CZ20001633A3

CZ20001633A3 - Způsob přípravy thiazolidindionových derivátů

Info

Publication number: CZ20001633A3
Application number: CZ20001633A
Authority: CZ
Inventors: Robert Gordon Giles; Norman John Lewis; John Kirgy Quick
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1997-11-04
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2000-10-11
Also published as: MA26560A1; EP1028960A1; TW538037B; US7351832B2; PL192503B1; UA56269C2; NO315557B1; DE69813869D1; CN1160351C; JP2001521937A; US20060106221A1; TR200001239T2; CA2309461A1; US20070066662A1; AP2000001808A0; SI1028960T1; PT1028960E; DE69813869T2; EP1028960B1; UY25227A1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového způsobu a obzvláště způsobu přípravy jistých substituovaných thiazolidindionových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška, publikační číslo 0 306 228, zveřejňuje jisté thiazolidindionové deriváty obecného vzorce (A):

R^b R^c

A^a—N —(CH₂)_n.—0-4aM-CH C -γ°

S NH ¥

o (A) nebo jejich tautomerní formu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich farmaceuticky přijatelný solvát, ve kterém

A^a představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu,

R^a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ve které arylová část může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,

R^b a R^c každý představují vodík nebo R^b a R^c dohromady představují vazbu,

A^b představuje benzenový kruh, který má celkem až 5 substituentů, a n' představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6.

EP 0 306 228 také zveřejňuje způsob redukce sloučenin obecného vzorce (A), ve kterém R^b a R^c dohromady představují vazbu (benzylidenthiazolidin-2,4-diony) na odpovídající sloučeniny obecného vzorce (A), ve kterém R^b a R^c každý představují vodík (benzylthiazolidin-2,4-diony). Jednotlivé způsoby redukce zveřejněné v EP 0 306 228 jsou způsoby rozpouštění kovů a způsoby katalytické hydrogenace .

Podstata vynálezu

Nyní bylo odhaleno, že když se katalytická hydrogenace benzylidenthiazolidin-2,4-dionů provádí za použití zvýšeného tlaku vodíku, reakce se pak může provádět s překvapivým snížením nálože katalyzátoru a řeakčního času a, nejvíce překvapivě, vede to k významnému snížení tvorby vedlejších produktů.

Předložený vynález tudíž poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I):

(I) nebo její tautomerní formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, ve kterém

A¹ představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ve které arylová část může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,

A² představuje benzenový kruh, který má celkem až 5 substituentů, a n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6, kterýžto způsob zahrnuje katalytickou redukci sloučeniny obecného vzorce (II):

R¹ ve kterém

A¹—N—(CH₂)_n-

(Π)

A¹, R¹, A² a n mají význam definovaný u obecného vzorce (I), který je charakterizovaný tím, že redukční reakce se provádí za použití tlaku vodíku nad 137,88 kPa a poté, pokud je to požadováno, se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát sloučeniny obecného vzorce (I) .

Vhodně se reakce provádí při tlaku v rozmezí od 344,7 kPa do 10,341 MPa, jako je 413,64 kPa až 10,341 MPa, 517,05 kPa až 10,341 MPa, 1,379 MPa až 10,341 MPa, 482,58 kPa až 6,894 MPa nebo 1,379 MPa až 6,894 MPA, vhodně 482,58 kPa až 6,894 MPa.

Příklady reakčního tlaku zahrnují 482,58 kPa, 517,05 kPa, 551,52 kPa, 3,447 MPa a 6,894 MPA.

Vhodný hydrogenační katalyzátor je katalyzátor z ušlechtilého kovu, vhodně palladiový katalyzátor.

Upřednostňovanými katalyzátory jsou katalyzátory z ušlechtilých kovů na nosičích, jako je katalyzátor palladium na uhlí, typicky obsahující 5 až 10 % palladia.

Výhodným katalyzátorem je katalyzátor obsahující 10 % palladia na uhlí.

