KR100457496B1 - 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents
3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에 따르면, 정신분열증 및 치매 등에 치료작용이 우수한 하기 화학식 1의 화합물 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 용이하게 대량 생산할 수 있는 경제적인 제조 방법이 제공된다.
[화학식 1]
Description
하기 화학식 1의 화합물은 1986년 벨기에 얀센 (Janssen)사가 개발한 것으로 정신병 특히 정신분열증 및 치매 등의 치료에 유효한 화합물로 알려져 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1 의 화합물에 대한 물질 및 제조방법에 관하여 "1,2-벤조이속사졸-3-일과 1,2-벤조이소티아졸-3-일 유도체" 란 명칭으로 특허가 출원되었으며 (EP 196,132; Janssen, Belgium), 국내에서는 "1,2-벤즈이속사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법" 이란 명칭으로 특허등록(제41734호) 되었다. 또한, 스페인의 비타-인베스트사 (Vita-invest, S.A)는 "3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테드라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조방법" 이라는 명칭으로 스페인에서 특허(ES 2,050,069)를 취득하였으며, "3-{2-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테드라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체" 라는 명칭의 한국특허 제221108호가 있다.
EP 196,132 에 기술된 제조방법은 하기 반응식 1 로 나타낼 수 있다:
[반응식 1]
반응식 1에 기재된 단위 첫 번째 반응은 피페리딘 유도체를 1,3-디플루오로벤젠에 연결하기 위해서 2차 아민에 아세틸 보호기를 도입하는 과정이다. 피페리딘 유도체를 출발물질로 하여 1,3-디플루오로벤젠에 연결할 경우 2차 아민에 대한 보호기 도입 과정과 탈보호 과정을 거쳐야 한다.
상기 반응식 1의 제조방법을 더욱 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
[반응식 2]
상기 반응식 2 에 나타난 바와 같이, 피페리딘 유도체인 화합물 11을 아세틸클로라이드를 사용하여 아민기를 보호한 후, 티오닐클로라이드와 반응시켜 화합물 12인 산 클로라이드 (acid chloride)를 합성하였다. 화합물 12를 알루미늄클로라이드 조건 하에서 2,4-디플루오로벤젠과 반응시켜 화합물 13을 합성한 후, 아세틸기로 보호된 아민을 산조건 하에서 탈보호하여 화합물 14를 합성하였다. 상기의 반응을 진행하기 위해 보호 및 탈보호 반응 등 반응 공정상 번거로운 여러 단계를 거쳐 화합물 14를 30%의 매우 낮은 수율로 합성하였다.
한편, ES 2,050,069에 기술된 제조방법은 하기 반응식 3으로 나타낼 수 있다:
[반응식 3]
반응식 1에서와 마찬가지로 반응식 3에 기재된 첫 번째 단위공정의 반응은 피페리딘 유도체를 1,3-디플루오로벤젠에 연결하기 위해 2차 아민에 아세틸 보호기를 도입하는 과정이다. 피페리딘 유도체를 출발물질로 하여 1,3-디플루오로벤젠에연결할 경우 반응 공정상 번거로운 2차 아민에 대한 보호기 도입 과정과 탈보호 과정을 거쳐야 한다.
반응식 3의 제조방법을 더욱 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
[반응식 4]
반응식 4에서 1,3-디플루오로벤젠 (8.37 당량)을 용매 및 반응물로 사용하여 화합물 12와 알루미늄 클로라이드 혼합물을 환류 조건 하에서 2시간 진행하여 반응을 완료하였다. 반응의 수율은 60% 로 EP 196,132에서 보다 많이 향상되었으나, 과량의 1,3-디플루오로벤젠을 사용하여야 하므로 원료의 가격적인 면에서 불리하다.
비타-인베스트사의 또 다른 특허인 ES 2,074,966 에 기술된 제조방법은 하기 반응식 5로 나타낼 수 있다:
[반응식 5]
반응식 5에서는 테트라하이드로피란 유도체를 출발물질로 하였다. 테트라하이드로피란 유도체를 피페리딘 유도체로 만들기 위해서는 테트라하이드로피란 고리화합물을 탈고리화 시켜야하며, 생성된 히드록시 작용기를 이탈기로 바꿔야한다. 또한 화합물 1을 제조하기 위한 고리화반응을 진행하기 위하여 화합물 5 로부터 피리미돈 유도체의 말단기를 아민기로 전환해야 한다. 상기에서 알 수 있는 바와 같이, 반응식 5는 합성과정에서 많은 단계를 포함하고 있어, 합성의 단순화면에서 다소 불리하다.
