JPH069641A - １，４−ジオキシノ［２，３−ｂピリジン誘導体 - Google Patents

１，４−ジオキシノ［２，３−ｂピリジン誘導体

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JPH069641A
JPH069641A JP5044808A JP4480893A JPH069641A JP H069641 A JPH069641 A JP H069641A JP 5044808 A JP5044808 A JP 5044808A JP 4480893 A JP4480893 A JP 4480893A JP H069641 A JPH069641 A JP H069641A
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dihydro
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JP5044808A
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Gerald Guillaumet
ジエラール・ギヨメ
Pascal Poirot
パスカル・ポワロ
Abdelhakim Benarab
アブデルアキン・ブナラブ
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Akzo NV
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉを有する１，４−ジオキシノ［２，３−
ｂ］ピリジン誘導体、又はその薬学的に許容し得る塩、
その製造法ならびに当該ジオキシノピリジン誘導体を含
有する医薬組成物。 ［式中、基Ｒはそれぞれ水素、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ＣＦ３及びハロゲンから独立に選
択され、Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、ｎは２，
３又は４であり、ＸはＣＨ２、Ｃ＝０又はＳＯ２であっ
て、Ｙは置換された又は置換されていない１，２−フェ
ニレン、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３−又は
−ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３ＣＨ２−（ここでＲ２及びＲ３は独
立に水素もしくは低級アルキル、又は同時に１，４−ブ
タンジイルもしくは１，５−ペンタンジイルであ
る）。］ 【効果】 とりわけ５ＨＴ1A受容体に対する強いセロト
ニンリガンドであり、従って抗うつ剤として、又は不安
障害の治療用薬物として適用し得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はセロトニン作動活性を有
する１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
に環する。本発明は更に前記のピリジン誘導体の製造方
法、該誘導体を含有する医薬組成物及び医薬の製造のた
めのその使用にも係る。
【０００２】
【従来の技術】若干の１，４−ジオキシノ［２，３−
ｂ］ピリジン誘導体は、たとえばH. Neunhoeffer及びO.
Sponheimer （Chem. Ber., 123 (1990), 2453〜2454）
により知られているが、これらの化合物はジオキシン部
分に官能基がなくて薬理活性は記載されていない。
【０００３】ベンゾ［１，４］ジオキサン部分を有する
対応誘導体も知られている。たとえば、欧州特許出願EP
170,213号には抗不安活性及び抗高血圧活性を有するグ
ルタルイミド剤を関示し、欧州特許出願EP 236,930号
（実施例Ｉ）及びドイツ特許出願DE 3,726,425号（実施
例３）は２−［４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル）メチルアミノ］ブチル］−
１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）オン−１，
１−ジオキシドを開示している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物は、５ＨＴ1A受容体との親和性を示すけれど
も、本発明化合物と比較して好ましくない薬理的プロフ
ィルを有し、そのためこれらの公知化合物はヒトへの授
与に対する適性が低い。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明化合物は式Ｉ
【０００６】
【化７】
【０００７】［式中、基Ｒはそれぞれ水素、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3 及びハロゲ
ンから独立に選択され、Ｒ1 は水素又は低級アルキルで
あり、ｎは２，３又は４であり、ＸはＣＨ2 、Ｃ＝０又
はＳＯ2 であって、そしてＹは置換された又は置換され
ていない１，２−フェニレン、−（ＣＨ2 ）4 −、−Ｃ
Ｈ2 ＣＲ2 Ｒ3 −、又は−ＣＨ2 ＣＲ2 Ｒ3 ＣＨ2 −
（ここでＲ2 及びＲ3 は独立に水素もしくは低級アルキ
ル、又は同時に１，４−ブタンジイルもしくは１，５−
ペンタンジイルである）。］を有する１，４−ジオキシ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体、又はその薬学的に許
容し得る塩である。
【０００８】本発明の化合物はとりわけ５ＨＴ1A受容体
に対する強いセロトニンリガントである。それらは有利
な薬理的プロフィルを有し（たとえば、α1 −アドレナ
リン受容体に関して５ＨＴ1A受容体との親和性に対する
有利な比率により示される）、最小の副作用たとえば鎮
