RU2272037C9 - Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, промежуточные производные для его получения и способ получения промежуточного производного - Google Patents
Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, промежуточные производные для его получения и способ получения промежуточного производного Download PDFInfo
- Publication number
- RU2272037C9 RU2272037C9 RU2004129763/04A RU2004129763A RU2272037C9 RU 2272037 C9 RU2272037 C9 RU 2272037C9 RU 2004129763/04 A RU2004129763/04 A RU 2004129763/04A RU 2004129763 A RU2004129763 A RU 2004129763A RU 2272037 C9 RU2272037 C9 RU 2272037C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- pyrido
- tetrahydro
- preparing
- Prior art date
Links
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1N2CCCC1)=C(CCN(CC1)CCC1c1n[o]c3c1ccc(F)c3)C2=O Chemical compound CC(N=C1N2CCCC1)=C(CCN(CC1)CCC1c1n[o]c3c1ccc(F)c3)C2=O RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Изобретение относится к способу получения фармацевтически активного соединения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (рисперидона) формулы I
которое обладает нейролептическими свойствами. Способ включает конденсацию (2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида формулы II и (6-фтор-3-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы IV
с получением промежуточного енамина, представляющего собой 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он формулы III
и последующее восстановление такого енамина в присутствии гидрида. Заявлены новые промежуточные соединения формулы II и формулы III, а также описан способ получения соединения формулы II, включающий окисление 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы Х
Способ по настоящему изобретению характеризуется высокой воспроизводимостью при масштабном производстве и представляет собой уникальное сочетание простоты синтеза и соответствия требованиям снижения стоимости, безопасности и охраны окружающей среды. 4 н. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы I
Соединение формулы I, известное под названием рисперидон, является фармацевтически активным благодаря своим нейролептическим свойствам.
Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы II, (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегид, и формулы III, 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он. Эти соединения являются промежуточными производными для синтеза соединения формулы I. Соединения II и III не описаны ранее.
Уровень техники
В патенте ЕР 0196132 раскрыты различные методики для получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I), которые включают циклизацию различных промежуточных производных за счет межмолекулярной конденсации различных функциональных групп с образованием системы 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она. Общий признак большинства этих методик заключается в использовании слишком сложных промежуточных соединений и реакций с неизвестным механизмом, что несомненно влияет на общую стоимость всего способа.
В патенте ЕР 0196132 получают 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]-изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (I) с использованием другой методики, которая включает образование C-N связи за счет межмолекулярной реакции N-алкилирования 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-бензо[d]изоксазола (IV) с использованием 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она или аналогичных производных, содержащих другие уходящие группы (V) (Синтез 1).
В патентах ES 2006888, ES 2006889 и ES 2050069 описаны различные методики получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-она (I), в которых общий признак заключается в использовании конечной стадии межмолекулярной циклизации различных типов родственных промежуточных соединений с образованием изоксазольного кольца, содержащегося в конечном продукте.
В патенте ES 2074966 описана методика получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I), основанная на конечной стадии циклизации пиперидинового кольца за счет двойной межмолекулярной реакции N-алкилирования 3-(2-аминометил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (VII) с использованием пентанподобного соединения, содержащего бензо[d]изоксазольную систему и две уходящие группы в положении 1 и 5 соединения общей формулы VIII (Синтез 2).
Одним из исходных соединений, используемых для получения промежуточного производного VIII, является 4-тетрагидропиранкарбонилхлорид (IX)
который не выпускается фирмами. Кроме того, способ получения соединения VIII из соединения IX включает пять стадий (ES 2074966).
Раскрытие изобретения
В настоящем изобретении описан альтернативный способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I), который показан на схеме "Синтез 3".
Соединение формулы II по настоящему изобретению, (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегид, получают из 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (X) (получение этого соединения описано в статье H.Fujita et al., Ann.Rep. Sankyo Res.Lab. 1977, т.29, стр.75-78).
Енамин формулы III, 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он, получают из альдегида формулы II конденсацией с 6-фтор-3-(4-пиперидинил)бензо[d]изоксазолом формулы IV (получение соединения IV описано в патенте ES 8405791).