따라서, 선행기술 특히 상술한 EP 196,132 및 ES 2,050,069 에서 공통적으로나타난 피페리딘 유도체의 2차 아민에 대한 보호기 도입과 탈보호 과정의 공정상 번거로움, 또한 ES 2,074,966 에서 다단계로 진행되는 탈고리화 및 고리화 과정을 탈피하고 동시에 반응조건을 간결하게 함으로써, 산업적 이용가능성의 극대화 및 수율 증대를 위한 새로운 제조방법에 대한 필요성이 요구되어 왔다.
본 발명자들은 항 정신병 약물로 우수한 하기 화학식 1의 화합물3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도 [1,2-a]피리미딘-4-온을 용이하고 경제성 있게 합성할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하기 위해 연구하였으며, 그 결과, 기존의 방법과는 다른 새로운 반응 경로 및 적절한 반응 조건을 찾아내어 고순도의 화학식 1의 화합물을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
[화학식 1]
본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 화합물 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 8의 화합물 3-(2-{4-[(2,4-디플루오로페닐)하이드록시메틸]피페리딘-1-일}에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 하기 화학식 10의 화합물3-{2-[4-[4-플루오로-2-(보호된)아미노옥시벤조일]피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다:
[화학식 8]
[화학식 10]
구체적으로, 본 발명의 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 합성하고 1,3-디플루오로벤젠과 반응시켜 화학식 4의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 염을 제조하고;
(2)화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물를 반응시켜 화학식 6의 피리디늄 아이오다이드 염을 제조하고;
(3)화학식 4의 화합물을 환원 반응시켜 화학식 7의 피페리디늄 p-톨루엔술포네이트 염을 제조하고;
(4) 단계 2에서 제조한 화학식 6의 피리디늄 아이오다이드 염을 환원반응시켜 화학식 8의 피페리딘-알콜 유도체를 제조하고;
(5) 단계 3에서 제조한 화학식 7의 피페리디늄 p-톨루엔술포네이트 염을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 피페리딘-알콜 유도체를 제조하고;
(6) 단계 4 또는 단계 5에서 제조한 화학식 8의 피페리딘-알콜 유도체를 산화반응시켜 화학식 9의 피페리딘-케톤 유도체를 제조하고;
(7) 화학식 9의 피페리딘-케톤 유도체를 아민이 보호된 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하고;
(8) 화학식 10의 화합물을 아민의 탈보호 반응을 진행함과 동시에 고리화 반응을 진행하여 화학식 1의 화합물 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도 [1,2-a]피리미딘-4-온을 제조하고;
(9) 필요에 따라 이를 정제함:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
상기의 화학식 4 및 화학식 7 에서 표기된 X는 p-톨루엔술포네이트이고, 화학식 5 또는 화학식 6에서 표기된 L과 Y는 Cl 또는 I를 나타내며, 화학식 10에서 표기된 P는 보호그룹을 의미한다.
본 발명에 따른 제조방법 즉, 화학식 1의 화합물의 제조방법은 다음 반응식 6 으로 도식화될 수 있다:
[반응식 6]
상기 반응식 6으로 도식화되는 본 발명에 따라 화학식 1의 화합물 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 합성하는 새로운 제조방법이 제공된다.
상기 반응식 6은 화학식 6의 화합물을 중간체로 이용하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 반응식 6A, 화학식 7의 화합물을 중간체로 이용하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 반응식 6B, 및 화학식 8의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 반응식 6C로 구분되어지는 총 3단계의 반응공정을 포함하고 있다.
