CN100352820C - 抗抑郁的杂环稠合的苯并二噁烷的氮杂环甲基衍生物 - Google Patents

Abstract

通式化合物，该化合物用于治疗抑郁症(非限定性地包括重性抑郁疾病、儿童抑郁症和情绪不良)、焦虑、恐慌症、创伤后精神紧张性障碍、月经前烦躁症(也称为月经前综合症)、注意涣散障碍(伴有和不伴有多动症)、强迫性神经官能症、社交恐惧症、泛化性焦虑症、肥胖、饮食疾病如神经性厌食症和神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因和酒瘾、性机能障碍以及相关疾病。

Description

抗抑郁的杂环稠合的苯并二噁烷的氮杂环甲基衍生物

相关申请的交叉引用

本申请是2002年9月12日递交的美国申请No.60/410,168的部分继续申请，其全部公开内容在此引作参考。

发明领域

本发明涉及一种抗抑郁的杂环稠合的苯并二噁烷的氮杂环甲基衍生物、制备它们的方法、使用它们的方法以及包含它们的药物组合物。

发明背景

重性抑郁症是困扰5％以上人群的严重健康问题，波及一生的15-20％时间。

选择性血清素再摄取抑制剂在用于治疗抑郁症和相关疾病方面已获得成功，并已成为大量的处方药之一。不过它们作用缓慢，常常需几周时间才能达到完全的疗效。此外，它们对于不足三分之二的患者是有效的。

众所周知，血清素选择性再摄取抑制剂(SSRIs)用于治疗抑郁症和其他疾病。SSRIs发挥作用是通过阻断血清素的神经再摄取，由此提高突触空间中血清素的浓度，并因此增强突触后血清素受体的活化作用。

然而，尽管单剂量的SSRI可抑制神经血清素转运体(认为其增加突触血清素)，但需进行长期治疗才能获得临床的改善。

现已提出，SSRIs能增加含血清素的细胞体周围的血清素水平，过量的血清素活化体树突的自身受体，5HT_1A受体，从而降低了血清素在主前脑区中的释放。该负反馈限制了可被抗抑郁药物诱导的突触血清素的增量。

5HT_1A拮抗剂可限制该负反馈，并能改善血清素再摄取机制的效能(Perez，V.等，The Lancet，349：1594-1597(1997))。认为这样的组合疗法能加速血清素再摄取抑制剂的作用。

因此，提供既能抑制血清素再摄取，又是5HT_1A受体的拮抗剂的改进化合物是非常合乎需要的。

发明描述

本发明提供了一组新的式I的化合物或其药物可接受的盐：

其中

Q为

R¹、R²和R³独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；

X和Y独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基，或者X和Y联合起来形成-N＝C(R⁴)-C(R⁵)＝N-、-N＝C(R⁴)-C(R⁶)＝CH-、-N＝C(R⁴)-N＝CH-、-N＝C(R⁴)-O-、-NH-C(R⁷)＝N-或-NH-C(R⁸)＝CH-；

R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6个碳原子的烷基；

R⁶为氢或1-6个碳原子的烷基；

R⁷为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6个碳原子的烷基；

R⁸为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基或1-6个碳原子的烷基；

Z为O、S或NR⁹，其中R⁹为氢或1-6个碳原子的烷基；

n为0、1或2的整数；

m为1-4的整数，条件是m+n≤4，并且当m＝n＝2，以及Q为b时，X和Y不是NH-C(R⁸)＝CH-；和

p是1-3的整数，条件是p+n为2或3。

R¹优选为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基。R¹更优选为氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基。在本发明尤其更优选的实施方案中，R¹为氢。

R²和R³独立地优选选自氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基。在本发明尤其更优选的实施方案中，R²和R³独立地优选选自氢、氰基或卤素。

R⁴和R⁵独立地优选为氢、氨基或1-6个碳原子的烷基。R⁴和R⁵独立地更优选为氢或1-3个碳原子的烷基。

R⁷和R⁸独立地优选选自氢、三氟甲基、五氟乙基或1-6个碳原子的烷基。R⁷和R⁸独立地更优选为氢、三氟甲基或1-3个碳原子的烷基。

R⁶优选为氢或1-3个碳原子的烷基，Z优选为NR⁹，其中R⁹为氢或1-3个碳原子的烷基，n优选为0或1，m优选为1-3和p优选为1或2。

本发明另一优选实施方案提供式Ia的化合物：

其中R¹、R⁴、R⁶、Q、m、n和p如上所述。

本发明涉及苯并二噁烷甲基胺的R型和S型立体异构体以及R型和S型立体异构体的混合物。整个申请中，本发明产物的名称(未指明本发明化合物的绝对构型)包含独立的R和S对映体以及两者的混合物。在本发明的一些实施方案中，2-氨基甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷部分的S对映体是优选的。本发明的某些化合物(即，m不等于n)含有两个产生立体的(stereogenic)中心，因此能以非对映异构体存在。本发明涉及两种非对映异构体以及非对映异构体的混合物。本发明的某些化合物(即，X和Y形成咪唑)存在互变异构形式。因此，本申请包含本发明中化合物的所有互变异构形式。

当优选为一种立体异构体时，一些实施方案可提供基本上不含相应对映体的立体异构体。因此，基本上不含相应对映体的对映体是指一种化合物，通过分离技术分离或离析出来或制备出来时不含有相应的对映体。这里使用的“基本上不含”意思指由很大比例的一种立体异构体组成化合物。在优选的实施方案中，该化合物是由至少约90％重量的优选立体异构体组成的。在本发明其他实施方案中，该化合物是由至少约99％重量的优选立体异构体组成的。优选的立体异构体可由本领域技术人员已知的任何方法(包括高效液相色谱法(HPLC)和形成并结晶手性盐)从外消旋混合物分离出来，或者由这里描述的方法制备。参见，例如，Jacques等，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。

这里使用的“烷基”是指脂肪烃链，包括直链和支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基是指有1-3个碳原子的烷基。

这里使用的“链烷酰氨基”是指R-C(＝O)-NH-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。

这里使用的“烷酰基”是指R-C(＝O)-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。

这里使用的“烷酰氧基”是指R-C(＝O)-O-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。

这里使用的“链烷磺酰氨基”是指R-S(O)₂-NH-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。

这里使用的“链烷磺酰基”是指R-S(O)₂-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。

这里使用的“烷氧基”是指R-O-基团，其中R是1-6个碳原子的烷基。

这里使用的“酰胺基”是指NH₂-C(＝O)-基团。

这里使用的“烷氧羰基”是指R-O-C(＝O)-基团，其中R是1-5个碳原子的烷基。

这里使用的“卤素”(或“卤”)是指氯、溴、氟和碘。

药物可接受的盐是那些由有机酸和无机酸衍生的盐，如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟基乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、安息香酸和类似的已知可接受的酸。

式I化合物的特别实例是：

2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3基甲基)-哌啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-({4-[6-氟-1H-吲哚-基)甲基]哌啶-1-基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-({4-[(6-氟-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-基}-8-乙基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

1-[(1-{[8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基)哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-腈；

2-[3-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

2-{3-[2-(6-氟-吲哚-1-基)-乙基]氮杂环丁烷-1-基甲基}-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉；

1-{2-[1-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙基}-1H-吲哚-6-腈；和

8-甲基-2-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉。

根据以下的一般性描述和特定实施例来合适地制备本发明的化合物。除非有其他说明，所用变量如式I所定义。特别地(图解1)，如下图解所示，在诸如二甲亚砜的溶剂中，以及在70-100℃下加热数小时，适当取代的氮杂环(2)与合适取代的苯并二噁烷甲基甲苯磺酸盐或溴化物(1)化合在一起。可替代地，适当取代的氮杂环可以被合适取代的苯并二噁烷氯化羧酸所酰化，得到的酰胺可被诸如氢化铝锂或硼烷/THF的合适还原剂还原成胺。在诸如硼氢氰基钠的环己基存在下，氮杂环也可同合适取代的苯并二噁烷羧基醛连接在一起。

图解1

苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯和卤化物(1)是公知化合物，或者如下图2所示的方法(a)从适当取代的水杨醛来制得它们。在合适的碱存在下，水杨醛(3)同表卤代醇或芳基磺酸缩水甘油酯进行烷基化。通过Bayer-Villager过程，醛部分从而转变成酚，并在诸如碳酸钾的碱处理下，环化成苯并二噁烷甲醇(5)。通过与对-甲苯磺酰氯和叔胺碱的处理，醇转变成甲苯磺酸酯(1)，或者通过处理转变成溴化物。在可替代的(b)中，取代的水杨醛(6)可用诸如苄基的合适的保护基团进行保护，并且如上所述，醛(7)转变成酚(8)。通过表卤代醇或芳基磺酸缩水甘油酯的处理酚到缩水甘油醚(9)的下步处理、脱保护和环化，可通过在碳酸氢钠的存在下通过转移氢化在一步中实施。溴化物或甲苯磺酸酯可如上所述进行制备。或者可根据如所所示的步骤(c)，从合适取代的愈创木酚(10)来制得苯并二噁烷甲基溴化物。如上所述，愈创木酚与芳基磺酸缩水甘油酯或表卤代醇进行烷基化。然后，经过与48％HBr的处理，将甲基醚(11)进行分裂；这同样可将环氧化物转变成溴代醇(12)。通过Mitsonobu过程直接环化成苯并二噁烷甲基溴(1)。

图解2

本发明中R⁴为H的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3]喹啉-2-基甲基胺可如下图解3所示来制备。特别地是在合适碱诸如氢化钠的存在下，用烯丙基溴烷基化适当取代的硝基愈创木酚(13)，然后通过试剂如氢氧化钠进行脱甲基反应。再在碱如氢氧化钠存在下，用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇使得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(1 5)烷基化，在高沸点溶剂如1，3，5-三甲基苯或二甲苯中加热，从而使烯丙基团重排并环化二噁烷环。在叔胺或吡啶的存在下与对-甲苯磺酰氯反应，使得到的伯醇(17)转化成甲苯磺酸酯，或者通过与跟三苯基膦结合的四溴化碳或四氯化碳反应而转化成卤代物。然后通过回流的二氯甲烷或苯中的双乙腈氯化钯(II)的催化处理，使烯丙基侧链进行异构化。在回流的二氧六环/水中用二氧化硒使18进行烯丙基氧化，得到邻硝基肉桂醛，在乙酸中用铁还原，环化成2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-甲基甲苯磺酸酯(19)或卤化物。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中用合适取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯或卤化物，可得到本发明的标题化合物。

