JP2006504757A - リスペリドンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 リスペリドンを高収率で製造する簡単かつ改善された方法の提供。
【解決手段】 20〜40%の水酸化アルカリ水溶液中で2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンオキシムハイドロクロリドおよび3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを反応させてリスペリドンを高収率で製造できる。
【解決手段】 20〜40%の水酸化アルカリ水溶液中で2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンオキシムハイドロクロリドおよび3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを反応させてリスペリドンを高収率で製造できる。
Description
本発明は、リスペリドンの改善された製造方法に関する。
下記式(I)の化合物(3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン)は、一般名のリスペリドンとして知られている強力な抗精神病薬剤であって、特に精神分裂症の治療に有用である。
これまで多くのリスペリドンの製造方法が報告されているが、これらの方法は一般的に低収率および工程が複雑であるという問題がある。
たとえば、下記反応式1に示すように、式(II)のオキシム誘導体を閉環させて製造した式(III)のベンズイソキサゾール誘導体を、式(IV)のピリミジン誘導体とカップリング反応させることによってリスペリドンを製造する。
たとえば、下記反応式1に示すように、式(II)のオキシム誘導体を閉環させて製造した式(III)のベンズイソキサゾール誘導体を、式(IV)のピリミジン誘導体とカップリング反応させることによってリスペリドンを製造する。
前記反応式1において、ベンズイソキサゾール誘導体(III)およびピリミジン誘導体(IV)のカップリング反応は、米国特許第4,804,663号に開示された方法によって行い得るが、このカップリング反応はヨウ化ナトリウム触媒の存在下でN,N−ジメチルホルムアミド中で行われる(方法a)。しかし、この方法は、ベンズイソキサゾール誘導体(III)自体の重合反応のような副反応の発生によって約46%の低い収率(約35%の全体収率)を示す。
また、前記カップリング反応は、副反応を抑制するために、N,N−ジメチルホルムアミドの代わりに溶媒として水を用いる国際特許公開第WO01/85731号に開示された方法を用いて行い得る(方法b)。しかし、この方法もまた全体収率が55%に過ぎない。
一方、韓国特許登録第96−9435号は、下記反応式2に示すように、式(II)のオキシム誘導体を式(IV)のピリミジン誘導体とカップリング反応させて製造した式(V)の化合物を、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で閉環させる方法を開示している。
しかし、この方法は、依然として全体収率が45%に過ぎないという問題がある。さらに、この方法は水素化ナトリウムの爆発危険性を伴う。
また、スペイン特許公開第2,050,069号は、下記反応式3に示すようなリスペリドンの製造方法を開示している:式(VI)のベンゾイルピペリジン誘導体を式(IV)のピリミジン誘導体とカップリング反応させて製造した式(VII)の化合物を、オキシム化して式(V)の化合物を製造した後、これを閉環させることによってリスペリドンを製造する。
また、スペイン特許公開第2,050,069号は、下記反応式3に示すようなリスペリドンの製造方法を開示している:式(VI)のベンゾイルピペリジン誘導体を式(IV)のピリミジン誘導体とカップリング反応させて製造した式(VII)の化合物を、オキシム化して式(V)の化合物を製造した後、これを閉環させることによってリスペリドンを製造する。
この方法もまた63%の低いカップリング反応収率を有し、複雑な分離工程が必要である。
スペイン特許公開第2,074,966号は、下記反応式4に示すように、式(IX)のオキサゾール誘導体を式(VIII)のアミノピリミジン誘導体と反応させて式(I)のリスペリドンを製造する方法を開示している。
スペイン特許公開第2,074,966号は、下記反応式4に示すように、式(IX)のオキサゾール誘導体を式(VIII)のアミノピリミジン誘導体と反応させて式(I)のリスペリドンを製造する方法を開示している。
しかし、この方法は、出発物質である式(VIII)および(IX)の製造方法が複雑であるという問題がある。
したがって、本発明の目的は、リスペリドンを高収率で製造する簡単かつ改善された方法を提供することである。
本発明の一実施態様に従って、本発明は、アルカリ水溶液中で下記式(II)のオキシム誘導体を下記式(X)のハロエチルピリミジン誘導体と反応させることを含む、下記式(I)のリスペリドンの製造方法を提供する:
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、20〜40%の水酸化アルカリ水溶液中で、選択された反応物を使用することによって、カップリング反応および閉環反応を一段階で行うことを特徴とする。
本発明は、20〜40%の水酸化アルカリ水溶液中で、選択された反応物を使用することによって、カップリング反応および閉環反応を一段階で行うことを特徴とする。
本発明によれば、式(II)のオキシム誘導体である(2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンオキシムハイドロクロリド)および式(X)のハロエチルピリミジン誘導体である(3−(2−ハロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン)が出発物質として用いられ、これは市販のものを購入するか、または米国特許第4,485,107号および第4,804,663号に記載された方法に従って製造できる。
好ましい実施態様において、式(X)のハロエチルピリミジン誘導体は、式(II)のオキシム誘導体を基準として1.0〜2.0当量、好ましくは1.1〜1.3当量で使用する。
