KR20020022812A

KR20020022812A - 티아졸리딘디온 유도체를 함유하는 제약 조성물 및 그의제조 방법

Info

Publication number: KR20020022812A
Application number: KR1020027002026A
Authority: KR
Inventors: 로빈 에드윈 버킹엄; 마이클 어쿠하트
Original assignee: 피터 기딩스; 스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date: 1999-08-17
Filing date: 2000-08-14
Publication date: 2002-03-27
Also published as: NO20020777D0; MXPA02001716A; WO2001012628A1; BR0013375A; CN1379776A; JP2003507379A; AU7408900A; TR200200438T2; NO20020777L; CZ2002531A3; IL148164A0; PL353886A1; HUP0202438A2; EP1202991A1; CA2381976A1

Abstract

무독성 유효량의 화학식 (I) 화합물 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물; 그러한 조성물에 사용되는 특정 신규 화합물 및 그러한 화합물과 조성물의 의약에 있어서의 용도.

<화학식 (I)>

상기 식에서,

A¹은 OH 또는 -OSO₂OH를 나타내고,

R¹은 수소 원자 또는 C_1-6알킬기를 나타내며,

R²및 R³은 각각 수소를 나타내거나, 또는 R²와 R³이 함께 결합을 나타낸다.

Description

티아졸리딘디온 유도체를 함유하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법{Pharmaceutical Compositions Containing Thiazolidinedione Derivatives and Process for Their Preparation}

유럽 특허 출원 공개 번호 제0306228호에는 화학식 (A)의 특정 티아졸리딘디온 유도체 또는 그의 호변이성질체 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염, 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물에 대해 기재되어 있다.

상기 식에서,

A^a는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로시클릴기를 나타내고,

R^a는 수소 원자, 알킬기, 아실기, 아르알킬기 (여기서, 아릴 잔기는 치환 또는 비치환될 수 있음), 또는 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내며,

R^b및 R^c는 각각 수소를 나타내거나, 또는 R^b와 R^c가 함께 결합을 나타내고,

A^b는 총 5개 이하의 치환체를 갖는 벤젠 고리를 나타내며,

n'은 2 내지 6의 정수를 나타낸다.

EP 0306228호에 개시된 특정 티아졸리딘디온은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이하 "화합물 (I)"이라 칭함)이다. WO94/05659호에는 말레에이트 염을 비롯한 화합물 (I)의 특정 염이 개시되어 있다.

문헌 [Xenobiotica, 26, 6, 627-636, 1996] 및 [J. Clin. Pharmacol, 48(3), 424-432, 1999]에는 화합물 (I)의 특정 대사물질이 개시되어 있다.

본 발명에서 이들 화합물이 양호한 혈당 저하 활성을 나타내며, 제2형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병과 관련된 증상의 치료에 있어서 이들이 잠재적 용도가 있음을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 무독성 유효량의 화학식 (I) 화합물 또는 그의 호변이성질체 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

상기 식에서,

A¹은 OH 또는 -OSO₂OH를 나타내고,

R¹은 수소 원자 또는 C_1-6알킬기를 나타내며,

한 측면에서, A¹은 OH를 나타낸다.

바람직하게는 A¹이 -OSO₂OH를 나타낸다.

바람직하게는 R¹이 C_1-6알킬기, 특히 메틸기를 나타낸다.

바람직하게는 R²및 R³이 각각 수소를 나타낸다.

바람직하게는 A¹-(C₅H₃N)-NR¹- 잔기가 화학식 (a)의 기를 나타낸다.

(식 중, A¹및 R¹은 화학식 (I)과 관련하여 정의한 바와 같음)

또한, 본 발명은 고체 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다.

또한, 본 발명은 정제된 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다.

또한, 본 발명은 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다.

또한, 본 발명은 제약상 허용되는 형태의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다.

추가로, 화학식 (I)의 특정 화합물은 신규하기 때문에, 화학식 (I)이 5-(4-{2-[(5-히드록시-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)티아졸리딘-2,4-디온을 포함하지 않고(않거나) 화학식 (I)이 황산 모노-[6-({2-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘 -5-일메틸)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-피리딘-3-일 에스테르를 포함하지 않는다면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다.

