CZ2002531A3

CZ2002531A3 - Farmaceutické prostředky obsahující thiazolidindionové deriváty a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ2002531A3
Application number: CZ2002531A
Authority: CZ
Inventors: Robin Edwin Buckingham; Michael Urquhart
Original assignee: Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date: 1999-08-17
Filing date: 2000-08-14
Publication date: 2002-07-17
Also published as: IL148164A0; JP2003507379A; TR200200438T2; NO20020777D0; AU7408900A; BR0013375A; PL353886A1; CN1379776A; HUP0202438A2; NO20020777L; EP1202991A1; WO2001012628A1; MXPA02001716A; KR20020022812A; CA2381976A1

Description

Farmaceutické prostředky obsahující thiazolidindionové deriváty a způsob jejich přípravy

Oblast techniky

Tento vynálezu se týká nové farmaceutické kompozice a určitých nových sloučenin, způsobu přípravy této kompozice a sloučenin a použití této kompozice a těchto sloučenin v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška, publikační číslo 0306228, popisuje určité thiazolidindionové deriváty vzorce (A) :

A^a-N(CH₂)

(A) nebo jejich tautomerní formu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo jejich farmaceuticky přijatelný solvát, kde:

A^a představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklylovou skupinu;

R^a představuje vodíkový atom, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kde arylová část může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;

Φ φ « · φφφ' φ φ · φ φφφφ φφφ φφφφ φ φ φφφφ Φφ · φ φ φφ ΦΦΦΦΦΦΦ * · φ φ φφφ φφφ

R^b a R^c představuje každá vodík nebo R^b a R^c spolu představují vazbu;

A^b představuje benzenový kruh mající celkově až pět substituentů; a n' představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6.

Jedním thazolidindionem konkrétně popsaným v EP 0306228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino)ethoxy]benzyl]thazolidin-2,4-dion (dále uváděný jako sloučenina (I)). WO94/05659 popisuje určité soli sloučeniny (I) včetně maleátové soli.

Xenobiotica, 26, 6, 627 - 636, 1996 a J. Clin. Pharmacol, 48 (3), 424 - 432, 1999 popisují určité metabolity sloučeniny (I).

Nyní se ukazuje, že tyto sloučeniny vykazují dobrou aktivitu na snižování hladiny krevní glukózy a mají tak potenciální použití při léčení diabetů typu 2 nebo stavů spojených s tímto diabetem typu 2.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje účinné netoxické množství sloučeniny vzorce (I)

nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, kde:

A¹ představuje OH nebo -OSO2OH

R¹ představuje atom vodíku nebo C1-6 alkylovou skupinu; a

R² a R³ každá představuje vodík nebo R² a R³ spolu představují vazbu; a farmaceuticky přijatelný nosič.

V jednom provedení A¹ představuje OH.

Výhodně A¹ představuje -OSO₂OH.

Výhodně R¹ představuje C1-6 alkylovou skupinu, zvláště výhodně methylovou skupinu.

Výhodně R² a R³ každá představuje vodík.

Výhodně část A¹- (C5H3N)-NR¹ představuje skupinu vzorce (a) :

kde A¹ a R¹ jsou definovány stejně jako v souvislosti se vzorcem (I).

Vynález také poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její tautomerní formu a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v pevné formě.

Vynález také poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její tautomerní formu a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v přečištěné formě.

Vynález také poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její tautomerní formu a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v krystalické formě.

« · « · · · 9 9 9 9 t « ·· ······· ♦ · • 9 9 9 9 9 9 9

Vynález také poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo jeji tautomerni formu a/nebo jeji farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo jeji farmaceuticky přijatelný solvát ve farmaceuticky přijatelné formě.

Kromě toho určité sloučeniny vzorce (I) jsou nové a vynález tak také poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo jeji tautomerni formu a/nebo jeji farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo jeji farmaceuticky přijatelný solvát, za předpokladu, že vzorec (I) nezahrnuje 5-(4-{2-[(5-hydroxypyridin-2-yl)-methyl-amino]-ethoxy}-benzyl)-thiazolidin2,4-dion a/nebo za předpokladu, že vzorec (I) nezahrnuje mono-[6-({2-[4-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-fenoxy]ethyl}-methyl-amino)-pyridin-3-yl ester kyseliny sirové.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnuji soli odvozené od farmaceuticky přijatelných kyselin nebo bázi.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli odvozené od bázi zahrnuji soli s kovy, jako je například hliník, soli s alkalickými kovy, jako je lithium, sodík nebo draslík, soli s kovy alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, a amoniové nebo substituované amoniové soli, například s nižšími alkylaminy, jako triethylaminy, hydroxyalkylaminy jako 2-hydroxyethylamin, bis-(2hydroxyethyl)-amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)-amin, cykloalkylaminy, jako bicyklohexyalmin nebo s prokainem, dibenzylpiperidinem, N-benyzl-p-fenethylaminem, dehydroabiethylaminem, N,N'-bisdehydroabiethylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo bázemi pyridinového typu, jako je pyridin, kollidin, chinin nebo chinolin.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli odvozené od kyselin zahrnují adiční soli s kyselinami.