[반응식 6A]
화학식 2의 이소니코틴산을 티오닐클로라이드와 반응시켜 화학식 3의 산할로겐화물을 제조하였고, 화학식 3의 화합물은 보호기 도입 과정없이 알루미늄클로라이드 하에서 1,3-디플루오로벤젠과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 p-톨루엔술포네이트 염의 형태로 고순도 및 높은 수율로 제조하였다. 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 치환 반응시켜 화학식 6의 피리디늄 아이오다이드 염을 정량적으로 제조하였다. 피리디늄 아이오다이드 염인 화학식 6의 화합물을 금속 촉매 하에서 환원을 실시하여 피페리딘-알콜 유도체인 화학식 8의 화합물을 얻었다.
[반응식 6B]
반응식 6A에서 제시된 내용과 동일하게 화학식 4의 화합물을 p-톨루엔술포네이트 염의 형태로 제조하고, 금속 촉매 하에서 환원 반응을 실시하여 화학식 7의 피페리디늄 염을 제조하였다. 화학식 7의 피페리디늄 p-톨루엔술포네이트 염을 화학식 5의 화합물과 치환 반응시켜 화학식 8의 피페리딘-알콜 유도체를 제조하였다.
[반응식 6C]
화학식 8의 피페리딘-알콜 유도체를 산화 반응시켜 화학식 9의 피페리딘-케톤 유도체를 제조하였다. 화학식 9의 피페리딘-케톤 유도체를 아민이 보호된 하이드록실아민 유도체와 위치-선택적 반응(regio-selective reaction)을 진행하여 아민에 보호기가 도입된 화학식 10의 화합물을 제조하였다. 화학식 10의 화합물을 일반적인 산을 이용하여 아민의 탈보호기 과정을 진행시키고, 생성된 1차 아민과 인접한 케톤 사이의 축합반응을 진행시켜 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제조하였다.
상기에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 합성하는 제조공정은 선행 기술의 제조방법과는 전혀 다른 것으로, 그 반응 과정 및 각 단계에서 형성되는 중간체가 상이하며, 상대적으로 반응을 경제적으로 실시함으로써, 산업적으로 이용가능성을 증가시켰다는 점에서 장점을 보유하고 있다.
즉, 종래 기술의 제조방법은 출발물질로 피페리딘 유도체을 사용함으로써 보호기 도입 과정과 탈보호기 과정이 행하여지고 1,3-디플루오로벤젠과의 반응에서 낮은 수율 및 다량의 원료사용에 따른 가격 상승요인이 있었으나, 본 발명은 피리딘 유도체를 출발물질로 하여 공정상 보호기 도입 과정 및 탈보호기 과정이 필요하지 않으며, 원료의 가격적인 측면에서 피페리딘 유도체에 비해 상대적으로 저가의 원료를 사용하며, 또한 수율적인 측면에서도 피페리딘 유도체보다 좋은 결과를 얻을 수 있어 목표 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공한다.
하기의 비제한적인 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.
실시예 1: 4-(2,4-디플루오로벤조일)피리디늄 p-톨루엔술포네이트의
합성
이소니코틴산 (20.7 g, 168.5 mmol)과 1,2-디클로로에탄 (40 mL)의 혼합용액에 티오닐클로라이드 (24.55 mL, 337 mmol)를 가한 후, 83oC로 승온 하였다. 반응용액을 5시간 환류 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 반응용액을 감압 하에서 농축하여 백색의 고상물인 화학식 3 의 화합물 (30.0 g, 168.5 m㏖)을 얻고, 정제 과정 없이 1,3-디플루오로벤젠 (33.0 mL, 337.0 m㏖)과 알루미늄클로라이드 (45.0 g, 337.0 m㏖)를 가한 다음 82oC에서 5.0시간 환류 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각한 후 물 (250 mL)을 가하였다. 반응용액에 10% 수산화칼륨 수용액 (150 mL)을 가하고 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하였다. 농축된 화합물에 톨루엔 (50 mL)과 p-톨루엔술폰산 (32.05 g, 168.5 mmol)을 가한 후, 승온하여 110oC에서 1.0시간 환류 교반하였다. 혼합 용액을 상온으로 냉각하고 고형물을 여과하여 표제화합물을 백색의 고상물질 (53.3 g, 수율 81.0 %)로 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ: 9.18~9.21 (2H, m), 8.05~8.08 (2H, m), 7.79~7.82 (1H, m), 7.76~7.81 (2H, m), 7.16~7.19 (2H, m), 7.08~7.14 (1H, m) 6.92~6.97 (1H, m), 2.36 (3H, s);
융점 155.2~156.0oC
실시예 2: 4-(2,4-디플루오로벤조일)-1-[2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9 -테트라하이드로-4