图解3

在本发明中R⁴为烷基的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基胺可在以下方法(图解4)中从以上描述的硝基烯烃制备。重排后的烯烃(18)相继用臭氧和叔胺或四氧化锇和高碘酸钠处理，得到邻硝基苯甲醛(20)。在Wittig条件下同合适的三苯基亚磷酰基(phosphorylidene)酮下进行缩合得到邻硝基肉桂基酮(21)，在乙酸中用铁进行还原，环化成相应的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-甲基甲苯磺酸酯(22)。如上所述用适当取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。在上述的Wittig条件下，用三甲基磷酰乙酸酯置换三苯基亚磷酰基酮，然后用氯化锡(II)还原硝基，并在酸中环化，得到本发明中R⁴为羟基的化合物。用无机酸氯化物如磷酰氯或溴化物处理羟基衍生物，得到本发明中R⁴为卤素的化合物。在上述的Wittig过程中，用氰基甲基磷酸二乙酯置换三苯基亚磷酰基酮，然后用氯化锡(II)还原硝基，并在酸中环化，得到本发明中R⁴为氨基的化合物。

本发明中R¹连到2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基胺的6位上的化合物或者可按照以下图解5通过Skraup喹啉合成法来制备。在标准条件下，于溶剂如二氯乙烷中，用硝酸硝化合适取代的苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯(23)，所得的硝基化合物(24)在催化剂如在硫化碳上的铂存在下通过氢进行还原。得到的苯胺(25)在盐酸和氧化剂如对氯醌或萘醌的存在下用丙烯醛进行处理，得到相应的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉(26)。如上所述，用合适取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯，可得到本发明中的标题化合物。

图解5

如下所示(图解6)制备本发明的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-基甲基胺。在合适碱如乙酸钠存在下，通过用盐酸羟胺处理，上述的邻硝基苯甲醛(20)被转化成肟(27)，通过在碳上的钯上进行的氢化反应，将硝基还原成氨基。并根据Ostrowski法(Heterocycles，vol.43，No.2，p.389，1996)，通过用适当的原酸酯进行回流处理，使之环化成喹唑啉N-氧化物。通过适当的还原剂，如Raney-镍上的氢气，可将喹唑啉N-氧化物还原成喹啉(28)，或者在原酸酯中延长回流时间，直接通过歧化反应得到还原的喹唑啉，并且可通过柱色谱分离2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基甲苯磺酸酯或卤化物。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中用合适取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

本发明的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-基甲基胺或者可通过以下图解7所示的方法从以上描述的重排的烯烃制备。在回流的乙酸乙酯中，用合适的还原剂如氯化亚锡二水合物处理使硝基烯烃(18)首先被还原成苯胺，用合适的酰卤或酸酐使所得的胺进行烷基化。然后在过量的高碘酸钠存在下，用四氧化锇处裂解，将烯烃(29)转化成醛(30)。通过用氨处理酰氨基醛(30)，直接将之环化成2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹唑啉或卤化物，如上所述，在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用合适取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解7

如下图解8所示制备本发明的2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹喔啉-2-基甲基胺。通过合适的氧化剂如三氧化铬(Jones氧化)或亚氯酸钠将上述的邻硝基苯甲醛(20)氧化为邻硝基苯甲酸(31)，并在三级碱如二异丙基乙基胺的存在下，用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)将该酸转化成邻硝基苯胺(32)。用在炭上的钯和氢将得到的硝基苯胺还原成二胺(33)，并用合适的二羰基化合物(例如，乙二醛、2，3-丁二酮、3，4-己二酮)处理进行环化，得到2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹喔啉-2-甲基甲苯磺酸酯(34)或卤化物。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解8

或者可如以下图解9所示制备上述化学中使用的邻硝基苯甲醛(20)。将合适的单烯丙基化的儿茶酚(35)用上述的甲基苯磺酸缩水甘油酯处理，并在回流的1，3，5-三甲基苯中进行重排。在乙醇中用碳酸氢钠处理，使之环化成苯并二噁烷甲醇(37)，并如上所述，将醇转化成甲苯磺酸酯(38)或卤化物。如上描述，在回流的二氯甲烷中用双乙腈氯化钯(II)催化处理使双键进行重排并用臭氧或四氧化锇/高碘酸钠裂解后，所得的醛(39)被硝酸和氯化锡(IV)的组合进行区域选择性硝化。

图解9

如以下图解10所示制备本发明的7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基胺。在高碘酸钠的存在下，通过四氧化锇催化处理，使图解7中所描述的酰胺基烯烃(29)裂解成相应的邻酰胺基苯甲醛(30)。在Baeyer-Villager反应中用间氯过苯甲酸处理，使醛转化成酚(40)，并在回流下，用合适的脱水剂如原酸酯或酸催化剂如对甲苯磺酸处理，将该酚环化成7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑(41)。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解10

或者(图解11)，在用四氧化锇/高碘酸钠处理将烯烃裂解成醛(43)和通过Baeyer-Villager过程将醛转化成酚(44)前，如上面图解7中所述，硝基烯烃(18)可用二氯化锡(II)进行还原，并用合适的保护基团如苄氧羰基(Cbz)进行保护。通过用钯/炭上的氢处理脱保护，得到邻氨基酚(45)，用合适的原酸酯、羧酸或酸酐处理，可将该酚环化成7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑(41)。用溴化氰或氯化氰或者适当的取代氨基甲酰氯处理邻氨基酚，形成本发明中R⁴为氨基的化合物。用羰基二咪唑处理邻氨基酚可得到噁唑酮，通过用无机酸酐如磷酰氯或磷酰溴处理该噁唑酮可得到本发明中R4为卤素的化合物。用上述适当取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯可得到本发明的标题化合物。

图解11

根据以下图解12可最方便地制备本发明中R¹为氢和R⁴为烷基的化合物。在碱如碳酸钠的存在下，适当的2’，3’，4’-三羟基酰基苯基酮(46)用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇进行区域选择性烷基化，得到相应的7-酰基-8-羟基苯并二噁烷-2-甲醇(47)。在通过与盐酸羟胺和乙酸钠反应将酮转化成肟(48)后，在合适的二甲基链烷酸酰胺中，用磷酰氯处理，将肟环化成噁唑(49)。得到的7，8-二氢-1，6，9-三氧-3-氮-环戊[a]萘-8-甲醇在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理，转化成甲苯磺酸酯(50)，并与如上所述的合适的氮杂环化合，得到本发明的标题化合物。

图解12

如以下图解13可制备本发明的7，8-二氢-3H-6，9-二氧-环戊[a]萘。在回流下，描述在图解8中的二胺33用合适的羧酸处理得到咪唑(51)。在较高沸点的羧酸中进行再回流，偶尔会引起氯化物置换甲苯磺酸酯基。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的哌啶置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明中R⁷为氢、全氟烷基或烷基的7，8-二氢-3H-6，9-二氧-1，3-二氮-环戊[a]萘。用溴化氰或氯化氰或者合适取代的氨基甲酰氯处理上述的二胺，形成本发明中R⁷为氨基的化合物。用羰基二咪唑处理二胺得到咪唑酮，通过用无机酸酐如磷酰氯或磷酰溴处理该咪唑酮，可形成本发明中R⁷为卤素的化合物。

图解13

如下图解14所示制备本发明的2，3-二氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚。特别地，通过在叔胺或吡啶的存在下，使描述于图解3中由Claisen重排得到的伯醇(17)与对甲苯磺酰氯反应转化成甲苯磺酸酯(52)，或者与跟三苯基膦结合的四溴化碳或四氯化碳反应得到卤化物。然后在低温下用臭氧处理，随后用三级碱如二异丙基乙基胺或三乙基胺处理或者用四氧化锇或高碘酸钠进行催化处理，使烯丙基侧链裂解成醛(53)。用氧化铂上的氢还原硝基，直接形成R⁸为氢的吲哚(54)。或者，在氟化铯的存在下，用合适的烷基Grignard试剂或三氟甲基三甲基硅烷对醛进行处理，然后用合适的氧化剂如氯铬酸吡啶(PCC)或Swern试剂将其氧化成酮，并用氧化铂上的氢进行还原，得到R⁸为烷基或三氟甲基的吲哚。在一些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。

图解14

本发明的2，3-二氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚或者可通过下面处理(图解15)从硝基醛(20)制备。在合适的碱催化剂存在下，邻硝基苯甲醛(20)与适当的硝基烷进行缩合，得到相应的o，β-二硝基苯乙烯(55)。用钯/炭上的氢还原两个硝基，并伴随着环化形成吲哚(56)。如上所述，用适当取代的氮杂环置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。

图解15

本发明的化合物可以用常规方法拆分为其对映体，或者优选地，在以上过程中，代替表卤代醇或外消旋的甲苯磺酸缩水甘油酯，通过3-硝基苯-磺酸(2R)-(-)-缩水甘油酯或甲苯磺酸酯(用于S型苯并二噁烷甲胺)或者3-硝基苯-磺酸(2S)-(+)-缩水甘油酯或甲苯磺酸酯(用于R型对映体)的取代，可直接制备各个对映体。

在另一方法中，可按照图解16制备本发明的杂环稠合苯并二噁烷。化合物I的合成包括以下步骤：从卤代57(其中R’为1-6个碳原子的烷基)开始，在乙腈中用试剂如N-卤代琥珀酰亚胺，得到58(其中Hal为卤素，如Br，Cl或I)。在合适的溶剂如二氯甲烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁或碘化三甲基甲硅烷，或者用强质子酸如HBr和HCl使58脱保护，得到盐59。可通过在极性溶剂如乙醇或甲醇中用Amberlyse A-21树脂浆料中和而获得游离碱59。

