SK285233B6 - Spôsob výroby tiazolidíndiónových derivátov - Google Patents

Abstract

Spôsob výroby 5-{4-[2-(N-(2-pyridyl)-amino)etoxy]benzyl}- 2,4-tiazolidíndiónu, jeho tautomérnej formy alebo jeho solvátu, ktorý zahŕňa katalytickú redukciu 5-{4-[2-(N-(2-pyridyl)- amino)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidíndiónu, jeho tautomérnej formy alebo jeho soli, alebo jeho solvátu, pričom redukčná reakcia sa uskutočňuje s použitím tlaku vodíka vyššieho ako 1,379 x 10exp(5) Pa (20 psi); a potom,ak sa to vyžaduje, tvorbu farmaceuticky prijateľnej soli a/alebo farmaceuticky prijateľného solvátu.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby určitých substituovaných derivátov tiazolidíndiónu.

Doterajší stav techniky

Európska patentová prihláška č. 0306228 opisuje určité deriváty tiazolidíndiónu všeobecného vzorca (A)

alebo ich tautomémych foriem, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, alebo ich farmaceutický prijateľných solvátov, kde:

A^a znamená substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu;

R^a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aralkylovú skupinu, kde arylová časť môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná, alebo susbtituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;

R^b a R^c sú každý vodík alebo R^b a R^c tvoria spolu väzbu;

A^b znamená benzénový kruh, ktorý má celkovo až do 5 substituentov; a n‘ je celé číslo v rozmedzí 2 až 6.

EP 0306228 tiež opisuje spôsob redukcie zlúčenín všeobecného vzorca (A), kde R^b a R^c tvoria spolu väzbu (benzylidén-tiazolidín-2,4-dióny) na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (A), kde R^b a R^c sú každý vodík (benzyl-tiazolidín-2,4-dióny). Konkrétne redukčné metódy opísané v EP 0306228 opisujú kovové a katalytické hydrogenačné postupy.

Teraz sa zistilo, že ak sa katalytická hydrogenácia benzylidén-tiazolidín-2,4-diónov uskutočňuje s použitím zvýšeného tlaku vodíka, možno reakciu uskutočniť s prekvapujúcim znížením katalytickej záťaže a doby reakcie a čo je najprekvapujúccjšie, produkuje sa významne menej vedľajších produktov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob výroby 5-{4-[2-(<V-metyl-Ä'-(2-pyridyl)-amino)etoxy]benzylI-2,4-tiazolidíndiónu alebo jeho tautomémej formy, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo jeho farmaceutický prijateľného solvátu, ktorý zahŕňa katalytickú redukciu 5-{4-[2-(A'-mctyl-A^f-(2-pyridyl)-amino)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidíndiónu pričom sa redukčná reakcia uskutočňuje s použitím tlaku vodíka vyššieho ako 1,379 x 10⁵Pa (20 psi); a potom, ak sa to vyžaduje, tvorbu farmaceutický prijateľnej soli a/alebo farmaceutický prijateľného solvátu 5-|4-[2-(.V-metyl-jV-(2-pyridyl)-amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndiónu.

Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri tlaku v rozmedzí 3,4475 x 10⁵Pa až 103,425 x 10⁵Pa (50 až 1500 psi), ako napríklad 4,137 x 10⁵Pa až 103,425 x 10⁵Pa (60 až 1500 psi), 5,17125 x 10⁵Pa až 103,425 x 10⁵Pa(75 až 1500 psi), 13,79 x 10⁵Pa až 103,425 x 10⁵Pa (200 až 1500 psi),

4,8265 x 10^sPa až 68,95 x 10⁵Pa (70 až 1000 psi), alebo 13,79 x 10⁵Pa až 68,95 x 10⁵Pa (200 až 1000 psi), výhodne

4,8265 x 10⁵Pa až 68,95 x 10³Pa (70 až 1000 psi).

Príklady reakčných tlakov zahŕňajú 4,8265 x 10⁵Pa, 5,17125 x 10⁵Pa, 5,516 x 10⁵Pa, 34,475 x 10⁵Pa a 68,95 x 10⁵Pa (70, 75, 80, 500 a 1000 psi).