静及び起立性低血圧を示す。従って、本化合物は、抗う
つ剤として又は不安障害の治療用薬物として適用し得
る。
【０００９】一般式Ｉの定義の用語である低級アルキル
とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
を意味する。好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子
を有し、もっとも好ましいのはメチル基である。
【００１０】低級アルコキシ基に存在するアルキル部分
は、低級アルキルの前記定義と同じ意味を有する。
【００１１】式Ｉの定義の用語であるハロゲンは、弗
素、塩素、臭素又は沃素を意味する。弗素は好ましいハ
ロゲンである。
【００１２】１，２−フェニレン部分に存在し得る置換
基は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ
Ｆ3 及びハロゲンから選択される。
【００１３】式Ｉの新規化合物は、薬学的に許容し得る
塩の形で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容し得
る塩は、式Ｉの遊離塩基を有機酸又は無機酸、たとえば
ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸を用いて処理す
ることによっても得られる。
【００１４】本発明化合物は１個以上のキラル炭素原子
を有し、従って純粋な鏡像異性体として、又はラセミ混
合物を含めて鏡像異性体の混合物として得られる。純粋
な鏡像異性体を得る方法は該技術分野ではよく知られ、
たとえばキラル誘導を伴う合成、キラル中間体から開始
する合成、光学活性酸とラセミ混合物から得られる塩の
晶出又はキラルカラムを使用するクロマトグラフィーで
ある。
【００１５】本発明の好ましい化合物は、Ｒが水素であ
る１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体又
はその薬学的に許容し得る塩である。他の好ましい化合
物は、ＸがＣ＝０である誘導体又はその薬学的に許容し
得る塩である。最も好ましいのはＲ1 が水素であり、ｎ
が４であり、ＸがＣ＝０であり、Ｙが−ＣＨ2 ＣＲ2Ｒ
3 ＣＨ2 −であって、Ｒ2 及びＲ3 が同時に１，４−ブ
タンジイルである１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピ
リジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００１６】本発明化合物は類似化合物の製造に使用さ
れている方法により製造することができる。本発明の
１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の適
当な製造方法は ａ）式II
【００１７】
【化８】
【００１８】［式中、Ｒ、Ｒ1 、ｎ、Ｘ及びＹは前記の
意味を有し、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである］を有
するピリジン誘導体を環化するか、又は ｂ）式III
【００１９】
【化９】
【００２０】［式中、Ｒ及びＲ1 は前記の意味を有す
る］を有するアミンを、式ＩＶ
【００２１】
【化１０】
【００２２】［式中、Ｈａｌ、ｎ、Ｘ及びＹは前記の意
味を有する］を有する化合物と縮合するか、又は ｃ）式Ｖ
【００２３】
【化１１】
【００２４】［式中、Ｒ及びＨａｌは前記の意味を有す
る］を有するハロゲン化物を式ＶＩ
【００２５】
【化１２】
【００２６】［Ｒ1 、ｎ、Ｘ及びＹは前記の意味を有す
る］を有するアミンと縮合し、その後得られた化合物を
その鏡像異性体に分離、及び／又は薬学的に許容し得る
塩に変換し得ることを特徴とする。
【００２７】本発明化合物は、経腸又は非経口により、
ヒトに対しては好ましくは体重１kg当り0.001 〜10mgの
日用量で授与し得る。たとえば、標準的参考書であるGe
nnaro ら、Remington ′s Pharmaceutical Sciences
（第18版、Mack Publishing Company, 1990 年刊、特に
第８部：医薬製剤及びそれらの製造参照）に記載されて
いるように、薬学的に適当な補助剤（auxiliaries ）剤
と混合して、本化合物を圧縮して丸剤、錠剤のような固
形薬量単位にし、又は加工してカプセル剤もしくは坐剤
にし得る。薬学的に適当な液体によって、溶液、懸濁
液、乳濁液の形の注射製剤として、又は噴霧剤、たとえ
ば鼻内スプレー剤として適用することもできる。薬量単
位、たとえば錠剤を製造するには、常用の添加剤、たと
えば賦形剤、着色料、高分子結合剤等の使用が考えられ
る。一般に、活性化合物の機能を防害しない薬学的に許
容し得る添加剤であれば使用することができる。
【００２８】組成物として投与できる適当な担体とし
て、乳糖、デンプン、セルロース誘導体等又はそれらの
混合物が挙げられ、適当量で使用する。
【００２９】
【実施例】以下の実施例により本発明について更に説明
する。
【００３０】実施例１ １，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル
メチル）−４−アミノブチル］−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール ａ．不活性雰囲気下に、60mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルミアミド（ＤＭＦ）中3.88ｇの２−クロロ−３−ピリ
ジノールを、1.58ｇの水素化ナトリウム50％に室温で少
量ずつ添加して、それらを極少量のテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）を用いて洗浄した。次いで50mlの乾燥ＤＭＦ