Vhodné adiční soli s kyselinami zahrnují farmaceuticky přijatelné anorganické soli, jako jsou sírany, nitráty, fosfáty, boráty, hydrochloridy a

Ί

Φ ' ' Φ Φ 9 · · · * * * * • · Φ Φ Φ Φ Φ Φ ·

Φ φ φ · ΦΦ·Φ··Φ Φ ·

Φ Φ φφ· ΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ· Φ· < ·· ΦΦΦ· hydrobromidy a farmaceuticky přijatelné adiční soli s organickými kyselinami, jako jsou acetát, tartrát, maleát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, methansulfonát, α-ketoglutarát a a-glycerolfosfát.

Vhodné farmaceuticky přijatelné solváty zahrnují hydráty. Jak je uvedeno výše, sloučeniny vzorce (I) mohou existovat v jedné nebo několika tautomerních formách, přičemž všechny tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Je také zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) mohou mít alespoň jeden chirální uhlíkový atom, a tak mohou tvořit dva nebo více stereoisomerů. Tento vynálezu zahrnuje všechny isomerní formy sloučenin vzorce (I) včetně jakýchkoli jejich stereoisomerních forem, ať už jako individuální isomery nebo jako směsi isomerů.

Pojem „alkyl, pokud není uvedeno jinak, jak je zde použit ať už samostatně nebo jako část jiné skupiny, jako jsou alkóxylové nebo aralkylové skupiny, představuje alkylové skupiny mající přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce obsahující až 12 atomů uhlíku. Vhodné alkylové skupiny jsou Ci_6 alkylové skupiny, např. methyl, ethyl npropyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl nebo terč.butylové skupiny.

Pojem „stavy spojené s diabetem zahrnují stavy spojené s předdiabetickým stavem, stavy spojenými s diabetes mellitus samým a komplikacemi spojenými s diabetes mellitus.

Pojem „stavy spojené s předdiabetickým stavem, jak je zde použit, zahrnuje stavy, jako je inzulínová rezistence, porušení metabolismu glukózy, snížená glukózová tolerance a hyperinsulinemie.

Pojem „stavy spojené s diabetes mellitus samotným zahrnují hyperglykemii, inzulínovou rezistenci a obezitu.

Další stavy spojené s diabetes mellitus samotným zahrnují • · «· ·

9 9

9 9 9

9 9 99 99

• · · · « · · • · • 9

9 • · · · · ··» hypertenzi a kardiovaskulární chorobu, zvláště atherosklerózu a stavy spojené s inzulínovou rezistencí. Stavy spojené s inzulínovou rezistencí zahrnují polycystický ovariální syndrom a steroidem indukovanou inzulínovou rezistenci a těhotenský diabetes.

Pojem „komplikace spojené s diabetes mellitus zahrnuje renální chorobu, zvláště chorobu ledvin spojenou s diabetem typu 2, neuropathii a retinopathii.

Renální choroby spojené s diabetem typu 2 zahrnují nefropathii, glomerulonefritidu, glomerulární sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzivní nefrosklerózu a konečnou fázi renální choroby.

Pojem „farmaceuticky přijatelný, jak je zde použit, zahrnuje sloučeniny, kompozice a složky pro jak humánní, tak veterinární použití: například „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

Vynález také poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce (I), přičemž způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II):

kde jsou R² a R³ definovány stejně jako ve vztahu ke sloučeninám vzorce (I) a L¹ představuje odstupující skupinu, zvláště atom halogenu, jako je atom fluoru, se sloučeninou vzorce (III):

(III)

kde R¹ je definována stejně jako ve vztahu ke vzorci (I) a A¹ představuje A¹ jak je definována ve vztahu k vzorci (I), nebo jejím chráněným derivátem; a poté, pokud je to žádoucí, provedení jednoho nebo více následujících případných kroků:

(í) konverze sloučeniny vzorce (I) na další sloučeninu vzorce (I);

(ii) odstranění jakékoli nutné chránící skupiny;

(iii) příprava farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce (I) a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu.

Vhodná A¹ je OH nebo, výhodně její chráněná forma, jako je benzylovaná forma.

Výhodně je sloučenina vzorce (III) používaná v aktivované formě, obecně připravené in šitu v patřičné reakci.

Vhodnou aktivovanou formou sloučeniny vzorce (III) je aniontová forma, jako je forma soli a zvláště soli alkalického kovu, například draselné soli.

Aktivovaná forma sloučeniny vzorce (III) může být připravena jakýmkoli běžným způsobem. Aniontová forma sloučeniny vzorce (III) může být připravena například reakcí sloučeniny vzorce (III) s bází, jako je alkoxid kovu, například terc.butoxid draselný.

Reakční podmínky pro reakci mezi sloučeninami vzorců (II) a (III) jsou obecně vhodné, obvyklé podmínky. Například reakce mezi sloučeninou vzorce (II) a formou soli sloučeniny vzorce (III) může být provedena ·· · · v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při jakékoli teplotě poskytující vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, běžně při zvýšené teplotě, například 60 °C.

Sloučeniny vzorců (II) a (III) jsou známé sloučeniny nebo jsou připravovány analogickými způsoby jako ty, které se používají k přípravě známých sloučenin, například těch popsaných v EP 0306228. Sloučenina (II), kde L¹ představuje F a R² spolu s R³ představují vazbu může také být připravena za použití metod popsaných v Steblyuk et al. (Fiziol. Akt. Veshchestva, 11, 97 - 101, 1979).

Výše uvedená konverze sloučeniny vzorce (I) na další sloučeninu vzorce (I) zahrnuje:

(a) konverzi jedné skupiny A¹ na jinou skupinu A¹;

(b) konverzi sloučeniny, kde R² a R³ spolu představují vazbu, na sloučeninu, kde R² a R³ každá představuje vodík.

