UA80114C2 - Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzo(d) isoxazol-3-yl)-piperidin-1yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a) pyrimidin-4-one and derivatives - Google Patents
Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzo(d) isoxazol-3-yl)-piperidin-1yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a) pyrimidin-4-one and derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA80114C2 UA80114C2 UA20040907250A UA20040907250A UA80114C2 UA 80114 C2 UA80114 C2 UA 80114C2 UA 20040907250 A UA20040907250 A UA 20040907250A UA 20040907250 A UA20040907250 A UA 20040907250A UA 80114 C2 UA80114 C2 UA 80114C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- tetrahydro
- pyrido
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- UHCNJWDXFDOOIK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)acetaldehyde Chemical compound C1CCCC2=NC(C)=C(CC=O)CN21 UHCNJWDXFDOOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CUGQZZRKQPRHGT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethenyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)C=CC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 CUGQZZRKQPRHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- -1 sodium trisacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKRFDXHYBJWPO-UHFFFAOYSA-N C(C)[AlH]CC.[Na] Chemical compound C(C)[AlH]CC.[Na] CGKRFDXHYBJWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013447 Xanthosoma atrovirens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001781 Xanthosoma sagittifolium Species 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012988 high-throughput synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RSHAOIXHUHAZPM-UHFFFAOYSA-N magnesium hydride Chemical compound [MgH2] RSHAOIXHUHAZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910012375 magnesium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonyl chloride Chemical group ClC(=O)C1CCOCC1 RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується способу одержання 2 3-2-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)-піперидин-1-іліетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо-І(1,2-а|піримі дин-4-ону формули І. о ьЕє .
І
Сполука формули І що відома як рисперидон, є фармацевтично активною сполукою для його нейролептичних властивостей.
Подальшим втіленням даного винаходу є сполуки формули ЇЇ, (2-метил-4-оксо-6,7ДО-тетрагідро-4Н-піридо/1,2-а|піримідин-3-іл)-ацетальдегід і формули І, 3-12-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-ілІ-вініл)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідропіридо|1,2-а|Іпіримідин- 4-он. Ці сполуки є синтетичними проміжними сполуками в способі одержання сполуки формули І. с (8) й щі - й Що « До ще З ФХ че «І фо СТ "сно: тя У в я д ай : «- «в) й -Е лях г)
Сполуки ІІ і ІЇ попередньо описані не були. (ЕР 01961321 розкриває різні способи одержання 3-2-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридої|1,2-а|Іпіриміди « н-4-ону (), що включають циклізацію різних проміжних сполук реакцією міжмолекулярної конденсації серед різних функціональних груп, одержуючи 2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|/1,2-а|піримідин-4-онову систему. ші с Більшість цих методик, як правило, полягає в сумісному використанні дуже складних проміжних сполук і "з здійсненні проблематичних реакцій на кінцевих стадіях синтезу, що неодмінно впливає на загальну вартість " кінцевого процесу.
ІВ ЕР 01961321, 3-2-І4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-З-іл)/піперидин-1-іліетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридої|1,2-а|Іпіриміди со н-4-он (І) може також бути одержаний за допомогою іншого способу, що включає створення С-М зв'язку за о допомогою міжмолекулярної реакції М-алкілування б-фтор-3-(4-піперидиніл)бензо|д|ізоксазолу (ІМ) з 3-(2-хлоретил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-оном або аналогічних похідних з іншими -й групами, що відходять (М) (Схема 1). - 50 с»
Ф) іме) 60 б5
Щ ік; пд кі, сл шій Й ж. й - «Еог2 ліс ссхаийи В Т сш сс. зак А їж Ж чаш й --О и и ен, 7 й. с пн І ЧИЙ Ж з що : о ре т "Е ж зара
ЖЕ ехвма
ІЕЗ2ОО6888, ЕЗ2006889 і Е520О50069)І розкривають різні способи одержання 3-12-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо-І1,2-а|піримід Ге ин-4-ону (І), які, як правило, полягають у заключній стадії внутрішньомолекулярної циклізації різних типів о споріднених проміжних сполук для забезпечення наявності ізоксазольного кільця у бажаному продукті.
