JP2005525366A - ３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製方法 - Google Patents

３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製方法 Download PDF

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Abstract

この方法の本質は、（２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒドと、６−フルオロ−３−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールとを縮合して、中間体エナミン、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得、次いで該エナミンを還元することにある。

Description

本発明は、式Ｉの３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製方法に関する。
Figure 2005525366
リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）として知られる式Ｉの化合物は、その抗精神病特性のため、薬剤として活性な化合物である。
本発明の他の実施形態は、式ＩＩの化合物、すなわち（２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒド、及び式ＩＩＩの化合物、すなわち３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。これらの化合物は、式Ｉの化合物を調製するプロセスにおける合成中間体である。
Figure 2005525366
これまでに化合物ＩＩ及びＩＩＩを記載したものはない。
ＥＰ０１９６１３２には、２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン構造を得るためのさまざまな官能基間の分子間縮合反応によるさまざまな中間体の環化を含む、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）のさまざまな調製手順が開示されている。これらの手順の大部分は、いくつかの最終合成ステップにおいて、非常に複雑な中間体の使用及び問題のある反応の実施を共通して含み、これらは必然的に、この最終プロセスの全体コストに影響する。
ＥＰ０１９６１３２によればさらに、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）は、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ＩＶ）と、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン又は別の脱離基を有する類似誘導体（Ｖ）との分子間Ｎアルキル化反応によるＣ−Ｎ結合の形成を含む他の手順によって調製することもできる（スキーム１）。
Figure 2005525366
ＥＳ２００６８８８、ＥＳ２００６８８９及びＥＳ２０５００６９には、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）を調製するさまざまな手順が開示されている。これらの手順は、この要求される生成物中に存在するイソオキサゾール環を得るのに密接に関係するさまざまなタイプの中間体の最終的な分子内環化段階を共通して含んでいる。

Figure 2005525366
ＥＳ２０７４９６６には、３−（２−アミノエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＶＩＩ）と、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール構造並びに１位及び５位の２つの脱離基を含む一般式ＶＩＩＩのペンタン様誘導体との２重分子間Ｎアルキル化反応による最終的なピペリジン環環化に基づく、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）の調製手順が開示されている（スキーム２）。
Figure 2005525366
中間体ＶＩＩＩの調製に使用される出発物質の１つが、４−テトラヒドロピランカルボニルクロリド（ＩＸ）であるが、

Figure 2005525366
この物質は市販されていない。さらに、ＩＸからＶＩＩＩを調製するには５つのステップが含まれる（ＥＳ２０７４９６６）。
本発明は、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）を調製する代替方法を提供する。
この方法をスキーム３に示す。

Figure 2005525366
本発明の式ＩＩの化合物（２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒドは、３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｘ）（この化合物の調製については、Ｈ．Ｆｕｊｉｔａ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ Ｒｅｓ．Ｌａｂ．１９７７，２９，７５−７８に記載されている）から調製する。
式ＩＩＩのエナミン、即ち、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンは、アルデヒドＩＩから、式ＩＶの６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（化合物ＩＶの調製についてはＥＳ８４０５７９１に記載されている）との縮合によって得る。
本発明の出願者は、還元剤の働きによって式ＩＩＩのエナミンを、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）に容易に還元できることを発見した。
或いは、最終生成物３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）は、還元性アミノ化条件下で、（２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒド（ＩＩ）及び６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ＩＶ）から、単段合成プロセスで直接且つ有利に形成することができる。
本発明に記載の方法は、活性物質リスペリドン（Ｉ）の生成において、合成の洗練さと、コスト、安全性及び環境保全に対する要件の遵守とを固有の方法で結合した。この化学手順は、高品質の最終生成物を産む単純且つ高収率の合成ステップによって容易且つ大規模に再現可能である。
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物はこれまでに記載されたことのない化合物であり、本発明の一部を構成する。
３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｘ）を酸化して、２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒド（ＩＩ）を得るためには、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸物、三酸化硫黄又は塩化オキサリルなどの求電子試薬の存在下で、ジメチルスルホキシドを使用することに基づく手順が好ましい。求電子試薬は塩化オキサリルであることが好ましい。この反応は、不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、−７８℃から室温までの温度で実施する。
（２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒド（ＩＩ）と６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール（ＩＶ）又はその塩とを縮合させて中間体エナミンＩＩＩを得る反応は、不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、２０℃から１５０℃、好ましくは還流温度で実施する。酸又は塩基を加えることによってこの反応を触媒することができる。この反応は、この反応で放出される水を取り込む系、例えばモレキュラーシーブ又は他の乾燥剤を使用して化学平衡を移動させると有利に進行する。好ましくは共沸蒸留によって反応媒質から水を除去することが好ましい。
中間体エナミンＩＩＩを還元して最終化合物Ｉを得る反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリスアセトキシホウ水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化リチウム−アルミニウム、水素化ナトリウム及びアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化ナトリウム−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化モノ（Ｃ１〜４アルコキシ）アルミニウム−アルミニウム、水素化ジ（Ｃ１〜４アルコキシ）アルミニウムリチウム、水素化ナトリウム−ジエチルアルミニウム、又はこれらの混合物などのさまざまな水素化物を使用し、任意選択で塩、塩基又は無機酸の存在下で実施することができる。この還元は、ボラン又はジボランを使用し、任意選択でアミンの存在下で実施することもできる。シアノホウ水素化ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムを酢酸の存在下で使用することが好ましい。この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンとＴＨＦの混合物などのさまざまな貧極性溶媒、或いはエタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、又は他の高沸点アルコール、例えば水、エタノールと水の混合物、などの極性溶媒の中で実施することができる。エタノールが最も好都合である。反応温度は−２０℃から８０℃とすることができ、約２５℃であることが好ましい。
以下に示す実施例は本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
（２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒド（ＩＩ）
不活性雰囲気下、低温（−７０℃から−５０℃）の、無水塩化メチレン７０ｍＬに塩化オキサリル２．２ｍＬ（２５．２２ミリモル）を加えた攪拌混合物に、ジメチルスルホキシド４．１ｍＬ（５７．７８ミリモル）を加えた。次いで、３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｘ）５ｇ（２４．０２ミリモル）を塩化メチレン３０ｍＬに溶解した溶液を加えた。３０分後、トリエチルアミン１４．６ｍＬ（１０４．７５ミリモル）を加え、この混合物を室温で４５分間温めた。水７５ｍＬを注ぎ入れ、有機相をデカントした。塩化メチレンを用いて水相を除去した。無水硫酸ナトリウム上で全ての有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、（２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒド（ＩＩ）４．９０ｇ（９９％）を油性残留物として得た。このようにして得た化合物は、事前精製せずに次の反応ステップで使用できる程度に十分に純粋であった。
Figure 2005525366