Nálože katalyzátoru (vyjádřeny jako % hmotnostní katalyzátoru k substrátu) v reakční směsi jsou typicky v rozmezí od 5 do 100 %, obvykle 10 až 50 % a výhodně 25 až 50 %.

Reakce se může provádět' za použití jakéhokoli vhodného rozpouštědla, jako je kyselina octová nebo alkanol, jako je methanol nebo ethanol, výhodně smíšeného s vodnou minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, nebo tetrahydrofuran, výhodně smísený s vodnou minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková.

Výhodně je rozpouštědlem kyselina octová nebo vodná kyselina octová, například směs kyselina octová:voda v poměru 4:1.

Reakce se provádí při teplotě, která poskytuje vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, vhodně při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě nad 70 °C, například v rozmezí od 80 do 115 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se isolují z reakční směsi a následně se čistí za použití obvyklých isolačních a čisticích způsobů, jako je chromatografie a krystalizace/rekrystalizace.

Vhodné, příhodné, upřednostňované a výhodné významy proměnných A¹, A², R¹ a n v obecných vzorcích (I) a (II) jsou definovány u obecného vzorce (I) v EP 0 306 228.

Nejvýhodnějším významem A¹ je 2-pyridylová skupina.

Nejvýhodnějším významem A² je zbytek vzorce:

Nejvýhodnějším významem R¹ je methylová skupina.

Nejvýhodnější hodnotou n je 2.

Nejvýhodnějším významem obecného vzorce (I) je

5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]-2,46 • ·

-thiazolidindion nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl nebo jeho solvát.

Krystalický 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyliden]-2,4-thiazolidindion se isoluje z předložené reakční směsi a jako takový tvoří další aspekt předloženého vynálezu. Vhodným rozpouštědlem pro krystalizaci/rekrystalizaci je směs kyselina octová/denaturovaný ethanol, krystalizace se výhodně provádí z rozpouštědla při zpětném toku, které se nechá ochladit k poskytnutí požadované sloučeniny.

Nejvýhodnějším významem obecného vzorce (II) je

5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyliden]-2,4-thiazolidindion nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl nebo jeho solvát.

Vhodnými solemi jsou farmaceuticky přijatelné soli.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli kovů, jako je například hliník, soli alkalických kovů, jako je sodík nebo draslík, soli kovů alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, a soli amonné nebo substituované soli amonné, například soli s nižšími alkylaminy, jako je triethylamin, hydroxyalkylaminy, jako je 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminy, jako je bicyklohexylamin, nebo soli s prokainem, dibenzylpiperidinem, N-benzyl-b-fenethylaminem, dehydroabiethylaminem,

N,N'-bisdehydroabiethylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem, nebo s bázemi pyridinu, jako je pyridin, kollidin nebo chinolin.

• · ···· · · · ·

Navíc by měly být zmíněny ty farmaceuticky přijatelné soli, které jsou poskytnuty farmaceuticky přijatelnými kyselinami včetně minerálních kyselin, včetně solí poskytnutých minerálními kyselinami, jako je kyselina bromovodíková, chlorovodíková nebo sírová, a organickými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, vinná a maleinová, obzvláště kyselina vinná a maleinová. Výhodnou solí je maleatová sůl.

Vhodnými solváty jsou farmaceuticky přijatelné solváty, jako jsou hydráty.

Sloučeniny obecného vzorce (II) se připraví podle známých způsobů, například za použití příhodného způsobu zveřejněného v EP 0 306 228. Obsah EP 0 306 228 je zde zahrnut formou odkazu.

Následující příklad vynález ilustruje, žádným způsobem jej však neomezuje.