に溶解した27.75 ｇのエピクロロヒドリンを添加して、
反応混合物を60℃で48時間撹拌した。反応を終了したと
き、混合物を冷却して、 150mlの水を用いて加水分解し
た。反応生成物をジクロロメタン中に抽出し、有機層を
５％炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄して、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発して、残留物をシリ
カクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテ
ル８：２→３：７）により精製して５ｇ（89％）の２−
クロロ−３−（オキシラニルメトキシ）ピリジンを得
た。融点34〜36℃。
【００３１】ｂ．30mlのＴＨＦ中の1.25ｇの２−クロロ
−３−（オキシラニルメトキシ）ピリジンにベンジルア
ミン（1.79ｇ）を添加して、反応混合物を60℃で30時間
撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンを用いて抽
出し、有機相を５％炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、シ
リカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール
95：５→90：10）による精製後1.77ｇ（90％）の１−
（２−クロロ−３−ピリジニルオキシ）−３−（フェニ
ルメチルアミノ）−２−プロパノールを得た。融点65〜
66℃。
【００３２】ｃ．１−（２−クロロ−３−ピリジニルオ
キシ）−３−（フェニルメチルアミノ）−２−プロパノ
ールを次の方法の１つにより３−（２，３−ジヒドロ−
Ｎ−フェニルメチル−１，４−ジオキシノ［２，３−
ｂ］ピリジン）メタンアミンに環化した。
【００３３】（ｉ）２mlのtert−ブタノールに溶解した
300mgの１−（２−クロロ−３−ピリジニルオキシ）−
３−（フェニルメチルアミノ）−２−プロパノールを、
10mlのtert−ブタノール中の48mgのカリウムの溶液に添
加して、混合物を70℃で20時間加熱した。水の添加後、
生成物をジクロロメタンを用いて抽出し、有機層を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。蒸発乾固後、３−（２，３−ジヒ
ドロ−Ｎ−フェニルメチル−１，４−ジオキシノ［２，
３−ｂ］ピリジン）メタンアミンを得た。
【００３４】（ii）３mlのＤＭＦに溶解した 300mgの１
−（２−クロロ−３−ピリジニルオキシ）−３−（フェ
ニルメチルアミノ）−２−プロパノールを、10mlのＤＭ
Ｆ中の60mgの50％水素化ナトリウムの懸濁液に添加し
た。混合物を95℃で24時間撹拌して３−（２，３−ジヒ
ドロ−Ｎ−フェニルメチル−１，４−ジオキシノ［２，
３−ｂ］ピリジン）メタンアミンを得た。
【００３５】（iii ）55℃でＴＨＦ中で水素化ナトリウ
ムを使用し、（ii）の記載と同様にして、３−（２，３
−ジヒドロ−Ｎ−フェニルメチル−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｂ］ピリジン）メタンアミンを得た。
【００３６】（iv）55℃でＴＨＦと10％ヘキサメチルホ
スホラストリアミドの混合物中水素化ナトリウムを使用
し、（ii）の記載と同様にして、３−（２，３−ジヒド
ロ−Ｎ−フェニルメチル−１，４−ジオキシノ［２，３
−ｂ］ピリジン）メタンアミンを得た。
【００３７】（ｖ）60℃でジメチルスルホキシド中で水
素化ナトリウムを使用し、３−（２，３−ジヒドロ−Ｎ
−フェニルメチル−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］
ピリジン）メタンアミンを得た。
【００３８】（vi）80℃で１，２−ジメトキシエタン中
で水素化ナトリウムを使用し、（ii）の記載と同様にし
て、63％の３−（２，３−ジヒドロ−Ｎ−フェニルメチ
ル−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン）メタ
ンアミンを得た。
【００３９】ｄ．乾燥メタノールに溶解した３−（２，
３−ジヒドロ−Ｎ−フェニルメチル−１，４−ジオキシ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン）メタンアミンを濃塩酸を使
用して酸性化し、10％活性炭担持パラジウムを添加し
た。混合物を水素の雰囲気下に撹拌して、水素化を完結
した後、生成物を濾過し、炭酸カリウムを用いて中和
し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／メタノール９：１）により精製して純粋な３−
（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−
ｂ］ピリジン）メタンアミン（収率77％）を得た。
【００４０】ｅ． 200mgの３−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン）メタンア
ミンを７mlのＤＭＦに溶解して、 406mgの（４−ブロモ
ブチル）フタルイミド、 363mgのトリエチルアミン及び
10mgの沃化カリウムを添加した。反応混合物を60℃で加
熱して、薄層クロマトグラフィーによりモニターした。
反応完結後水を添加して、生成物をジクロロメタンを用
いて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発
乾固し、残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール98：２→90：10）により
精製して 229mg（52％）の１，３−ジヒドロ−２−［Ｎ