Konverze sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) může být provedena za použití vhodných běžných způsobů.

Vhodné konverze (a) zahrnují konverzi sloučeniny, kde A¹ je OH, na sloučeninu, kde A¹ je -OSO2OH, tato konverze může být provedena za použití komplexu pyridin/oxid sírový v rozpouštědle jako je pyridin při jakékoli vhodné teplotě poskytující vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, například pří teplotě okolí.

Vhodné konverze (b) mohou být provedeny za použití vhodných běžných způsobů redukce, například za použití katalytické redukce za použití 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru v alkanolickém rozpouštědle, jako je ethanol za použití systému kov/rozpouštědlo, jako je kovový hořčík/methanol, jak je popsáno v Tet. Lett. 1986, 27,

2409, nebo za použití tetrahydridoboritanu kovu, jako je tetrahydridoboritan lithný (obecně použitý v stechiometrickém přebytku) v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a pyridin, typicky při zvýšené teplotě, jak je popsáno v mezinárodni patentové přihlášce publikační číslo WO98/37073.

Výše uvedené konverze mohou být provedeny na jakémkoli meziproduktu, který je zde uveden.

Je zřejmé, že v jakékoli výše uvedené reakci a konverzi může být jakákoli reaktivní skupina v molekule substrátu chráněna běžným způsobem. Vhodné chránící skupiny jsou ty, které se běžně používají ve stavu techniky. Například vhodné skupiny chránící hydroxyl zahrnují benzylové nebo trialkylsilylové skupiny. Způsoby formace a odstranění těchto chránících skupin jsou ty způsoby, které jsou vhodné pro molekulu, která má být chráněna. Například benzyloxylová skupina může být připravena reakcí vhodné sloučeniny s benzylhalogenidem, jako je benzylbromid a poté, pokud je to požadováno, může být benzylová skupina odstraněna za použití kyselé hydrolýzy, například za použití chlorovodíku v kyselině octové.

Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu mají užitečné terapeutické vlastnosti. Tento vynález tak poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její tautomerní formu a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití jako aktivní léčivá látka.

Tento vynález tak poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její tautomerní formu a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití při léčbě diabetů typu 2 nebo stavů spojených s· diabetem typu 2.

• · ··

9 9 9 · • · · • · · · • · · •··9 ·· · ·

Při tomto použití je sloučenina vzorce (I) nebo její tautomerní forma a/nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát podávána jako farmaceutická kompozice podle vynálezu, která také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.

Kompozice podle vynálezu se připravuje smícháním sloučeniny vzorce (I) nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, výhodně v účinném netoxickém množství s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Kompozice může být, pokud je to žádoucí, ve formě balení doprovázeného psanými nebo tištěnými instrukcemi pro použití.

Obvykle budou farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu přizpůsobeny pro orální podávání, ačkoli jsou také možné kompozice pro podávání jinými cestami, jako je pomocí infekce a perkutánní absorpce.

Zvláště vhodnými kompozicemi pro orální podávání jsou jednotkové dávkové formy, jako jsou tablety a kapsle.

Mohou být použity jiné fixní jednotkové dávkové formy, jako jsou prášky v sáčcích.

V souladu s běžnou farmaceutickou praxí může nosič zahrnovat ředidlo, plnivo, rozmělňovadlo, zvlhčovadlo, lubrikant, barvivo, ochucovadlo nebo jiné běžné přísady.

Typické nosiče zahrnují například mikrokrystalickou celulózu, škrob, sodný glykolát škrobu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylpolypyrrolidon, stearát hořečnatý nebo laurylsulfát sodný.

Nej vhodněji bude kompozice vytvořena v jednotkové dávkové formě. Tato jednotková dávka bude běžně obsahovat množství aktivní složky v rozmezí od 0,1 do 1000 mg, obvykle 0,1 až 500 mg a zvláště 0,1 až 250 mg.

• · · · · · ·· · *« ·· · ·

Tento vynález dále poskytuje způsob léčení diabetů typu 2 nebo stavů spojených s diabetem typu 2 u lidí nebo jiných savců, který zahrnuje podání účinného netoxického množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátů, člověku nebo jinému savci, kteří to potřebují.

Při léčení diabetů typu 2 nebo stavů spojených s diabetem typu 2 může být sloučenina vzorce (I) nebo její tautomerní forma a/nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, brána v dávkách, jako jsou ty popsané výše, jednou až šestkrát denně takovým způsobem, že celková denní dávka pro dospělého o hmotnosti 70 kg bude obecně v rozmezí od 0,1 do 6000 mg a výhodněji asi 1 až 1500 mg. Při léčení jiných savců, zvláště psů, může být aktivní složka přijímána orálně, obvykle jednou nebo dvakrát denně a v množství v rozmezí od asi 0,025 mg/kg až 25 mg/kg, například 0,1 mg/kg až 20 mg/kg. Obdobné dávkovači režimy jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie u jiných savců, než je člověk.

V dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné solí a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátů pro výrobu léčiva pro léčení diabetů typu 2 nebo stavů spojených s diabetem typu

2.

I

U sloučeniny vzorce (I) ve výše uvedených rozmezích » dávek nebyly zjištěny žádné toxikologické účinky.

Aktivita na snížení hladiny krevní glukózy těchto sloučenin může být stanovena za použití standardních testů, jako je Oral Glucose Tolerance Test u C57bll/6 ·· · «····«·» (ob/ob) obézních myší, například za použití metody popsané v EP 0306228.