Авторами доказано, что енамин формулы III легко восстанавливается с образованием 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]-изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-она (I) в присутствии восстанавливающего агента.
Другой способ заключается в непосредственном и преимущественном образовании конечного продукта, 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I), из (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II) и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)бензо[d]изоксазола (IV) в условиях восстановительного аминирования, то есть с использованием одностадийного способа синтеза.
Способ по настоящему изобретению представляет собой уникальное сочетание простоты синтеза и соответствия требованиям снижения стоимости, безопасности и охраны окружающей среды при получении активной субстанции рисперидона (I). Химический способ характеризуется высокой воспроизводимостью при масштабировании процесса благодаря простоте синтеза и высокому выходу продуктов на всех стадиях, при этом получают конечный продукт высокого качества.
Соединения формул II и III ранее не описаны и являются частью настоящего изобретения.
Осуществление изобретения
Для окисления 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (X) с образованием (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II) используют предпочтительно методики, основанные на применении диметилсульфоксида в присуствии электрофильного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, триоксид серы или предпочтительно оксалилхлорид. Реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно в хлористом метилене, в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина, при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.
Для получения промежуточного производного енамина III проводят реакцию конденсации (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II) и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (IV) или любой его соли, причем реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно толуоле, при температуре в диапазоне от 20°С до 150°С, предпочтительно при температуре кипения растворителя (при нагревании с обратным холодильником). Реакцию можно проводить в присутствии катализатора, то есть при добавлении кислот или оснований. Выход реакции можно повысить с помощью сдвига химического равновесия путем удаления из системы образующейся в ходе реакции воды, например, при использовании молекулярных сит или других осушителей. Воду предпочтительно удаляют из реакционной смеси с помощью азеотропной перегонки.
Для получения конечного соединения I восстановление промежуточного енамина III можно проводить в присутствии различных гидридов, таких как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид магния, гидрид кальция, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, гидрид лития, гидрид лития-алюминия, гидрид натрия-алюминия, гидрид алюминия, гидрид натрия-бис(2-метоксиэтокси)алюминия, гидрид алюминия-моно(С1-4алкокси)-алюминия, гидрид лития-ди(С1-4алкокси)алюминия, гидрид натрия-диэтилалюминия или их смеси, по выбору в присутствии соли, основания или неорганической кислоты. Восстановление можно также проводить с использованием борана или диборана по выбору в присутствии амина. Предпочтительно используют цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия в присутствии уксусной кислоты. Реакцию можно проводить в различных слабо полярных растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), этиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, смеси толуола и ТГФ и т.п., или в полярных растворителях, таких как этанол, метанол, изопропанол, бутанол, или в других высококипящих спиртах, таких как вода, смеси бутанола и воды и т.п., при этом наиболее подходящим является этанол. Температуру реакции можно поддерживать в диапазоне от -20 до 80°С, предпочтительно приблизительно 25°С.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Пример 1: (2-Метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегид (II)
К перемешиваемой смеси 2,2 мл (25,22 ммоль) оксалилхлорида в 70 мл безводного хлористого метилена при низкой температуре (от -70 до -50°С) в инертной атмосфере добавляют 4,1 мл (57,58 ммоль) диметилсульфоксида. Затем добавляют раствор 5 г (24,02 ммоль) 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (X) в 30 мл хлористого метилена. Через 30 мин добавляют 14,6 мл (104,75 ммоль) триэтиламина и смесь нагревают в течение 45 мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 75 мл воды и органическую фазу декантируют. Водную фазу удаляют хлористым метиленом. Все органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают, при этом получают 4,90 г (99%) (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II) в виде масляного остатка. Полученное соединение является достаточно чистым для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 9,71 (t, J=1,2 Гц, 1Н, альдегид), 3,93 (t, J=6,0 Гц, 2Н, 3,66 (d, J=1,2 Гц, 2H, 2,90 (t, J=6,8 Гц, 2Н, 2,22 2,00-1,85 (m, 4H,
Rf (SiO2, этилацетат/метанол, 9:1)=0,2
Пример 2: 3-{2-[4-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (III)
Смесь 2,96 г (14,33 ммоль) (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II), 3,16 г (14,33 ммоль)6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (IV) и 50 мл толуола переносят в прибор Дина Старка. Смесь доводят до кипения, кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают 5,70 г (97,3%) 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (III) в виде твердого вещества ярко-оранжевого цвета. Полученное соединение является достаточно чистым для использования на следующей стадии без предварительной очистки или его по выбору кристаллизуют из органического растворителя, предпочтительно этанола.