제약상 허용되는 적합한 염에는 제약상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염이 포함된다.

염기로부터 유도된 제약상 허용되는 적합한 염에는 금속염 (예를 들면, 알루미늄), 알칼리 금속염 (예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘) 및 암모늄 또는 치환된 암모늄염 (예를 들면, 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민과의 염, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민과 같은 히드록시 알킬아민과의 염, 비시클로헥실아민과 같은 시클로알킬아민과의 염, 또는 프로카인, 디벤질피페리딘, N-벤질-β-페네틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민 또는 피리딘형 염기 (예를 들면, 피리딘, 콜리딘, 퀴닌 또는 퀴놀린)와의 염)이 포함된다.

염기로부터 유도된 제약상 허용되는 적합한 산에는 산부가염이 포함된다.

적합한 산부가염으로는, 황산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 염산염 및 브롬화수소산염과 같은 제약상 허용되는 무기염 및 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 메탄-술포네이트, α-케토 글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트와 같은 제약상 허용되는 유기산 부가염이 포함된다.

제약상 허용되는 적합한 용매화물에는 수화물이 포함된다.

상기한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 여러 호변이성질체 형태 중 한 형태로 존재할 수 있으며, 이들 호변이성질체는 모두 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 1개 이상의 키랄성 탄소 원자를 갖기 때문에 2개 이상의 입체이성질체를 형성할 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 개별 이성질체든 이성질체의 혼합물이든 무관하게 임의의 입체 이성질체 형태를 비롯한 화학식 (I) 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함한다.

달리 규정하지 않는 한, 본원에 사용되는 "알킬"은 단독으로 존재하든 알콕시 또는 아르알킬기와 같은 다른 기의 일부로서 존재하든, 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 가지며 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬기에는 C_1-6알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸,n-프로필,iso-프로필,n-부틸,iso-부틸 또는tert-부틸기가 있다.

본원에 사용되는 "당뇨병과 관련된 증상"이란 용어는 예비 당뇨성 상태와 관련된 증상, 진성 당뇨병 그 자체와 관련된 증상 및 진성 당뇨병과 관련된 합병증을 포함하는 것이다.

본원에 사용되는 "예비 당뇨성 상태와 관련된 증상"이란 용어는 인슐린 내성, 손상된 공복시 혈당, 손상된 내당력 및 고인슐린혈증을 포함하는 것이다.

"진성 당뇨병 그 자체와 관련된 증상"이란 용어는 고혈당증, 인슐린 내성 및 비만을 포함하는 것이다. 진성 당뇨병 그 자체와 관련된 추가의 증상에는 고혈압 및 심혈관계 질환, 특히 아테롬성동맥경화증 및 인슐린 내성과 관련된 증상이 포함된다. 인슐린 내성과 관련된 증상에는 다낭성 난소 증후군, 스테로이드 유도 인슐린 내성 및 임신성 당뇨병이 포함된다.

"진성 당뇨병과 관련된 합병증"은 신장병, 특히 제2형 당뇨병과 관련된 신장병, 신경병증 및 망막병증이 포함된다.

제2형 당뇨병과 관련된 신장병에는 신경병증, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장병이 포함된다.

본원에 사용되는 "제약상 허용되는"이란 용어는 인간 의학 및 수의학적 용도의 화합물, 조성물 및 성분을 포함하며, 예를 들어 "제약상 허용되는 염"이란 용어는 수의학적으로 허용되는 염을 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 보호된 형태와 반응시키는 것을 포함하며, 필요한 경우에

(i) 화학식 (I)의 화합물을 다른 형태의 화학식 (I) 화합물로 전환시키는 단계,

(ii) 임의의 필요한 보호기를 제거하는 단계, 및

(iii) 화학식 (I) 화합물의 제약상 허용되는 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제조하는 단계 중 하나 이상을 더 수행할 수 있는, 화학식 (I) 화합물의 제조 방법을 제공한다.