好ましい実施態様において、本発明で使用するアルカリ水溶液の濃度は20〜40%、好ましくは30%である。アルカリ水溶液の濃度が20%より低い場合は、過量の副産物の生成によって収率が減少する。一方、アルカリ水溶液の濃度が40%を超えると分解産物の増加によって収率が減少する。
前記水酸化アルカリの代表的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびこれらの混合物を含み、水酸化カリウムがさらに好ましい。
好ましい実施態様において、前記アルカリ水溶液は式(II)のオキシム誘導体1g当り5〜15ml、好ましくは7〜11mlの量で使用する。
好ましい実施態様において、前記アルカリ水溶液は式(II)のオキシム誘導体1g当り5〜15ml、好ましくは7〜11mlの量で使用する。
好ましい実施態様において、本発明の方法は100〜140℃、好ましくは100〜130℃の温度範囲で1〜6時間、好ましくは1.5〜3時間行う。
本発明によれば、従来に比べて遥かに高い80%以上の収率でリスペリドンを製造できる。また、本発明によれば、従来の色々な煩わしい段階を含むカップリング反応および閉環反応を同時に一段階で行い得る。さらに、本発明で製造されたリスペリドンは、簡単な再結晶工程を通じて99.5%以上の純度で精製される。
本発明によれば、従来に比べて遥かに高い80%以上の収率でリスペリドンを製造できる。また、本発明によれば、従来の色々な煩わしい段階を含むカップリング反応および閉環反応を同時に一段階で行い得る。さらに、本発明で製造されたリスペリドンは、簡単な再結晶工程を通じて99.5%以上の純度で精製される。
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
また、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して下記に与えられた百分率は、各々重量/重量、体積/体積および重量/体積に基づいたものであり、別に言及しない限りすべての反応は室温で行われた。
また、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して下記に与えられた百分率は、各々重量/重量、体積/体積および重量/体積に基づいたものであり、別に言及しない限りすべての反応は室温で行われた。
[製造例1]2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンオキシムハイドロクロリド(式(II)の化合物)の製造
A)1−アセチル−4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジンの製造
1,3−ジフルオロベンゼン67gおよび塩化アンモニウム133gをジクロロメタン150mlに加え、混合物を室温に冷却した。これにジクロロメタン50mlに溶かした1−アセチル−4−ピペリジンカルボニルクロリド98gを滴加した後、混合物を高温で3時間攪拌した。反応混合物を氷および塩酸の混合物に注ぎ、それをジクロロメタン200mlで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液の溶媒を除去して標題化合物55.9g(収率:41%)を得た。
A)1−アセチル−4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジンの製造
1,3−ジフルオロベンゼン67gおよび塩化アンモニウム133gをジクロロメタン150mlに加え、混合物を室温に冷却した。これにジクロロメタン50mlに溶かした1−アセチル−4−ピペリジンカルボニルクロリド98gを滴加した後、混合物を高温で3時間攪拌した。反応混合物を氷および塩酸の混合物に注ぎ、それをジクロロメタン200mlで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液の溶媒を除去して標題化合物55.9g(収率:41%)を得た。
B)2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンハイドロクロリドの製造
段階A)で得られた1−アセチル−4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン56gを6N塩酸190mlに加えた後、生成した混合物を5時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残滓に2−プロパノール200mlを加えた後、混合物を攪拌した。生成した固体を濾過し、乾燥して標題化合物46.6g(収率:85%)を得た。
段階A)で得られた1−アセチル−4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジン56gを6N塩酸190mlに加えた後、生成した混合物を5時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残滓に2−プロパノール200mlを加えた後、混合物を攪拌した。生成した固体を濾過し、乾燥して標題化合物46.6g(収率:85%)を得た。
C)2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンオキシムハイドロクロリドの製造
段階B)で得られた2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンハイドロクロリド30gおよびヒドロキシルアミンハイドロクロリド30gをエタノール50mlに加えた。これにN,N−ジメチルエタノールアミン29.5mlを室温で攪拌しながら滴加した後、混合物を3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、沈澱した固体を濾過し、乾燥して白色結晶の標題化合物26.4g(収率:96%)を得た。
段階B)で得られた2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンハイドロクロリド30gおよびヒドロキシルアミンハイドロクロリド30gをエタノール50mlに加えた。これにN,N−ジメチルエタノールアミン29.5mlを室温で攪拌しながら滴加した後、混合物を3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、沈澱した固体を濾過し、乾燥して白色結晶の標題化合物26.4g(収率:96%)を得た。