在碱如碳酸钠、碳酸钾或三乙基胺的存在下，在合适极性溶剂如DMSO、DMF或DMA中，用苄基或取代苄基保护的缩水甘油醚(

，其中R”为苄基、取代的苄基如4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-或4-硝基苄基，或者4-甲氧基苄基)对游离碱形式或盐形式的59进行烷基化，得到60。在碱如NaH、LiH、KH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钛、碳酸铯、叔丁醇钾或磷酸三钾存在下，在合适的溶剂如如甲苯中，使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮二)二钯、四(三苯膦)钯或乙酸钯，和选自(±)BINAP及其单独的对映体、(±)Tol-BINAP及其单独的对映体的配体；1-1’-双(二苯基膦基)二茂铁、1，3-双(二苯基膦基)丙烷和1，2-双(二苯基膦基)乙烷使60环化。或者，在碱如NaH、LiH、KH存在下，在合适的溶剂如甲苯中，用铜催化剂如碘化亚铜进行环化，得到61。

图解16

在合适的溶剂如二氯甲烷中，用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、氯化铁、碘化三甲基甲硅烷使喹啉61脱保护，或者用强质子酸如HBr和HCl，或者在还原裂解条件下使用Pd催化剂和氢转移试剂如氢气、环己烯、甲基环己烯或甲酸铵进行脱保护，得到杂环稠合的苯并二噁烷甲醇62。在碱如三乙基胺或吡啶存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷、THF或甲苯中，62的羟基部分可用芳基-或烷基磺酰氯如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2-，3-或4-硝基苯磺酰氯或者2-或4-溴苯磺酰氯进行活化，得到65，其中R为磺酸基，如对甲苯磺酸基、甲磺酸基、2- 3-或4-硝基苯磺酸基、或者2-或4-溴苯磺酸基。在碱如Hinig’s碱(二异丙基乙基胺)、碳酸钾或碳酸钠的存在下，在极性溶剂如THF、二氧六环、DMSO、DMF或DMA中，63与适于本发明的氮杂环进行最后的偶合，得到本发明的化合物。

适用于上述化学的酚、愈创木酚、儿茶酚、2’，3’，4’-三羟基酰基苯基酮和苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯是已知的化合物，或者可由本领域技术人员进行制备。氮杂环是已知的化合物，或者很容易地由本领域技术人员使用Baker等人在WO94/02477、Gil等人在WO94/24125或Arora等人在WO00/38677中描述的方法进行制备。其中Q为a)和m、n和p为1的氮杂环或者可根据图解17的方法进行制备。通过包括用从(甲氧基甲基)三苯基膦氯化物和氢化钠得到的三甲胺乙内酯与64进行Wittig反应，然后用酸溶液水解所得到的烯醇醚(65)这两个步骤，可将合适保护的氮杂环丁酮(64)被转化成相应的醛(66)。在碱如氢氧化钠的影响下，醛(66)同合适取代的吲哚进行反应，得到缩合物(67)。用三乙基硅烷进行还原，随后通过转移氢化反应进行脱保护，得到可用于制备本发明化合物的吲哚甲基氮杂环丁烷(68)。

图解17

其中Q为b)的氮杂环或者可根据图解18中所示方法进行制备。在碱如氢氧化钠存在下，在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，将被合适保护的(P代表保护基团，如苄氧羰基、叔丁氧基羰基、二苯甲基、苄基等)氮杂环烷基卤化物、甲苯磺酸酯或甲基磺酸酯69(其中L代表离去基团)与适当取代的吲哚进行化合，并加热到40-100℃。通过合适的方法，例如用于苄氧羰基、苄基或二苯甲基的在钯/炭上的氢解，或用于叔丁氧基羰基的酸处理，使得到的烷基化的吲哚70脱保护，得到可用于制备本发明化合物的氮杂环。

图解18

使用与Cheetham等所用类似的方法(Neuropharmacol.32：737，1993)来测定本发明化合物对血清素转运体的亲和力。通过使用Tom Tech过滤装置从游离³H-帕罗西汀中分离结合的³H-帕罗西汀，并用Wallac 1205 Beta Plate^计数器来测定结合放射性，来测定化合物从雄鼠额叶皮质膜排代3H-帕罗西汀的能力。由此测定的用于标准临床抗抑郁药物的K_i为：氟西汀是1.96nM，米帕明是14.2nM，齐美利定是67.6nM。已经发现在大鼠额叶皮质中结合的³H-帕罗西汀和³H-血清素摄取抑制之间的强相关性。

根据Hall等，J.Neurochem. 44，1685(1985)的改进方法(其利用了用人类5-HT_1A受体稳定转染的CHO细胞)，通过测量要求保护的化合物从5-HT_1A血清素受体排代[³H]8-OHDPAT(二丙基氨基1，2，3，4-四氢化萘)的能力已证实对血清素5-HT_1A受体有高亲和力。本发明化合物5-HT_1A亲和力的K_i如下报道。

类似于Lazareno和Birdsall使用的方法(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)，该方法测定了所测试化合物影响³⁵S-GTPγS结合到含有克隆的人类5-HT_1A受体的膜的能力，通过使用³⁵S-GTPγS结合法来确定对5-HT_1A受体的拮抗性尿失禁、泌尿劳累性失禁和尿失禁)和疼痛(非限定性地包括偏头痛、慢性背痛、假肢痛、神经性疼痛如糖尿病神经病变和带状疱疹后的神经病变)以及相关疾病。此外，本发明化合物对脑5HT_1A血清素受体具有有效的亲和力和拮抗剂活性。近年来使用药物混合物(如氟西汀和吲哚洛尔)的临床实验已表明，抗抑郁药物对治疗组合的SSRI活性和5HT_1A拮抗作用有更速效的效力(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome，等，1997)。因此，本发明化合物治疗抑郁性疾病是非常有利和有用的。

因此，本发明提供治疗、预防、抑制或减轻哺乳动物，优选人所罹患的上述每种疾病的方法，该方法包括向需要本发明化合物的哺乳动物提供药学有效量的本发明化合物。而且，本发明的化合物用作药物。

本发明还包括治疗或控制中枢神经系统疾病状态或情形的药物组合物，包含至少一种式I化合物、其混合物和或其药学上的盐以及其药物可接受的载体。这样的组合物根据可接受的药学方法进行制备，如Remington’sPharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)中所述方法。药物可接受的载体是与制剂中其他成分可相容的并且生物学可接受的那些载体。

本发明化合物可通过口服或非肠道给药，可施用纯的化合物或与常规药物载体结合给药。可应用的固体载体包括一种或多种物质，该物质也可用作香味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或胶囊材料。在粉剂中，载体是磨细的固体，该固体与磨细的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性能的载体以适当的比例混合，压成所需的形状和体积。粉剂和片剂优选含有高至99％的活性成分。合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡以及离子交换树脂。

液体载体可用来制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性性尿失禁、泌尿劳累性失禁和尿失禁)和疼痛(非限定性地包括偏头痛、慢性背痛、假肢痛、神经性疼痛如糖尿病神经病变和带状疱疹后的神经病变)以及相关疾病。此外，本发明化合物对脑5HT_1A血清素受体具有有效的亲和力和拮抗剂活性。近年来使用药物混合物(如氟西汀和吲哚洛尔)的临床实验已表明，抗抑郁药物对治疗组合的SSRI活性和5HT_1A拮抗作用有更速效的效力(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome，等，1997)。因此，本发明化合物治疗抑郁性疾病是非常有利和有用的。

因此，本发明提供治疗、预防、抑制或减轻哺乳动物，优选人所罹患的上述每种疾病的方法，该方法包括向需要本发明化合物的哺乳动物提供药学有效量的本发明化合物。

本发明还包括治疗或控制中枢神经系统疾病状态或情形的药物组合物，包含至少一种式I化合物、其混合物和或其药学上的盐以及其药物可接受的载体。这样的组合物根据可接受的药学方法进行制备，如Remington’sPharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，Mack PublishingCompany，Easton，PA(1985)中所述方法。药物可接受的载体是与制剂中其他成分可相容的并且生物学可接受的那些载体。

本发明化合物可通过口服或非肠道给药，可施用纯的化合物或与常规药物载体结合给药。可应用的固体载体包括一种或多种物质，该物质也可用作香味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或胶囊材料。在粉剂中，载体是磨细的固体，该固体与磨细的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性能的载体以适当的比例混合，压成所需的形状和体积。粉剂和片剂优选含有高至99％的活性成分。合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡以及离子交换树脂。

液体载体可用来制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮在药物可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药物可接受的油或脂中。液体载体可含有其他合适的药物添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或嗅觉调节剂。合适的用于口服或非肠道给药的液体载体实例包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如丙三醇)及其衍生物，以及油(如分级椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体可以是油状酯如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物。

无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过如肌内、腹膜内、或皮下注射给药。无菌溶液也可以通过静内给药。口服给药可以是液体或固体组合物形式。

药物组合物优选单位剂量形式，如片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂。在这些形式中，组合物被分成含有适当活性成分量的单位剂量；该单位剂量形式可以是包装的组合物，如包装粉剂、小瓶剂、安瓿剂、预填注射器或含液体的香囊。单位剂量形式可以是如胶囊或片剂本身，或者是任何这类组合物的适当数量的包装形式。

提供给患者的量可根据施用物、给药目的(如预防或治疗)以及患者的状态、给药方式等变化。在治疗应用中，向已患病的患者提供本发明化合物的量足以治愈或至少部分改善疾病及其并发症的症状。足以达到该目标的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗特定疾病的剂量必须由主治医师判断确定。确定的依据包括特定疾病和患者的体重、年龄和响应形式。一般而言，人的开始剂量为大约每天5mg，然后每天的剂量逐渐增加至大约每天150mg，这样将会提供所需的剂量水平。

