JP2003507379A - チアゾリジンジオン誘導体を含有する医薬組成物およびその調製法 - Google Patents

チアゾリジンジオン誘導体を含有する医薬組成物およびその調製法

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マイケル・アークハート
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Abstract

(57)【要約】 有効な無毒性量の式（Ｉ）［式中、Ａ１は、ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＯＨを表し；Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；Ｒ２およびＲ３は、各々、水素を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって結合を表す］で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物；かかる組成物において用いられるある種の新規化合物ならびにかかる化合物および組成物の医薬用途。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規医薬組成物およびある種の新規化合物、かかる組成物および化
合物の調製法、ならびにかかる組成物および化合物の医薬用途に関する。
【０００２】 欧州特許出願公開番号0306228には、式（Ａ）：
【化５】 ［式中、 Ａａは、置換または非置換芳香族ヘテロサイクリル基を表し； Ｒａは、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール
部分は、置換されていてもまたは非置換であってもよい）、または置換もしくは
非置換アリール基を表し； ＲｂおよびＲｃは、各々、水素を表すか、または、ＲｂおよびＲｃは一緒にな
って結合を表し； Ａｂは、合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し； ｎ'は、２〜６の範囲の整数を表す］ で示されるある種のチアゾリジンジオン誘導体またはその互変異性体および／ま
たはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物が
開示されている。
【０００３】 EP 0306228 に開示されているある特定のチアゾリジンジオンは、５−[４−[
２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン
−２,４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」と記す）である。WO 94/05659 には
、マレイン酸塩を包含する化合物（Ｉ）のある種の塩が開示されている。
【０００４】 Xenobiotica, 26, 6, 627-636, 1996 および J. Clin. Pharmacol., 48(3), 4
24-432, 1999 には、化合物（Ｉ）のある種の代謝物が開示されている。
【０００５】 この度、これらの化合物が良好な血糖低下活性を示すこと、したがって、２型
糖尿病または２型糖尿病に伴う症状の治療に潜在的に有用であることが証明され
た。
【０００６】 したがって、本発明は、有効な無毒性量の式（Ｉ）：
【化６】 ［式中、 Ａ１は、ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＯＨを表し； Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し； Ｒ２およびＲ３は、各々、水素を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒にな
って結合を表す］ で示される化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩
、および／またはその医薬上許容される溶媒和物；および医薬上許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】 一の態様において、Ａ１は、ＯＨを表す。 好ましくは、Ａ１は、−ＯＳＯ２ＯＨを表す。 好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、特に、メチル基を表す。 好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、各々、水素を表す。
【０００８】 好ましくは、Ａ１−(Ｃ５Ｈ３Ｎ)−ＮＲ１−は、式（ａ）：
【化７】 ［式中、Ａ１およびＲ１は、式（Ｉ）に関する定義と同じである］ で示される基を表す。
【０００９】 本発明は、また、固体形態の、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異
性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容され
る溶媒和物を提供する。
【００１０】 本発明は、また、精製形態の、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異
性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容され
る溶媒和物を提供する。
【００１１】 本発明は、また、結晶形の、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性
体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される
溶媒和物を提供する。
【００１２】 本発明は、また、医薬上許容される形態の、式（Ｉ）で示される化合物、また
はその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医
薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００１３】 さらに、式（Ｉ）で示される化合物のある種のものは、新規であり、したがっ
て、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および／また
はその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供
する；ただし、式（Ｉ）は、５−(４−{２−[(５−ヒドロキシ−ピリジン−２−
イル)−メチル−アミノ]−エトキシ}−ベンジル)−チアゾリジン−２,４−ジオ
ンを包含せず、および／または式（Ｉ）は、硫酸モノ−[６−({２−[４−(２,４
−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル)−フェノキシ]−エチル}−メチル
−アミノ)−ピリジン−３−イルエステルを包含しない。
【００１４】 適当な医薬上許容される塩としては、医薬上許容される酸または塩基から誘導
される塩が挙げられる。 塩基から誘導される適当な医薬上許容される塩としては、アルミニウムのよう
な金属塩、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属塩、カ
ルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウ
ムもしくは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキ
ルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミ
ンもしくはトリ−(２−ヒドロキシルエチル)−アミンのようなヒドロキシアルキ
ルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、また
はプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、
デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミ
ン、Ｎ−メチルグルカミンとの塩、またはピリジン、コリジン、キニンもしくは
キノリンのようなピリジン型の塩基が挙げられる。
【００１５】 塩基から誘導される適当な医薬上許容される酸としては、酸付加塩が挙げられ
る。 適当な酸付加塩としては、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩およ
び臭化水素酸塩などの医薬上許容される無機塩、ならびに、酢酸塩、酒石酸塩、
マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタ
ン−スルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩などの医
薬上許容される有機酸付加塩が挙げられる。
【００１６】 適当な医薬上許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
【００１７】 上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかの互変異性体のうちの
１つの形態で存在でき、その互変異性体の全てが本発明に包含される。式（Ｉ）
で示される化合物は、また、少なくとも１個のキラル炭素原子を有することがで
き、したがって、２つまたはそれ以上の立体異性体を形成することができる。本
発明は、式（Ｉ）で示される化合物の、個々の異性体としてであろうと異性体の
混合物としてであろうと、その立体異性体を含む全ての異性体を包含する。
【００１８】 他に条件として取り決めない限り、本明細書で用いる場合、「アルキル」は、
単独で存在しようとアルコキシもしくはアラルキル基のような他の基の一部とし
て存在しようとも、１２個までの炭素原子を含有する直鎖状または分子状炭素鎖
を有するアルキル基である。適当なアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブ
チルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１９】 本明細書で用いる場合、「糖尿病に伴う症状」なる用語としては、糖尿病前症
に伴う症状、真性糖尿病自体に伴う症状および真性糖尿病に伴う合併症が挙げら
れる。
【００２０】 本明細書に用いる場合、「糖尿病前症に伴う症状」なる用語としては、インス
リン抵抗性、空腹時グルコース障害、耐糖能障害および高インスリン血症などの
症状が挙げられる。
【００２１】 「真性糖尿病自体に伴う症状」なる用語としては、高血糖症、インスリン抵抗
性および肥満が挙げられる。また、真性糖尿病自体に伴う症状としては、高血圧
症および心臓血管疾患、特に、アテローム性動脈硬化症、ならびにインスリン抵
抗性に伴う症状が挙げられる。インスリン抵抗性に伴う症状としては、多嚢胞性
卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン抵抗性および妊娠性糖尿病が挙げ
られる。
【００２２】 「真性糖尿病に伴う合併症」としては、腎疾患、特に、２型糖尿病に伴う腎疾
患、神経障害および網膜障害が挙げられる。 ２型糖尿病に伴う腎疾患としては、ニューロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化
症、エフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および末期腎疾患が挙げられる。
【００２３】 本明細書で用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒト用および獣医
学用の両方のための化合物、組成物および成分を包含する：例えば、「医薬上許
容される塩」なる用語は、獣医学上許容される塩を包含する。
【００２４】 本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、式（ＩＩ）：
【化８】 ［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で示される化合物に関する定義と同じであ
り、Ｌ１は、離脱基、特に、フッ素原子のようなハロゲン原子を表す］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化９】 ［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ａ１'は、式（Ｉ）に関
して定義したＡ１またはその保護形態を表す］ で示される化合物と反応させ、次いで、必要に応じて、以下の任意工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する
工程； （ｉｉ）いずれもの必要な保護基を除去する工程； （ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩および／またはそ
の医薬上許容される溶媒和物を調製する工程 のうち１またはそれ以上の工程を行うことを含む製造法を提供する。
【００２５】 適当には、Ａ１'は、ＯＨであるか、または、好ましくは、ベンジル化形態の
ようなその保護形態である。
【００２６】 好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般に、関連する反応におい
て in situ で調製される活性化形態で用いられる。 式（ＩＩＩ）で示される化合物の適当な活性化形態は、陰イオン形態、例えば
、塩化形態および特にアルカリ金属塩化形態、例えば、カリウム塩である。
【００２７】 式（ＩＩＩ）で示される化合物の活性化形態は、適当な慣用手段によって調製
できる。例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物の陰イオン形態は、式（ＩＩＩ
）で示される化合物を塩基、例えば、金属アルコキシド、例えば、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドで処理することにより調製できる。
【００２８】 式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応の
反応条件は、一般に、適当な慣用条件である。例えば、式（ＩＩ）で示される化
合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物の塩化形態との間の反応は、所望の生成物
の適当な形成速度をもたらす温度で、好都合には、高温で、例えば、６０℃で、
ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で行うことができる。
【００２９】 式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知化
合物であるか、または、それらは、公知化合物を調製するために用いられる方法
（例えば、EP 0306228 に開示されている方法）と類似の方法によって調製され
る。Ｌ１がＦを表し、Ｒ２とＲ３が一緒になって結合を表す化合物（ＩＩ）は、
また、Steblyuk et al.（Fiziol. Akt. Veshchestva, 11, 97-101, 1979）によ