(식 중, R²및 R³은 화학식 (I)과 관련하여 정의한 바와 같고, L¹은 이탈기, 특히 불소 원자와 같은 할로겐 원자를 나타냄)

(식 중, R¹은 화학식 (I)과 관련하여 정의한 바와 같고, A^1'은 화학식 (I)과 관련하여 정의한 A¹을 나타냄)

적합하게는 A^1'이 OH이거나, 또는 바람직하게는 벤질화된 형태와 같은 그의 보호된 형태이다.

바람직하게는 화학식 (III)의 화합물이 활성화된 형태로 사용되며, 통상적으로 관련 반응 중 동일 반응계에서 제조된다.

적합하게 활성화된 화학식 (III)의 화합물은 염 형태, 특히 알칼리 금속염 형태 (예를 들면, 칼륨염)와 같은 음이온 형태이다.

활성화된 화학식 (III)의 화합물은 임의의 적당한 종래의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (III) 화합물의 음이온 형태는 화학식 (III)의 화합물을 칼륨 tert-부톡시드와 같은 금속 알콕시드 등의 염기로 처리하여 제조할 수 있다.

화학식 (II)와 (III) 화합물 사이의 반응에 대한 반응 조건은 통상적으로 적합한 종래의 조건이다. 예를 들어, 화학식 (II)와 화학식 (III)의 염 형태 사이의 반응은 비양자성 용매 (예를 들면, 디메틸포름아미드) 중에서 원하는 생성물을 적합한 속도로 형성하는 임의의 온도 (통상적으로는 60℃와 같은 승온)에서 수행할 수 있다.

화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 이들 화합물은 EP0306228호에 개시된 방법과 같이 공지된 화합물을 제조하는데 이용된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, L¹이 F를 나타내고 R²가 R³과 함께 결합을 나타내는 화합물 (II)는 문헌 [Steblyuk et al., Fiziol. Akt. Veshchestva, 11, 97-111, 1979]에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

상기 언급한 화학식 (I) 화합물의 다른 형태의 화학식 (I) 화합물로의 전환은

(a) 한 A¹기를 다른 A¹기로 전환시키는 것, 및

(b) R²와 R³이 함께 결합을 나타내는 화합물을 R²및 R³이 각각 수소를 나타내는 화합물로 전환시키는 것을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물을 다른 형태의 화학식 (I) 화합물로 전환시키는 것은 적합한 종래의 방법 중 어느 것을 이용해서도 수행할 수 있다.

적합한 전환 (a)는 A¹이 OH인 화합물을 A¹이 -OSO₂OH인 화합물로 전환시키는 것을 포함하며, 이 전환은 피리딘과 같은 용매 중에서 피리딘/삼산화황 복합체를 이용하여, 원하는 생성물을 적합한 속도로 형성하는 임의의 종래 온도 (예를 들면, 상온)에서 수행할 수 있다.

적합한 전환 (b)는 적합한 종래의 환원 방법을 이용하여, 예를 들면 에탄올과 같은 알칸올 용매 중에서 탄소상의 10％ 팔라듐 촉매를 사용하는 촉매적 환원을 이용하거나, 문헌 [Tet. Lett. 1986,27, 2409]에 기재된 대로 마그네슘 금속/메탄올과 같은 금속/용매 시스템을 이용하거나, 또는 국제 특허 출원 공개 번호제WO98/37073호에 기재된 대로 통상 승온에서 테트라히드로푸란 및 피리딘과 같은 비양자성 용매 중에서 리튬 보로하이드라이드 (통상 화학양론적으로 과량 사용됨)와 같은 금속 보로하이드라이드를 이용하여 수행할 수 있다.

상기 언급한 전환은 필요한 경우 본원에 기재된 임의의 중간체 상에서 수행할 수 있다.

상기 언급한 임의의 반응 및 전환에서, 기질 분자의 임의의 반응성 기는 종래의 화학적 실시법에 따라 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들이다. 따라서, 예를 들어 적합한 히드록실 보호기에는 벤질기 또는 트리알킬실릴기가 포함된다. 그러한 보호기의 형성 및 제거 방법은 보호될 분자에 적합한 통상적인 방법이다. 따라서, 예를 들어 벤질옥시기는 적당한 화합물을 벤질 브로마이드와 같은 벤질 할라이드로 처리한 후, 필요에 따라 아세트산 중의 염화수소를 사용하는 약산성 가수분해를 이용하여 벤질기를 통상적으로 제거할 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료적 특성을 가지고 있다. 따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 제2형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병과 관련된 증상의 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제공한다.