−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−
ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−４−アミノブチル］
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドールを得た。融
点80℃。
【００４１】実施例２ 実施例１の記載と類似の方法で次の物を製造した。
【００４２】１−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−４−アミノブチル］−４，４−ジメチル−ピペリジン
−２，６−ジオン エタン二酸塩（１：１）融点 208
℃。
【００４３】１−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−４−アミノエチル］−４，４−ジメチル−ピペリジン
−２，６−ジオン （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：
１）。
【００４４】１，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−４−アミノブチル］
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール エタン二
酸塩（１：１）。融点 159℃。
【００４５】１，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
−３−イルメチル）−３−アミノプロピル］−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール。融点 114℃。
【００４６】８−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−４−アミノブチル］−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン−７，９−ジオン 塩酸塩（１：２）。ＩＲ（c
m-1）：1710，1650。
【００４７】８−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−４−アミノブチル］−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン−７，９−ジオン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：
１）。融点 181℃。
【００４８】１，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
−３−イルメチル）−２−アミノエチル］−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインドール。融点 146〜148 ℃。
【００４９】２−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−４−アミノブチル］−３−オキソ−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド（Ｅ）−２−
ブテン二酸塩（１：１）。シロップ状；ＩＲ（cm-1）：
1715，1660。
【００５０】８−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−Ｎ−メチル−４−アミノブチル］−８−アザスピロ
［４．５］デカン−７，９−ジオンエタン二酸塩（１：
１）。融点 153℃。
【００５１】１−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−４−アミノブチル］−ピロリジン−２−オン（Ｅ）−
２−ブテン二酸塩（１：１）。融点 147℃。
【００５２】１−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−４−アミノブチル］−ピペリジン−２−オン（Ｅ）−
２−ブテン二酸塩（１：１）。融点 142℃。
【００５３】１−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−４−アミノブチル］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン
−２−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）。融点
124℃。
【００５４】実施例３ 実施例１ｄのアミンは、２−クロロ−３−（オキシラニ
ルメトキシ）ピリジン（実施例１ａ）から23mlのジオキ
サン中で1.07ｇのこのオキシラン誘導体及び525mg のア
ジ化ナトリウムを７時間還流することにより製造するこ
ともできる。溶媒の蒸発、ジクロロメタンによる抽出及
び硫酸マグネシウム上の乾燥の後、シリカカラムクロマ
トグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル２：
１）により、1.17ｇ（88％）の３−アジド−１−（２−
クロロ−３−ピリジニルオキシ）−２−プロパノールを
得た。15mlの１，２−ジメトキシメタンに溶解した1.06
ｇのこの化合物を、240mg の50％水素化ナトリウムに窒
素の雰囲気下に少量ずつ添加し、極少量のテトラヒドロ
フランを用いて洗浄した。反応混合物を80℃で24時間攪
拌し、冷却して、水で加水分解し、ジクロロメタンを用
いて抽出し、シリカクロマトグラフィー（ジエチルエー
テル／石油エーテル２：１）により精製して550mg （62
％）の３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｂ］ピリジン）メタンアジドを得た。500mg
のこのアジドを水素の加圧下（30ＰＳＩ）80mgのリンド