С з х . «- «-
М
СК й й ; г) м" сен,
Ж «
І(ЕЗ2О0О749661І розкриває спосіб одержання 3-(2-ІД4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-З-іл)піперидин-1-іл|етил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо-/1,2-а|піримід в) с ин-4-ону (І) заснований на кінцевій циклізації піперидинового кільця за допомогою подвійної міжмолекулярної "» реакції М-алкілування 3-(2-аміноетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону (МІ) з " пентан-подібним похідним, що містить бензо|ді|ізоксазол систему і дві групи, що відходять, в положеннях 1 і 5 загальної формули МІ, (Схема 2). (ее) («в) - - 50 с»
Ф) іме) 60 б5
) же
Т ж й и 2 - чі Я Й їй Ко ". е " с шНх КІ 70 тання нання ів й-е що й. іс: и ко сч сама г: о
Одним з вихідних матеріалів, що використовується при одержанні проміжної сполуки МіІМ. є 4-тетрагідропіранкарбонілхлорид (ІХ) « «- «- «в) їж -- г) який не наявний у продажу. Крім того, одержання МІЇЇ від ЇХ включає п'ять стадій (ЕЗ20749661.
Представлений винахід забезпечує альтернативний спосіб одержання 3-2-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридої|1,2-а|Іпіриміди « н-4-ону (І), який проілюстрований у Схемі 3: дю У (у р. р. У з с ;» (ее) («в) - - 50 с»
Ф) іме) 60 б5 дів
ГЕ
А я. Не я в ЩІ дв | ІК п.
Що ли ТЕ св в хай ще Щі 1. - Ще д---я й
Зк ер. як т.е ши
ЗІ, | чек 1 з : : Ге е ни В Є с
На ще І ев т с і НИ: й: -й , в й ле -йй т й п що вон ч де ще гий, щі «І ф 1 : -. с к. стат ах -
Ше ат: че сей ць вия
Я, Ін сей : чт ч: не | «в) г)
Ж аку « ту рев о я о)
Ж не 7 Ж сл с ай. ІВ Яка у Щ м в: й " ;» і пін по і но: ЗЕ
Го) -. о ема - Сполуку формули д представленого винаходу, доро (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-3-іл)-ацетальдегід одержують з - 3-(2-гідроксиетил)-2-метил-6б,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону (Х), одержання цієї сполуки ї» (описано у Н. Еційа і інші Апп. Кер. ЗапКуо Кевз. І аб. 1977, 29, 75-78).
Енамін формули І, 3-12-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-ілІ-вініл)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідропіридо|1,2-а|Іпіримідин- ов 4-он, одержують з альдегіду І і конденсацією з б-фтор-3-(4-піперидиніл)бензо|д|ізоксазолу формули ІМ (одержання сполуки М описано в ЕЗ84057911.
Ф) Заявники з'ясували, що енамін формули і! здатний легко відновлюватися /- до ка 3-2-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридої|1,2-а|Іпіриміди н-4-ону (І) за допомогою дії відновлювапьного агента. 60 Альтернативно, утворювання кінцевого продукту, 3-2-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридої|1,2-а|Іпіриміди н-4-ону (І), може відбуватися безпосередньо і переважно з (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо/1,2-а|піримідин-3-іл)-ацетальдегіду (І) і б-фтор-3-(4-піперидиніл)бензо|д|ізоксазолу (ІМ) при умовах відновлювального амінування в процесі 65 одностадійного синтезу.
Спосіб, описаний в представленому винаході, унікальним чином об'єднує ефективний синтез і відповідність вимогам до витрат, екологічну безпеку при виробництві активної субстанції рисперидону (І). Хімічний спосіб можна легко відтворити в промисловому масштабі завдяки простим і високопродуктивним стадіям синтезу, з одержанням високоякісного кінцевого продукту.
Сполуки формули ЇЇ і ІЇЇ попередньо не описані і складають частину даного винаходу.
Для окиснення 3-(2-гідроксиетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону (Х), для одержання / 2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрапдро-4Н-тридо|1,2-а|піримідин-3-іл)-ацетальдегіду (І), перевага надається способам, заснованим на використанні диметилсульфоксиду у присутності електрофільного агента, такого як дициклогексилкарбодіїмід, оцтовий ангідрид, трифтороцтовий ангідрид, триоксид сірки або, переважно, 7/0 оксалілхлорид. Реакція проводиться в інертному розчиннику, переважно метиленхлориді і в присутності основи, переважно триетиламіні, при температурі в діапазоні від -782С до кімнатної температури.
