)−2−ブテン二酸塩(1:
1)。融点 181℃。
【0048】1,3−ジヒドロ−2−[N−(2,3−
ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン
−3−イルメチル)−2−アミノエチル]−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインドール。融点 146〜148 ℃。
ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン
−3−イルメチル)−2−アミノエチル]−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインドール。融点 146〜148 ℃。
【0049】2−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−3−オキソ−2H−1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−1,1−ジオキシド(E)−2−
ブテン二酸塩(1:1)。シロップ状;IR(cm-1):
1715,1660。
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−3−オキソ−2H−1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−1,1−ジオキシド(E)−2−
ブテン二酸塩(1:1)。シロップ状;IR(cm-1):
1715,1660。
【0050】8−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−N−メチル−4−アミノブチル]−8−アザスピロ
[4.5]デカン−7,9−ジオンエタン二酸塩(1:
1)。融点 153℃。
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−N−メチル−4−アミノブチル]−8−アザスピロ
[4.5]デカン−7,9−ジオンエタン二酸塩(1:
1)。融点 153℃。
【0051】1−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−ピロリジン−2−オン(E)−
2−ブテン二酸塩(1:1)。融点 147℃。
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−ピロリジン−2−オン(E)−
2−ブテン二酸塩(1:1)。融点 147℃。
【0052】1−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−ピペリジン−2−オン(E)−
2−ブテン二酸塩(1:1)。融点 142℃。
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−ピペリジン−2−オン(E)−
2−ブテン二酸塩(1:1)。融点 142℃。
【0053】1−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−ヘキサヒドロ−2H−アゼピン
−2−オン(E)−2−ブテン二酸塩(1:1)。融点
124℃。
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−ヘキサヒドロ−2H−アゼピン
−2−オン(E)−2−ブテン二酸塩(1:1)。融点
124℃。
【0054】実施例3 実施例1dのアミンは、2−クロロ−3−(オキシラニ
ルメトキシ)ピリジン(実施例1a)から23mlのジオキ
サン中で1.07gのこのオキシラン誘導体及び525mg のア
ジ化ナトリウムを7時間還流することにより製造するこ
ともできる。溶媒の蒸発、ジクロロメタンによる抽出及
び硫酸マグネシウム上の乾燥の後、シリカカラムクロマ
トグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル2:
1)により、1.17g(88%)の3−アジド−1−(2−
クロロ−3−ピリジニルオキシ)−2−プロパノールを
得た。15mlの1,2−ジメトキシメタンに溶解した1.06
gのこの化合物を、240mg の50%水素化ナトリウムに窒
素の雰囲気下に少量ずつ添加し、極少量のテトラヒドロ
フランを用いて洗浄した。反応混合物を80℃で24時間攪
拌し、冷却して、水で加水分解し、ジクロロメタンを用
いて抽出し、シリカクロマトグラフィー(ジエチルエー
テル/石油エーテル2:1)により精製して550mg (62
%)の3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ
[2,3−b]ピリジン)メタンアジドを得た。500mg
のこのアジドを水素の加圧下(30PSI)80mgのリンド
ラー触媒を用い16mlのエタノール中でパー装置(Parr a
pparatus)で水素化した。4時間後、溶液を濾過して、
シリカクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノー
ル9:1)により精製して、420mg (98%)の3−
(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン)メタンアミンを得た。
ルメトキシ)ピリジン(実施例1a)から23mlのジオキ
サン中で1.07gのこのオキシラン誘導体及び525mg のア
ジ化ナトリウムを7時間還流することにより製造するこ
ともできる。溶媒の蒸発、ジクロロメタンによる抽出及