ラー触媒を用い16mlのエタノール中でパー装置（Parr a
pparatus）で水素化した。４時間後、溶液を濾過して、
シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノー
ル９：１）により精製して、420mg （98％）の３−
（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−
ｂ］ピリジン）メタンアミンを得た。
【００５５】実施例４ 実施例１ｄのアミンは、２−クロロ−３−（オキシラニ
ルメトキシ）ピリジン（実施例１ａ）から50mlのテトラ
ヒドロフランと5.82ｇのベンジルアルコール中の34ｇの
酸化アルミニウムの懸濁液に１ｇのオキシラン誘導体を
添加して、混合物を24時間攪拌することにより製造する
こともできる。メタノール（20ml）を添加して、混合物
を 2.5時間攪拌した。濾過、溶媒の蒸発及びシリカクロ
マトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル２：
１）を経て、1.33ｇ（83％）の１−（２−クロロ−３−
ピリジニルオキシ）−３−（フェニルメチルオキシ）−
２−プロパノールを得た。実施例１ｃの記載と同様にし
て、この誘導体を環化し、次いで実施例３の記載のよう
にして水素化し、３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジ
オキシノ［２，３−ｂ］ピリジン）メタノールを得た。
81mgのこのアルコールと382mg のトリフェニルホスフィ
ンの懸濁液に、ピリジン中のアジ化亜鉛の錯体（141mg
）をアルゴン雰囲気下に添加した。攪拌した後、 0.28
6ｇのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを少量ずつ添加
して、混合物を30分間攪拌した。シリカクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／酢酸エチル７：３→１：１）によ
る精製の後、75％の３−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン）メタンアジドを
得、これを実施例３の記載のようにパー装置で水素化し
た。
【００５６】実施例５ 10mlのテトラヒドロフラン中に（Ｒ）−又は（Ｓ）−グ
リシドール 0.5ｇを含有する懸濁液に、1.14ｇの２−ク
ロロ−３−ピリジノールと2.12ｇのトリフェニルホスフ
ィンを添加した。混合物をアルゴンの存在下に室温で15
分間攪拌し、それから1.6ml のアゾジカルボン酸ジイソ
プロピルを０℃で添加した。溶液を周囲温度に１時間放
置した。混合物を 0.5％炭酸ナトリウム水溶液を用いて
洗浄し、ジクロロメタンを用いて抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して、シリカ上でクロマトグラフ処理し、
82％収率の２−クロロ−３−（オキシラニルメトキシ）
ピリジン、融点36℃を得た。
【００５７】1.07ｇの２−クロロ−３−（オキシラニル
メトキシ）ピリジンを23mlのジオキサンに溶解して、６
mlの水中の525mg のアジ化ナトリウムを添加した。反応
混合物を７時間還流した後、溶媒を除去し、残留物に15
mlの水を添加して、有機物をジクロロメタンを用いて抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、シリカ上でクロ
マトグラフ処理し、88％収率の１−（２−クロロ−３−
ピリジニルオキシ）−３−アジド−２−プロパノールを
得た。
【００５８】0.75ｇの水素化ナトリウムを少量のテトラ
ヒドロフランを用いて洗浄した懸濁液に、25mlのエチレ
ングリコールジメチルエーテル中の3.23ｇの１−（２−
クロロ−３−ピリジニルオキシ）−３−アジド−２−プ
ロパノールを添加した。反応混合物を80℃で１夜加熱
し、加水分解し、抽出して、シリカ上のクロマトグラフ
ィーにより精製し、62％収率の２，３−ジヒドロ−３−
アジド−メチル−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピ
リジン、融点64℃を得た。
【００５９】17mlのエタノール中の0.54ｇのこのアジ化
物を86mgのリンドラー触媒と共に207kPaの水素圧のパー
装置中で攪拌した。24時間後、触媒を濾過により除去し
て、エタノールを用いて洗浄した。溶媒を除去して、残
渣をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して98％
収率の（Ｒ）又は（Ｓ）３−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル）メタンアミ
ンを得た。これらの生成物を実施例１の方法により更に
加工して次の物を得た： （Ｒ）（＋）８−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）
−４−アミノブチル］−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン−７，９−ジオン；［α］D 20＝＋18°（ｃ＝1.1 、
クロロホルム）。
【００６０】（Ｓ）（−）８−［Ｎ−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−
イルメチル）−４−アミノブチル］−８−アザスピロ
［４．５］デカン−７，９−ジオン；［α］D 20＝−18
°（ｃ＝1.1 、クロロホルム）。
【００６１】（Ｒ）（＋）８−［Ｎ−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−
イルメチル）−４−アミノブチル］−８−アザスピロ
［４．５］デカン−７，９−ジオン（Ｅ）−２−ブテン