[製造例2]3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(式(X)の化合物)の製造
A)3−(2−クロロエチル)−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの製造
2−アミノピリジン40gおよび3−アセチル−4,5−ジヒドロ−2(3H)−フラノーン75mlをトルエン1.0Lに加えた後、これにオキシ塩化リン200mlを1時間にわたって滴加した。生成した混合物を徐々に加熱し、5時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残滓を氷およびアンモニア水の混合物に注いだ。生成した固体をジクロロメタン1.0Lで抽出した後、乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、残滓にイソプロパノール500mlを加えた。生成した結晶を濾過し、洗浄した後、乾燥して微白色結晶の標題化合物48.1g(収率:52%)を得た。
A)3−(2−クロロエチル)−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの製造
2−アミノピリジン40gおよび3−アセチル−4,5−ジヒドロ−2(3H)−フラノーン75mlをトルエン1.0Lに加えた後、これにオキシ塩化リン200mlを1時間にわたって滴加した。生成した混合物を徐々に加熱し、5時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残滓を氷およびアンモニア水の混合物に注いだ。生成した固体をジクロロメタン1.0Lで抽出した後、乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、残滓にイソプロパノール500mlを加えた。生成した結晶を濾過し、洗浄した後、乾燥して微白色結晶の標題化合物48.1g(収率:52%)を得た。
B)3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの製造
段階A)で得られた3−(2−クロロエチル)−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン28gを6N塩酸90mlに溶解し、これに10%−パラジウム2.8gを加えた後、混合物を35psiの水素圧力で室温で8時間水素化した。反応混合物をセライトに通し、濾液を減圧濃縮し、残滓にイソプロパノール200mlを加えた後、混合物を攪拌した。固体を濾過し、乾燥して白色結晶の標題化合物25.1g(収率:90%)を得た。
段階A)で得られた3−(2−クロロエチル)−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン28gを6N塩酸90mlに溶解し、これに10%−パラジウム2.8gを加えた後、混合物を35psiの水素圧力で室温で8時間水素化した。反応混合物をセライトに通し、濾液を減圧濃縮し、残滓にイソプロパノール200mlを加えた後、混合物を攪拌した。固体を濾過し、乾燥して白色結晶の標題化合物25.1g(収率:90%)を得た。
[実施例1]3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(リスペリドン)の製造
製造例1で得られた2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンオキシムハイドロクロリド2.77gおよび製造例2で得られた3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン2.26gを30%の水酸化カリウム水溶液27mlに加えた後、生成した混合物を120〜130℃で90分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、生成した固体をN,N−ジメチルホルムアミド16mlに加えた。生成した懸濁液を80℃に加熱して5分間放置した後、室温に徐々に冷却した。生成した結晶を濾過し、水5mlで洗浄した後、乾燥して白色結晶の標題化合物3.39g(収率:82%)を得た。
製造例1で得られた2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンオキシムハイドロクロリド2.77gおよび製造例2で得られた3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン2.26gを30%の水酸化カリウム水溶液27mlに加えた後、生成した混合物を120〜130℃で90分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、生成した固体をN,N−ジメチルホルムアミド16mlに加えた。生成した懸濁液を80℃に加熱して5分間放置した後、室温に徐々に冷却した。生成した結晶を濾過し、水5mlで洗浄した後、乾燥して白色結晶の標題化合物3.39g(収率:82%)を得た。
融点:167〜169℃
純度:99.7%(HPLC)
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65−7.61(m,1H),7.18−7.14(m,1H),7.00−6.94(m,1H),3.87−3.83(m,2H),3.12−3.07(m,2H),2.97−3.02(m,1H),2.81−2.76(m,2H),2.71−2.66(m,2H),2.48−2.43(m,2H),2.23(s,3H),2.34−2.19(m,2H),2.05−2.01(m,4H),1.87−1.79(m,4H).
純度:99.7%(HPLC)
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65−7.61(m,1H),7.18−7.14(m,1H),7.00−6.94(m,1H),3.87−3.83(m,2H),3.12−3.07(m,2H),2.97−3.02(m,1H),2.81−2.76(m,2H),2.71−2.66(m,2H),2.48−2.43(m,2H),2.23(s,3H),2.34−2.19(m,2H),2.05−2.01(m,4H),1.87−1.79(m,4H).