这里使用的提供是指直接用本发明的化合物或组合物给药，或者用能在体内形成等量的活性化合物或物质的前体药物、衍生物或类似物进行给药。

本发明包括式I和Ia化合物的前体药物。这里使用的前体药物是指在体内由新陈代谢方式(如通过水解)可转化为式I化合物的化合物。前体药物的不同形式在本领域是已知的，例如在Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，AcademicPress(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed).Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.ofPharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所讨论的。

下述实施例说明了本发明有代表性化合物的制备。

中间体1

3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯

将97.5g(0.51mol)5-硝基愈创木酚的钠盐溶解在一升DMF中，加入1.5当量的烯丙基溴。反应加热至65℃，持续2小时，在此之后褪去大部分暗色，薄层色谱(1∶1 CH₂Cl₂/己烷)表明起始原料已消耗。真空浓缩溶剂，用水洗涤残留物。过滤分离并真空干燥产物。得到112g浅黄色固体。由甲醇重结晶的样品的m.p.为93-94℃。

中间体2

2-烯丙氧基-4-硝基苯酚

向1升二甲亚砜中加入750mL 2N氢氧化钠水溶液，将混合物加热至65℃。在30分钟内分批地加入上述制得的浅黄色固体3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯，然后升温至95℃，并维持3小时，此时间后起始原料已消耗掉。冷却混合物，倒入1L冰和1L 2N HCl的混合物中。通过过滤分离得到73克粗制的但是均匀的(薄层色谱，1∶1 CH₂Cl₂/己烷)所需为浅褐色固体的产物。然后将该材料溶解在1∶1己烷/二氯甲烷中，通过硅胶过滤得到68g浅黄色固体，由乙酸乙酯/己烷重结晶后，其m.p.为61-62℃。用2L乙酸乙酯萃取上述最初的结晶含水母液。在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发得到黑色油状物。用硅胶柱色谱纯化(用1∶1 CH₂Cl₂/己烷)，得到另外的12g为黄色固体的标题化合物。用含2％MeOH的CHCl₃洗脱，得到12g黑色油状物，其缓慢地在真空中结晶。证明是Claisen产物3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。

中间体3

2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷

将20g(0.50mol)60％NaH/矿物油置于两升的烧瓶中，用500mL己烷洗涤。先加入1L DMF，接着加入77g(0.40mol)上一步骤制得的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚，苯酚的加入是在氩气中分批进行的。在氩气下，于室温搅拌混合物30分钟后，加入108g(0.48mol)的(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯，混合物在氮气中70-75℃温度下加热过夜。冷却，真空除去DMF，用一升二氯甲烷替代。用多份500mL的2N HCl、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。过滤混合物，真空浓缩得到油状物。用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到43g有少量两种起始原料污染的产物，随后得到21g为浅黄色固体的纯产物。由1.2L 10％乙酸乙酯/己烷重结晶不纯产物，得到34g纯(利用1∶1己烷/二氯甲烷，硅胶薄层色谱均化)的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(m.p.64℃)。

元素分析：C₁₂H₁₃NO₅

计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58

实测值：C，57.50；H，5.21；N，5.43

中间体4

(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇

氮气中，在1，3，5-三甲基苯中将上文制得的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(20g，80mmol)在155℃下加热24小时，过滤生成的黑色固体，得到1.5g强极性材料。真空蒸发溶剂，然后用二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到10g回收的起始原料和7.5g所需的重排的(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇，其在真空中静置缓慢地结晶(m.p.67℃)。基于回收起始原料的产率为75％。

元素分析：C₁₂H₁₃NO₅

计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58

实测值：C，57.26；H，5.20；N，5.35

中间体5

甲苯-4-磺酸8-烯丙-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯

将9.55g(38.0mmol)的(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇溶解在465mL吡啶中，加入29.0g(152mmol)对甲苯磺酰氯，在氮气中于室温搅拌下混合物过夜。然后加入水骤冷过量的甲苯磺酰氯，真空除去溶剂，并用二氯甲烷替代。用2N HCl、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤该溶液，并在硫酸镁上干燥。过滤，真空蒸发并利用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到12.6g(92％)甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯，其静置缓慢地结晶成褐色固体(m.p.60-62℃)。

元素分析：C₁₉H₁₉NO₇S

计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45

实测值：C，56.13；H，4.58；N，3.44

中间体6

{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺 酸酯

向10.0g(24.0mmol)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在700mL苯中的溶液中加入1.03g的双(乙腈)二氯钯(II)，将混合物在氮气中回流48小时。然后过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩为棕色油状物。用二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到7.2g的标题化合物，该标题化合物为E和Z异构体的混合物。通过蒸发含有纯E异构体的部分，获得样品{(2R)-7-硝基-8[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯，为黄色固体(m.p.105-106℃)。

元素分析：C₁₉H₁₉NO₇S

计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45

实测值：C，56.12；H，4.64；N，3.39

中间体7

{7-硝基-8-[3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲 基苯磺酸酯

将{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(6.15g，15.2mmol)溶解在180mL的二氧六环中。接着加入二氧化硒(4.20g，37.9mmol)，然后加入0.70mL的水。氮气中回流加热非均相混合物5小时。冷却后，过滤反应物，真空浓缩得到深黄色固体。将其溶于少量乙酸乙酯中，用己烷中30％的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到5.75g的标题化合物的(R)-对映体，为浅黄色固体(m.p.138-140℃)。

元素分析：C₁₉H₁₇NO₈S

计算值：C，54.41；H，4.09；N，3.34

实测值：C，54.10；H，3.85；N，3.31

中间体8

2 3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯

向{(2R)-7-硝基-8-[3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(3.50g，8.35mmol)在200mL乙酸/乙醇(1∶1)的溶液中加入2.35g(42.1mmol)铁粉，将混合物在氮气中回流加热8小时。反应完成后，加入150mL水，并通过硅藻土垫片过滤混合物。用饱和碳酸氢钠中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。萃取液在硫酸镁上干燥、过滤并真空蒸发。用梯度洗脱(从20％乙酸乙酯/己烷开始，到70％乙酸乙酯/己烷结束)，硅胶柱色谱纯化残留物，得到1.85g为黄色油状物的标题化合物的(R)-对映体。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰8.8δ(1H)；双峰8.2δ(1H)；双峰7.8δ(2H)；双峰7.6δ(1H)；多峰7.35δ(1H)；多峰7.25δ(3H)；多峰4.6δ(1H)；多峰4.3-4.4δ(3H)；多峰4.2δ(1H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体9

(8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

溶于400mL二氯甲烷中的{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(10.5g，25.9mmol)在-78℃下用过量臭氧处理。然后在30分钟内逐滴加入二异丙基乙基胺(11.5mL，66.0mmol)，使混合物回到室温，并在氮气氛下搅拌过夜。然后用二氯甲烷将混合物稀释到600mL，用多份100mL的2N HCl(aq)洗三次，用多份200mL的碳酸氢钠饱和溶液和用200mL的饱和盐水洗两次。溶液在硫酸镁上干燥、过滤并真空浓缩为粗的棕色油状物，使用10％己烷/二氯甲烷，硅胶柱色谱纯化，得到7.52g为黄色固体的标题化合物的(R)-对映体。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.62δ(1H)；双峰7.4δ(2H)；双峰7.0δ(1H)；多峰4.4-4.6δ(2H)；多峰4.2δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体10

{7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基 4-甲基苯磺酸酯

向3.00g(7.37mmol)的[(2R)-8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在250mL甲苯的溶液中加入2.90g(9.10mmol)的1-三苯基亚磷酰基-2-丙酮。在室温下的氮气中搅拌混合物5小时，在此期间一些产物从溶液中沉淀出来。真空除去溶剂，用二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗残留物，得到3.0g为黄色固体的标题化合物的(R)-对映体。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰7.8δ(2H)；双峰7.6δ(1H)；双峰7.5δ(2H)；双峰7.4δ(2H)；双峰6.95δ(1H)；双峰6.6δ(1H)；多峰4.5δ(1H)；双峰的双峰4.0δ(1H)；多峰4.2δ(3H)；单峰2.45δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体11

(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

向{(2R)-7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(3.40g，7.83mmol)在200mL乙酸/乙醇(3∶2)的溶液中加入2.25g(40.2mmol)铁粉，在氮气中加热回流混合物8小时。反应完成后，加入150mL水，并通过硅藻土片过滤混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液中和滤液，并用乙酸乙酯萃取。萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发。用梯度洗脱(从20％乙酸乙酯/己烷开始，到70％乙酸乙酯/己烷结束)硅胶柱色谱纯化残留物，得到2.5g为黄色油状物的标题化合物的(R)-对映体。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰8.1δ(1H)；双峰7.6δ(2H)；双峰7.45δ(1H)；多峰7.2δ(4H)；多峰4.6δ(1H)；多峰4.3δ(3 H)；多峰4.1δ(1H)；单峰2.5δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。

中间体12

[7-硝基-8-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基}甲基4-甲基苯 磺酸酯

将4.2g(10mmol)甲苯-4-磺酸(2R)-8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲基酯在400ml二氯甲烷的溶液在干冰/异丙醇浴中冷却，并用臭氧饱和。然后用氧气清洗并加入2.6(20mmol)的二异丙基乙基胺。将混合物温度到室温并在氮气中搅拌24小时。然后用300ml的2N HCl(aq)、水和饱和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到3.8g为白色固体四分之一水合的标题化合物的(R)-对映体，m.p.116-120℃。

元素分析：C₁₈H₁₇NO₈S·0.25H₂O

计算值：C，52.49；H，4.28；N，3.40

实测值：C，52.33；H，3.92；N，3.36

中间体13

2，3-二氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯

将3.75g(9.2mmol)[(2R)-7-硝基-8-(2-氧乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯和3.0g氧化铂在50ml乙酸乙酯的混合物，在Parr氢化装置上用45psi的氢气处理6小时。用硅藻土过滤混合物，并真空浓缩。残留物用先为10％己烷/二氯甲烷，然后为1％甲醇/二氯甲烷，最后为2％甲醇/二氯甲烷的硅胶柱色谱纯化，得到1.50g为白色固体四分之一水合的标题化合物的(R)-对映体，m.p.145℃。