二酸塩；融点 189℃；［α］D 20＝＋34°（ｃ＝1.0 、
メタノール）。
【００６２】（Ｓ）（−）８−［Ｎ−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−
イルメチル）−４−アミノブチル］−８−アザスピロ
［４．５］デカン−７，９−ジオン（Ｅ）−２−ブテン
二酸塩；融点 174℃；［α］D 20＝−37°（ｃ＝1.0 、
メタノール）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 221:00 319:00） (72)発明者 パスカル・ポワロ フランス国、54000・ナンシー、リユ・レ イモン・ポワンカレ、33 (72)発明者 アブデルアキン・ブナラブ フランス国、45100・オルレアン・ラ・ス ルス、アレ・カミーユ・フラマリオン・29

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 基Ｒはそれぞれ水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
    アルコキシ、ＣＦ3 及びハロゲンから独立に選択され、 Ｒ1 は水素又は低級アルキルであり、 ｎは２，３又は４であり、 ＸはＣＨ2 、Ｃ＝０又はＳＯ2 であって、 Ｙは置換された、又は置換されていない１，２−フェニ
    レン、−（ＣＨ2 ）4−、ＣＨ2 ＣＲ2 Ｒ3 −又は−Ｃ
    Ｈ2 ＣＲ2 Ｒ3 ＣＨ2 −（ここで、Ｒ2 及びＲ3 は独立
    に水素もしくは低級アルキル、又は同時に１，４−ブタ
    ンジイルもしくは１，５−ペンタンジイルである）であ
    る。］を有する１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリ
    ジン誘導体、又はその薬学上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが水素である請求項１の１，４−ジオ
    キシノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体、又はその薬学的
    に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 ＸがＣ＝０である請求項１又は２の１，
    ４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体、又はそ
    の薬学的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が水素であり、ｎが４であり、Ｘが
    Ｃ＝０であり、Ｙが−ＣＨ2 ＣＲ2 Ｒ3 ＣＨ2 −であっ
    て、Ｒ2 及びＲ3 が同時に１，４−ブタンジイルである
    請求項２の１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
    誘導体、又はその薬学的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が水素であり、ｎが４であり、Ｘが
    Ｃ＝０であり、Ｙが−ＣＨ2 ＣＲ2 Ｒ3 ＣＨ2 −であっ
    て、Ｒ2 及びＲ3 が同時に１，４−ブタンジイルである
    請求項２の１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
    誘導体の左旋性鏡像異性体、又はその薬学的に許容し得
    る塩。
  6. 【請求項６】 治療に使用する請求項１〜５のいずれか
    一項の１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導
    体。
  7. 【請求項７】 ａ）式II 【化２】 ［式中、Ｒ、Ｒ1 、ｎ、Ｘ及びＹは前記の意味を有し、
    ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである］を有するピリジン
    誘導体を環化するか、又は ｂ）式III 【化３】 ［式中、Ｒ及びＲ1 は前記の意味を有する］を有するア
    ミンを、式ＩＶ 【化４】 ［式中、Ｈａｌ、ｎ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］
    を有する化合物と縮合するか、又は ｃ）式Ｖ 【化５】 ［式中、Ｒ及びＨａｌは前記の意味を有する］を有する
    ハロゲン化物を、式ＶＩ 【化６】 ［式中、Ｒ1 、ｎ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］を
    有するアミンと縮合し、その後得られた化合物をその鏡
    像異性体に分離、及び／又はその薬学的に許容し得る塩
    に変換し得ることを特徴とする請求項１の１，４−ジオ
    キシノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】 薬学的に許容し得る補助剤と混和して、
    請求項１〜６のいずれか一項の１，４−ジオキシノ
    ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を少くとも１つ含有する
    医薬組成物。
  9. 【請求項９】 セロトロニン作動活性を有する医薬の製
    造のための、請求項１〜６のいずれか一項の１，４−ジ
    オキシノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の使用。
JP5044808A 1992-03-06 1993-03-05 １，４−ジオキシノ［２，３−ｂピリジン誘導体 Withdrawn JPH069641A (ja)

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