Následující postupy a příklady ilustrují vynález, ale žádným způsobem ho neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Postup 1: 2-[(5-brompyridin-2-yl)-methylamino]-ethanol

Br

HN ,OH

(231.013

2,5-Dibrompyridin (27,93 g) a 2-(methylamino)ethanol (36,15 g) byly zahřívány pod dusíkem při 150 °C za míchání po dobu 5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byla přidána solanka (460 ml) a poté následovala extrakce ethylacetátem (245 ml x 3). Spojené organické fáze byly promyty solankou (245 ml) a vysušeny síranem sodným.

Směs byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Byl přidán a poté odpařen toluen (100 ml x 2) k odstranění posledních stop ethylacetátu. Zbytkový olej byl vysušen za vysokého vakua, kdy krystalizoval.

Výtěžnost 27,23 g, 117,89 mmol, t.t. 38 až 43 °C

IČ (nujol) : v_max 1589, 1540, 1501, 1435, 1417, 1365, 1322, 1274, 1257, 1226, 1203, 1154, 1143, 1095, 1079, 1065, 983, 954, 944, 911, 856, 811, 806, 754, 735, 722, 633, 585, 538 a 514 cm’¹.

• · • · ·· «* • · · · « 9 ···· 9999

PNMR (v dimethylsulfoxidu, DMSO): δ_Η 3,00 (3H, s NCH₃) , 353 (4H, t, NCH₂, OCH₂), 4,66 (1H, bs, OH), 6,60 (1H, d, ArH) , 7,59 (2H, dd, ArH), 8,10 (1H, d, ArH).

CNMR (DMSO): Ó_c36,9, 51,9, 58,3, 104,8, 107,7, 139,1,

147,5, 157,0.

MS (El, 70 eV), m/z: 230 (33,8) [M.+] 199 (100), 156 (15,0).

Postup 2: (5-Brom-pyridin-2-yl)-[2-(terc.butyl-dimethylsilanyloxy)-ethyl]-methyl-amin

Brv

1231.01] [150.73] [345.213

Aminoethanol z postupu 1 (27,23 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (THF) (326 ml) za míchání pod dusíkem. Byl přidán terč.butyldimethylsilylchlorid (21,40 g) a imidazol (9,67 g) a směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován vodou (768 ml) a ethylacetátem (192 ml). Fáze byly odděleny a vodná byla reextrahována ethylacetátem (192 ml x 2). Spojené organické fáze byly promyty vodou (384 ml x 2), vysušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku na žlutý olej (hmotnost 42,04 g) ·

Surový produkt byl oddělen chromatograficky na oxidu křemičitém za eluce systémem ethylacetát : 60-80 °C benzín, 3 : 7 objemově. Frakce bohaté na produkt byly «φ ·· · ·* ·· ···» · · * · ♦ · · • · · · · · · · * φ · · · ··*··· · · • · · · · ♦·· ···· ···· «· · *· ·*«· spojeny a odpařeny za sníženého tlaku na téměř bezbarvý olej. Ten byl znovu rozpuštěn v toluenu (100 ml), který byl odpařen. Tento postup byl jednou zopakován. Nakonec byl produkt vysušen za vysokého vakua, čímž byl získán olej, který při stání krystalizoval.

Výtěžnost 39,53 g, 114,51 mmol, 96,8 %

IČ (nujol): v_max 1588, 1550, 1498, 1436, 1393, 1361, 1313, 1256, 1205, 1142, 1102, 995, 922, 836, 803, 776 a 757 cm’¹.

PNMR (DMSO): δ_Η -0,03 (6H, s, Si(CH₃)₂), 0,81 (9H, s, tBuSi), 3,00 (3H, s, NCH₃) , 3,59 (2H, t, NCH₂) , 3,72 (3H, t, OCH₂), 6,60 (1H, d, ArH), 7,59 (2HJ, dd, ArH) , 8,09 (1H, d, ArH) .

CNMR (DMSO): 5_C -5,5, 17,8, 25,7, 37,2, 51,6, 60,2, 104,9,

107,8, 139,1, 147,5, 156,9.

MS (El, 70 eV) m/z: 344 (26,0) [M.+] 331 (7,0), 287 (85,4), 213 (34,8), 199 (100), 186 (28,0).

** φ* • · · · • · • » 9 • · • •«Φ »··* *« · • · » • « » » • » ···« • 9 Φ «* « • Φ »· * · » · • * « • » · » • · · *« ·»<·

Postup 3: 6-{[2-(terč.butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]methvl-amino}-pyridin-3-ol

Br·

(282.21]

Produkt z postupu 2 (39,53 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (THF, 336 ml) za míchání magnetickým míchadlem pod dusíkem, ochlazen na méně než -70 °C a po kapkách byl přidán roztok n-butyllithia (52 ml) během asi 25 minut při zajištění, že teplota reakční směsi nevzrostla nad -68 °C. Když byl přídavek u konce, byla reakční směs míchána při asi -70 °C po dobu dalších 20 minut.

Poté byl během asi 30 minut přidán trimethylboran (48,3 ml) při zajištění, že teplota nevystoupila nad -65 °C. Míchání při asi -70 °C pokračovalo dalších 20 minut, poté byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu přes noc (alespoň 15 hodin) za míchání pod dusíkem.

