TW538037B - A process for preparing substituted thiazolidinedione derivatives - Google Patents

Description

538037 Α7 -------—〜·Β7 二、發明説明（1 ) 〜 〜-

=明關於—種新賴製法，特別是一種製備特定經 丄火兀一酮衍生物的方法。 土 區々洲專利申請案發表編號〇3〇6228揭示 . 唑烷二_衍生物： 疋式（A)之口基 R— N

ii:!二構形或其醫藥上可接受的鹽類，或其醫藥上· 接又的洛劑化物，其中·· 上 &代表經取代或未經取代芳香族雜環基； 燒基，基和芳院基，其中芳基部1 芳基；$絲代，或者為—個經取代或未經取代έ ^和^代表氳心和^起代表—個鍵； ^表-個具有總數包含至多5個取代基之苯環； 代表一個整數，其範圍從2至6。 恕#部屮决掠準局負一 -¾於合印；^ ΕΡ0306228也揭示一種將…和Re_ ⑷化合物（“苯亞^基嗔 （代表-個鍵之3 声气夕斗乂m，，，)還原成心口 Rc各f 式㈧相對化合物(“苯，基嗔哇院_2,4_二『)的方 以及催=刪⑽228之料^心妓轉金屬的方法 以及催化氫化的方法。 ^ 現在已發現當利用較高物力進行苯亞甲基嗟输 本纸張尺度相+ ® g；家辦（rNS) Λ—__ 538037 A7 B7 五、發明説明（2 ) 2，扣二酮之催化氫化反應時，此反應可在催化負荷和反應時 間内以令人驚訝之還原來達成，最令人出乎意料之外的是 在副夢物的形成上造成顯著的還原。 因此，本發明提供一種製備式（1)化合物的方法： A1——N —

〇

或其互變異構形或其醫藥上可接受 接受的溶劑化物，其中： 商市上了 A1代表經取代或未經取代芳香族雜環基； R1代表-個氫原子、絲、酿基和芳院基， =經取代或未經取代’或者為-個經取代或未= A2代表-個具有總數高至5個取代基之笨環； 一個整數，其範圍從2至6， 代表 其製法包含催化還原式（Π)化合物：

〇 I 中 丨曾，弋 卜聿:是 (II) ---------^衣-- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 # -4- 本纸張人度4 W屮國1¾家標_ ( (、NS ) Λ4規格（210Χ 29?公iy —-- 538037 A7 B7 ，一· _〜- _ ___ 一·· 丨 -- — —一 五、發明説明（3 ) ~ 其中A1、R1、A2和η如式⑴中所定義，特徵在於利用高於 20psi的氫氣壓力進行退原反應，之後，若有需要並且形成 式（1)1匕合物之醫藥上可接受的鹽類和/或醫藥上可接受的溶 劑化物。 反應是適合在從50至1500psi，如60至15〇〇psi，75至 1500pS1，200 至 1500]^1，70至10〇〇1^1或2〇〇至1〇〇〇^1， 較適合的是70至100〇psi之壓力範圍下進行。 反應壓力實例包括70、75、80、500和i〇〇〇psi。 適合的氮化觸媒是貴金屬觸媒，適合的是鈀觸媒。較佳 的觸媒是載體貴金屬觸媒，如把於碳上之觸媒，一 ^勺人 5%至10%之鈀。 一種較佳的觸媒是10%鈀於碳上之觸媒。 反應中觸媒負荷（以觸媒相對於基材之重量/重量％表示） 的範圍一般是從5至100%，通常是1〇至5〇%及較佳係25 至 50%。 ^ >反應可利用任何適合的溶劑來進行，如醋酸或醇類如甲 醇或^醇：較佳係與礦物酸水溶液如氯氯酸推合；四氣咬 喃，較佳係與礦物酸水溶液如氮氯酸換合。溶劑以醋酸或 醋酸水溶液為佳，例如4 :丨之醋酸：水混合物。 反應是在可提供適合的所需產物形成速率之溫度下，適