H
-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)에틸]피리디늄 아이오다이드의
합성
실시예 1에서 얻은 화합물 (82.15 g, 209.9 m㏖)에 10% 탄산나트륨 수용액 (200 mL)과 디클로로메탄 (500 mL)을 가한 후, 30분간 교반하였다. 유기층을 무수황산마그네슘 (8.0 g)으로 건조, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 고상물을 아세토니트릴 (750 mL)에 용해시킨 후 소듐아이오다이드 (34.0 g, 230.0 m㏖)와 화학식 5의 화합물 (3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온) (52.3 g, 230.7 m㏖)을 가한 후 80oC에서 16시간 환류 및 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각한 후, 생성된 침전물을 여과하여 표제화합물을 갈색의 고상물질 (108.8 g, 수율 90.4 %)로 얻었으며, 추가의 정제 공정 없이 실시예 4에서 사용하였다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ: 9.73~9.76 (2H, m), 8.19~8.22 (2H, m), 7.89~7.92 (1H, m), 7.13~7.17 (1H, m), 6.95~7.01 (1H, m), 5.20 (2H, t), 3.85
(2H, t), 3.32 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.33(3H, s), 1.80~2.10 (4H, m).
실시예 3: 4-[(2,4-디플루오로페닐)하이드록시메틸]피페리디늄 p-톨루엔술포네이트의 합성
실시예 1에서 얻은 화합물 (50.0 g, 127.7 m㏖)을 메탄올 (500 mL)에 용해시키고 플라티늄옥사이드 (1.25 g)를 가한 후, 수소 가스 (15 atm)하에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과, 감압농축 한 후, 아세톤 (100 mL)을 가하였다. 상온에서 20분간 교반한 후, 침전물을 여과, 건조하여 표제화합물을 백색의 고상물질 (46.7 g, 수율 91.5 %)로 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CD3OD) δ: 7.68~7.71 (2H, m), 7.48~7.54 (1H, m), 7.21~7.24 (2H, m), 6.88~7.02 (2H, m),
4.39 (1H, d), 3.30~3.42 (2H, m), 2.86~2.95 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.01~2.07 (1H, m), 1.87~1.95 (1H, m), 1.50~1.62 (3H, m);
융점 177.6~178.1oC
실시예 4: 3-(2-{4-[(2,4-디플루오로페닐)하이드록시메틸]피페리딘-1-일}에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 합성
실시예 2에서 얻은 화합물 (50.0 g, 93.0 m㏖)을 메탄올 (500 mL)에 용해시킨 후 팔라듐카본 (5 g, 순도 10 %)과 암모늄 포메이트 (58.6 g, 930 m㏖)를 가한 다음 수소 가스 (10atm)하에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 감압농축 한 후, 농축액을 0.1N 염산 수용액 (100 mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 수용액층에 10% 탄산나트륨 수용액 (200 mL)을 가하여 15분간 교반한 후, 디클로로메탄 (400 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 감압 농축하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)를 가하여 상온에서 20분간 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 표제화합물을 백색의 고상물질 (33.6 g, 수율 86.5 %)로 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ: 7.39~7.44 (1H, m), 6.86~6.90 (1H, m), 6.73~6.79 (1H, m), 4.73 (1H, d), 3.89
(2H, t), 3.08~3.11 (1H, m), 2.98~3.01
(1H, m), 2.83 (2H, t), 2.71 (2H, t),
2.44 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.84~2.07
(6H, m), 1.36~1.65 (5H, m);
융점 179.7~180.8℃.