って開示されている方法を用いて調製することもできる。
【００３０】 上記した式（Ｉ）で示される化合物の式（Ｉ）で示される別の化合物への転換
としては、 （ａ）一の基Ａ１を別の基Ａ１に転換すること； （ｂ）Ｒ２およびＲ３が一緒になって結合を表す化合物をＲ２およびＲ３が各
々水素を表す化合物に転換すること が挙げられる。
【００３１】 式（Ｉ）で示される化合物の式（Ｉ）で示される別の化合物への転換は、適当
な慣用手段を用いることによって行うことができる。
【００３２】 適当な転換（ａ）としては、Ａ１がＯＨである化合物をＡ１が−ＯＳＯ２ＯＨ
である化合物に転換することが挙げられ、この転換は、所望の生成物の適当な形
成速度をもたらすいずれもの好都合な温度で、例えば、室温で、ピリジンのよう
な溶媒中、ピリジン／三酸化硫黄複合体を用いて行うことができる。
【００３３】 適当な転換（ｂ）は、いずれもの適当な慣用還元手段を用いて、例えば、エタ
ノールのようなアルカノール溶媒中で１０％パラジウム−炭素触媒を用いるよう
な接触還元の使用によって、または、Tet. Lett. 1986, 27, 2409 に開示されて
いるように、マグネシウム金属／メタノールのような金属／溶媒系の使用によっ
て、または、国際特許出願公開番号WO 98/37073 に開示されているように、典型
的には高温で、テトラヒドロフランおよびピリジンのような非プロトン性溶媒中
で水素化ホウ素リチウム（一般に、化学量論上過剰に用いられる）のような金属
の水素化ホウ素化物の使用によって行うことができる。
【００３４】 上記転換は、適当な場合には、本明細書に記載したいずれの中間化合物につい
ても行うことができる。
【００３５】 上記反応および転換のいずれにおいても、基質分子におけるいずれもの反応性
基は、慣用の化学的慣例に従って保護され得ることが理解されるであろう。適当
な保護基は、当該技術分野で慣用的に用いられるものである。かくして、例えば
、適当なヒドロキシル保護基としては、ベンジルまたはトリアルキルシリル基が
挙げられる。かかる保護基の形成方法および除去方法は、保護される分子に適当
な慣用的な方法である。かくして、例えば、ベンジルオキシ基は、適当な化合物
を臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルで処理することにより調製でき、次
いで、必要に応じて、例えば、酢酸中で塩化水素を用いるような緩酸加水分解を
用いて、ベンジル基を好都合に除去することができる。
【００３６】 上記のとおり、本発明の化合物は、有用な治療特性を有することを示している
。したがって、本発明は、活性な治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化
合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／ま
たはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００３７】 かくして、本発明は、２型糖尿病または２型糖尿病に伴う症状の治療に有用な
、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上
許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００３８】 かかる使用において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体およ
び／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和
物は、医薬上許容される担体も含む本発明の医薬組成物として投与される。
【００３９】 本発明の組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および
／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物
を、好ましくは、無毒性量で、医薬上許容される担体と混合することにより調製
される。
【００４０】 当該組成物は、必要に応じて、使用説明書を添付したパック剤の形態であって
もよい。
【００４１】 通常、本発明の医薬組成物は、経口投与に適しているが、注射および皮下吸収
によるような他の経路による投与のための組成物も包含する。
【００４２】 経口投与に特に適した組成物は、錠剤およびカプセル剤のような単位投与剤形
である。サシェ剤中に存在する散剤のような他の固定化単位投与剤形を用いるこ
ともできる。
【００４３】 慣用的な製薬業務に従って、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢
剤、着色剤、フレーバーまたは他の慣用的な補助剤を含んでもよい。
【００４４】 典型的な担体としては、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、デンプング
リコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ス
テアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００４５】 最も適当には、当該組成物は、単位投与剤形で処方される。かかる単位投与量
は、通常、０.１〜１０００ｍｇ、より通常には、０.１〜５００ｍｇ、より特に
は、０.１〜２５０ｍｇの範囲の活性成分の量を含有する。
【００４６】 本発明は、さらに、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における２型糖尿病または２型
糖尿病に伴う症状の治療法であって、かかる治療を必要とするヒトまたは非ヒト
哺乳動物に、有効な無毒性量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性
体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される
溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】 ２型糖尿病または２型糖尿病に伴う症状の治療において、式（Ｉ）で示される
化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／
またはその医薬上許容される溶媒和物は、７０ｋｇの成人についての合計日用量
が、一般に、０.１〜６０００ｍｇ、より通常には、約１〜１５００ｍｇの範囲
となるように、上記したような投与量で１日１〜６回投与できる。
【００４８】 非ヒト哺乳動物、特に、イヌの治療において、活性成分は、口により、通常、
１日１回または２回、約０.０２５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０.１
ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与できる。非ヒト哺乳動物における
高脂血症の治療および／または予防に類似の投与計画が適している。
【００４９】 さらなる態様において、本発明は、２型糖尿病または２型糖尿病に伴う症状の
治療用薬物の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体
および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶
媒和物の使用を提供する。
【００５０】 上記投与量の範囲では式（Ｉ）で示される化合物について毒物学的作用がない
ことは確立されている。