び硫酸マグネシウム上の乾燥の後、シリカカラムクロマ
トグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル2:
1)により、1.17g(88%)の3−アジド−1−(2−
クロロ−3−ピリジニルオキシ)−2−プロパノールを
得た。15mlの1,2−ジメトキシメタンに溶解した1.06
gのこの化合物を、240mg の50%水素化ナトリウムに窒
素の雰囲気下に少量ずつ添加し、極少量のテトラヒドロ
フランを用いて洗浄した。反応混合物を80℃で24時間攪
拌し、冷却して、水で加水分解し、ジクロロメタンを用
いて抽出し、シリカクロマトグラフィー(ジエチルエー
テル/石油エーテル2:1)により精製して550mg (62
%)の3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ
[2,3−b]ピリジン)メタンアジドを得た。500mg
のこのアジドを水素の加圧下(30PSI)80mgのリンド
ラー触媒を用い16mlのエタノール中でパー装置(Parr a
pparatus)で水素化した。4時間後、溶液を濾過して、
シリカクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノー
ル9:1)により精製して、420mg (98%)の3−
(2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキシノ[2,3−
b]ピリジン)メタンアミンを得た。
【0055】実施例4 実施例1dのアミンは、2−クロロ−3−(オキシラニ
ルメトキシ)ピリジン(実施例1a)から50mlのテトラ
ヒドロフランと5.82gのベンジルアルコール中の34gの
酸化アルミニウムの懸濁液に1gのオキシラン誘導体を
添加して、混合物を24時間攪拌することにより製造する
こともできる。メタノール(20ml)を添加して、混合物
を 2.5時間攪拌した。濾過、溶媒の蒸発及びシリカクロ
マトグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル2:
1)を経て、1.33g(83%)の1−(2−クロロ−3−
ピリジニルオキシ)−3−(フェニルメチルオキシ)−
2−プロパノールを得た。実施例1cの記載と同様にし
て、この誘導体を環化し、次いで実施例3の記載のよう
にして水素化し、3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ジ
オキシノ[2,3−b]ピリジン)メタノールを得た。
81mgのこのアルコールと382mg のトリフェニルホスフィ
ンの懸濁液に、ピリジン中のアジ化亜鉛の錯体(141mg
)をアルゴン雰囲気下に添加した。攪拌した後、 0.28
6gのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを少量ずつ添加
して、混合物を30分間攪拌した。シリカクロマトグラフ
ィー(石油エーテル/酢酸エチル7:3→1:1)によ
る精製の後、75%の3−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン)メタンアジドを
得、これを実施例3の記載のようにパー装置で水素化し
た。
ルメトキシ)ピリジン(実施例1a)から50mlのテトラ
ヒドロフランと5.82gのベンジルアルコール中の34gの
酸化アルミニウムの懸濁液に1gのオキシラン誘導体を
添加して、混合物を24時間攪拌することにより製造する
こともできる。メタノール(20ml)を添加して、混合物
を 2.5時間攪拌した。濾過、溶媒の蒸発及びシリカクロ
マトグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル2:
1)を経て、1.33g(83%)の1−(2−クロロ−3−
ピリジニルオキシ)−3−(フェニルメチルオキシ)−
2−プロパノールを得た。実施例1cの記載と同様にし
て、この誘導体を環化し、次いで実施例3の記載のよう
にして水素化し、3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ジ
オキシノ[2,3−b]ピリジン)メタノールを得た。
81mgのこのアルコールと382mg のトリフェニルホスフィ
ンの懸濁液に、ピリジン中のアジ化亜鉛の錯体(141mg
)をアルゴン雰囲気下に添加した。攪拌した後、 0.28
6gのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを少量ずつ添加
して、混合物を30分間攪拌した。シリカクロマトグラフ
ィー(石油エーテル/酢酸エチル7:3→1:1)によ
る精製の後、75%の3−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン)メタンアジドを
得、これを実施例3の記載のようにパー装置で水素化し
た。
【0056】実施例5 10mlのテトラヒドロフラン中に(R)−又は(S)−グ
リシドール 0.5gを含有する懸濁液に、1.14gの2−ク
ロロ−3−ピリジノールと2.12gのトリフェニルホスフ
ィンを添加した。混合物をアルゴンの存在下に室温で15
分間攪拌し、それから1.6ml のアゾジカルボン酸ジイソ
プロピルを0℃で添加した。溶液を周囲温度に1時間放
置した。混合物を 0.5%炭酸ナトリウム水溶液を用いて
洗浄し、ジクロロメタンを用いて抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して、シリカ上でクロマトグラフ処理し、