Reakční směs byla znovu ochlazena na asi 10 °C a jak nejrychleji to šlo byl přidán 2M vodný hydroxid sodný (27 ml) při udržování teploty na asi 10 °C (asi 1 minutu) a poté 27,5% hmotn./hmotn. peroxid vodíku (27 ml) během 2 a 3 minut při udržování teploty pod 25 °C. Po dokončení e » • · · · · · 9 · t · · • · · · · Λ · · * • * ·· ······· · · • · β · · · · · ···· ···· »· * ·· ···· přídavku bylo ochlazování ukončeno a reakční směs byla míchána při teplotě okolí 2 hodiny.

Reakční směs byla nalita do zředěné kyseliny chlorovodíkové (54 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové + 1625 ml vody) a extrahována ethylacetátem (670 ml x 3). Spojené organické roztoky byly promyty vodou (670 ml x 2) a vysušeny síranem sodným. Po filtraci bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, čímž byl získán tmavě žlutý olej (35,47 g).

Olej ovitý produkt byl podroben chromatografií na oxidu křemičitém za eluce systémem ethylacetát/60 - 80° benzín, 3 : 7 objemově. Frakce bohaté na produkt byly spojeny, odpařeny za sníženého tlaku a zbytek byl vysušen azeotropicky s toluenem (100 ml x 2), poté za vysokého vakua, čímž byl získán viskózní žlutý olej.

Výtěžek 29,57 g, 104,78 mmol, 91,5 %

IČ (nujol) : v_max 2954, 2928, 2884, 2856, 1620, 1570, 1506, 1472, 1463, 1439, 1416, 1388, 1360, 1318, 1254, 1205,

1135, 1102, 1071, 1018, 1006, 99, 974, 938, 926, 900, 836,

-i

109, 777, 741, 713, 695, 662 a 650 cm

PNMR (v DMSO): δ_Η 0,03 (6H, s,	Si (CH₃)₂) ,	0,83	(9H, s	, t-
BuSi), 2,94 (3H, s, NCH₃) , 3,51	(2H, t, J	6 Hz,	NCH₂) ,	3,69
(3H, t, J 6Hz, OCH₂) , 6,46 (1H,	d, J 8 Hz,	ArH)	, 7,01	(2H,
dd, J 8, 4 Hz, ArH), 7,67 (1H,	d, J 4 Hz,	ArH) ,	8, 67	(1H,

s, OH)

CNMR (DMSO): 6_c-5,5, 125,5, 134,1, 144,7,

17,8, 25,7, 37,5, 52,1, 60,5, 106,

152,6.

• · < · · · • » « · ♦ » · · » » · • · ···» · · · • · · · ······· · · φ * · · · · φ · »·«····· «· · · · φ φ φ φ

MS (El, 70 eV), m/z: 283 (14) [M+], 151 (100 %), 136(6),

123 (5), 110 (6).

Postup 4: 2-[(5-Benzyloxy-pyridin-2-yl)methyl-amino]ethanol

[282.21]

NaH

PhCtL.Br

PhCHjO

THF

N

OSi·

[258.01]

Roztok produktu z postupu 3 v THF (20 ml) byl přidán k míchané směs hydridu sodného (4,62 g) a benzylbromidu (12 ml) během 35 minut. (N.B. hydrid sodný byl dodán jako 60% disperze v oleji a byl promyt pře použitím petroletherem a THF). Když bylo přidávání u konce, byla reakční směs míchána při pokojové teplotě přes noc.

Byla přidána voda (2 ml) a poté hydrát tetrabutylammoniumfluoridu (40,0 g) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 5 hodin.

Poté byla přidána voda (70 1) a THF byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl protřepán s ethylacetátem (200 ml) a vodou (660 ml) a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (250 ml x 2) a spojené organické fáze byly promyty zředěnou solankou (432 x 2) a poté vysušeny síranem sodným. Po filtraci byl roztok • · · · · · « *4 · ♦ · · • · · · » · · 4 · · « · · ···« · » · » • 4 · 4 · · · ·

4444 4444 ·4 · ·· ···· odpařen za sníženého tlaku na tmavě oranžový olej (32,37

g)

Produkt byl poté podroben chromatografií na oxidu křemičitém za eluce nejprve systémem ethylacetát/60 - 80 “benzín, 1 : 1 objemově, poté systémem ehtylacetát/60 - 80 “benzín, 7 : 3 objemově. Frakce bohaté na produkt byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej. Ten byl vysušen přídavkem toluenu (100 ml x 2), znovu odpařen a nakonec vysušen za vysokého vakua.

Produkt krystalizoval jako krémově zbarvená pevná látka.

Výtěžek 18,29 g, 70, 89 mmol, 67,7 t. t. 61 až 63 °C.

IČ (nujol) : v_max 1614, 1566, 1508, 1405, 1366, 1319, 1277,

1236, 1202, 1151, 1133, 1087, 1051, 1009, 972, 913, 898,

860, 824, 754, 710, 694, 643 a 541 cm'¹.

PNMR (DMSO): δ_Η 2,96 (3H, s, NCH₃) , 3,50 (4H, m, NCH₂,

OCH₂), 4,61 (1H, t, OH), 5,03 (H, s, 0CH₂Ph) , 6,56 (1H, dd,

ArH), 7,28 (2H, dd, ArH), 7,31 (2H, tt, ArH), 7,38 (2H, tt, ArH), 7,42 (2H, dd, ArH), 7,86 (1H, d, ArH).