【００５１】 本発明の化合物の血糖低下活性は、Ｃ５７ｂ１１／６肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウ
スにおけるＯｒａｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ Ｔｅｓｔのような標
準的な試験を用いて、例えば、EP 0306228 に開示されている方法を用いて判定
することができる。
【００５２】 以下の製造例および実施例は、本発明を説明するものであり、如何なる場合も
限定するものではない。
【００５３】 製造例１： ２−[(５−ブロモピリジン−２−イル)−メチルアミノ]−エタノ
ール
【化１０】 窒素下にて１５０℃で５時間、撹拌しながら、２,５−ジブロモピリジン（２
７.９３ｇ）および２−(メチルアミノ)エタノール（３６.１５ｇ）を加熱した。
該反応混合物を室温に冷却し、食塩水（４９０ｍＬ）に添加し、次いで、酢酸エ
チル（２４５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２４５ｍＬ）で
洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。 該混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。トルエン（１００ｍＬ×２）を添加
し、蒸発させて最後に残った痕跡量の酢酸エチルを除去した。残留油状物を高真
空下にて乾燥させ、結晶化させた。 収量２７.２３ｇ、１１７.８９ｍｍｏｌ、融点３８〜４３℃。 赤外分光分析（ヌジョール）：νｍａｘ １５８９、１５４０、１５０１、１
４３５、１４１７、１３６５、１３２２、１２７４、１２５７、１２２６、１２
０３、１１５４、１１４３、１０９５、１０７９、１０６５、９８３、９５４、
９４４、９１１、８５６、８１１、８０６、７５４、７３５、７２２、６３３、
５８５、５３８および５１４ｃｍ−１。 ＰＮＭＲ（ジメチルスルホキシド中（ＤＭＳＯ））：δＨ ３.００（３Ｈ，ｓ
，ＮＣＨ ３）、３.５３（４Ｈ，ｔ，ＮＣＨ ２，ＯＣＨ ２）、４.６６（１Ｈ，ｂ
ｓ，ＯＨ）、６.６０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７.５９（２Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、
８.１０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＣ ３６.９、５１.９、５８.３、１０４.８、１０
７.７、１３９.１、１４７.５、１５７.０。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ），ｍ／ｚ：２３０（３３.８）［Ｍ.＋］、１９９（１
００）、１５６（１５.０）。
【００５４】 製造例２： (５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン
【化１１】 窒素下にて撹拌しながら、製造例１からのアミノエタノール（２７.２３ｇ）
をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３２６ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド（２１.４０ｇ）およびイミダゾール（９.６７ｇ）を添
加し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、残留物を
水（７６８ｍＬ）および酢酸エチル（１９２ｍＬ）で抽出した。相を分取し、水
相を酢酸エチル（１９２ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機相を水（３８４
ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて蒸発させて黄色油
状物を得た（重量４２.０４ｇ）。 この粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチル：６０−
８０℃ペトロール（容量比３：７）で溶離して分取した。生成物に富むフラクシ
ョンを合わせ、減圧下にて蒸発させて、ほぼ無色の油状物を得た。これをトルエ
ン（１００ｍＬ）に再溶解し、蒸発させた。このプロセスを１回繰り返した。最
後に、該生成物を高真空下にて乾燥させて油状物を得、これを放置して結晶化さ
せた。 収量３９.５３ｇ、１１４.５１ｍｍｏｌ、９６.８％。 赤外分光分析（ヌジョール）：νｍａｘ １５８８、１５５０、１４９８、１
４３６、１３９３、１３６１、１３１３、１２５６、１２０５、１１４２、１１
０２、９９５、９２２、８３６、８０３、７７６および７５７ｃｍ−１。 ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＨ −０.０３（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ(ＣＨ ３)２）、０.
８１（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ）、３.００（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３）、３.５９（
２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ ２）、３.７２（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ ２）、６.６０（１Ｈ，ｄ，
ＡｒＨ）、７.５９（２Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、８.０９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＣ −５.５、１７.８、２５.７、３７.２、５１.６
、６０.２、１０４.９、１０７.８、１３９.１、１４７.５、１５６.９。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ），ｍ／ｚ：３４４（２６.０）［Ｍ.＋］、３３１（７
.０）、２８７（８５.４）、２１３（３４.８）、１９９（１００）、１８６（
２８.０）。
【００５５】 製造例３ ６−{[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチ
ル]−メチル−アミノ}−ピリジン−３−オール
【化１２】 窒素下にて電磁撹拌しながら、製造例２の生成物（３９.５３ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ、３３６ｍＬ）に溶解し、＜−７０℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウムの２.７Ｍ溶液（５２ｍＬ）を、反応混合物の温度が確実に−６８℃以
上に上昇しないように約２５分間にわたって滴下した。添加終了後、該反応混合
物を約−７０℃でさらに２０分間撹拌した。 次いで、該反応混合物にトリメチルボラン（４８.３ｍＬ）を、温度が確実に
−６５℃以上に上昇しないように約３０分間にわたって添加した。約−７０℃で
の撹拌をさらに２０分間続けた後、窒素下にて撹拌しながら、該反応混合物を室
温に一夜（少なくとも１５時間）加温した。 該反応混合物を約１０℃に再冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ
）を、温度を約１０℃に維持している間にできる限り素早く（約１分間）添加し