82%収率の2−クロロ−3−(オキシラニルメトキシ)
ピリジン、融点36℃を得た。
リシドール 0.5gを含有する懸濁液に、1.14gの2−ク
ロロ−3−ピリジノールと2.12gのトリフェニルホスフ
ィンを添加した。混合物をアルゴンの存在下に室温で15
分間攪拌し、それから1.6ml のアゾジカルボン酸ジイソ
プロピルを0℃で添加した。溶液を周囲温度に1時間放
置した。混合物を 0.5%炭酸ナトリウム水溶液を用いて
洗浄し、ジクロロメタンを用いて抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して、シリカ上でクロマトグラフ処理し、
82%収率の2−クロロ−3−(オキシラニルメトキシ)
ピリジン、融点36℃を得た。
【0057】1.07gの2−クロロ−3−(オキシラニル
メトキシ)ピリジンを23mlのジオキサンに溶解して、6
mlの水中の525mg のアジ化ナトリウムを添加した。反応
混合物を7時間還流した後、溶媒を除去し、残留物に15
mlの水を添加して、有機物をジクロロメタンを用いて抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、シリカ上でクロ
マトグラフ処理し、88%収率の1−(2−クロロ−3−
ピリジニルオキシ)−3−アジド−2−プロパノールを
得た。
メトキシ)ピリジンを23mlのジオキサンに溶解して、6
mlの水中の525mg のアジ化ナトリウムを添加した。反応
混合物を7時間還流した後、溶媒を除去し、残留物に15
mlの水を添加して、有機物をジクロロメタンを用いて抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、シリカ上でクロ
マトグラフ処理し、88%収率の1−(2−クロロ−3−
ピリジニルオキシ)−3−アジド−2−プロパノールを
得た。
【0058】0.75gの水素化ナトリウムを少量のテトラ
ヒドロフランを用いて洗浄した懸濁液に、25mlのエチレ
ングリコールジメチルエーテル中の3.23gの1−(2−
クロロ−3−ピリジニルオキシ)−3−アジド−2−プ
ロパノールを添加した。反応混合物を80℃で1夜加熱
し、加水分解し、抽出して、シリカ上のクロマトグラフ
ィーにより精製し、62%収率の2,3−ジヒドロ−3−
アジド−メチル−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピ
リジン、融点64℃を得た。
ヒドロフランを用いて洗浄した懸濁液に、25mlのエチレ
ングリコールジメチルエーテル中の3.23gの1−(2−
クロロ−3−ピリジニルオキシ)−3−アジド−2−プ
ロパノールを添加した。反応混合物を80℃で1夜加熱
し、加水分解し、抽出して、シリカ上のクロマトグラフ
ィーにより精製し、62%収率の2,3−ジヒドロ−3−
アジド−メチル−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピ
リジン、融点64℃を得た。
【0059】17mlのエタノール中の0.54gのこのアジ化
物を86mgのリンドラー触媒と共に207kPaの水素圧のパー
装置中で攪拌した。24時間後、触媒を濾過により除去し
て、エタノールを用いて洗浄した。溶媒を除去して、残
渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して98%
収率の(R)又は(S)3−(2,3−ジヒドロ−1,
4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル)メタンアミ
ンを得た。これらの生成物を実施例1の方法により更に
加工して次の物を得た: (R)(+)8−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカ
ン−7,9−ジオン;[α]D 20=+18°(c=1.1 、
クロロホルム)。
物を86mgのリンドラー触媒と共に207kPaの水素圧のパー
装置中で攪拌した。24時間後、触媒を濾過により除去し
て、エタノールを用いて洗浄した。溶媒を除去して、残
渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して98%
収率の(R)又は(S)3−(2,3−ジヒドロ−1,
4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル)メタンアミ
ンを得た。これらの生成物を実施例1の方法により更に
加工して次の物を得た: (R)(+)8−[N−(2,3−ジヒドロ−1,4−
ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)
−4−アミノブチル]−8−アザスピロ[4.5]デカ
ン−7,9−ジオン;[α]D 20=+18°(c=1.1 、
クロロホルム)。
【0060】(S)(−)8−[N−(2,3−ジヒド
ロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−
イルメチル)−4−アミノブチル]−8−アザスピロ
[4.5]デカン−7,9−ジオン;[α]D 20=−18
°(c=1.1 、クロロホルム)。
ロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−
イルメチル)−4−アミノブチル]−8−アザスピロ
[4.5]デカン−7,9−ジオン;[α]D 20=−18
°(c=1.1 、クロロホルム)。
【0061】(R)(+)8−[N−(2,3−ジヒド
ロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−
イルメチル)−4−アミノブチル]−8−アザスピロ
[4.5]デカン−7,9−ジオン(E)−2−ブテン
二酸塩;融点 189℃;[α]D 20=+34°(c=1.0 、
メタノール)。
ロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−
イルメチル)−4−アミノブチル]−8−アザスピロ
[4.5]デカン−7,9−ジオン(E)−2−ブテン
二酸塩;融点 189℃;[α]D 20=+34°(c=1.0 、
メタノール)。
【0062】(S)(−)8−[N−(2,3−ジヒド
ロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−
イルメチル)−4−アミノブチル]−8−アザスピロ
[4.5]デカン−7,9−ジオン(E)−2−ブテン
二酸塩;融点 174℃;[α]D 20=−37°(c=1.0 、
メタノール)。
ロ−1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−
イルメチル)−4−アミノブチル]−8−アザスピロ
[4.5]デカン−7,9−ジオン(E)−2−ブテン
二酸塩;融点 174℃;[α]D 20=−37°(c=1.0 、
メタノール)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 221:00 319:00) (72)発明者 パスカル・ポワロ フランス国、54000・ナンシー、リユ・レ イモン・ポワンカレ、33 (72)発明者 アブデルアキン・ブナラブ フランス国、45100・オルレアン・ラ・ス ルス、アレ・カミーユ・フラマリオン・29
Claims (9)
- 【請求項1】 式I 【化1】 [式中、 基Rはそれぞれ水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシ、CF3 及びハロゲンから独立に選択され、 R1 は水素又は低級アルキルであり、 nは2,3又は4であり、 XはCH2 、C=0又はSO2 であって、 Yは置換された、又は置換されていない1,2−フェニ
レン、−(CH2 )4−、CH2 CR2 R3 −又は−C
H2 CR2 R3 CH2 −(ここで、R2 及びR3 は独立
に水素もしくは低級アルキル、又は同時に1,4−ブタ
ンジイルもしくは1,5−ペンタンジイルである)であ
る。]を有する1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリ
ジン誘導体、又はその薬学上許容し得る塩。 - 【請求項2】 Rが水素である請求項1の1,4−ジオ
キシノ[2,3−b]ピリジン誘導体、又はその薬学的
に許容し得る塩。 - 【請求項3】 XがC=0である請求項1又は2の1,
4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン誘導体、又はそ
の薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項4】 R1 が水素であり、nが4であり、Xが
C=0であり、Yが−CH2 CR2 R3 CH2 −であっ
て、R2 及びR3 が同時に1,4−ブタンジイルである
請求項2の1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン
誘導体、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項5】 R1 が水素であり、nが4であり、Xが
C=0であり、Yが−CH2 CR2 R3 CH2 −であっ
て、R2 及びR3 が同時に1,4−ブタンジイルである
請求項2の1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン
誘導体の左旋性鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得
る塩。 - 【請求項6】 治療に使用する請求項1〜5のいずれか
一項の1,4−ジオキシノ[2,3−b]ピリジン誘導
体。 - 【請求項7】 a)式II 【化2】 [式中、R、R1 、n、X及びYは前記の意味を有し、
HalはCl、Br、又はIである]を有するピリジン
誘導体を環化するか、又は b)式III 【化3】 [式中、R及びR1 は前記の意味を有する]を有するア
ミンを、式IV 【化4】 [式中、Hal、n、X及びYは前記の意味を有する]
を有する化合物と縮合するか、又は c)式V 【化5】 [式中、R及びHalは前記の意味を有する]を有する
ハロゲン化物を、式VI 【化6】 [式中、R1 、n、X及びYは前記の意味を有する]を
有するアミンと縮合し、その後得られた化合物をその鏡
像異性体に分離、及び/又はその薬学的に許容し得る塩
に変換し得ることを特徴とする請求項1の1,4−ジオ
キシノ[2,3−b]ピリジン誘導体の製造方法。 - 【請求項8】 薬学的に許容し得る補助剤と混和して、
請求項1〜6のいずれか一項の1,4−ジオキシノ
[2,3−b]ピリジン誘導体を少くとも1つ含有する
医薬組成物。 - 【請求項9】 セロトロニン作動活性を有する医薬の製
造のための、請求項1〜6のいずれか一項の1,4−ジ
オキシノ[2,3−b]ピリジン誘導体の使用。
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