그러한 용도에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물은, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 본 발명의 제약 조성물로서 투여된다.

본 발명의 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을, 바람직하게는 무독성 유효량으로 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합함으로써 제조한다.

필요한 경우, 본 발명의 조성물은 기록 또는 인쇄된 사용 지침서가 포함된 팩 형태일 수 있다.

일반적으로 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 적합하겠지만, 예를 들어 주사 및 경피적 흡수에 의한 것과 같이 다른 경로에 의한 투여를 위한 조성물도 가능하다.

특히 경구 투여에 적합한 조성물은 정제 및 캡슐제와 같이 단위 투여량 형태이다. 또한, 사셰이 (sachet) 내에 존재하는 분말제와 같이 다른 고정 단위 투여량 형태도 이용할 수 있다.

종래의 제약적 실시법에 따라, 담체는 희석제, 충진제, 붕괴제, 습윤제, 활제, 발색제, 조미제 또는 다른 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다.

전형적인 담체는, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 녹말, 녹말 글리콜산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 스테아르산 마그네슘 또는 로릴 황산 나트륨을 포함한다.

가장 적합하게 본 조성물은 단위 투여량 형태로 제형화된다. 그러한 단위투여량은 일반적으로 활성 성분을 0.1 내지 1000 mg, 보다 일반적으로 0.1 내지 500 mg, 특히 0.1 내지 250 mg의 범위 내의 양으로 포함한다.

본 발명은 제2형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병과 관련된 증상을 앓고 있는 인간 또는 비-인간 포유동물에게 무독성 유효량의 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체 및(또는) 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 제약상 허용되는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 비-인간 포유동물의 상기 질환의 치료 방법을 추가로 제공한다.

제2형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병과 관련된 증상의 치료에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체 및(또는) 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 제약상 허용되는 용매화물은 상기 기술한 바와 같은 투여량으로 70 kg 성인의 1일 총 투여량이 일반적으로 0.1 내지 6000 mg, 보다 일반적으로 1 내지 1500 mg의 범위 내에 있도록 하는 방식으로 1일 1회 내지 6회 투여될 수 있다. 비-인간 포유동물, 특히 개의 치료에서, 활성 성분은 매월, 일반적으로는 1일 1회 또는 2회로 약 0.025 mg/kg 내지 25 mg/kg의 범위 내의 양, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg을 투여할 수 있다. 유사한 투여량 처방이 비-인간 포유동물의 고지혈증에 대한 치료 및(또는) 예방에 적합하다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 그의 호변이성질체 및(또는) 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 제약상 허용되는 용매화물을 제2형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병과 관련된 증상을 치료하기 위한 약품의 용도로 제공한다.

상기 언급된 투여량 범위에서는 화학식 (I)의 화합물에 의해 독성 효과가 나타나지 않는다.

본 화합물의 혈당 저하 활성은, 예를 들어 EP0306228호에 기재된 방법을 이용하여 C57bl1/6 비만 (ob/ob) 생쥐 (mouse)에서의 경구 당 부하 시험과 같은 표준 시험을 통해 결정할 수 있다.

하기 과정 및 실시예는 본 발명을 설명하지만, 어떠한 방식으로든 제한하는 것은 아니다.

본 발명은 신규 제약 조성물과 특정한 신규 화합물, 그러한 조성물과 화합물의 제조 방법, 및 그러한 조성물과 화합물의 의약에 있어서의 용도에 관한 것이다.

과정 1: 2-[(5-브로모피리딘-2-일)-메틸아미노]-에탄올.

2,5-디브로모피리딘 (27.93 g) 및 2-(메틸아미노)에탄올 (36.15 g)을 질소 하에서 150℃에서 5시간동안 교반하면서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염수 (490 mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (245 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수 (245 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다.