1H ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 7,85 (d, J=14 Гц, 1Н, 7,67 (dd, J1=8,8 Гц, J2=4,8 Гц, 1Н, ароматический), 7,25 (dd, J1=8,4 Гц, J2=2,0 Гц, 1Н, ароматический), 7,07 (m, 1Н, ароматический), 5,16 (d, J=14 Гц, 1Н, 3,97 (t, J=6,4 Гц, 2Н, 3,65 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 3,23 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,88 (t, J=6,6 Гц, 2H, 2,34 (s, 3H, 2,11 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
13C ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 165,32-162,83, d, JC-F=249 Гц, С ароматический; 163,92-163,79, d, JC-F=13 Гц, С ароматический; 162,83, С ароматический; 160,98, С ароматический; 160,64, С ароматический; 152,60, С ароматический; 143,59, СН енамин; 122,40-122,29, d, JC-F=11 Гц, СН ароматический; 118,42, С ароматический; 117,13-117,1, d, JC-F=2 Гц, С ароматический; 112,53-112,28, d, JC-F=25 Гц, СН ароматический; 97,58-97,31, d, JC-F=27 Гц, СН ароматический; 91,87, СН енамин; 48,16 CH2; 42,55 CH2; 34,43 СН; 31,29 СН2; 29,69 CH2; 22,19 CH2; 22,07 СН3; 19,38 CH2.
Rf (SiO2, этилацетат/метанол, 9:1) =0,21
Rf (SiO2, хлороформ/метанол, 9:1) =0,50
Пример 3: 3-{2-[4-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (I)
К суспензии 1,39 г (3,42 ммоль) 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]-изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (III) в 22 мл абсолютного этанола и 1 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании при комнатной температуре в защитной атмосфере небольшими порциями в течение 1 ч добавляют 0,254 г (4,04 ммоль) цианоборгидрида натрия. Через 1,5 ч растворитель упаривают и полученный неочищенный продукт растворяют в 250 мл этилацетата. Органическую фазу последовательно промывают 50 мл 1 М водного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют и растворитель упаривают, при этом получают 1,17 г твердого вещества (83%), которое разбавляют хлористым метиленом и очищают колоночной хроматографией (силикагель). В качестве элюента используют хлористый метилен, метанол и триэтиламин (95:5:1). Фракции, содержащие очищенный продукт, собирают и растворитель упаривают при пониженном давлении, при этом получают 0,83 г (70,9%) 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I). По выбору неочищенный продукт очищают кристаллизацией из подходящего органического растворителя, предпочтительно этанола или 4-метил-2-пентанона.
1H ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 7,71 (dd, J1=8,8 Гц, J2=5,2 Гц, 1Н, СН ароматический), 7,23 (dd, J1=8,6 Гц, J2=2,2 Гц, 1Н, СН ароматический), 7,05 (ddd, J1=8,8 Гц, J2=8,6 Гц, J3=2,2 Гц, 1Н, СН ароматический), 3,93 (t, J=6,2 Гц, 2Н, СН2), 3,18 (d, J=11,6 Гц, 2Н, СН2), 3,08 (m, 1Н, СН), 2,87 (t, J=6,6 Гц, 2Н, СН2), 2,77 (m, 2Н, СН2), 2,55 (m, 2Н, CH2), 2,31 (s, 3Н, СН2), 2,27 (m, 2H, СН2), 2,09 (m, 4H, 2×СН2), 1,96 (m, 2H, СН2), 1,89 (m, 2H, СН2).
13С ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 165,26-166,77, d, JC-F=249 Гц, С ароматический; 163,88-163,75, d, JC-F=14 Гц, С ароматический; 162,56; 161,09, С ароматический; 158,39, С ароматический; 155,87, С ароматический; 122,67-122,55, d, JC-F=11 Гц, С ароматический; 119,27, С ароматический; 117,28, С ароматический; 112,35-112,10, d, JC-F=25 Гц, СН ароматический; 97,48-97,21, d, JC-F=27 Гц, СН ароматический; 56,68 CH2; 53,35 CH2; 42,66 CH2; 34,59 СН; 31,41 СН2; 30,53 СН2; 23,74 СН2; 21,95 CH2; 21,24 СН2; 19,20 CH2.