、次いで、２７.５％ｗ／ｗ過酸化水素（２７ｍＬ）を、温度を＜２５℃に維持
しながら２〜３分間にわたって添加した。添加終了後、冷却を外し、該反応混合
物を室温で２時間撹拌した。 該反応混合物を希塩酸（１Ｍ塩酸５４ｍｌ＋水１６２５ｍｌ）中に注ぎ、酢酸
エチル（６７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を水（６７０ｍＬ×２
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して黒ずん
だ黄色油状物を得た（３５.４７ｇ）。 油状生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／６０−８
０°ペトロール（容量比３：７）で溶離した。生成物に富むフラクションを合わ
せ、減圧下にて蒸発させ、残留物をトルエン（１００ｍＬ×２）との共沸により
乾燥させ、次いで、高真空下にて乾燥させて、粘性の黄色油状物を得た。 収量２９.５７ｇ、１０４.７８ｍｍｏｌ、９１.５％。 赤外分光分析（ヌジョール）：νｍａｘ ２９５４、２９２８、２８８４、２
８５６、１６２０、１５７０、１５０６、１４７２、１４６３、１４３９、１４
１６、１３８８、１３６０、１３１８、１２５６、１２０５、１１３５、１１０
２、１０７１、１０１８、１００６、９９３、９７４、９３８、９２６、９００
、８３６、８０９、７７７、７４１、７１３、６９５、６６２および６５０ｃｍ −１ 。 ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＨ ０.０３（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ(ＣＨ ３)２）、０.８
３（９Ｈ，ｓ，ｔ−ＢｕＳｉ）、２.９４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３）、３.５１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ，ＮＣＨ ２）、３.６９（３Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ，ＯＣＨ ２）、
６.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７.０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，４Ｈｚ
，ＡｒＨ）、７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ４Ｈｚ，ＡｒＨ）、８.６７（１Ｈ，ｓ，Ｏ
Ｈ）。 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＣ −５.５、１７.８、２５.７、３７.５、５２.１
、６０.５、１０６、１２５.５、１３４.１、１４４.７、１５２.６。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ），ｍ／ｚ ２８３（１４）［Ｍ＋］、１５１（１００
％）、１３６（６）、１２３（５）、１１０（６）。
【００５６】 製造例４ ２−[(５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミ
ノ]−エタノール
【化１３】 製造例３の生成物のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（４.６２
ｇ）および臭化ベンジル（１２ｍＬ）の撹拌混合物に３５分間にわたって添加し
た。［注意：水素化ナトリウムを油中６０％分散体として入手し、使用前に石油
エーテルおよびＴＨＦで洗浄した］。添加終了後、反応混合物を室温で一夜撹拌
した。 水（２ｍＬ）を添加し、次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリド・水和
物（４０.０ｇ）を添加し、該反応混合物を室温で５時間撹拌した。 次いで、水（７０ｍＬ）を添加し、減圧下にてＴＨＦを除去した。残留物を酢
酸エチル（２００ｍＬ）および水（６６０ｍＬ）と一緒に振盪し、相を分取した
。水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で再抽出し、合わせた有機相を希食塩水
（４３２ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、
減圧下にて該溶液を蒸発させて黒ずんだ橙色の油状物を得た（３２.３７ｇ）。 該生成物をシリカ上でクロマトグラフィーに付して、まず、酢酸エチル／６０
−８０°ペトロール（容量比１：１）で溶離し、次いで、酢酸エチル／６０−８
０°ペトロール（容量比７：３）で溶離した。生成物に富むフラクションを合わ
せ、減圧下にて蒸発させて黄色油状物を得た。次いで、トルエン（１００ｍＬ×
２）を添加し、再蒸発させ、最後に、高真空下にて乾燥させることによって、こ
れを乾燥させた。該生成物はクリーム色の固体として結晶化した。 収量１８.２９ｇ、７０.８９ｍｍｏｌ、６７.７％、融点６１〜６３℃。 赤外分光分析（ヌジョール）：νｍａｘ １６１４、１５６６、１５０８、１
４０５、１３６６、１３１９、１２７７、１２３６、１２０２、１１５１、１１
３３、１０８７、１０５１、１００９、９７２、９１３、８９８、８６０、８２
４、７５４、７１０、６９４、６４３および５４１ｃｍ−１。 ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＨ ２.９６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３）、３.５０（４
Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ２，ＯＣＨ ２）、４.６１（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）、５.０３（２Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ ２Ｐｈ）、６.５６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７.２８（２Ｈ，ｄｄ，
ＡｒＨ）、７.３１（２Ｈ，ｔｔ，ＡｒＨ）、７.３８（２Ｈ，ｔｔ，ＡｒＨ）、
７.４２（２Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７.８６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）。 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＣ ３７.２、５２.３、５８.６、７０.５、１０５.
９、１２６.１、１２７.６、１２７.７、１２８.３、１３４.６、１３７.３、１
４６.２、１５３.９。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ），ｍ／ｚ ２５８（２６.８）［Ｍ.＋］、２２７（２
８.８）、１６７（１００）、９１（１００）。
【００５７】 製造例５： ５−(４−{２−[(５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)−
メチル−アミノ]−エトキシ}−ベンジリデン)−チアゾリジン−２,４−ジオン
【化１４】 窒素下にて電磁撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５９ｍＬ）
に５−[(４−フルオロフェニル)メチレン−２,４−チアゾリジンジオン（１５.