상기 혼합물을 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 톨루엔 (100 mL x 2)을 첨가하고 증발시켜 에틸 아세테이트의 미량 잔여물을 제거하였다. 남은 오일을 고 진공 하에서 건조시켜 결정화시켰다.

과정 2: (5-브로모-피리딘-2일)-[2-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민

과정 1로부터 얻은 아미노에탄올 (27.23 g)을 질소 하에서 교반하면서 테트라히드로푸란 (THF) (326 mL) 중에 용해시켰다.tert-부틸디메틸실릴 클로리드 (21.40 g) 및 이미다졸 (9.67 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 그 잔여물을 물 (768 mL) 및 에틸 아세테이트 (192 mL)로 추출하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (192 mL x 2)로 재추출하였다. 유기상을 합하여 물 (384 mL x 2)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 황색 오일을 얻었다 (중량 42.04 g).

상기 조질 산물을 실리카 크로마토그래피로 분리하고, 에틸 아세테이트:60-80℃ 페트롤 (부피비 3:7)로 용출하였다. 산물이 풍부한 분획을 합하고 감압 하에서 증발시켜 거의 무색인 오일을 얻었다. 이를 톨루엔 (100 mL) 중에 재용해시키고 증발시켰다. 이 과정을 1회 반복하였다. 최종적으로 상기 산물을 고 진공 하에서 건조시켜 오일을 얻고 이를 정치하여 결정화시켰다.

과정 3. 6-{[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미노}-피리딘 -3-올

과정 2로부터의 산물 (39.53 g)을 질소 하에서 자석으로 교반하면서 테트라히드로푸란 (THF, 336 mL) 중에 용해시키고, -70℃ 미만으로 냉각시키고, 반응 혼합물의 온도가 -68℃를 넘지 않도록 하면서 2.7Mn-부틸 리튬 용액 (52 mL)을 약25분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 반응 혼합물을 약 -70℃에서 추가로 20분동안 교반하였다. 그 후, 온도가 -65℃를 넘지 않도록 하면서 트리메틸보란 (48.3 mL)을 상기 반응물에 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 약-70℃에서 추가로 20분동안 교반을 계속하고, 그 반응 혼합물을 밤새 (15시간 이상) 질소 하에서 교반시키면서 실온으로 가온되도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 약 10℃로 재냉각시키고 온도를 약 10℃로 유지시키면서 2M 수산화 나트륨 수용액 (27 mL)을 가능한 빨리 첨가하고 (약 1분), 이어서 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 27.5 중량％ 과산화수소수 (27 mL)을 2 내지 3분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 냉각기를 제거하고 반응 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하였다.

상기 반응 혼합물을 희석된 염산 (1M 염산 54 mL + 물 1625 mL)에 부어 넣고 에틸 아세테이트 (670 mL x 3)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 물 (670 mL x 2)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 어두운 황색 오일을 얻었다 (35.47 g).

상기 오일 산물로 실리카 크로마토그래피를 수행하고, 부피비 3:7의 에틸 아세테이트/60-80°페트롤로 용출하였다. 산물이 풍부한 분획을 합하여 감압 하에서 증발시키고, 그 잔여물을 톨루엔과 함께 공비적으로 건조시키고 (100 mL x 2), 그후 고 진공 하에서 건조시켜 점성질 황색 오일을 얻었다.

과정 4. 2-[(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-에탄올

과정 3으로부터 얻은 산물의 THF (20 mL) 중의 용액을 수소화 나트륨 (4.62 g) 및 벤질 브로마이드 (12 mL)의 교반된 혼합물에 35분에 걸쳐 첨가하였다. [주의. 수소화 나트륨을 오일 중의 60％ 현탁액으로서 첨가하였고 사용 전에 석유 에테르 및 THF로 세척하였다]. 첨가 완료 시, 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.

물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (40.0g)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다.

그 후, 물 (70 mL)을 첨가하고, 감압 하에서 THF를 제거하였다. 그 잔여물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (660 mL)과 함께 진탕시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 재추출하고, 유기상을 합하여 희석된 염수 (432 mL x 2)로 세척하고, 그 후 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 어두운 오렌지색 오일을 얻었다 (32.37 g).