元素分析：C₁₈H₁₇NO₅S·0.25H₂O

计算值：C，59.41；H，4.85；N，3.85

实测值：C，59.41；H，4.57；N，3.72

中间体14

1-[5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮

向2’，3’，4’-三羟基乙酰苯基酮(10.6g，63.0mmol)在DMF(75mL)的溶液中加入碳酸钾(17.4g，126mmol)。5分钟后加入(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯(9.67g，42.3mmol)，然后将非均相混合物加热到70℃，持续3小时。真空除去溶剂后，将残留物放入水(800mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(4×300mL)。合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发至干。由此得到的粗棕色油状物用40％己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到为黄色油状物的可静置固化的标题化合物的(S)-对映体(7.5g，78％)。MS(ESI)m/z 223(M-H)-。

元素分析：C₁₁H₁₂O₅·0.10H₂O

计算值：C，58.46；H，5.44

实测值：C，58.02；H，5.09

中间体15

1-[5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮肟

将盐酸羟胺(2.38g，34.2mmol)在1∶1乙醇/吡啶(100mL)的溶液中加入1-[(3S)-5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮(1.92g，8.57mmol)在乙醇(200mL)的溶液中。然后在氮气中加热回流5小时。冷却，除去溶剂，并用乙酸乙酯置换。然后用水(200mL)和2N HCl水溶液(100mL)洗涤溶液，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发，得到1.89g(93％)为灰色固体的标题化合物的(S)-对映体，m.p.162℃。MS(ESI)m/z 240(M+H)+。

元素分析：C₁₁H₁₃NO₅·0.35H₂O

计算值：C，53.81；H，5.62；N，5.71

实测值：C，53.51；H，5.30；N，5.58

中间体16

[2-甲基-7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲醇

将3.03g(12.6mmol)的1-[(3S)-5-羟基-3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基]-1-乙酮肟溶于1∶3 N，N-二甲基乙酰胺/乙腈的混合物(100mL)中。在冰/水浴中冷却该溶液，并加入磷酰氯(1.26mL，35mmol)在1∶3N，N-二甲基乙酰胺/乙腈(30mL)的溶液。氮气中搅拌反应混合物超过48小时。然后将其加入冰冷、饱和的乙酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发。所得的粗油状物用硅胶柱色谱纯化，用60％己烷/乙酸乙酯除去杂质，用40％己烷/乙酸乙酯洗脱产物。真空蒸发溶剂后，得到2.08g(75％)为白色固体的标题化合物的(S)-对映体，m.p.120℃。MS(ESI)m/z 222(M+H)+。

元素分析：C₁₁H₁₁NO₄·0.20H₂O

计算值：C，58.77；H，5.11；N，6.23

实测值：C，58.93；H，4.91；N，6.14

中间体17

[2-甲基-7 8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基4-甲基 苯磺酸酯

向[(8S)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲醇(1.80g，8.14mmol)在二氯甲烷(100mL)的溶液中加入对甲苯磺酰氯(3.90g，20.4mmol)。在冰浴中冷却混合物，然后逐滴加入二异丙基乙基胺(3.55mL，20.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，随后加入4-二甲基氨基吡啶(0.65g，5.30mmol)。使溶液升温至室温，并在氮气中搅拌过夜。用二氯甲烷将反应稀释到500mL体积，然后用2N HCl溶液(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(150mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空蒸发为黄色油状物。粗油状物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷除去杂质，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱标题化合物的(R)-对映体，该对映体在真空下成为白色固体(2.56g，84％)，m.p.123℃。MS(ESI)m/z 376(M+H)+。

元素分析：C₁₈H₁₇NO₆S·0.20H₂O

计算值：C，57.04；H，4.63；N，3.70

实测值：C，56.75；H，4.62；N，3.51

中间体18

5-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉

6-甲氧基-2-甲基喹啉(177g，1.02mol)在乙腈(1.77L)中的溶液被冷却到0-3℃，然后在保持同样温度下，在30分钟内分批加入N-溴-琥珀酰亚胺(200g，1.12mol)。所得棕色浆液升温至环境温度，再搅拌6小时。然后通过10％NaHSO₃溶液(211mL)使反应猝灭。浓缩反应混合物到600mL体积，然后缓慢倒入0.1N NaOH(2.5L)中。浆液(pH＝9)在室温下搅拌1小时，然后过滤，用水(2×1L)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到253g(98.6％)为棕色固体的标题化合物。R_f＝0.39(3∶7)乙酸乙酯∶庚烷；¹H NMR(DMSO)δ8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.66(s，3H)；

元素分析：C₁₁H₁₀NOBr

计算值：C，52.40；H，3.97；N，5.56

实测值：C，52.13；H，3.94；N，5.61

中间体19

5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉

5-溴-2-甲基-6-甲氧基喹啉(30g，0.12mol)在48％HBr(135mL)中的混合物被加热回流7小时，然后在1小时内冷却到5℃，得到棕色稠浆液。浆液在0-5℃搅拌1小时，然后过滤，用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到34.9g(92％)为棕色固体的标题化合物的氢溴酸盐。¹H NMR(DMSO)δ 8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，2.64(s，3H)。5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉的氢溴酸盐(3.4g，10.5mmol)和Amberlyst A-21离子交换树脂(1.7g，用MeOH预洗，然后在烘箱中干燥)在MeOH(35mL)中的浆液在室温下搅拌3小时。然后过滤混合物并真空浓缩，得到2.5g(100％)的黄色固体。R_f＝0.36(1∶1)乙酸乙酯∶庚烷；¹H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(t，J＝9.1Hz，2H)，2.66(s，3H)。

中间体20

(2S)-1-(苄氧基)-3-[(5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇

将5-溴-2-甲基-6-羟基喹啉(30.1g，126mmol)、(R)-苄基缩水甘油醚(24.9g，152mmol)和三乙胺(17.4g，172mmol)在DMA(200mL)中的溶液在95-98℃油浴中加热2天。在搅拌的同时，冷却该溶液并倒入水中(300mL)。过滤所形成的褐色沉淀，用水(100mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到37g(73％)为褐色固体的标题化合物。R_f＝0.35(乙酸乙酯)；¹H NMR(DMSO)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.28(d，J＝5.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22-4.29(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.61-3.73(m，2H)，2.66(s，3H)；比旋光度＝+6.2°(c＝1，CH₃OH)；

元素分析：C_2OH₂₀BrNO₃

计算值：C，59.66；H，4.97；N，3.48

实测值：C，59.43；H，4.97；N，3.55

中间体21

(2S)-2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

在30-35℃下，超过20分钟，向(2S)-1-(苄氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)烃氧基]-2-丙醇(100g，0.249mol)和碘化铜(I)(47.4g，0.249mol)在甲苯(2L)中的混合物中分批加入NaH(10.9g，0.45mol)。反应混合物保持35℃达30分钟，然后缓慢加热到110℃。30分钟后，将反应冷却到60℃，加入另外的NaH(10.9g，0.45mol)。将其升温到110℃，持续2小时，然后在逐滴加入水(200mL)之前冷却到室温。搅拌15分钟后，通过硅藻土床过滤混合物，然后用甲苯(3×50mL)和水(50mL)洗涤。将两层分开。有机层用水(100mL)、NH₄OH(100mL)、25％NaCl(100mL)萃取，真空浓缩，得到387.6g为棕色浆液的粗产物。纯化前将粗产物送入脱苄基步骤。

中间体22

[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，41二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇

向(2S)-2[(苄氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉(0.16g，0.5mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入环己烷(0.5mL)，然后加入10％Pd/C(0.016g，10mol％)。N₂中加热回流混合物达18小时，然后冷却并过滤。用甲醇冲洗催化剂并真空浓缩滤液，得到0.113g(98％)为灰白色固体的目标醇。

¹H NMR(CD₃0D)δ8.46(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.40(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.91(m，2H)，2.68(s，3H)。

中间体23

[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸 酯

[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇(4.0g，17.3mmol)、对溴苯磺酰氯(4.86g，19.0mmol)、二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)和三乙胺(3.62mL，25.8mmol)的甲苯(40mL)溶液在60℃搅拌6小时。反应混合物冷却到室温，然后加入水(20mL)。30分钟后，将两层分开。用8％NaHCO₃(20mL)和H₂O(20mL)萃取有机层，在Na₂SO₄上干燥，过滤并真空浓缩。所得固体在80℃下溶于异丙醇(50mL)和甲苯(10mL)中，冷却到室温超过1小时，然后过滤，用(5∶1)IPA：甲苯(2×5mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到5.99g(76.9％)为灰白色固体的标题化合物。¹³C NMR(CDCl₃)δ157.9，144.3，138.1，134.7，132.9，129.7，129.6，129.0，122.4，121.7，121.3，118.8，70.7，67.6，64.5，25.4

中间体24

1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-酮

在室温下，将三乙基胺(11.6ml，42mmol)加入1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇(2.0g，4.2mmol)在二甲亚砜(60mL)中的溶液中。冷却得到的混合物到10℃，然后引入在二甲亚砜中的吡啶三氧化硫(8.64g，33.6mmol)。在10℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用水(3×150mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯-己烷)纯化粗的油状物。在真空下浓缩含有产物的馏分，得到1.7g(86％)为黄色固体的标题化合物，m.p.52-54℃。

中间体25

1-二苯甲基-3-甲氧基亚甲基-氮杂环丁烷

在0℃向氢化钠(60％矿物油，0.10g，2.3mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中加入(甲氧基甲基)三苯基膦氯化物(0.80g，2.3mmol)。在0℃下搅拌混合物40分钟，然后在0℃下引入1-二甲苯基-氮杂环丁烷-3-酮(0.50g，2.1mmol)在四氢呋喃中的溶液。得到的混合物回流2小时。用水使反应终止，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(3×50mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)纯化粗的油状物。在真空下浓缩含有产物的馏分，得到0.29g(52％)为淡黄色固体的标题化合物，m.p.56-58℃。