Příklad provedení vynálezu

Příklad

Redukce (Z)-5- [4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino) ethoxy/benzyliden]-2, 4-thiazolidindionu na 5- [4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]-2,4-thiazolidindion

K roztoku (Z)-5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyliden]-2,4-thiazolidindionu (123 kg) v ledové kyselině octové (1232 litrů) se přidá 10% .palladium na uhlí (Johnson-Mattheyův typ 87L, 1236 kg, katalyzátor obsahuje přibližně 50 % hmotnostních vody a nálož katalyzátoru je tedy 50 % hmotnostních). Výsledná směs se hydrogenuje při tlaku vodíku od 482,58 do 551,52 kPa při teplotě okolo 95 °C. Poté, co se výchozí materiál spotřebuje (15 až 20 hodin), reakční směs se ochladí na teplotu okolo 65 °C a katalyzátor se odstraní filtrací.

Výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku na malý objem a odparek se rozpustí v denaturovaném ethanolu (1000 litrů) při teplotě 60 °C. Roztok se zahřívá ke zpětnému toku a potom se ochladí na teplotu místnosti k provedení krystalizace. Produkt, 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino)ethoxy/benzyl]-2,4-thiazolidindion, se isoluje filtrací a vysuší se ve vakuu při teplotě 45 °C. Obvyklé výtěžky jsou od 70 do 80 %.

Účinek změny reakčního tlaku

Výše uvedená reakce se může provádět při různých !

hodnotách tlaku, což vede k významnému snížení reakční doby a nálože katalyzátoru, jak je ukázáno níže.

Číslo reakce	Podmínky	Reakční doba (hodiny)
1	(517,05 kPa, 50 % katalyzátoru)	15 až 20
2	6,894 MPa, 50 % katalyzátoru	méně než 2
3	6,894 MPa, 25 % katalyzátoru	7
4	3,447 MPa 50 % katalyzátoru	4
5	3,447 MPa, 25 % katalyzátoru	asi 12

» · · · · 4 • » · ► · ·

TV WoO-1633

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její tautomerní formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, ve kterém

A¹ představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ve které arylová část může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo susbtituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,

A² představuje benzenový kruh, který má celkem až 5 substituentů, a n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6, který zahrnuje katalytickou redukci vzorce (II):

sloučeniny obecného (ll) • 444 . 10 - ··· · ·· ve kterém

A¹, R¹, A² a n mají význam definovaný u obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že redukční reakce se provádí za použití tlaku vodíku nad 137,88 kPa a poté, pokud je to požadováno, se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát sloučeniny obecného vzorce (I).
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce se provádí při tlaku v rozmezí od 344,7 kPa do 10,341 MPa, od 413,64 kPa do 10,341 MPa, od 517,05 kPa do 10,341 MPa, od 482,58 kPa do 6,894 MPa nebo od 1,379 MPa do 10,341 MPa.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t 1 m, že reakční tlak vodíku je v rozmezí od 482,58 kPa do 6,894 MPa.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že reakční tlak vodíku je 482,58 kPa, 517,05 kPa, 551,52 kPa, 3,447 MPa a 6,894 MPA.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznač ující se tím, že hydrogenačním katalyzátorem je 10% palladium na uhlí.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznač ující se tím, že nálož katalyzátoru je od 5 do 100 % (% hmotnostní katalyzátor ku substrátu).
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, v y z n a č u« ₁ ······

-11- ··· · ·· · · jící se tím, že reakčním rozpouštědlem je kyselina octová, vodná kyselina octová, alkanol, alkanol smíchaný s vodnou minerální kyselinou, tetrahydrofuran nebo tetrahydrofuran smíchaný s vodným minerálem.
8. Způsob podle nároku 7,vyznač uj ící se tím, že reakčním rozpouštědlem je kyselina octová.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že reakční teplota je v rozmezí od 80 °C do 115 °C.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (II) je 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyliden]-2,4-thiazolidindion nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl nebo jeho solvát, a sloučeninou obecného vzorce (I) je 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]-2,4-thiazolidindion nebo jeho tautomerní forma nebo jeho sůl nebo jeho solvát.