Реакція конденсації між (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-3-іл)-ацетальдегідом (І) ї б-фтор-3-(4-піперидиніл)-1,2-бензізоксазолом (ІМ) або кожною з їх солей, для одержання проміжного енаміну І, здійснюється в інертному розчиннику, переважно толуолі, при температурі в діапазоні від 202С до 75 1502С, переважно, при температурі кипіння. Реакція може каталізуватися шляхом додавання кислоти або основи. Реакція може бути полегшена зсувом хімічної рівноваги завдяки видаленню з системи вивільнюваної води, наприклад, використанням молекулярних сит, або інших десікантів. Переважно, вода може бути видавлена з реакційного середовища азеотропною перегонкою.
Відновлення проміжного енаміну ІІ, для одержання кінцевої сполуки | може бути здійснено, використовуючи різноманітні гідриди, такі як гідрид натрію, гідрид калію, гідрид магнію, гідрид кальцію, борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію, трисацетоксиборогідрид натрію, гідрид літію, алюмогідрид літію, алюмогідрид натрію, гідрид алюмінію, біс(2-метоксиетокси)алюмогідрид натрію, моно(С. далкокси)алюмогідрид літію, ді(С4-лалкокси)далюмогідрид літію, діетилалюмогідрид натрію або їх суміші, при необхідності в присутності солі, основи або неорганічної кислоти. Відновлення може також бути здійснено, використовуючи боран або Ге диборан, при необхідності в присутності аміну. Переважно, використовують ціаноборогідрид натрію або о борогідрид натрію в присутності оцтової кислоти. Реакція може бути здійснена в різних слабо полярних розчинниках, таких як тетрагідрофуран (ТГФ), етиловий етер, трет-бутилметиловий етер, суміші толуолу і ТГФ і т.п., або полярних розчинниках, таких як етанол, метанол, ізопропанол, бутанол, або інших спиртах з високою точкою кипіння, таких як вода, суміші етанолу та води і т.п., найбільш прийнятним є етанол. Температура чІ реакції може знаходитися в діапазоні від -202С до 802С, переважно, приблизно 2526.
Наступні Приклади призначені для ілюстрації представленого винаходу, але без обмеження його рамок. -
Приклад 1: (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|/1,2-а|Іпіримідин-3-іл)-ацетальдегід (ІЇ). -
До суміші, яку перемішували 2,2мл (25,22ммолів) оксалілхлориду в 7Омл зневодженого метиленхлориду, при о низькій температурі (-7096С до -5022) та в умовах інертної атмосфери додавали 4,мл (57,78ммолів) диметилсульфоксиду. Після цього додавали розчин ог (24,02ммолів) г) 3-(2-гідроксиетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4--ону (Х) в ЗОмл метиленхлориду.
Через 30 хвилин додавали 14,бмл (104,75ммолів) триетиламіну і суміш нагрівали протягом 45 хвилин при кімнатній температурі Вливали 7бмл води і зневоджували органічну фазу. Водну фазу вилучали « метиленхлоридом. Всі органічні фази сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і розчинник випаровували з одержанням 4,90г (9990) т с (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо/1,2-а|піримідин-З-іл)уацетальдегіду (І) у вигляді масляного ч залишку. Одержана таким чином сполука, була достатньо чистою для використання на наступній стадії реакції » без попереднього очищення.
ІН яЯМР (СОСІв), 65 (м.ч.): 9,71 т, У-1,2ГЦ, 1Н, альдегід; 3,93 т, 9У-6,0Гц, 2Н, СНо-М); 3,66 д, 9У-1,2Гц, 2Н,
СН.СНО; 2,90 т, У-6,8Гц, 2Н, СНОСВГСО (М)-М; 2,22 с, ЗН, СН»; 2,00-1,85м, 4Н, СНАСНЬСНЬСН». шкі 13 ЯМР (СОСІВ8), 5 (м.ч.): 198,59 СНО; 162,65 МСО; 160,69 М-С-М; 157,49 М-С-С; 113,25 С-С-М; 43,22, о 41,31, 31,72 ЗхСН»; 22,06, 19,36 СНАСНЬСНьЬСН»; 21,80 СН. - КГ (5іОо/етилацетат: метанол, 9:1)-0,2
Приклад 2: - 3-12-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-ілІ-вініл)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідропіридо|1,2-а|Іпіримідин-
Т» 4-он (ІІ).