８２ｇ）（Steblyuk et al., Fiziol. Akt. Veshchestva, 11, 97-101, 1979）
を添加した。次いで、製造例４の生成物（１８.２９ｇ）を添加し、次いで、カ
リウムｔ−ブトキシド（１７.３８ｇ）を３回または４回に分けて添加した。得
られた橙色の溶液を６０℃の油浴中にて４時間加熱した後、ＴＬＣは、該反応が
完了したことを示した。 室温に冷却した後、撹拌しながら、該反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（７２ｍＬ）
と水（１１６０ｍＬ）との混合液中に注いで、薄黄色の懸濁液を得た。ｐＨは、
６.５であった。撹拌を３０分間続けた後、固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で
洗浄し、フィルターを吸引乾燥させた。 ペースト状の湿気を帯びた固体を変性アルコール（１００ｍＬ）に懸濁させ、
撹拌しながら加熱還流した。還流温度で３０分後、該反応混合物をゆっくりと３
０℃に冷却した後、最終温度が１０℃になるように冷却した。固体を濾過し、フ
ィルター上で変性エタノール（２５ｍＬ、１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、５０℃
のファンオーブン中で一夜乾燥させた。 収量２７.４６ｇ、５９.５４ｍｍｏｌ、８４.０％、融点１８６−１８７℃。 赤外分光分析（ヌジョール）：νｍａｘ １７３０、１６９５、１６０１、１
５６４、１５４５、１５０８、１４０６、１３３６、１３１２、１２８７、１２
５１、１２３０、１２０８、１１８８、１１６３、１０７５、１０２８、９７３
、８９６、８６２、８４８、８２３、８１３、８０４、７９６、７４１、７１６
、６９７、６８６、６５１、６３１、６０６、５５２、５４２、５２０ｃｍ−１ 。 ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＨ ３.０２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３）、３.８６（２
Ｈ，ｔ，ＮＣＨ ２）、４.１９（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ ２）、５.０４（２Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ ２Ｐｈ）、６.６２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７.０７（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）
、７.３１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７.３８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７.４３（２
Ｈ，ｔ，ＡｒＨ）、７.５２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７.６７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ
）、７.９１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、１２.４（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）。 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＣ ３６.８、４８.８、６５.８、７０.５、１０６.
１、１１５.２、１２２.１、１２５.９、１２６.１、１２７.６、１２７.７、１
２８.４、１３０.４、１３１.９、１３４.７、１３７.２、１４６.５、１５３.
５、１５９.９、１６８.９、１６９.５。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ），ｍ／ｚ ４６１（０.７）［Ｍ.＋］、３７０（１.３
）、３１１（４３.４）、１５０（５５.６）、９１（１００）。
【００５８】 製造例６： ５−(４−{２−[(５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル)−
メチル−アミノ]−エトキシ}−ベンジル)−チアゾリジン−２,４−ジオン
【化１５】 窒素下にて、製造例５のチアゾリジンジオン生成物（２６.７９ｇ）のピリジ
ン（４７ｍＬ）およびＴＨＦ（４３ｍＬ）中撹拌混合物にＴＨＦ中２Ｍホウ素化
水素リチウム溶液（６１ｍＬ）を２５分間にわたって添加した。室温に冷却した
後、温度を＜２５℃に維持しつつ、撹拌しながら、該反応混合物を濃塩酸（２７
ｍＬ）と氷（１８１ｇ）との混合物中に注いだ。得られた懸濁液を室温で３０分
間撹拌し、ｐＨをチェックした。それは、約６.５であった。 固体を濾過し、濾液が無色になるまで十分に洗浄した。該固体をトルエン（１
００ｍＬ）との共沸により乾燥させ、減圧下にて蒸留させた。これを１回繰り返
した。乾燥残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と一緒に加熱して還流温度にし、
熱混合物を濾過することにより抽出した。さらに酢酸エチル（５００ｍＬ）を用
いてこの方法を不溶性物質について繰り返した。 合わせた濾液を蒸発させて白色固体を得、これを上記のとおりトルエン（１０
０ｍＬ×２）を用いて乾燥させ、次いで、高真空下にて乾燥させた。 収量２４.７０ｇ、５３.３２ｍｍｏｌ、９１.８％、融点１５２〜１５５℃。 赤外分光分析（ヌジョール）：νｍａｘ １７４０、１６９６、１６１３、１
５８６、１５６１、１５０９、１４０６、１３２８、１３１０、１２９０、１２
６８、１２４７、１２０８、１１８０、１１６３、１１１０、１０７５、１０３
７、１０１４、９７５、９０７、８４７、８３２、８１０、８０３、７３４、７
１７、６９５、６６３、６０２、５７３、５４８、５３９、および５０２ｃｍ− １ 。 ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＨ ３.０１（４Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ３，ＡｒＣＨ ２ＣＨ
）、３.２９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＣＨ ２ＣＨ）、３.８２（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ ２）
、４.０８（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ ２）、４.８３（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、
５.０４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ２Ｐｈ）、６.６１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６.８６
（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７.１３（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７.３１（２Ｈ，ｔ，Ａ
ｒＨ）、７.３８（２Ｈ，ｔ，ＡｒＨ）、７.４２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７.９
０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、１１.８０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ)。 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＣ ３６.３、３７.３ 、４８.９、５３.１、６５.