Claims (9)
1. Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы I
отличающийся тем, что проводят конденсацию (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида формулы II
и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы IV
или любой его соли с образованием промежуточного производного енамина, представляющего собой 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он формулы III
с последующим его восстановлением в присутствии гидрида, по выбору в присутствии соли, кислоты или неорганического основания, и в присутствии подходящего инертного растворителя, причем реакции проводят с выделением промежуточного производного формулы III или без его выделения в одну стадию.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление реакционноспособного производного енамина формулы III проводят в присутствии гидрида или борана в подходящем растворителе.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что гидридом является цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, по выбору в присутствии уксусной кислоты.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что подходящим растворителем предпочтительно является этанол.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что окисление проводят с использованием диметилсульфоксида в присутствии электрофильного агента, выбранного из группы, включающей оксалилхлорид, дициклогексилкарбодиимид, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и триоксид серы.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что реакцию проводят предпочтительно с использованием оксалилхлорида в качестве электрофильного агента в присутствии триэтиламина, и с использованием хлористого метилена в качестве реакционноспособного растворителя.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200200531A ES2197801B1 (es) | 2002-03-05 | 2002-03-05 | Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona. |
ES200200531 | 2002-03-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2272037C1 RU2272037C1 (ru) | 2006-03-20 |
RU2272037C9 true RU2272037C9 (ru) | 2006-06-20 |
Family
ID=27772022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004129763/04A RU2272037C9 (ru) | 2002-03-05 | 2003-03-03 | Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, промежуточные производные для его получения и способ получения промежуточного производного |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7205405B2 (ru) |
EP (1) | EP1480978A1 (ru) |
JP (1) | JP2005525366A (ru) |
KR (1) | KR100680003B1 (ru) |
CN (1) | CN1315826C (ru) |
AU (1) | AU2003219010A1 (ru) |
BR (1) | BR0308139A (ru) |
CA (1) | CA2474811A1 (ru) |
CO (1) | CO5611140A2 (ru) |
CR (1) | CR7462A (ru) |
ES (1) | ES2197801B1 (ru) |
IL (1) | IL163750A0 (ru) |
MA (1) | MA26353A1 (ru) |
MX (1) | MXPA04008289A (ru) |
NO (1) | NO20043447L (ru) |
NZ (1) | NZ534463A (ru) |
PL (1) | PL370502A1 (ru) |
RU (1) | RU2272037C9 (ru) |
TN (1) | TNSN04139A1 (ru) |
UA (1) | UA80114C2 (ru) |
WO (1) | WO2003074522A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200405939B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0214716B8 (pt) * | 2001-12-05 | 2021-05-25 | Teva Womens Health Inc | kit, preparos, e uso de estrogênio e progestina na fabricação de um medicamento para uso na prevenção de gravidez |
KR20040025224A (ko) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | 주식회사 대웅 | 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
CA2000786C (en) * | 1988-11-07 | 1999-01-26 | Cornelus G. M. Janssen | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
GB9008850D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
CZ295402B6 (cs) * | 2000-05-05 | 2005-08-17 | Rpg Life Sciences Limited | Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-onu |
-
2002
- 2002-03-05 ES ES200200531A patent/ES2197801B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-03 JP JP2003572990A patent/JP2005525366A/ja active Pending
- 2003-03-03 KR KR1020047013537A patent/KR100680003B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 PL PL03370502A patent/PL370502A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-03 CN CNB038044870A patent/CN1315826C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 CA CA002474811A patent/CA2474811A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-03 UA UA20040907250A patent/UA80114C2/uk unknown