Суміш 2,96бг (14,3Зммолів) (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрапдро-4Н-піридо/1,2-а|піримідин-3-іл)уацетальдегіду (І), 3,16г (14,3Зммолів) б-фтор-3-(4-піперидиніл)-1,2-бензізоксазолу (ІМ) і 5Омл толуолу поміщали до Оеап 5Б егагк апарату. Суміш доводили до точки кипіння, нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин і розчинник випаровували при зниженому тиску Кк) одержанням 5,70г (97,396) (Ф) 3-2-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-ілІвініл)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідропіридої|1,2-а|піримідин-4 ка -ону (І) у вигляді твердої речовини глибокого оранжевого кольору. Одержана таким чином сполука була достатньо чистою для використання в наступній стадії реакції без попереднього очищення або необхідності бо Ккристалізувати з органічного розчинника, переважно етанолу.
ТН-ЯМР (СОСІ»), 6 (м.ч.): 7,85 д, У-14Гц, 1Н, «СНМ; 7,67 дд, уУ4-8,8Гц, 9У2-4,8ГцЦ, 1Н, СН ароматичний; 7,25 дд,
У428,4Гц, 92-2,0ГЦ, 1Н, СН ароматичний; 7,07м, ІН, СН ароматичний; 5,16 д, У-14Гц, ІН, СН-АСНМ; 3,97 т,
У-64Гц, 2Н, СНО-МСО; 3,65 д, 9У-12,8Гц, 2Н; 3,23 м, 1Н; 2,95 м, 2Н; 2,88 т, У-6,6Гц, 2Н, СНЬС-М (М); 2,34 с, ЗН,
СНУ; 2,11 м, 4Н; 1,97м,2Н; 1,88 м, 2Н. 65 1Зб-ЯМР (СОСІв), 6 (м.ч.): 165,32-162,83, д, 9Ус-г-249Гц, С ароматичний; 163,92-163,79, д 9Усв-13Гц, С ароматичний; 162,83 С ароматичний; 160,98 С ароматичний; 160,64 С ароматичний; 152,60 С ароматичний;
143,59 СН енамін; 122,40-122,29 д дс-г-11Гц, СН ароматичний; 118,42 С ароматичний; 117,13-117,1 д дс-є-2Гц,
С ароматичний; 112,53-112,28 д, Ус-г-25Гц, СН ароматичний; 97,58-97,31 д, дс-г-27Гц, СН ароматичний; 91,87
СН енамін; 48,16 СН»; 42,55 СН»; 34,43 СН; 31,29 СН»; 29,69 СН»; 22,19 СН»; 22,07 СН»; 19,38 СН»;
КГ (ЗіОо/етилацетат: метанол, 9:1)-0,21
КГ (ЗІОо/хлороформ: метанол, 9:1)-0,50.
Приклад З: 3-12-(4-(6-фторбензо|ді|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н- піридо(/1,2-а|піримідин-4-он (1).
До суспензії 1,39г (3,42ммолів) 70. 3-2-І4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-З-іл)піперидин-1-іл)-вініл)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідропіридо|1,2-а|піримідин- 4-ону (І) у 22мл абсолютного етанолу і їмл льодяної оцтової кислоти при перемішуванні при кімнатній температурі й у захисній атмосфері, додавали невеликими порціями 0,254г (4,04ммолів) ціаноборогідриду натрію протягом 1 години. Через 1,5 години, розчинник випаровували і одержаний неочищений продукт розчиняли у 25О0мл етилацетату. Органічну фазу послідовно промивали 5Омл 1М водного розчину бікарбонату натрію, 5Омл /5 Води і 5б0мл насиченого розчину хлориду натрію і висушували над безводним сульфатом магнію. Одержаний розчин фільтрували і розчинник випаровували з одержанням 1,17г залишку у вигляді твердої речовини (83905), який розводили у метиленхлориді й очищали за допомогою колоночної силікагелевої хроматографії. Елюювання колонки здійснювали метиленхлоридом, метанолом і триетиламіном (95:5:1). Очищені фракції збирали і розчинник випаровували при зниженому тиску, одержуючи 0,83г (70,996)
З-2-І4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іл|Іетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо/1,2-а|піриміди н-4-ону (І). При необхідності, неочищений продукт реакції очищали кристалізацією із прийнятного органічного розчинника, переважно етанолу або 4-метил-2-пентанону.