실시예 5: 3-(2-{4-[(2,4-디플루오로페닐)하이드록시메틸]피페리딘-1-일}에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 합성
실시예 3에서 얻은 화합물 (100 g, 250 m㏖)에 아세토니트릴 (750 mL)을 가한 후 요오드화칼륨 (1.66 g, 10 m㏖), 탄산나트륨 (79.49 g, 750 mmol) 및 화학식 5의 화합물 (3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온) (56.8 g, 250 m㏖)을 가하였다. 반응용액을 80oC로 승온하고 16시간 환류 및 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각한 후, 생성된 침전물을 여과하였다. 침전물을 디클로로메탄 (1500 mL)에 용해 시킨 후, 물 (500 mL)로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 (15 g)으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하였다. 농축된 화합물에 에틸 아세테이트 (300 mL)를 가하여 상온에서 20분간 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 표제화합물을 백색의 고상물질 (73.85 g, 수율 71.0 %)로 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ: 7.39~7.44 (1H, m), 6.86~6.90 (1H, m), 6.73~6.79 (1H, m), 4.73 (1H, d), 3.89
(2H, t), 3.08~3.11 (1H, m), 2.98~3.01
(1H, m), 2.83 (2H, t), 2.71 (2H, t),
2.44 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.84~2.07
(6H, m), 1.36~1.65 (5H, m);
융점 179.7~180.8℃.
실시예 6: 3-{2-[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 합성
실시예 4 및 실시예 5에서 얻은 화합물 (30.0 g, 71.9 m㏖)을 아세톤 (150 mL)에 용해시킨 후 상온에서 존스시약 (110 mL, 7N)을 30분에 걸쳐 조금씩 적가하였다. 반응용액을 상온에서 30분간 교반하고 이소프로필 알코올 (60 mL)을 가한 다음 상온에서 30분간 교반하고, 반응용액을 감압 농축하였다. 농축된 반응용액에 에틸 아세테이트 (250 mL)와 20% 탄산칼륨 수용액 (200 mL)을 가하고, 30분간 교반하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘 (3 g)을 가하고 건조한 후, 여과하고 감압 농축하여 표제화합물을 담황색의 고상물질 (24.2 g, 수율 81.0 %)로 얻었으며, 추가의 정제 공정 없이 실시예 7에서 사용하였다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ: 7.83~7.89 (1H, m), 6.96~7.01 (1H, m), 6.85~6.90 (1H, m), 3.92 (2H, t), 3.17~3.21 (3H, m), 2.83~2.89 (4H, m), 2.66~2.70 (2H, m), 2.50~2.55 (2H, m),
2.33 (3H, s), 2.05~2.10 (2H, m), 1.85~2.00 (6H, m).
실시예 7: 3-{2-[4-(4-플루오로-2-이소프로필리덴아미노옥시벤조일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테드라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 합성
아세톤 옥심 (9.50 g, 130 mmol)을 t-부탄올 (500 mL)에 용해시키고 포타슘 t-부톡사이드 (14.59 g, 130 mmol)를 가한 후, 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 실시예 6에서 얻은 화합물 (49.1 g, 118.2 m㏖)을 가한 후, 83oC로 승온하고90분간 환류 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각하고 감압 농축하여 표제화합물을 담갈색의 유상물질 (51.17 g, 함량 L/C 분석:85%)로 얻었다. 화합물은 추가 정제 과정 없이 실시예 9에서 사용하였다.
실시예 8: 3-{2-[4-(4-플루오로-2-t-부톡시카보닐아미노옥시벤조일)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테드라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 합성
t-부틸 N-히드록시카바메이트 (10.39 g, 78 mmol)를 t-부탄올 (300 mL)에 용해시키고 포타슘 t-부톡사이드 (8.75 g, 78 mmol)를 가한 후, 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 실시예 6에서 얻은 화합물 (29.46 g, 70.9 m㏖)을 가한 후, 83oC로 승온하고 90분간 환류 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각하고 감압 농축하여 표제화합물을 담갈색의 유상물질 (35.7 g, 함량 L/C 분석:74%)로 얻었다. 화합물은 추가 정제 과정 없이 실시예 10에서 사용하였다.