상기 산물로 실리카 크로마토그래피를 수행하여, 처음에는 부피비 1:1의 에틸 아세테이트/60-80°페트롤로 용출하고, 그 후 부피비 7:3의 에틸 아세테이트/60-80°페트롤로 용출하였다. 산물이 풍부한 분획을 합하고, 감압 하에서 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 여기에 톨루엔 (100 mL x 2)를 첨가하여 건조 시키고 재증발시키고, 최종적으로 고 진공 하에서 건조시켰다. 그 산물을 결정화하여 크림색 고체를 얻었다.

과정 5: 5-(4-{2-[(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온

5-[(4-플루오로페닐)메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온 (15.82 g) (문헌 [Steblyuk et al. Fiziol. Akt. Veshchestva, 11, 97-101, 1979) 참조]을 질소 하에서 자석으로 교반시키면서 디메틸포름아미드 (DMF, 159 mL)에 첨가하였다. 그 후, 과정 4로부터 얻은 산물 (18.29 g)을 첨가하고, 이어서 칼륨t-부톡시드 (17.38 g)를 3 또는 4회로 나누어 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 60℃의 기름조에서 4시간동안 가열하여 TLC가 반응이 종료하였음을 나타내었다.

상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1M HCl (72 mL) 및 물 (1160 mL)의 혼합물에 교반시키면서 부어 넣어 담황색 현탁액을 얻었다. pH는 6.5이었다. 30분동안 교반을 계속하고, 그 후 고체를 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 필터 상에서 흡입식으로 건조시켰다.

반죽과 같은 축축한 고체를 변성 에탄올 (100 mL) 중에 현탁하고 교반시키면서 가열 환류시켰다. 환류 온도에서 30분 후, 반응 혼합물을 30℃로 서서히 냉각시키고, 최종 온도가 10℃로 되도록 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 필터 상에서 변성 에탄올 (25 mL, 10 mL)로 세척하고, 그 후 50℃의 팬 오븐에서 밤새 건조시켰다.

과정 6: 5-(4-{2-[(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온

THF 중 2M 리튬 보로하이드라이드 용액 (61 mL)을 과정 5로부터 얻은 티아졸리딘디온 산물의 피리딘 (47 mL) 및 THF (43 mL) 중의 교반된 혼합물에 질소 하에서 25분에 걸쳐 첨가하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농염산 (27 mL) 및 얼음 (181 g) 혼합물에 교반하면서 부어 넣되, 온도는 25℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 30분동안 교반하고, pH를 점검하였다. pH는약 6.5이었다.

고체를 여과하고, 여액이 무색일 때까지 완전히 세척하였다. 톨루엔 (100 mL)을 사용하여 상기 고체를 공비적으로 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 이를 1회 반복하였다. 건조한 잔여물을 에틸 아세테이트 (500 mL)과 함께 환류 온도로 가열하고 뜨거운 혼합물을 여과함으로써 추출하였다. 추가의 에틸 아세테이트 (500 mL)로 불용성 물질에 대해서 이 과정을 반복하였다.

여액을 합하여 증발시켜 백색 고체를 얻고, 이를 상기와 같이 톨루엔 (100 mL x 2)으로 증발시키고, 그 후 고 진공 하에서 증발시켰다.

실시예 1:: 5-(4-{2-[(5-히드록시-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온

과정 6으로부터 얻은 티아졸리딘디온 산물 (24.26 g)을 빙초산 (183 mL) 중에 용해시키고, 여기에 농염산 (91 mL)을 교반시키면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 2시간동안 가열하였다.

상온으로 냉각시킨 후, 상기 아세트산을 감압 하에서 제거하였다. 그 잔여물을 에틸 아세테이트 (535 mL) 및 물 (535 mL)과 함께 세게 교반하고 고체 탄산 수소 나트륨으로 pH를 0.81 내지 6.0으로 맞추었다. 일정한 pH로 유지되면, 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (250 mL x 2, 150 mL)로 재추출하되, 분리된 고체가 수성상 전반에 걸쳐 접촉면에서 유지되도록 하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨으로 건조시켰다.