元素分析：C₁₈H₁₉NO

计算值：C，81.48；H，7.22；N，5.28

实测值：C，81.03；H，7.24；N，5.19

中间体26

(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)乙醛

将1-二苯甲基-3-甲氧基甲基亚甲基-氮杂环丁烷(0.19g，0.88mmol)在四氢呋喃(20mL)和1N盐酸(10mL)中的溶液回流过夜。用饱和碳酸氢钠中和混合物，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(3×50mL)洗涤化合的有机萃取物，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空干燥，得到0.17g为淡黄色油状物的标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-_D6)：δ3.2(br，4H)，4.42(s，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.23-7.27(m，4H)，7.37-7.40(m，4H)。

中间体27

1-[(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲氧基-甲基]-5-氟-1H-吲哚

将(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-乙醛(0.30g，1.2mmol)、5-氟吲哚(0.8g，6.0mmol)和氢氧化钠(0.06g，1.6mmol)在甲醇(20mL)中的溶液回流6小时。用水使反应终止，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用水(3×80mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，用硅胶柱色谱(30-40％乙酸乙酯/己烷)纯化粗的油状物。在真空下浓缩含有产物的馏分，得到0.27g(56％)为淡黄色油状物的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-_D6)：δ2.62(t，J＝6.4Hz，1H)，2.90-2.95(m，2H)，3.02(t，J＝6.1Hz，1H)，3.09(s，3H)，3.26-3.31(m，1H)，4.40(br，1H)，4.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.22-7.27(m，4H)，7.31-7.39(m，7H)，11.10(br，1H)。

中间体28

1-[(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲氧基-甲基]-1H-吲哚

如制备中间体27的描述来制备该化合物，使用(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-乙醛(0.3g，1.2mmol)和吲哚(0.7g，6.0mmol)，得到0.23g为清油的标题化合物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-_D6)：δ2.62(t，J＝6.7Hz，1H)，2.89(t，J＝7.1Hz，1H)，2.98(m，1H)，3.03(t，J＝6.7Hz，1H)，3.09(s，3H)，3.28(t，J＝7.1Hz，1H)，439(br，1H)，4.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.22-7.29(m，5H)，7.33(m，1 H)，7.37-7.41(m，4H)，7.61(m，1H)，10.98(br，1H)。

中间体29

3-[(1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷-3-基甲基)]5-氟-1H-吲哚

将1-[(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲氧基-甲基]-5-氟-1H-吲哚(0.34g，0.84mmol)、三乙基硅烷(2.7mL，17mmol)和三氟乙酸(3.2mL，42mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液回流过夜。反应物倒入冰中，并用浓氢氧化铵中和。混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用水(3×80mL)洗涤化合的有机萃取物，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到的粗的油状物。真空浓缩含有产物的馏分，得到0.32g(100％)为清油的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-_D6)：δ2.70-2.78(m，3H)，2.88(d，J＝7.1Hz，2H)，3，.22(t，J＝7.0Hz，2H)，4.40(br，1H)，6.86-6.90(m，1H)，7.15-7.18(m，3H)，7.22-7.31(m，6H)，7.40-7.42(m，4H)，10.85(br，1H)。

中间体30

3-[(1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷-3-基甲基)]-1H-吲哚

如制备中间体29的描述来制备该化合物，使用1-[(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲氧基-甲基]-1H-吲哚(1.39g，3.6mmol)、三乙基硅烷(11.6mL，72mmol)和三氟乙酸(13.7mL，0.18mol)，得到0.66g为淡褐色油状物的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-_D6)：δ2.72-2.79(m，3H)，2.91(d，J＝7.0Hz，2H)，3.22(t，J＝6.8Hz，2H)，4.39(br，1H)，6.95(m，1HO，7.02-7.05(m，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.24-7.3 1(m，5H)，7.41-7.42(m，4H)，7.48(ml H)，10.74(br，1H)。

中间体31

3-氮杂环丁烷-3-基甲基-5-氟-1H-引哚

将3-[(1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷-3-基甲基)]-5-氟-1H-吲哚(0.47g，1.3mmol)、钯/炭(10％，～0.1g)和甲酸铵(0.16g，2.6mmol)在乙醇(20mL)中的混合物回流2小时。通过硅藻土过滤混合物，并真空除去溶剂。通过与醚、二氯甲烷一起磨碎残留物并倾析而除去二苯甲烷。真空干燥剩余产物，得到0.19g标题化合物。

中间体32

3-氮杂环丁烷-3-基甲基-1H-吲哚

如制备中间体3 1的描述来制备该化合物，使用3-[(1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷-3-基甲基)]-1H-吲哚(0.66g，1.9mmol)、钯/炭(10％，～0.1g)和甲酸铵(0.35g，5.7mmol)，得到0.22g为灰白色固体的标题化合物，m.p.146-147.5℃。¹H NMR(500MHz，DMSO-_D6)：δ2.90-2.95(m，3H)，3.25(t，J＝6.7Hz，2H)，3.48(t，J＝7.0Hz，2H)，6.96(m，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，10.75(br，1H)。

中间体33

3-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚

在-10℃，向氢化钠(60％矿物油，0.04g，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的悬浮液中加入在DMF中的3-氮杂环丁烷-3-基甲基-5-氟-1H-吲哚。在-10℃下搅拌得到的混合物20分钟，然后引入甲基碘(0.06mL，1.0mmol)。在-10℃下继续搅拌混合物0.5小时，然后用水进行猝灭。用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物。用水(3×80mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗的油状物。在真空下浓缩含有产物的馏分，得到0.32g为清油的标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-_D6)：δ2.62-2.73(m，3H)，2.82(d，J＝7.4Hz，2H)，3.18(t，J＝7.0Hz，2H)，3.27(s，3H)，4.35(br，1H)，6.87-6.92(m，1H)，7.07-7.13(m，3H)，7.130-7.23(m，5H)，7.28-7.31(m，1H)，7.35-7.37(m，4H)。

中间体34

3-氮杂环丁烷-3-基甲基-5-氟-1-甲基-1H-吲哚

如制备中间体31的描述来制备该化合物，使用3-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(0.37g，0.94mmol)、钯/炭(10％，～0.1g)和甲酸铵(0.24g，2.8mmol)，得到0.18g为清油的标题化合物。在乙醇中制备草酸盐并收集白色固体，m.p.155-156℃。

元素分析：C₁₃H₁₄FN₂·C₂H₄O₄

计算值：C，58.38；H，5.55；N，9.08

实测值：C，58.44；H，5.45；N，9.04

实施例1

2-[3-(5-氟-1H吲哚-3-甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二 氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

在氮气下于90℃时，将(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.35g，0.80mmol)、3-氮杂环丁烷-3-基甲基-5-氟-1H-吲哚(0.19g，0.96mmol)和三乙基胺(0.16mL，1.2mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液加热过夜。用1N氢氧化钠使反应混合物猝灭，并用二氯甲烷(3×80mL)萃取。用水(3×50mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱(3％甲醇-乙酸乙酯)纯化粗的油状物，真空浓二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.22g，4.9mmol)、6-氟-3-哌啶-3-基甲基-1H-吲哚(0.13g，5.9mmol)，得到0.11g(50％)为浅褐色油状物的标题化合物的(S)-对映体，在乙酸乙酯中制备并收集得到为黄色固体的0.12g盐酸盐，m.p.50℃。

元素分析：C₂₇H₂₈FN₃O₂·2HCl·3.5H₂O

计算值：C，55.77；H，6.41；N，7.23

实测值：C，55.46；H，6.21；N，6.89

实施例4

2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

如实施例1的描述来制备该化合物，使用(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.26g，0.59mmol)、3-氮杂环丁烷-3-基甲基-1H-吲哚(0.11g，0.59mmol)，得到0.035g(50％)为浅褐色海绵状的标题化合物的(S)-对映体。¹H NMR(500MHz，DMSO_-D6)：δ2.74-2.82(m，3H)，2.90(d，J＝7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(t，J＝6.8Hz，2H)，4.08(m，1H)，4.30-4.32(m，1H)，4.37(m，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.30-7.36(m，3H)，7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)。

实施例5

2-[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基 -2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

如实施例1的描述来制备该化合物，使用(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.24g，0.53mmol)、3-氮杂环丁烷-3-基甲基-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(0.12g，0.53mmol)，得到0.65g为浅褐色油状物的标题化合物的(S)-对映体，在甲醇中制备并收集得到为黄色二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.22g，4.9mmol)、6-氟-3-哌啶-3-基甲基-1H-吲哚(0.13g，5.9mmol)，得到0.11g(50％)为浅褐色油状物的标题化合物的(S)-对映体，在乙酸乙酯中制备并收集得到为黄色固体的0.12g盐酸盐，m.p.50℃。

元素分析：C₂₇H₂₈FN₃O₂·2HCl·3.5H₂O

计算值：C，55.77；H，6.41；N，7.23

实测值：C，55.46；H，6.21；N，6.89

实施例4

2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2.3-二氢-[1，4]二氧杂 环己烯并[2，3-f]喹啉

如实施例1的描述来制备该化合物，使用(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.26g，0.59mmol)、3-氮杂环丁烷-3-基甲基-1H-吲哚(0.11g，0.59mmol)，得到0.035g(50％)为浅褐色海绵状的标题化合物的(S)-对映体。¹H NMR(500MHz，DMSO_-D6)：δ2.74-2.82(m，3H)，2.90(d，J＝7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(t，J＝6.8Hz，2H)，4.08(m，1H)，4.30-4.32(m，1H)，4.37(m，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.30-7.36(m，3H)，7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)。

实施例5

2-[3-(5-氟-1-甲基-1H-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

如实施例2的描述来制备该化合物，使用(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.24g，0.53mmol)、3-氮杂环丁烷-3-基甲基-5-氟-1-甲基-1H-吲哚(0.12g，0.53mmol)，得到0.65g为浅褐色油状物的标题化合物的(S)-对映体，在甲醇中制备并收集得到为黄色固体的0.047g草酸盐，m.p.193-195℃。