Vhodným hydrogenačným katalyzátorom je katalyzátor z ušľachtilého kovu, výhodne paládiový katalyzátor.

Vhodnými katalyzátormi sú katalyzátory z ušľachtilých kovov, ako napr. paládium na aktívnom uhlí, bežne obsahujúci 5 až 10 % paládia.

Výhodným katalyzátorom je 10 % paládium na aktívnom uhlí.

Dávkovanie katalyzátora (vyjadrené ako % hmotn. katalyzátora proti substrátu) v reakcii je bežne v rozmedzí od 5 do 100 %, zvyčajne 10 až 50 % a výhodne 25 až 50 %.

Reakciu možno uskutočniť s použitím vhodného rozpúšťadla, ako napr. kyseliny octovej, alebo alkanolu, napr. metanolu alebo etanolu, výhodne v zmesi s vodným roztokom kyseliny, napr. kyseliny chlorovodíkovej; alebo tetrahydrofuránu, výhodne zmiešaného s vodným roztokom anorganickej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej. Výhodne je rozpúšťadlom kyselina octová alebo vodný roztok kyseliny octovej, napr. zmes kyseliny octovej a vody v pomere 4:1.

Reakcia sa uskutočňuje pri teplote, ktorá umožňuje primeranú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, vhodne pri zvýšenej teplote, výhodne vyššej ako 70 °C, napr. v rozmedzí od 80 °C do 115 °C.

- {4-[2-(jV-Metyl-A-(2-pyridy 1 )-amino)etoxy]benzy I} 2,4-tiazolidíndiónu sa z reakcie izoluje a následne sa purifikuje použitím bežných izolačných a purifikačných postupov, ako sú napr. chromatografia a kryštalizácia/rekryštalizácia.

Kryštalický 5- {4-[2-(lV-metyl-ŕV-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndión sa z tejto reakcie izoluje a sám osebe predstavuje ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu. Vhodným kryštalizačno-rekryštalizačným rozpúšťadlom jc kyselina octová/denaturovaný etanol, kryštalizácia sa výhodne uskutočňuje z refluktujúccho rozpúšťadla, ktoré sa nechá ochladiť, aby sa získala požadovaná zlúčenina.

Vhodnými soľami sú farmaceutický prijateľné soli.

Medzi vhodné farmaceutický prijateľné soli patria soli kovov, napr. hliníka, soli alkalických kovov, ako napr. sodné alebo draselné, soli alkalických zemín, ako napr. vápenaté alebo horečnaté a amónne soli alebo substituované amónne soli, napr. tie, s nižšími alkylamínmi, ako je napr. trietylamín, hydroxyalkylamínmi, ako je napr. 2-hydroxyetylamín, bis(2-hydroxyetyl)amín alebo tri(2-hydroxyetyljamín, cykloamínmi, ako je napríklad bicyklohexylamín, alebo s prokaínom, dibenzylpiperidínom, N-benzyl-A-fenetylamínom, dehydroabictylamínom, jV, V -bisdehydroabietylamínom, glukamínom, Λ'-metylglukamínorn alebo bázami pyridínového typu, ako sú pyridín, kolidín alebo chinolín.

Okrem toho treba spomenúť tie farmaceutický prijateľné soli, ktoré poskytujú farmaceutický prijateľné kyseliny vrátane anorganických kyselín, ako aj soli poskytované anorganickými kyselinami, ako je kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková a kyselina sírová a soli s organickými kyselinami, ako sú kyselina metánsulfónová, kyselina vínna a kyselina maleínová, najmä kyselina vínna a kyselina maleínová. Výhodnou soľou je maleinan.

Vhodnými solvátmi sú farmaceutický prijateľné solváty, ako sú hydráty.

5-{4-[2-(V-Mctyl-.V-(2-pyridy!)-amino)etoxy]benzyl[-2,4-tiazolidíndiónu sa vyrába podľa známych postupov, napr. použitím vhodného postupu opísaného v EP 0306228. Obsahy EP 0306228 sú tu uvedené citáciou.

SK 28S233 B6

Nasledovný príklad ilustruje vynález, ale v žiadnom smere ho nelimituje.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad

Redukcia (Z)-5- {4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidíndiónu na 5-{4-[2-(/V-mctyl-;V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndión.