ТН-яЯМР (СОСІ»), 6 (м.ч.): 7,71 дд, У4-8,8Гц, 92-5,2ГЦц, 1Н, СН ароматичний; 7,23 дд, 9У4-8,6Гц, 92-2,2Гц, 1Н,
СН ароматичний; 7,05 ддд, 44-8,8Гц, 9У2-8,6Гц, 9У3-2,2ГЦц, ІН, СН ароматичний; 3,93 т, 9У-6,2Гц, 2Н, СН»; 3,18 д, Ге
Щ-11,6Гц, 2Н, СН»; 3,08 м, 1Н, СН; 2,87 т, У-6,6Гц, 2Н, СН»; 2,77 м, 2Н, СН»; 2,55 м, 2Н, СН»; 2,31 с, ЗН, СН»; 2,27 м, 2Н, СН»; 2,09 м, 4Н, 2хСН»; 1,96 м, 2Н, СН»; 1,89 м, 2Н, СН». о 136-ЯМР (СОСІ»), 6 (м.ч.): 165,26-166, 77, д, 9Ус-г-249Гц, С ароматичний; 163,88-163,75, д, 9дс-г-14Гц, С ароматичний; 162,56; 161,09 С ароматичний; 158,39 С ароматичний; 155,87 С ароматичний; 122,67-122,55 д,
Ус-г-11Гц, СН ароматичний; 119,27 С ароматичний; 117,28 С ароматичний; 112,35-112,10 д, Усв-25Гц, СН « ароматичний; 97,48-97,21 д, Ус-г-27Гц, СН ароматичний; 56,68 СН»; 53,35 СН»; 42,66 СН»; 34,59 СН; 31,41 СН»; «- 30,53 СН»; 23,74 СН»; 21,95 СН»; 21,24 СН»; 19,20 СН».
Claims (9)
1. Спосіб одержання 3-12-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-іліетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піриміди н-4-ону формули І: « М М -а шщ я о - п М Р со М | т- о А -- М сно шу Й | | | шо який включає конденсацію (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-3-іл)уацетальдегіду ї» формули ІІ: а М! ще | сно я бо М СН. б-фтор-3-(4-піперидиніл)-1,2-бензізоксазолом формули ІМ: б5
М -а М щі : Е НМ або будь-якою з його солей для одержання проміжного енаміну 3-12-(4-(6-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)піперидин-1-ілІ-вініл)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідропіридо/|1,2-а|піримідин- 4-ону формули ПІ: М --0 ШІ Її ше Е ; -- М 2 М | -т З А Й М сн. з наступним його відновленням у присутності гідриду, необов'язково в присутності солі, кислоти або сч неорганічної основи і в присутності прийнятного інертного розчинника реакціями, що здійснюють або з о виділенням проміжної сполуки формули І, або без виділення в процесі одностадійного синтезу.
2. Спосіб за п. 1, в якому відновлення реакційноздатного проміжного енаміну формули І здійснюють гідридом або бораном у прийнятному розчиннику. « зо З.
Спосіб за п. 2, в якому гідрид є ціаноборогідридом натрію або борогідридом натрію, а відновлення здійснюють при необхідності в присутності оцтової кислоти. --
4. Спосіб за п. 2, в якому прийнятний розчинник є переважно етанолом. -
5. Енамін формули І, який є реакційноздатною проміжною сполукою в синтезі сполуки формули М --0 ІІ. (ав) І г) о - м й їх М і и т - д "» т У п М сн.