元素分析：C₂₆H₂₆FN₃O₂·2C₂H₂O₄·1.25H₂O

计算值：C，56.83；H，5.17；N，6.63

实测值：C，56.56；H，4.76；N，6.52

中间体35

6-氟-1-哌啶-4-基甲基-1H-吲哚

向在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的6-氟吲哚(1.35g，10.0mmol)中加入氢化钠(0.44g，11mmol)的60％的矿物油分散体。在氮气中于室温下搅拌混合物30分钟，然后加入4-甲苯磺酰基氧基甲基-N-羰基苄基氧基哌啶(4.0g，10mmol)，并在氮气中于70℃下搅拌混合物16小时。真空除去溶剂，并用二氯甲烷(350mL)置换。将溶液用每份250mL的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液进行洗涤，并在硫酸钠上干燥。过滤，真空浓缩，硅胶柱色谱(二氯甲烷为洗脱液)纯化，得到3.7g 4-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-哌啶-1-羧酸苄基酯。将该材料溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入10％Pd/C(0.50g)和环己烯(3.2g，40mmol)，混合物在氮气下回流2小时。通过硅藻土过滤，然后真空浓缩，得到2.1g为白色固体的标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰的双峰7.5δ(1H)；双峰7.0δ(1H)；双峰的双峰6.95δ(1H)；双峰的三峰6.82δ(1H)；双峰6.42δ(1H)；双峰3.9δ(2H)；双峰3.02δ(1H)；三峰2.5δ(2H)；双峰1.5δ(2H)；多峰1.2δ(2H)。

实施例6

2-({4-[(6-氟-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己 烯并[2，3-f]喹啉

在DMSO(10mL)中，于氮气下，将[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.90g，2.0mmol)和6-氟-1-哌啶-4-基甲基-1H-吲哚(0.70g，3.0mmol)进行化合，并在80℃下加热6小时。混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，并用每份300mL的饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水进行多次洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩至黄色胶状。在硅胶柱色谱上用1％甲醇/氯仿纯化，并在乙醇中加入富马酸进行重结晶，得到0.41g为白色固体的标题化合物的(S)-对映体的富马酸盐，m.p.140-142℃。

元素分析：C₂₇H₂₈FN₃O₂·C₄H₄O₄·1.5H₂O

计算值：C，63.26；H，5.99；N，7.14

实测值：C，63.58；H，5.84；N，7.17

实施例7

2-({4-[(6-氟-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-基}-8-乙基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己 烯并[2，3-f]喹啉

在DMSO(10mL)中，于氮气下，将[(2R)-8-乙基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(0.50g，1.2mmol)和6-氟-1-哌啶-4-基甲基-1H-吲哚(0.70g，3.0mmol)进行化合，并在80℃下加热6小时。混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，并用每份300mL的饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水进行洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩至黄色胶状。在硅胶柱色谱上用1％甲醇/氯仿纯化，并在异丙醇中加入过量盐酸进行重结晶，得到0.16g为金色固体的标题化合物的(S)-对映体的二盐酸盐，m.p.＞250℃。

元素分析：C₂₈H₃₀FN₃O₂·2HCl·1.5H₂O

计算值：C，60.11；H，6.31；N，7.51

实测值：C，60.45；H，6.38；N，7.15

中间体36

1-哌啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-腈

向在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的6-氰基吲哚(1.7g，12mmol)中加入氢化钠(0.48g，12mmol)的60％矿物油分散体。混合物在氮气中于室温下搅拌30分钟，然后加入4-甲苯磺酰基-N-羰基苄基氧基哌啶(4.8g，12mmol)，并在氮气中于80℃下搅拌混合物15小时。真空除去溶剂，并用二氯甲烷(400mL)置换。将溶液用每份350mL的水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液进行洗涤，并在硫酸钠上干燥。过滤，真空浓缩，硅胶柱色谱(二氯甲烷为洗脱液)纯化，得到4.4g 4-(6-氰基-吲哚-1-基甲基)-哌啶-1-羧酸苄基酯。将该材料溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入10％Pd/C(0.50g)和环己烯(3.2g，40mmol)，混合物在氮气下回流15小时。通过硅藻土过滤，然后真空浓缩，得到1.9g为白色固体的标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃)：双峰的双峰7.6δ(1H)；单峰7.55δ(1H)；双峰7.2δ(1H)；单峰7.13δ(1H)；单峰6.25δ(1H)；双峰3.9δ(2H)；双峰3.02δ(1H)；三峰2.45δ(2H)；双峰1.45δ(2H)；多峰1.18δ(2H)。

实施例8

1-[(1-{[8-甲基-2，3-二氢[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基)哌啶-4- 基}-1H-吲哚-6-腈

在DMSO(10mL)中，于氮气下，将[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.90g，2.0mmol)和1-哌啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-腈(0.72g，3.0mmol)进行化合，并在80℃下加热6小时。混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，并用每份300mL的饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水进行洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩至黄色胶状。在硅胶柱色谱上用1％甲醇/氯仿纯化，并在乙醇中加入富马酸进行重结晶，得到0.4g为白色固体的标题化合物的(S)-对映体的富马酸盐，m.p.178-180℃。

元素分析：C₂₈H₂₈N₄O₂·C₄H₄O₄·0.65H₂O

计算值：C，66.23；H，5.78；N，9.65

实测值：C，65.89；H，5.66；N，9.91

中间体37

1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)]6-氟-1H-吲哚

在0℃下，向在无水DMF(20mL)中的氢化钠(60％矿物油分散体，0.19g，4.6mmol)的悬浮液中加入6-氟吲哚(0.65g，2.6mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在0℃时引入在DMF中的甲烷磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基酯(0.78g，2.3mmol)。得到的混合物在60℃下加热16小时。用水使反应猝灭，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(3×50mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。硅胶柱色谱(10-30％乙酸乙酯-己烷)纯化粗的油状物。在真空下浓缩含有产物的馏分，得到0.60g(52％)为浅褐色油状物的标题化合物。MS ES m/e 371(M+H)⁺，¹H NMR(500MHz，DMSO-_D6)：2.76-2.79δ(m，3H)，3.05-3.07δ(m，2H)，4.29-4.31δ(m，3H)，6.37δ(m，1H)，6.78-6.83δ(m，1H)，7.09-7.13δ(m，2H)，7.18-7.22δ(m，4H)，7.31-7.35δ(m，6H)，7.46(m，1H)。

中间体38

1-氮杂环丁烷-3-基甲基-6-氟-1H-吲哚

将1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-6-氟-1H-吲哚(0.6g，1.6mmol)、钯/炭(10％，催化剂量)和甲酸铵(0.2g，3.2mmol)在乙醇(20mL)中的混合物回流30分钟。通过硅藻土过滤混合物，并真空除去溶剂。通过与醚、二氯甲烷一起磨碎残留物并倾析而除去二苯甲烷。粗材料可不经进一步纯化而可直接用于下一步中。

实施例9

2-[3-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧 杂环己烯并[2，3-f]喹啉

在氮气下于90℃时，将(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.4g，0.93mmol)、1-氮杂环丁烷-3-基甲基-6-氟-1H-吲哚(0.19g，0.93mmol)和三乙基胺(0.19mL，1.4mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液加热过夜。用1N氢氧化钠使反应混合物猝灭，并用二氯甲烷(3×80mL)萃取。用水(3×50mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅胶柱色谱(3％甲醇-乙酸乙酯)纯化粗的油状物，真空浓缩含有产物的馏分，得到0.1g为浅褐色油状物的标题化合物的(S)-对映体。在乙酸乙酯中制备并收集得到为黄色固体的盐酸盐，m.p.138℃。

元素分析：C₂₅H₂₄FN₃O₂·2HCl·2.25H₂O

计算值：C，56.56；H，5.79；N，7.91

实测值：C，56.59；H，5.87；N，7.83

中间体39

3-[2-(6-氟-吲哚-1-基)-乙基]乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在0℃下，向在无水DMF(40mL)中的氢化钠(60％矿物油分散体，0.42g，10.5mmol)的悬浮液中加入6-氟吲哚(1.28g，5.0mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在0℃引入在DMF中的3-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酸酯(1.51g，4.2mmol)。得到的混合物在60℃下加热过夜。用水使反应猝灭，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(3×50mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)纯化粗的油状物。在真空下浓缩含有产物的馏分，得到0.89g(66％)为浅褐色油状物的标题化合物。MS ESm/e 637(M+H)⁺，¹H NMR(500MHz，DMSO-_D6)：1.29δ(s，9H)，1.92-1.97δ(m，2H)，2.33δ(m，1H)，3.3δ(br，2H)，3.73δ(br，2H)，4.08δ(t，J＝6.9Hz，2H)，6.39-6.40δ(m，1H)，7.32δ(m，2H)，7.48(dd，J＝5.5，8.7Hz，1H)。

中间体40

1-(2-氮杂环丁烷-3-基-乙基)-6-氟-1H-吲哚(4)

将在甲醇(10mL)中的3-[2-(6-氟-吲哚-1-基)-乙基]乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43mg，0.14mmol)和醚性盐酸(0.27mL，0.26mmol)的溶液回流2小时。真空除去溶剂，并用饱和碳酸氢钠洗涤粗油状物。用二氯甲烷(3×80mL)萃取混合物。用水(3×50mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂，得到29mg为褐色油状物的产物。使用过量的醚性盐酸可制得盐酸盐，得到20mg为黄色固体盐酸盐的标题化合物，m.p.120-123℃。

元素分析：C₁₃H₁₅FN₂·HCl·0.4H₂O

计算值：C，59.61；H，6.46；N，10.69

实测值：C，59.67；H，6.36；N，10.59

实施例10

2-{3-[2-(6-氟-吲哚-1-基)-乙基]-氮杂环丁烷-1-基甲基}-8-甲基-2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