- 2003-03-03 IL IL16375003A patent/IL163750A0/xx unknown
- 2003-03-03 RU RU2004129763/04A patent/RU2272037C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 NZ NZ534463A patent/NZ534463A/en unknown
- 2003-03-03 AU AU2003219010A patent/AU2003219010A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-03 US US10/503,478 patent/US7205405B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 BR BR0308139-7A patent/BR0308139A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 WO PCT/EP2003/002157 patent/WO2003074522A1/en active Application Filing
- 2003-03-03 MX MXPA04008289A patent/MXPA04008289A/es active IP Right Grant
- 2003-03-03 EP EP03714770A patent/EP1480978A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-07-26 ZA ZA200405939A patent/ZA200405939B/en unknown
- 2004-07-27 MA MA27800A patent/MA26353A1/fr unknown
- 2004-07-29 TN TNP2004000139A patent/TNSN04139A1/en unknown
- 2004-08-18 NO NO20043447A patent/NO20043447L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 CO CO04085289A patent/CO5611140A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 CR CR7462A patent/CR7462A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA04008289A (es) | 2004-11-26 |
MA26353A1 (fr) | 2004-10-01 |
IL163750A0 (en) | 2005-12-18 |
NZ534463A (en) | 2006-02-24 |
JP2005525366A (ja) | 2005-08-25 |
KR100680003B1 (ko) | 2007-02-08 |
UA80114C2 (en) | 2007-08-27 |
ES2197801A1 (es) | 2004-01-01 |
ES2197801B1 (es) | 2005-03-16 |
CA2474811A1 (en) | 2003-09-12 |
WO2003074522A1 (en) | 2003-09-12 |
PL370502A1 (en) | 2005-05-30 |
KR20040091679A (ko) | 2004-10-28 |
CR7462A (es) | 2005-02-10 |
ZA200405939B (en) | 2006-06-28 |
RU2272037C1 (ru) | 2006-03-20 |
NO20043447L (no) | 2004-08-18 |
CN1315826C (zh) | 2007-05-16 |
BR0308139A (pt) | 2005-01-04 |
CN1639163A (zh) | 2005-07-13 |
TNSN04139A1 (en) | 2007-03-12 |
US7205405B2 (en) | 2007-04-17 |
CO5611140A2 (es) | 2006-02-28 |
US20050143395A1 (en) | 2005-06-30 |
AU2003219010A1 (en) | 2003-09-16 |
EP1480978A1 (en) | 2004-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1163994A (en) | 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido¬1,2-a|-pyrimidin- 4-one derivatives | |
FI92201B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyylialkyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
KR0170458B1 (ko) | 신규한 아세틸 콜린에스테라제 저해제로서의 헤테로아릴 아민 | |
KR100634039B1 (ko) | 신규한 페닐피페라진 | |
AU680320B2 (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
JP2008531716A (ja) | 化合物 | |
AU645707B2 (en) | Piperidine derivatives | |
JPH07119214B2 (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
JP4221084B2 (ja) | 新規なピペラジン化合物 | |
JPH0841046A (ja) | 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
RU2272037C9 (ru) | Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, промежуточные производные для его получения и способ получения промежуточного производного | |
López-Rodrı́guez et al. | Benzimidazole derivatives. Part 1: Synthesis and structure–activity relationships of new benzimidazole-4-carboxamides and carboxylates as potent and selective 5-HT4 receptor antagonists | |
NO300847B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive perhydro-1H-pyrido£1,2-a|pyraziner | |
Misra et al. | In search of imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives exhibiting resistance for catalytic hydrogenation | |
NO320531B1 (no) | 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene | |
JP2006504757A (ja) | リスペリドンの製造方法 | |
US20030162791A1 (en) | Phenylpiperazines | |
JP4297785B2 (ja) | 3−{2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの改良した製法 | |
Chang et al. | Synthesis of fused bicyclic glutarimides | |
Hutchison et al. | 2H-[1] Benzopyrano [3, 4-b] pyridines. Synthesis and activity at central monoamine receptors | |
KR100671306B1 (ko) | 리스페리돈의 신규한 제조 방법 | |
KR100457496B1 (ko) | 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체 | |
Ryabova et al. | Unexpected Recyclization of 1H-δ-Carbolines to Pyrrolo [1, 2-a] indoles | |
WO2002024696A1 (fr) | Procede de production de derive heterocyclique fondu tricyclique | |
Shin et al. | Total synthesis of sufentanil |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090304 |