CNMR (DMSO): 5_C 37,2, 52,3, 58, 6, 70,5, 105, 9, 126,1,

127,6, 127,7, 128,3, 134,6, 137,3, 146,2, 153,9.

MS (El, 70 eV) m/z: 258 (26,8) [M.+] 227 (28,8), 167 (100), 91 (100).

Postup 5: 5-(4-{2-[(5-Benzyloxy-pyridin-2-yl)-methylamino]-ethoxy}-benzyliden)-thiazolidin-2, 4-dion · · · «· · · · ·· • · # * · · · · · · · • · · 9 · · · · · · 9 « 9999999 · · · · · · 9 · · ···· ···· ·· · ·* ····

[461.21]

5-[(4-Fluorfenyl)methylen-2,4-thiazolidindion (15,82 g) Steblyuk et al. (Fiziol. Akt. Veshchestva, 11, 97 101, 1979) byl přidán k dimethylformamidu (DMF, 159 ml) za míchání magnetickým míchadlem pod dusíkem. Poté byl přidán produkt z postupu 4 (18,29 g) a poté t-butoxid draselný (17,38 g) ve třech až čtyřech dávkách. Výsledný oranžový roztok byl zahřát v olejové lázni na 60 °C na 4 hodiny, poté ukázala TLC, že reakce je u konce.

Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs nalita do směsi 1M HČ1 (72 ml) a vody (1160 ml) za míchání za vzniku bledě žluté suspenze. Hodnota pH byla

6,5. vmíchání se pokračovalo 30 minut a poté byla pevná látka odfiltrována, promyta vodu (100 ml) a vysušena do sucha na filtru.

Pastovitá vlhká pevná látka byla převedena do suspenze v denaturovaném ethanolu (100 ml) a zahřívána • · φ φ • φ φ * φ φ · • ΦΦΦ «φφ φφφφ • φ φφφφ φφ · φ · φφ φφφφφφφ φ φ φ · φφφ ΦΦ Φ •ΦΦΦΦΦΦΦ ·· · φφ φφφφ k varu pod zpětným chladičem za míchání. Po 30 minutách při teplotě varu pod zpětným chladičem byla reakční směs ponechána ochladit pomalu na 30 °C, poté bylo aplikováno chlazení na konečnou teplotu 10 °C. Pevná látka byla odfiltrována a promyta na filtru denaturovaným ethanolem (25 ml, 10 ml), poté vysušena ve ventilované sušárně přes noc při 50 °C.

Výtěžek 27,46 g, 59,54 mmol, 84,0 %, t. t. 186 až 187 °C.

IČ (nujol) : v_max 1730, 1695, 1601, 1564, 1545, 1508, 1406,

1336, 1312, 1287, 1251,	1230,	1208,	1188, 1163, 1075,
1028, 973, 896, 862, 848	, 823,	813,	804, 796, 741, 716,
697, 686, 651, 631, 606,	552,	542,	520 cm”¹.

PNMR	(DMSO):	δ_Η	3,02 (3H,	s,	NCH₃) ,	3,86 (2H, t, NCH₂) ,
4,19	(2H, t,	OCH₂) , 5,04	(2H,	s, OCH₂Ph), 6,62 (1H, dd,
ArH) ,	7,07 (	2H,	d, ArH),	7,31	(2H,	m, ArH), 7,38 (2H, d,
ArH) ,	7,43 (	2H,	t, ArH),	7,52	(2H,	d, ArH), 7,67 (1H, s,
ArH) ,	7,91 (	1H,	d, ArH),	12,4	(1H,	bs, NH).

CNMR (DMSO): 6_C 36,8, 48,8, 65,8, 70,5, 106,1, 115,2,

122,1, 125,9, 126,1, 127,6, 127,7, 128,4, 130,4, 131,9,

134,7, 137,2, 146,5, 153,5, 159,9, 168,9, 169,5.

MS (El, 70 eV) m/z: 461 (0,7) [M.+] 370 (1,3), 3,11 (43, 4),

150 (55,6), 91 (100).

·· ·· ··· ·· φ · • · · φ φφφ · · · · φ φ · · · φ · φ · φ · · · ······· φ · • φ · · · φ · ·

ΦΦ·Φ ···· ·· · ·· ····

Postup β: 5- (4 —{2—[(5-Benzyloxy-pyridín-2-yl)-methyl·amino]-ethoxy}-benzyl)-thiazolidin-2, 4-dion

K míchané směsi thiazolidindionového produktu z postupu 5 (26,79 g) v pyridinu (47 ml) a THF (43 ml) pod dusíkem byl během 25 minut přidán 2M roztok tetrahydridoboritanu lithného v THF (61 ml) . Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs nalita do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (27 ml) a ledu (181 g) za míchání při udržování teploty pod 25 °C. Výsledná suspenze byla míchána při teplotě okolí 30 minut a pH bylo zkontrolováno. Bylo asi 6,5.

Pevná látka byla odfiltrována a důkladně promyta dokud nebyl filtrát bezbarvý. Pevná látka byla azeotropicky vysušena za použití toluenu (100 ml) a opaření za sníženého tlaku. Tento postup byl jednou zopakován. Suchý zbytek byl extrahován zahříváním s ethylacetátem (500 ml) k varu pod zpětným chladičem a horká směs byla přefiltrována. Tento postup byl zopakován s nerozpustnou látkou s dalším ethylacetátem (500 ml).