여과 후, 에틸 아세테이트를 회전식 증발기로 감압 하에서 제거하여 담황색 발포형성물을 얻었다. 이를 긁어내고 변성 에탄올 (25 mL)과 함께 분쇄하여 발포 형성물이 황색-크림색 고체로 바뀌도록 하고, 이를 여과하고 IMS (총 10 mL)로 세척하였다. 이를 50℃의 팬 오븐에서 밤새 건조시켰다.

실시예 2: 황산 모노-[6-({2-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-피리딘-3-일 에스테르

실시예 1로부터 얻은 산물 (3.40 g) 및 피리딘-삼산화황 복합체 (4.53 g)를 피리딘 (230 mL) 중에 용해시키고, 실온의 질소 하에서 26시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 톨루엔 (70 mL)을 잔여물에 첨가하고 재증발시켰다. 추가의 톨루엔 (70 mL)으로 이를 반복하였다. 그 후, 잔여물을 메탄올 (140 mL)로 처리하고, 용해될 때까지 교반하면서 가열 환류시키고, 뜨거운 용액을 여과하였다. 실온에서 16시간에 걸쳐 냉각시켜 침전물이 생성되었다. 상기 혼합물을 냉장고 (4-5℃)에서 추가로 26시간동안 냉각시키고, 그 후 여과하여 고체를 수득하고, 메탄올 (20 mL)로 세척하여 조질 산물을 얻었다.

수율 3.14 g, 6.93 mmol, 76.1％

상기 조질 산물 (3.14 g)을 물 (250 mL) 및 메탄올 (50 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 교반하면서 가열 환류시켰다. 생성된 황색 용액을 고체가 용해될 때까지 30분 이상 가열하고, 뜨거울 때 여과하였다. 그 여액을 실온으로 냉각시키고, 20시간 이상 정치하였다. 생성된 크림색 고체를 여과하여, 물 (30 mL x 2)로세척하고 펌프로 건조시켰다.

Claims

무독성 유효량의 화학식 (I) 화합물 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.

<화학식 (I)>

상기 식에서,

A¹은 OH 또는 -OSO₂OH를 나타내고,

R¹은 수소 원자 또는 C_1-6알킬기를 나타내며,

R²및 R³은 각각 수소를 나타내거나, 또는 R²와 R³이 함께 결합을 나타낸다.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 A¹이 -OSO₂OH를 나타내는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 R¹이 메틸기를 나타내는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 R²및 R³이 각각 수소를 나타내는 것인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 A¹-(C₅H₃N)-NR¹- 잔기가 화학식 (a)의 기를 나타내는 것인 조성물.

<화학식 (a)>

(식 중, A¹및 R¹은 화학식 (I)과 관련하여 정의한 바와 같음).
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 5-(4-{2-[(5-히드록시-피리딘-2- 일)-메틸-아미노]-에톡시}-벤질)-티아졸리딘-2,4-디온 또는 황산 모노-[6-({2-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일메틸)-페녹시]-에틸}-메틸-아미노)-피리딘-3-일 에스테르; 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는)제약상 허용되는 그의 용매화물인 조성물.
화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 보호된 형태와 반응시키는 것을 포함하며, 필요한 경우에

(i) 화학식 (I)의 화합물을 다른 형태의 화학식 (I) 화합물로 전환시키는 단계,

(ii) 임의의 필요 보호기를 제거하는 단계, 및

(iii) 화학식 (I) 화합물의 제약상 허용되는 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제조하는 단계 중 하나 이상을 더 수행할 수 있는, 화학식 (I) 화합물의 제조 방법.

<화학식 (II)>

(식 중, R²및 R³은 화학식 (I)과 관련하여 정의한 바와 같고, L¹은 이탈기를 나타냄)

<화학식 (III)>

(식 중, R¹은 화학식 (I)과 관련하여 정의한 바와 같고, A^1'은 화학식 (I)과 관련하여 정의한 A¹을 나타냄)
제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을, 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
활성 치료 물질로서 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물.
제2형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병과 관련된 증상의 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물.
제2형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병과 관련된 증상을 앓고 있는 인간 또는 비-인간 포유동물에게 무독성 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 비-인간 포유동물에서 상기 질환의 치료 방법.