6. Альдегід формули ІЇ, який є ключовою проміжною сполукою для синтезу сполуки формули бо о І. («в) - щ І | сно -» ї мс М СН,
7. Спосіб одержання сполуки формули ЇЇ, який включає окиснення ГФ) 3-(2-гідроксіетил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону формули Х: т о х. 60 з Ш--ФпФ; М | сн.он У - 65 М СН.
8. Спосіб за п. 7, в якому окиснення проводять переважно за допомогою методик, заснованих на використанні диметилсульфоксиду у присутності електрофільного агента, такого як оксалілхлорид, дициклогексилкарбодіїмід, оцтовий ангідрид, трифтороцтовий ангідрид або триоксид сірки.
9. Спосіб за п. 8, в якому реакцію здійснюють з використанням переважно оксалілхлориду як електрофільного агента, у присутності триетиламіну з використанням метиленхлориду як реакційного розчинника. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /о науки України. с щі 6) « «- «- «в) г) -
с . и? (ее) («в) - - 70 с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200200531A ES2197801B1 (es) | 2002-03-05 | 2002-03-05 | Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona. |
| PCT/EP2003/002157 WO2003074522A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-03-03 | Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzo(d) isoxazol-3-yl)-piperidin-1yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a) pyrimidin-4-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80114C2 true UA80114C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=27772022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040907250A UA80114C2 (en) | 2002-03-05 | 2003-03-03 | Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzo(d) isoxazol-3-yl)-piperidin-1yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a) pyrimidin-4-one and derivatives |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7205405B2 (uk) |
| EP (1) | EP1480978A1 (uk) |
| JP (1) | JP2005525366A (uk) |
| KR (1) | KR100680003B1 (uk) |
| CN (1) | CN1315826C (uk) |
| AU (1) | AU2003219010A1 (uk) |
| BR (1) | BR0308139A (uk) |
| CA (1) | CA2474811A1 (uk) |
| CO (1) | CO5611140A2 (uk) |
| CR (1) | CR7462A (uk) |
| ES (1) | ES2197801B1 (uk) |
| IL (1) | IL163750A0 (uk) |
| MA (1) | MA26353A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04008289A (uk) |
| NO (1) | NO20043447L (uk) |
| NZ (1) | NZ534463A (uk) |
| PL (1) | PL370502A1 (uk) |
| RU (1) | RU2272037C9 (uk) |
| TN (1) | TNSN04139A1 (uk) |
| UA (1) | UA80114C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003074522A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200405939B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0214716B8 (pt) * | 2001-12-05 | 2021-05-25 | Teva Womens Health Inc | kit, preparos, e uso de estrogênio e progestina na fabricação de um medicamento para uso na prevenção de gravidez |
| KR20040025224A (ko) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | 주식회사 대웅 | 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| CA2000786C (en) * | 1988-11-07 | 1999-01-26 | Cornelus G. M. Janssen | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
| GB9008850D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| CZ295402B6 (cs) * | 2000-05-05 | 2005-08-17 | Rpg Life Sciences Limited | Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-onu |
-
2002
- 2002-03-05 ES ES200200531A patent/ES2197801B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-03 JP JP2003572990A patent/JP2005525366A/ja active Pending
- 2003-03-03 KR KR1020047013537A patent/KR100680003B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 PL PL03370502A patent/PL370502A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-03 CN CNB038044870A patent/CN1315826C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 CA CA002474811A patent/CA2474811A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-03 UA UA20040907250A patent/UA80114C2/uk unknown
- 2003-03-03 IL IL16375003A patent/IL163750A0/xx unknown
- 2003-03-03 RU RU2004129763/04A patent/RU2272037C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 NZ NZ534463A patent/NZ534463A/en unknown