Spojené filtráty byly odpařena na bílou pevnou látku, která byla vysušena toluenem (100 1x2) jak je uvedeno výše, poté pod vysokým vakuem.

Výtěžek 24,70 g, 53,32 mmol, 91,8 %, t. t. 152 až 155 °C.

IČ (nujol): v_maz 1740, 1696, 1613, 1586, 1561, 1509, 1406, 1328, 1310, 1290, 1268, 1247, 1208, 1180, 1163, 1110,

1075, 1037, 1014, 975, 907, 847, 832, 810, 803, 734, 717, 695, 663, 602, 573, 548, 539 a 502 cm'¹.

PNMR (DMSO): Ó_H 3,01 (4H, s, NCH₃, ArCH₂CH) , 3,29 (1H, dd, ArCH₂CH), 3,82 (2H, t, NCH₂) , 4,08 (2H, d, OCH₂) , 4,83 (1H, dd, ArCH₂CH), 5,04 (2H, s, OCH₂Ph) , 6,61 (1H, d, ArH) ,

6,86	(2H, d,	ArH), 7,13 (2H, d,	ArH), 7,31	(2H, t,	ArH) ,
7,38	(2H, t,	ArH), 7,42 (2H, d,	ArH), 7,90	(1H, d,	ArH) ,
11, 80	(1H, bs	;, NH) .
CNMR	(DMSO):	6c 36, 3, 48, 9, 53,	1, 65,4, 70	,5, 106,	1,

114,3, 126,1, 127,6, 127,7, 128,3, 128,6, 130,3, 134,7,

137,2, 146,5, 153,6, 157,5, 171,8, 175,9.

MS (El, 70 eV), m/z 463 (63,5) [M.+] 372 (100), 227 (95,4),

107 (96, 1), 91 (42,7) .

Příklad 1

5-(4—{2—[(5-Hydroxy-pyridin-2-yl)-methyl-amino]-ethoxy}benzyl)-thiazolidin-2,4-dion

PhCH.O

NH C.HC1

HO.

s...

o

NH

AcOH .O' [463.21] [373.09] • ·

Thiazolidindionový produkt z postupu 6 (24,26 g) byl rzpuštěn v ledové kyselině octové (183 ml), do které byla za míchání přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Směs byla zahřáta na 90 °C na 2 hodiny.

Po ochlazení na teplotu okolí byla kyselina octová odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl intenzivně míchán s ehylacetátem (535 ml) a vodu 535 ml) a pH bylo upraveno z 0,81 na 6,0 pevným hydrogenuhličitanem sodným. Když bylo dosaženo konstantního pH byly fáze odděleny a vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (250 ml x 2, 150 ml) za udržování pevné látky, která se oddělila na rozhraní s vodným prostředím. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným.

Po filtraci byl ethylacetát odstraněn za sníženého tlaku na rotační odparce, čímž byla získána bledě žlutá pěna. Ta byla triturována s denaturovaným ethanolem (25 ml) za tření k převedení pěny na žlutě krémovou pevnou látku, která byla odfiltrována a promyta IMS (10 ml celkově). Byla vysušena přes noc v sušárně s větrákem při 50 °C.

Výtěžek 13,91 g, 37,28 mmol, 71,2 %, t. t. 160 až 162 °C.

IČ (nujol) : v_max 3452, 1774, 1733, 1682, 1635, 1614 , 1584,

1569,	1512, 1391, 1348, 1327,	1312, 1302,	1246,	1217,
1204,	1179, 1159, 1142, 1112,	1073, 1038,	1016,	976, 942,
929,	920, 892, 851, 835, 828,	808, 733, 728, 710	, 668,
605,	575, 551, 537, 526 a 505	cm ¹.
PNMR	(DMSO): δ_Η 2,98 (3H, s,	NCH₃), 3,05	(1H, dd	, ArCH₂CH
3,29	(1H, dd, ArCH₂CH) , 3,79	(2H, t, NCH₂)	, 4,07	(2H, t,
OCH₂)	, 4,85 (1H, dd, ArCH₂CH) ,	6,53 (1H,	d, ArH)	, 6,86

• · ···· · · · ·

(2H,	d, ArH), 7,04 (ÍH,	dd, ArH),	7,13	(2H, d, ArH), 7	,71
(ÍH,	d, ArH), 8,74 (1H,	brs, OH),	11, 97	(ÍH, bs, NH).
CNMR	(DMSO): 5_C 36,3, 37,5, 49,0,	53, 0,	65,4, 106,2,
114,	3, 125,7, 128,6, 130	,3, 134,1,	145,	0, 152,5, 157,5	r
171,	6, 175,7.
MS (	El, 7 0 eV), m/z 37 3	(3,6) [M+H]	223	(1,4), 151 (12,	90)
137	(100), 107 (40,6).

Příklad 2

Mono-[6-({2-[4-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-fenoxy]ethyl}-methyl-amino)-pyridin-3-ylester kyseliny sírové

1373.09] [453.09]

Produkt z příkladu 1 (3,40 g) a komplex pyridin oxid sírový (4,53 g) byl rozpuštěn v pyridinu (230 ml) a míchán pří pokojové teplotě pod dusíkem po dobu 26 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a ke zbytku byl přidán toluen (70 ml), který byl znovu odpařen. Tento postup byl zopakován s dalším toluenem (70 ml). Zbytek byl poté zpracován s methanolem (140 ml), zahříván k varu pod zpětným chladičem za míchání, dokud nebyl rozpuštěn a poté byl horký roztok přefiltrován. Za ochlazování na pokojovou teplotu se vytvořila sraženina během 16 hodin, směs byla dále chlazena v chladničce (4 až 5 °C) po dobu 26 hodin a • · • · *« * • 9 poté byla pevná látka shromážděna filtrací a promyta methanolem (20 ml), čímž byl získán surový produkt.