４、７０.５、１０６.１、１１４.３、１２６.１、１２７.６、１２７.７、１２
８.３、１２８.６、１３０.３、１３４.７、１３７.２、１４６.５、１５３.６
、１５７.５、１７１.８、１７５.９。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ），ｍ／ｚ ４６３（６３.５）［Ｍ.＋］、３７２（１
００）、２２７（９５.４）、１０７（９６.１）、９１（４２.７）。
【００５９】 実施例１： ５−(４−{２−[(５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−メチ
ル−アミノ]−エトキシ}−ベンジル)−チアゾリジン−２,４−ジオン
【化１６】 製造例６のチアゾリジンジオン生成物（２４.２６ｇ）を氷酢酸（１８３ｍＬ
）に溶解し、撹拌しながら、これに濃塩酸（９１ｍＬ）を添加した。該混合物を
９０℃で２時間加熱した。 室温に冷却した後、減圧下にて酢酸を除去した。残留物を酢酸エチル（５３５
ｍＬ）および水（５３５ｍＬ）と一緒に強く撹拌し、固体炭酸水素ナトリウムを
用いてｐＨを０.８１から６.０に調整した。一定のｐＨとなったら、相を分取し
、分離された固体を水相との界面に維持したまま、水相を酢酸エチル（２５０ｍ
Ｌ×２、１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。 濾過後、減圧下にて回転式エバポレーターで酢酸エチルを除去して薄黄色の泡
沫体を得た。スクラッチしながら、これを変性エタノール（２５ｍＬ）と一緒に
トリチュレートして該泡沫体を黄−クリーム色固体に転換し、これを濾過し、Ｉ
ＭＳ（合計１０ｍＬ）で洗浄した。５０℃のファンオーブンにて一夜乾燥させた
。 収量１３.９１ｇ、３７.２８ｍｍｏｌ、７１.２％、融点１６０〜１６２℃。 赤外分光分析（ヌジョール）：νｍａｘ ３４５２、１７７４、１７３３、１
６８２、１６３５、１６１４、１５８４、１５６９、１５１２、１３９１、１３
４８、１３２７、１３１２、１３０２、１２４６、１２１７、１２０４、１１７
９、１１５９、１１４２、１１１２、１０７３、１０３８、１０１６、９７６、
９４２、９２９、９２０、８９２、８５１、８３５、８２８、８０８、７３３、
７２８、７１０、６６８、６０５、５７５、５５１、５３７、５２６および５０
５ｃｍ−１。 ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＨ ２.９８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３.０５（１
Ｈ，ｄｄ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３.２９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３.７
９（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２）、４.０７（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２）、４.８５（１Ｈ，
ｄｄ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、６.５３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、６.８６（２Ｈ，ｄ，
ＡｒＨ）、７.０４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７.１３（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７
.７１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、８.７４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、１１.９７（１
Ｈ，ｂｓ，ＮＨ)。 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＣ ３６.３ 、３７.５、４９.０、５３.０、６５.
４、１０６.２、１１４.３、１２５.７、１２８.６、１３０.３、１３４.１、１
４５.０、１５２.５、１５７.５、１７１.６、１７５.７。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ），ｍ／ｚ ３７３（３.６）［Ｍ＋Ｈ］、２２３（１.
４）、１５１（１２.９）、１３７（１００）、１０７（４０.６)。
【００６０】 実施例２： 硫酸モノ−[６−({２−[４−(２,４−ジオキソ−チアゾリジン−
５−イルメチル)−フェノキシ]−エチル}−メチル−アミノ)−ピリジン−３−イ
ルエステル
【化１７】 実施例１からの生成物（３.４０ｇ）およびピリジン−三酸化硫黄複合体（４.