실시예 9: 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4
H-
피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 합성
실시예 7에서 제조한 화합물 (51.17 g, 함량 L/C 분석:85%)에 에탄올 (500 mL)과 10% 염산수용액 (500 mL)을 가한 후, 78oC로 승온하고 90분간 환류 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각한 후, 디클로로메탄 (500 mL)과 10% 탄산나트륨 수용액 (200 mL)을 가하고 상온에서 15분간 교반하였다. 유기층을 무수황산마그네슘 (5 g)으로 건조, 여과한 후 감압 농축하였다. 생성된 고형물을 아세토니트릴 (400 mL)과 디클로로메탄 (50 mL)의 혼합 용매에 현탁시킨 후 가온하여 고형물을 용해시켰다. 혼합물을 상온으로 서서히 냉각한 후, 생성된 결정 화합물을 여과하여 고순도의 백색 고상물질인 표제 화합물 (31.6 g, 수율 70.5 %)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ: 7.70~7.73 (1H, dd), 7.23~7.25 (1H, dd), 7.03~7.08 (1H, ddd), 3.94 (2H, t), 3.16~3.20 (2H, m), 3.05~3.12 (1H, m),
2.87 (2H, t), 2.76~2.80 (2H, m), 2.52~2.57 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.24~2.31 (2H, m), 2.16~2.12 (4H, m), 1.87~1.98 (4H, m);
융점 170.0℃.
실시예 10: 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4
H-
피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 합성
실시예 8에서 제조한 화합물 (35.7 g, 함량 L/C 분석:74%)에 에탄올 (350 mL) 및 10% 염산수용액 (350 mL)을 가한 후, 78oC로 승온하고 90분간 환류 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각한 후, 디클로로메탄 (350 mL)및 10% 탄산나트륨 수용액 (120 mL)을 가하고 상온에서 15분간 교반하였다. 유기층을 무수황산마그네슘 (4 g)으로 건조, 여과한 후 감압 농축하였다. 생성된 고형물을 아세토니트릴 (300 mL)과 디클로로메탄 (25 mL)의 혼합 용매에 현탁시킨 후 가온하여 고형물을 용해시켰다. 혼합물을 상온으로 서서히 냉각한 후, 생성된 결정 화합물을 여과하여 고순도의 백색 고상물질인 표제 화합물 (14.6 g, 수율 52.6 %)을 얻었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ: 7.70~7.73 (1H, dd), 7.23~7.25 (1H, dd), 7.03~7.08 (1H, ddd), 3.94 (2H, t), 3.16~3.20 (2H, m), 3.05~3.12 (1H, m),
2.87 (2H, t), 2.76~2.80 (2H, m), 2.52~2.57 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.24~2.31 (2H, m), 2.16~2.12 (4H, m), 1.87~1.98 (4H, m);
융점 170.0℃.
본 발명에 따르면, 항 정신병 약물로 우수한 화학식 1의 화합물 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 용이하고 경제성 있게 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
Claims (12)
- 하기의 단계를 포함하는 화학식 1 의 화합물 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도 [1,2-a]피리미딘-4-온의 제조방법:(1) 하기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 3의 화합물을 합성하고 1,3-디플루오로벤젠과 반응시켜 하기 화학식 4의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 염을 제조하는 단계;(2) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6의 피리디늄 아이오다이드 염을 제조하는 단계;(3) 하기 화학식 6의 피리디늄 아이오다이드 염을 환원반응시켜 하기 화학식 8의 피페리딘-알콜 유도체를 제조하는 단계;(4) 하기 화학식 8의 피페리딘-알콜 유도체를 산화반응시켜 하기 화학식 9의 피페리딘-케톤 유도체를 제조하는 단계;(5) 하기 화학식 9의 피페리딘-케톤 유도체를 아세톤 옥심과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;(6) 하기 화학식 10의 화합물을 탈보호 반응을 진행함과 동시에 고리화 반응을 진행하여 하기 화학식 1의 화합물 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제조하는 단계.[화학식 1][화학식 2][화학식 3][화학식 4][화학식 5][화학식 6][화학식 8][화학식 9][화학식 10]
- 삭제
- 상기 화학식 6의 화합물 4-(2,4-디플루오로벤조일)-1-[2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)에틸]피리디늄 염을 촉매 조건 하에서 환원 반응시켜, 상기 화학식 8의 화합물 3-(2-{4-[(2,4-디플루오로페닐)하이드록시메틸]피페리딘-1-일}에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 3 항에 있어서, 수소 가스 및 암모늄 포메이트 하에서 팔라듐-카본을 촉매로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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| KR10-2003-0068191A KR100457496B1 (ko) | 2003-10-01 | 2003-10-01 | 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체 |
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