Výtěžek 3,14 g, 6,93 mmol, 76,1 %.

Surový produkt (3,14 g) byl převeden do suspenze ve směsi vody (250 ml) a methanolu (50 1) a zahřát k varu pod zpětným chladičem. Výsledný žlutý roztok byl zahříván alespoň 30 minut, dokud se veškerá pevná látka nerozpustila, poté byl za horka přefiltrován. Filtrát byl ponechán ochladit na pokojovou teplotu a stát alespoň 20 hodin. Výsledná krémově zbarvená pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou (30 ml x 2) a vysušena.

Výtěžek 2,74 g, 6,05 mmol, 87,3 % (po rekrystalizaci), t. t. 198 až 201 °C

IČ (nujol): v_max 3185, 3142, 3074, 3046, 1759, 1701, 1659, 1613, 1552, 1513, 1409, 1362, 1345, 1331, 1306, 1279,

1228, 1214, 1186, 1143, 1083, 1050, 1013, 1003, 974, 970,

927,	848, 816, 789, 738	, 708, 686, 636	, 618	, 606, 57 3 cm ¹
PNMR	(v DMSO) : δ_Η 3,23	(3H, s, NCH₃),	3,06	(ÍH, dd,
ArCH₃CH), 3,26 (ÍH, dd,	ArCH₂CH), 3,99	(2H,	t, NCH₂) , 4,21
(2H,	t, OCH₂), 4,84 (1H,	, dd, ArCH₂CH) ,	6, 84	(2H, d, ArH),
7, 14	(2H, d, ArH), 7,32	(ÍH, dd, ArH),	7,81	(ÍH, d, ArH),
7,91	(ÍH, dd, ArH), 11,	95 (ÍH, bs, NH)	•

CNMR (DMSO): 8_C36,2, 38,0, 50,5, 52,9, 64,9, 112,5, 114,3,

127,8, 129,0, 130,4, 138, 9, 140, 9, 150,0, 157,0, 171,6, 175,6.

MS (El, 70 eV), m/z 452 (56,3) [M-H], 372 (37,6), 229 (14,0), 222 (50,5), 116 (100).

Claims

1. Farmaceutická kompozice, která obsahuje účinné netoxické množství sloučeniny vzorce (I)

0 (I) nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, kde:

A¹ představuje OH nebo -OSO₂OH

R¹ představuje atom vodíku nebo Ci-g alkylovou skupinu; a

2. Kompozice podle nároku 1, kde ve sloučenině vzorce (I) A¹ představuje -OSO₂OH.

3. Kompozice podle nároku 1 nebo nároku 2, kde ve sloučenině vzorce (I) R¹ představuje methylovou skupinu.

4. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde ve sloučenině vzorce (I) R² a R³ každá představuje vodík. ⁵

5. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde ve sloučenině vzorce (I) část A¹-(C₅H₃N)-NR¹ představuje skupinu vzorce (a):

*♦ » (a) kde A¹ a R¹ jsou definovány stejně jako v souvislosti se vzorcem (I).

6. Kompozice podle nároku 1, kde sloučeninou vzorce (I) je 5-(4—{2—[(5-hydroxy-pyridin-2-yl)-methyl-amino]-ethoxy}benzyl)-thiazolidin-2,4-dion nebo mono-[6-({2-[4-(2,4dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-fenoxy]-ethyl}-methylamino) -pyridin-3-yl ester kyseliny sírové, nebo jejich tautomerni forma a/nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo jejich farmaceuticky přijatelný solvát.

7. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), přičemž tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II):

(II) kde jsou R² a R³ definovány stejně jako ve vztahu ke sloučeninám vzorce (I) a L¹ představuje odstupující skupinu, se sloučeninou vzorce (III):

-N—— (CH₂)₂

-OH (III) φφ φφ • ΦΦΦ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ • φ · · · ···· φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ · kde R¹ je definována stejně jako ve vztahu ke vzorci (I) a A¹ představuje A¹ jak je definována ve vztahu k vzorci (I), nebo její chráněnou formou; a poté, pokud je to žádoucí, provedení jednoho nebo více následujících případných kroků:

(i) konverze sloučeniny vzorce (I) na další sloučeninu vzorce (I);

(ii) odstranění jakékoli nutné chránící skupiny;

8. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 1, přičemž tento způsob zahrnuje smíchání sloučeniny vzorce (I) jak je definovaná v nároku 1, nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

9. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, nebo její tautomerní forma a/nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití jako aktivní léčivá látka.

10. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 nebo její tautomerní forma a/nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití při léčení diabetů typu 2 nebo stavů spojených s diabetem typu 2.

11. Způsob léčení diabetů typu 2 nebo stavů spojených s diabetem typu 2 u lidí nebo jiných savců, který zahrnuje podání účinného netoxíckého množství sloučeniny obecného ·· ·· ·· 4 44 44 • · · · 4 · 4 · · · · • · ···· · · · • · · · ····«·· · · • « · · · · · 4 ···· ···· ·· · 44 ···· vzorce (I) nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo jinému savci, kteří to potřebuj í.