合在較高溫度下，較佳係高於7(rc，例如在從阶至US °c的範圍下進行。 站：化合物自反應中分離出來，接著利用慣用的分離和 、、、屯4方法如色層分析法和結晶/再結晶等純化之。 -------續— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 538037 Α7 Β7 --------- —____ _____五、發明説明（4 ) 式⑴和（II)中的變數A1、A2、R1和n之適合、適當 偏好和較佳意義是如ΕΡ0306228中式⑴所定義的。田 Α;1之最佳意義是2-咐咬基。 Α2之最佳意義是下式部份： 較 中利 ώ.6 -t 丨津3.1 丨師人j 樣 準 消 t： A ii 印 R1之最佳意義是甲基。 η之最佳意義是2。 式（I)之最佳意義是5-{4-[2-(Ν-甲基-Ν-(2_ 乙氧基]苯甲基卜2，4 -噻唑烷二酮或其互變異構形或其鹽 類，或其溶劑化物。 結晶5-{4-[2-(Ν-甲基-Ν-(2·吡啶基）胺基）乙氧基]苯亞甲 基}-2,4-噻唑烷二酮自本反應中分離出來並形成本發明另 一特點。適合的結晶/再結晶溶劑是醋酸/變性酒精，結晶較 佳係自可冷卻獲得所需化合物之迴流溶劑中完成。. 式（II)之最佳意義是5-{4-[2-(Ν-甲基-Ν-(2-吡啶基）胺基) 乙氧基]苯亞甲基} -2,4-噻唑烷二酮或其互變異構形或其鹽 類，或其溶劑化物。 適合的鹽類是醫藥上可接受的鹽類。 適合的醫藥上可接受的鹽類包括金屬鹽類如，例如鋁， 鹼金屬鹽類如鈉或鉀，鹼土金屬鹽類如鈣或鎂以及銨或經 Τ代的銨鹽，例如這些具有較低碳數之烷基胺如三乙基 胺，羥基、J：完基胺如2-經基乙基胺、雙_(2·經基乙基）_胺或三 吼啶基）胺基） (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 讓衣 訂 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) -- :(2:經基乙基)-胺’環烷基胺如二環己基胺或有普魯卡因、 -苯定、•苯乙基胺、脫氳松香基胺、N，N， 雙脫件松香基胺、葡萄糖胺（glueamme).、N_甲基葡萄糖胺 (glucamme)或吡錠鹼類如吡錠、可力丁或醌的銨鹽。 而且應提及這些由包括礦物酸之醫藥上可接受的酸所 提供之醫藥上可接受的鹽類，其包括由礦物酸如氮漠酸、 氫氯酸和硫酸以及有機酸如甲烷磺酸、酒石酸和順式丁烯 二酸’特別是酒石酸和順式丁烯二酸所提供的鹽類。較佳 的鹽類是順式丁烯二酸鹽。 適合的溶劑化物是醫藥上可接受的溶劑化物，如水合 物。 式（II)化合物可根據已知方法，例如藉Ep〇3〇6228中所 揭示適當方法之使用來製備。在此併入EP0306228之内容 以為爹考。 下列實例說明本發明但不以任何方式之。 實例 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 部 中 局 消 竹 社 印 (Z)_5-{4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苯亞甲基卜 2,4-噻唑烷二酮還原成5-{4-[2_(N_甲基_N-(2-吡啶基）胺基） 乙氧基]苯甲基}-2,4-噻唑烷二酮 於5_{4-[2_(N-曱基-Ν·(2_π比啶基）胺基）乙氧基]苯亞甲基卜 2,4-噻唑烷二酮（123公斤）於冰醋酸（1232公升）中之溶液中 本紙张尺度適用中國國家標峰（rNS ) Λ4規格（2Ι〇Χ297公釐） 538037 A7 ——^_________ 一 B7 五、發明説明（6 ) — 加入10%鈀於炭上（J〇hnson_Matthey型87L，123公斤，觸 媒包含〜50%重量/重量水，因此觸媒負荷是5〇%重量/重 量）。!所得混合物在70-80pS1氫壓力和約95〇c下氫化。待起 始物質消耗完後（15-20小時），將反應混合物冷卻至約65 °C，藉過濾移出觸媒。所得溶液在較低壓力下濃縮成低體 積並將殘留物溶解在60°C的變性酒精（1000公升）中。將此 浴液迴流加熱，然後冷卻周溫以完成結晶。藉過濾將產物 5_{4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苯甲基卜2，心噻 唑烷二酮分離出來並且在45°C下真空中乾燥。一般產率為 70-80%。 反應壓力變化的影響 上面反應在可在如下所示之反應時間和觸媒負荷中獲得明 顯還原反應之壓力範圍下完成。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •祕衣. 、11 反應編號 條件 反應時間（小時） 1 (75psi，50%觸媒） ---Z_ g V ^ 4 ) 15-20 2 lOOOpsi，50%觸媒 <2 3 lOOOpsi，25%觸媒 7 4 500psi，50%觸媒 4 5 500psi，25%觸媒 計算12 # 本^張尺度適川中國國家標缚（（'NS ) Λ4&格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. Λ !Β8 專利申請案號第87118222號 ^ R0C Patent ΑΡΡ1η· Νο.871 18222 正之f請專利範圍中文本-附件㈠ A 卜rl Γ"Ί ίΪιίί I 丨 JI I Μ · I I r ι «ι κ_ι (Submitted on June β , 2000) 補馬 六、申請專利範圍 1 ^ junc /7 , zuuuj !· 一_由還原5-{4-[2供甲基定基）胺基）乙氧 基]亞下基丨-2,‘噻唑烷二酮或其互變異構形或其鹽或其 化物製備5_{4·[2-(Ν_^基，^,定基)胺基）乙氧基] 苄基卜2,心噻唑烷二酮或其互變異構形或其鹽或其溶劑· 2物之方法’其特徵在於利用高於2QPsi的氫氣壓力進行 原反應，之後，若有需要並且形成式⑴化合物之醫藥 上可接受的鹽類和/或醫藥上可接受的溶劑化物。 2·根據申睛專利第㈠員之方法，其中反應是利用從5〇至 15〇〇Psi、60 至 1500psi、75 至 15〇〇psi、7〇 至 i〇〇〇psi 或200至i5〇〇pSi之氫氣壓力範圍下進行。 根據申％專利第丨或2項之方法，其巾反應氫氣壓力範 圍是從70至i〇〇〇psi。 4. 根據申請專利第m項中任一項之方法，其中反應氯 氣壓力是70、75、80、500 或 1000_。 5. 根據申請專利第U 4項中任一項之方法，其中氣化觸 媒是一種10%鈀於碳上之觸媒。 6. :艮據申請專利第1至5項中任一項之方法，其中觸媒負 荷疋5至100%(觸媒相對於基材之％重量/重量）。 、 -9- w張尺度_ tii^_fc_NS)A4祕⑽χ 297公髮7 . --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇獨37

   7·根據申請專利第項中任 劑是醋酸、醋酸水溶液、貌 '=，其中反應溶 摻合物，四斜4. 坑知與無機酸水溶液的 物。 肉興無機酸水溶液的摻合 8·根據申請專利第7項之方法， 一中反應溶劑是醋酸。 9‘根據申請專利第m項中任— 度範圍是從80°C至115。(：。 / ，/、中反應溫

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210