在氮气下于90℃时，将(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.43g，0.79mmol)、1-(2-氮杂环丁烷-3-基乙基)-6-氟-1H-吲哚(0.25g，0.95mmol)和三乙基胺(0.2mL，1.4mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液加热过夜。用1N氢氧化钠使反应混合物猝灭，并用二氯甲烷(3×80mL)萃取。用水(3×50mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅胶柱色谱(10％甲醇-乙酸乙酯)纯化粗的油状物，真空浓缩含有产物的馏分，得到0.3g为褐色油状物的标题化合物的(S)-对映体。在乙酸乙酯中制备并收集为黄色固体的盐酸盐，m.p.115℃。

元素分析：C₂₆H₂₆FN₃O₂·2HCl·2H₂O

计算值：C，57.78；H，5.97；N，7.77

实测值：C，57.48；H，5.92；N，7.60

实施例11

1-{2-[1-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氮杂环 丁烷-3-基]-乙基}-1H-吲哚-6-腈

在氮气下于90℃时，将(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基乙基酯(0.21g，0.45mmol)、根据用于制备中间体40和41描述的步骤，从6-氰基引哚经两步反应制得的1-(2-氮杂环丁烷-3-基-乙基)-1H-吲哚-6-腈(0.11g，0.52mmol)，以及三乙基胺(0.14mL，1mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液加热过夜。用1N氢氧化钠使反应混合物猝灭，并用二氯甲烷(3×80mL)萃取。用水(3×50mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅胶柱色谱(10％甲醇-乙酸乙酯)纯化粗的油状物。真空浓缩含有产物的馏分，得到0.08g为褐色油状物的标题化合物的(S)-对映体。在乙酸乙酯中制备并收集为黄色固体的盐酸盐，m.p.144℃。

元素分析：C₂₇H₂₆FN₄O₂·2HCl·2.5H₂O

计算值：C，58.28；H，5.98；N，10.07

实测值：C，58.27；H，5.69；N，10.00

中间体41

3-[(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲氧基-甲基]-1H-吲哚-5-腈

将1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷-3-碳醛(1.0g，4.0mmol)、5-氰基吲哚(2.8g，20mmol)和氢氧化钠(0.19g，4.8mmol)在甲醇(40mL)中的溶液回流6小时。用水使反应猝灭，并用二氯甲烷((3×100mL)萃取。用水((3×80mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用Biotage柱色谱(30-40％乙酸乙酯-己烷/己烷)纯化粗的油状物，真空浓缩含有产物的馏分，得到0.7g(43％)为浅黄色油状物的标题化合物。MS ES m/e 406(M-H)^-，¹H NMR(500MHz，DMSO-_D6)：2.42 δ(m，1H)，2.58δ(m，1H)，2.85δ(m，1H)，2.91-2.99δ(m，2H)，3.05δ(s，3H)，4.35δ(br，1H)，4.62δ(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07-7.21δ(m，5H)，7.23-7.38(m，6H)，7.47δ(m，1H)，11.54δ(br，1H)。

中间体42

3-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚-5-腈

将3-[(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲氧基-甲基]-1H-吲哚-5-腈、三乙基硅烷(5.5mL，34mmol)和三氟乙酸(6.6mL，86mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液回流过夜。将反应物倾倒入冰中，并用浓氢氧化铵中和。用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物。用水(3×80mL)洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空除去溶剂。用Biotage柱色谱(40％乙酸乙酯-己烷/己烷)纯化粗的油状物，真空浓缩含有产物的馏分，得到0.56g(86％)为清油的标题化合物。MS ESm/e378(M+H)⁺，¹H NMR(500MHz，DMS0-_D6)：2.74-2.78δ(m，3H)，2.96δ(d，J＝6.7Hz，2H)，3.21δ(t，J＝6.4Hz，2H)，4.4δ(s，1H)，7.15-7.17δ(m，2H)，7.24-7.29δ(m，5H)，7.38-7.418δ(m，5H)，7.47δ(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07δ(s，1H)，11.37δ(br，1H)。

中间体43

3-氮杂环丁烷-3-基甲基-5-甲基-1H-吲哚

将3-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚-5-腈(8)(0.56g，1.5mmol)、钯/炭(10％，0.1g)和甲酸铵(0.37g，5.9mmol)在乙醇(20mL)中的混合物回流2小时。通过硅藻土过滤混合物，并真空除去溶剂。通过与醚、二氯甲烷一起磨碎残留物并倾析而除去二苯甲烷。真空干燥剩余产物。粗材料可直接用于下一步中。MS ES m/e200(M+H)⁺。

实施例12

8-甲基-2-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉

如实施例10的描述来制备该化合物，使用(2R)-4-溴苯磺酸8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.4g，0.9mmol)、3-氮杂环丁烷-3-基甲基-5-甲基-1H-吲哚(0.19g，0.9mmol)，得到0.15g为浅褐色油状物的标题化合物的(S)-对映体，在乙酸乙酯中制备并收集为黄色固体的盐酸盐，m.p.150℃。

元素分析：C₂₆H₂₄N₄O₂·2HCl·2.5H₂O

计算值：C，58.76；H，6.45；N，7.95

实测值：C，58.82；H，6.23；N，7.77

当文中使用的范围用于物理性质如分子量或者化学性质如化学式时，是指包括其中特定实施方案的所有组合或次组合。

本文中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的全部公开内容在此引作参考。

本领域技术人员应当理解的是，可以对本发明的优选实施方案进行多种变化和改进，而且该变化和改进并不背离本发明的精神。因此，要求所附权利要求涵盖了落入本发明精神和范围内的所有等价的方案。

Claims (31)

1、式I化合物或其药物可接受的盐：

其中，

Q为

R¹、R²和R³独立地为氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；

X和Y连接起来形成氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基、2-6个碳原子烷酰氧基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6个碳原子的链烷酰氨基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或者1-6个碳原子的链烷磺酰氨基，或者X和Y连接起来形成-N＝C(R⁴)-C(R⁵)＝N-、-N＝C(R⁴)-C(R⁶)＝CH-、-N＝C(R⁴)-N＝CH-、-N＝C(R⁴)-O-、-NH-C(R⁷)＝N-或-NH-C(R⁸)＝CH-；

R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6个碳原子的烷基；

R⁶为氢或1-6个碳原子的烷基；

R⁷为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氨基、每个烷基有1-6个碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6个碳原子的烷基；

R⁸为氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基或1-6个碳原子的烷基；

Z为O、S或NR⁹，其中R⁹为氢或1-6个碳原子的烷基；

n为0、1或2的整数；

m为1-4的整数，条件是m+n≤4，并且当m＝n＝2，以及Q为b时，X和Y连接起来不是-NH-C(R⁸)＝CH-；

p是1-3的整数，条件是p+n为2或3。

2、根据权利要求1的化合物，其中X和Y连接起来形成-N＝C(R⁴)-C(R⁶)＝CH-，或其药物可接受的盐。

3、根据权利要求1或2的化合物，其中Q为

或其药物可接受的盐。

4、根据权利要求1的化合物，其中Z为NR⁹，或其药物可接受的盐。

5、根据权利要求1的化合物，其中n为0或1，或其药物可接受的盐。

6、根据权利要求1的化合物，其中m为1-3，或其药物可接受的盐。

7、根据权利要求1的化合物，其中p为1或2，或其药物可接受的盐。

8、根据权利要求1的化合物，其中R¹为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，或其药物可接受的盐。

9、根据权利要求1的化合物，其中R²和R³独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，或其药物可接受的盐。

10、根据权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵独立地为氢、氨基或1-6个碳原子的烷基，或其药物可接受的盐。

11、根据权利要求1的化合物，其中R⁷和R⁸独立地选自氢、三氟甲基、五氟乙基或1-6个碳原子的烷基，或其药物可接受的盐。

12、根据权利要求1的化合物，其中R⁶为氢或1-3个碳原子的烷基，Z为NR⁹，其中R⁹为氢或1-3个碳原子的烷基，n为0或1，m为1-3，以及p为1或2，或其药物可接受的盐。

13、根据权利要求1具有式1a的化合物：

或其药物可接受的盐。

14、权利要求1的化合物，该化合物是2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

15、权利要求1的化合物，该化合物是2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

16、权利要求1的化合物，该化合物是2-[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

17、权利要求1的化合物，该化合物是2-[3-(1H-引哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

18、权利要求1的化合物，该化合物是2-[3-(5-氟-1-甲基-1H-引哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

19、权利要求1的化合物，该化合物是2-({4-[(6-氟-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-基}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

20、权利要求1的化合物，该化合物是2-({4-[(6-氟-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-基}-8-乙基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

21、权利要求1的化合物，该化合物是1-[(1-{[8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基)哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-腈或其药物可接受的盐。

22、权利要求1的化合物，该化合物是2-[3-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

23、权利要求1的化合物，该化合物是2-{3-[2-(6-氟-吲哚-1-基)-乙基]氮杂环丁烷-1-基甲基}-8-甲基-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

24、权利要求1的化合物，该化合物是1-{2-[1-(8-甲基-2，3-二氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-乙基}-1H-吲哚-6-腈或其药物可接受的盐。

25、权利要求1的化合物，该化合物是8-甲基-2-[3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉或其药物可接受的盐。

26、根据权利要求1-25中任一项的化合物，该化合物在2-氨基甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷部分为S对映体，其以基于S和R总重量至少90wt％的含量存在。

27、药物组合物，包含有效量的权利要求1-25中任一项所要求的化合物和其药物可接受的载体或赋形剂。

28、如权利要求1-25中任一项所要求的化合物作为药物的用途。

29、如权利要求1-25中任何之一要求的化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑、恐慌症、创伤后精神紧张性障碍、月经前烦躁症、注意涣散障碍、强迫性神经官能症、社交恐惧症、泛化性焦虑症、肥胖、饮食疾病、血管舒缩潮红、可卡因和酒瘾以及性机能障碍的药物中的用途。

30、根据权利要求29的用途，其中所述疾病是抑郁症。

31、根据权利要求29的用途，其中所述疾病选自强迫性神经官能症、恐慌症、泛化性焦虑症和社交恐惧症。