[実施例2]3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(リスペリドン)の製造
40%の水酸化カリウム水溶液を用いたことを除いては、実施例1と同様な工程を行って白色結晶の標題化合物3.27g(収率:80%)を得た。
純度:99.5%(HPLC)
融点および1H−NMRデータは、前記実施例1と同じであった。
40%の水酸化カリウム水溶液を用いたことを除いては、実施例1と同様な工程を行って白色結晶の標題化合物3.27g(収率:80%)を得た。
純度:99.5%(HPLC)
融点および1H−NMRデータは、前記実施例1と同じであった。
[比較例]国際特許公開第WO01/85731号によるリスペリドンの製造
A)4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−ピペリジン(式(III)の化合物)の製造
製造例1で得られた2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンオキシムハイドロクロリド5.52gを50%水酸化カリウム水溶液25mlに加えた後、混合物を4時間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、トルエン25mlで2回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。生成した固体をエーテル20mlで再結晶して標題化合物3.29g(収率:75%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.67−7.71(m,1H),7.22−7.26(m,1H),6.97−7.09(m,1H),3.16−3.27(m,3H),1.92−2.08(m,4H).
A)4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−ピペリジン(式(III)の化合物)の製造
製造例1で得られた2,4−ジフルオロフェニル(4−ピペリジニル)メタノーンオキシムハイドロクロリド5.52gを50%水酸化カリウム水溶液25mlに加えた後、混合物を4時間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、トルエン25mlで2回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。生成した固体をエーテル20mlで再結晶して標題化合物3.29g(収率:75%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.67−7.71(m,1H),7.22−7.26(m,1H),6.97−7.09(m,1H),3.16−3.27(m,3H),1.92−2.08(m,4H).
B)リスペリドンの製造
段階A)で得られた4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−ピペリジン2.27gおよび製造例2で得られた3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン2.26gを水12ml中のNa2CO3 2.25gの溶液に加えた。生成した混合物を85〜90℃で4時間攪拌し、室温に冷却した後、濾過した。生成した固体をN,N−ジメチルホルムアミド16mlに加えた。生成した懸濁液を80℃に加熱し、5分間放置した後、室温に徐々に冷却した。結晶を濾過し、水5mlで洗浄した後、乾燥して白色結晶の標題化合物3.02g(収率:73%)を得た。
融点および1H−NMRデータは、前記実施例1と同じであった。
段階A)で得られた4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−ピペリジン2.27gおよび製造例2で得られた3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン2.26gを水12ml中のNa2CO3 2.25gの溶液に加えた。生成した混合物を85〜90℃で4時間攪拌し、室温に冷却した後、濾過した。生成した固体をN,N−ジメチルホルムアミド16mlに加えた。生成した懸濁液を80℃に加熱し、5分間放置した後、室温に徐々に冷却した。結晶を濾過し、水5mlで洗浄した後、乾燥して白色結晶の標題化合物3.02g(収率:73%)を得た。
融点および1H−NMRデータは、前記実施例1と同じであった。
[参照例]水酸化カリウム水溶液の濃度(%)によるリスペリドンの収率(%)の変化
10,15,20,30,40,50または60%の水酸化カリウム水溶液を用いて実施例1と同様な工程を行い、リスペリドンの収率をHPLCで測定した。結果を下記表1および図1に示す。
10,15,20,30,40,50または60%の水酸化カリウム水溶液を用いて実施例1と同様な工程を行い、リスペリドンの収率をHPLCで測定した。結果を下記表1および図1に示す。
前記表1および図1に示したように、リスペリドンの収率は水酸化カリウム水溶液の濃度によって変化する。20〜40%の水酸化カリウム水溶液を用いてリスペリドンを80%以上の優れた収率で得られる。
参考までに、本発明の効果を確認するために本発明および従来技術の方法に従って製造したリスペリドンの収率を比較して下記表2に示す。
参考までに、本発明の効果を確認するために本発明および従来技術の方法に従って製造したリスペリドンの収率を比較して下記表2に示す。
前記表2に示したように、本発明の方法によれば、従来の方法に比べて顕著に高い収率でリスペリドンを製造できる。
Claims (6)
- 前記水酸化アルカリが水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項1記載の方法。
- 前記水酸化アルカリが水酸化カリウムである請求項2記載の方法。
- 前記アルカリ水溶液が、式(II)のオキシム誘導体1g当たり5〜15mlの量で用いられる請求項1記載の方法。
- 前記式(X)のハロエチルピリミジン誘導体が、式(II)のオキシム誘導体を基準として1.0〜2.0当量で用いられる請求項1記載の方法。
- 前記反応が100〜140℃の温度で行われる請求項1記載の方法。
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