５３ｇ）をピリジン（２３０ｍＬ）に溶解し、窒素下にて室温で２６時間撹拌し
た。減圧下にて溶媒を除去し、残留物にトルエン（７０ｍＬ）を添加し、再蒸発
させた。さらにトルエン（７０ｍＬ）を用いてこれを繰り返した。次いで、残留
物をメタノール（１４０ｍＬ）で処理し、溶解するまで撹拌しながら加熱還流し
、該熱溶液を濾過した。室温で１６時間にわたって冷却すると、沈殿物が形成さ
れた。該混合物を冷蔵庫（４〜５℃）中でさらに２６時間さらに冷却した後、固
体を濾過により回収し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄して粗製生成物を得た。 収量３.１４ｇ、６.９３ｍｍｏｌ、７６.１％。 粗製生成物（３.１４ｇ）を水（２５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）
の混合液に懸濁させ、撹拌しながら加熱還流した。得られた黄色溶液を、全ての
固体が溶解してしまうまで少なくとも３０分間加熱した後、熱濾過した。濾液を
室温に冷却し、少なくとも２０時間放置した。得られたクリーム色の固体を濾過
し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、ポンプで乾燥した。 収量２.７４ｇ、６.０５ｍｍｏｌ、８７.３％（再結晶、再回収）、融点１９
８〜２０１℃。 赤外分光分析（ヌジョール）：νｍａｘ ３１８５、３１４２、３０７４、３
０４６、１７５９、１７０１、１６５９、１６１３、１５５２、１５１３、１４
０９、１３６２、１３４５、１３３１、１３０６、１２７９、１２２８、１２１
４、１１８６、１１４３、１０８３、１０５０、１０１３、１００３、９７４、
９７０、９２７、８４８、８１６、７８９、７３８、７０８、６８６、６３６、
６１８、６０６、５７３ｃｍ−１。 ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＨ ３.２３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３.０６（１
Ｈ，ｄｄ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３.２６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３.９
９（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２）、４.２１（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２）、４.８４（１Ｈ，
ｄｄ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、６.８４（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７.１４（２Ｈ，ｄ，
ＡｒＨ）、７.３２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、７.８１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、７
.９１（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ）、１１.９５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）。 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δＣ ３６.２、３８.０、５０.５、５２.９、６４.９
、１１２.５、１１４.３、１２７.８、１２９.０、１３０.４、１３８.９、１４
０.９、１５０.０、１５７.０、１７１.６、１７５.６。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ），ｍ／ｚ ４５２（５６.３）［Ｍ−Ｈ］、３７２（３
７.６）、２２９（１４.０）、２２２（５０.５）、１１６（１００)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 13/12 13/12 15/08 15/08 25/00 25/00 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (31)優先権主張番号 ９９２０１４９．３ (32)優先日 平成11年８月25日(1999．8．25) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロビン・エドウィン・バッキンガム イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 マイケル・アークハート イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC82 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA33 ZA36 ZA42 ZA45 ZA70 ZA81 ZC03 ZC35

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効な無毒性量の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａ１は、ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＯＨを表し； Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し； Ｒ２およびＲ３は、各々、水素を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒にな
    って結合を表す］ で示される化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩
    、および／またはその医薬上許容される溶媒和物；および医薬上許容される担体
    を含む医薬組成物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）で示される化合物においてＡ１が−ＯＳＯ２ＯＨを
    表す請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）で示される化合物においてＲ１がメチル基を表す請
    求項１または２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）で示される化合物においてＲ２およびＲ３が、各々
    、水素を表す請求項１〜３いずれか１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）で示される化合物においてＡ１−(Ｃ５Ｈ３Ｎ)−Ｎ
    Ｒ１−が式（ａ）： 【化２】 ［式中、Ａ１およびＲ１は、式（Ｉ）に関する定義と同じである］ で示される基を表す請求項１〜４いずれか１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）で示される化合物が５−(４−{２−[(５−ヒドロキ
    シ−ピリジン−２−イル)−メチル−アミノ]−エトキシ}−ベンジル)−チアゾリ
    ジン−２,４−ジオンまたは硫酸モノ−[６−({２−[４−(２,４−ジオキソ−チ
    アゾリジン−５−イルメチル)−フェノキシ]−エチル}−メチル−アミノ)−ピリ
    ジン−３−イルエステル；またはその互変異性体および／またはその医薬上許容
    される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物である請求項１記載の
    組成物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、式（ＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で示される化合物に関する定義と同じであ
    り、Ｌ１は、離脱基を表す］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ａ１'は、式（Ｉ）に関
    して定義したＡ１またはその保護形態を表す］ で示される化合物と反応させ、次いで、必要に応じて、以下の任意工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する
    工程； （ｉｉ）いずれもの必要な保護基を除去する工程； （ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩および／またはそ
    の医薬上許容される溶媒和物を調製する工程 のうち１またはそれ以上の工程を行うことを含む製造法。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変
    異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容さ
    れる溶媒和物を医薬上許容される担体と混合することを含む請求項１記載の医薬
    組成物の調製法。
  9. 【請求項９】 活性な治療物質として有用な請求項１記載の式（Ｉ）で示さ
    れる化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩およ
    び／またはその医薬上許容される溶媒和物。
  10. 【請求項１０】 ２型糖尿病または２型糖尿病に伴う症状の治療において有
    用な請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および／
    またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。
  11. 【請求項１１】 ヒトまたは非ヒト哺乳動物における２型糖尿病または２型
    糖尿病に伴う症状の治療法であって、かかる治療を必要とするヒトまたは非ヒト
    哺乳動物に、有効な無毒性量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性
    体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される
    溶媒和物を投与することを含む方法。
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