K roztoku (Z)-5-(4-[2-(W-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidíndiónu (123 kg) v ľadovej kyseline octovej (1232 1) sa pridá 10 % paládium na aktívnom uhlí (Johnson-Mattheyovho typu 87 1, 123 kg, katalyzátor obsahuje 50 % hmotn. vody, a teda dávkovanie katalyzátora bolo 50 % hmotn.). Vzniknutá zmes sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0 až 551,5 kPa (0 až 80 psi) pri teplote asi 95 °C. Po spotrebovaní východiskovej látky (15 až 20 hodín) sa reakčná zmes ochladí na asi 65 °C a katalyzátor sa odstráni filtráciou. Vzniknutý roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku na malý objem a zvyšok sa rozpustí v denaturovanom etanole (1000 1) pri 60 °C. Roztok sa zohreje do refluxu a potom sa ochladí na izbovú teplotu, aby prebehla kryštalizácia. Produkt, 5-{4-[2-(7V-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndión, sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu pri 45 °C. Bežné výťažky predstavujú 70 až 80 %.

Účinok zmeny reakčného tlaku

Uvedenú reakciu možno uskutočniť v rozmedzí tlakov, výsledkom čoho je významné zníženie dĺžky reakčného času a dávky katalyzátora, ako sa uvádza.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že reakčný tlak vodíka je v rozmedzí od

4,8265 x 10⁵Pa až 68,95 x 10⁵Pa.

4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že reakčný tlak vodíka je 4,8265 x 10⁵Pa, 5,17125 x 10⁵Pa, 5,516 x 10⁵Pa, 34,475 x 10⁵Paa68,95 x 10⁵Pa.

5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že hydrogenačným katalyzátorom je paládium.

6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že hydrogenačným katalyzátorom je katalyzátor z 5 až 10 % paládia na aktívnom uhlí.

7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že dávka katalyzátora je 5 až 100 % hmotnostných prepočítané na substrát.

8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že dávka katalyzátora je 25 až 50 % hmotnostných prepočítané na substrát.

9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že reakčným rozpúšťadlom je kyselina octová, vodný roztok kyseliny octovej, alkanol, alkanol zmiešaný s vodným roztokom anorganickej kyseliny, tetrahydrofurán alebo tetrahydrofurán zmiešaný s vodným roztokom anorganickej kyseliny.

10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že reakčným rozpúšťadlom je kyselina octová alebo vodný roztok kyseliny octovej.

11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že reakčná teplota je v rozmedzí od 80 °C do 115 °C.

Číslo reakcie	Podmienky	Reakčný čas (hodiny)
1	(517kPa(75 psi), 50% katalyzátora)	15-20
2	6894 kPa (1000 psi), 50% katalyzátora	<2
3	6894 kPa(1000 psi), 25 % katalyzátora	7
4	3447 kPa(500 psi), 50% katalyzátora	4
5	3447 kPa(500psi), 25% katalyzátora	približne 12

Koniec dokumentu

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob výroby 5-{4-[2-(V-metyl-A^r-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidíndiónu, jeho tautomémej formy alebo jeho soli alebo jeho solvátu, ktorý zahŕňa katalytickú redukciu 5-{4-[2-(.V-metyl-A'-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzylidén}-2,4-tiazolidíndiónu, jeho tautomémej formy alebo jeho soli alebo jeho solvátu, vyznačujúci sa tým, že redukčná reakcia sa uskutočňuje s použitím tlaku vodíka vyššieho ako 1,379 x 10⁵Pa; a potom, ak sa to vyžaduje, tvorbu farmaceutický prijateľnej soli a/alebo farmaceutický prijateľného solvátu.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že redukcia sa uskutočňuje pri tlaku v rozmedzí
3. 3,4475 x 10⁵Pa až 103,425 x lO’Pa, 4,137 x 10⁵Pa až 103,425 x 10⁵Pa, 5,17125 x 10⁵Pa až 103,425 x 10⁵Pa,
4. 4,8265 x 10⁵Pa až 68,95 x 10⁵Pa alebo 13,79 x 10⁵Pa až 68,95 x 10⁵Pa.