- 2003-03-03 AU AU2003219010A patent/AU2003219010A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-03 US US10/503,478 patent/US7205405B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 BR BR0308139-7A patent/BR0308139A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 WO PCT/EP2003/002157 patent/WO2003074522A1/en active Application Filing
- 2003-03-03 MX MXPA04008289A patent/MXPA04008289A/es active IP Right Grant
- 2003-03-03 EP EP03714770A patent/EP1480978A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-07-26 ZA ZA200405939A patent/ZA200405939B/en unknown
- 2004-07-27 MA MA27800A patent/MA26353A1/fr unknown
- 2004-07-29 TN TNP2004000139A patent/TNSN04139A1/en unknown
- 2004-08-18 NO NO20043447A patent/NO20043447L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 CO CO04085289A patent/CO5611140A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 CR CR7462A patent/CR7462A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA04008289A (es) | 2004-11-26 |
| MA26353A1 (fr) | 2004-10-01 |
| IL163750A0 (en) | 2005-12-18 |
| NZ534463A (en) | 2006-02-24 |
| JP2005525366A (ja) | 2005-08-25 |
| KR100680003B1 (ko) | 2007-02-08 |
| ES2197801A1 (es) | 2004-01-01 |
| ES2197801B1 (es) | 2005-03-16 |
| CA2474811A1 (en) | 2003-09-12 |
| WO2003074522A1 (en) | 2003-09-12 |
| PL370502A1 (en) | 2005-05-30 |
| KR20040091679A (ko) | 2004-10-28 |
| CR7462A (es) | 2005-02-10 |
| ZA200405939B (en) | 2006-06-28 |
| RU2272037C1 (ru) | 2006-03-20 |
| NO20043447L (no) | 2004-08-18 |
| CN1315826C (zh) | 2007-05-16 |
| BR0308139A (pt) | 2005-01-04 |
| CN1639163A (zh) | 2005-07-13 |
| TNSN04139A1 (en) | 2007-03-12 |
| US7205405B2 (en) | 2007-04-17 |
| CO5611140A2 (es) | 2006-02-28 |
| RU2272037C9 (ru) | 2006-06-20 |
| US20050143395A1 (en) | 2005-06-30 |
| AU2003219010A1 (en) | 2003-09-16 |
| EP1480978A1 (en) | 2004-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2437755T3 (es) | Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7 | |
| JP6148594B2 (ja) | Ｅ１活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス | |
| MX2011006442A (es) | Compuestos de purina. | |
| WO2006135425A2 (en) | Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones | |
| KR102073181B1 (ko) | 광학적으로 순수하고 임의로 치환된 2-(1-히드록시-알킬)-크로멘-4-온 유도체의 제조방법 및 약제 제조에 있어서의 그의 용도 | |
| CA3229539A1 (en) | Inhibitors of nlrp3 | |
| CN108368111B (zh) | 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体 | |
| HUE024989T2 (en) | Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors | |
| Yadav et al. | Synthesis of β-carboline-fused 1, 4-oxazepines and their assessment as antiplasmodial agents | |
| UA80114C2 (en) | Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzo(d) isoxazol-3-yl)-piperidin-1yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a) pyrimidin-4-one and derivatives | |
| CA2730071A1 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Trabanco et al. | Synthesis of 2-N, N-dimethylaminomethyl-2, 3, 3a, 12b-tetrahydrodibenzo-[b, f] furo [2, 3-d] oxepin derivatives as potential anxiolytic agents | |
| KR101867988B1 (ko) | 팔리페리돈 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법 | |
| CN108290859B (zh) | 喹啉衍生物的盐型、晶型及其制备方法和中间体 | |
| JPH0269476A (ja) | ピリミジン誘導体の製法 | |
| Batra et al. | Chemistry of 5 (2H)‐isoxazolones: Novel conversion of positional isomers | |
| PT1461338E (pt) | Processo melhorado para a preparação de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4h-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona | |
| McCort et al. | Synthesis and nucleophilic opening of a new C2 symmetric bis-aziridine. First synthesis of aziridines using polymer-supported triphenylphosphine | |
| JP6997769B2 (ja) | ２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールの製造方法 | |
| Plisson et al. | Synthesis of substituted pyrimido [4, 5‐b] and [5, 4‐c]‐[1, 8] naphthyridines | |
| Bodtke et al. | Synthesis of 2-oxo-2, 3, 5, 6-tetrahydro-5-thioxoimidazo [1, 2-c] quinazolines by one-pot cyclization of α-aminocarboxylic esters with 2-(isothiocyanato) benzonitrile (ITCB) | |
| WO2024086569A1 (en) | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1 | |
| JPH0269469A (ja) | ジヒドロフラン誘導体及びその製法 | |
| Štefanič et al. | A synthesis of alkyl 4-alkyl-2-hydroxy-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine-2-carboxylates | |
| KR101346555B1 (ko) | 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 |