Figure 2005525366

Ｒｆ（ＳｉＯ２／エチル：メタノールアセタート、９：１）＝０．２
３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）
（２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒド（ＩＩ）２．９６ｇ（１４．３３ミリモル）と、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール（ＩＶ）３．１６ｇ（１４．３３ミリモル）と、トルエン５０ｍＬとからなる混合物を、ディーンスターク装置（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ ａｐｐａｒａｔｕｓ）に移した。この混合物を沸点まで加熱し、３時間還流させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）５．７０ｇ（９７．３％）を濃いオレンジ色の固体として得た。このようにして得た化合物は、事前精製せずに次の反応ステップで使用し、又は、任意選択で有機溶媒、好ましくはエタノールから結晶化させることができる程度に十分に純粋であった。
Figure 2005525366

Figure 2005525366

Ｒｆ（ＳｉＯ２／エチル：メタノールアセタート、９：１）＝０．２１
Ｒｆ（ＳｉＯ２／クロロホルム：メタノール、９：１）＝０．５０
３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）
保護雰囲気下、室温で、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（ＩＩＩ）１．３９ｇ（３．４２ミリモル）を無水エタノール２２ｍＬ及び氷酢酸１ｍＬに懸濁させた攪拌懸濁液に、シアノホウ水素化ナトリウム０．２５４ｇ（４．０４ミリモル）を少量ずつ１時間かけて加えた。１時間半後、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を酢酸エチル２５０ｍＬに溶解した。この有機相を、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬ、水５０ｍＬ及び飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬを用いて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。得られた溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、残留固体１．１７ｇ（８３％）を得た。これを塩化メチレンで希釈し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製した。カラムの溶離には、塩化メチレン、メタノール及びトリエチルアミン（９５：５：１）を用いた。この純粋画分を集め、減圧下で溶媒を蒸発させ、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）０．８３ｇ（７０．９％）を得た。任意に、反応粗生成物を、適当な有機溶媒、好ましくはエタノール又は４−メチル−２−ペンタノンからの結晶化によって精製した。
Figure 2005525366

Figure 2005525366

Claims (9)

  1. 式Ｉの３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製方法であって、
    Figure 2005525366
    式ＩＩの（２−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アセトアルデヒドと、
    Figure 2005525366
    式ＩＶの６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
    Figure 2005525366
    又はその塩とを縮合させて、式ＩＩＩの中間体エナミン、３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得、

    Figure 2005525366
    次いでこれを、水素化物が存在し、任意選択で塩、酸又は無機塩基が存在し、且つ適当な不活性溶媒が存在する条件で還元することを含み、前記縮合及び還元反応が、中間体ＩＩＩを単離することによって、又は単離しない単段合成プロセスによって実施される方法。
  2. 式ＩＩＩの前記反応中間体エナミンの前記還元が、水素化物又はボランを用いて適当な溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記水素化物が、シアノホウ水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）又は水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）であり、任意選択でこれと同時に酢酸が存在する、請求項２に記載の方法。
  4. 前記適当な溶媒が好ましくはエタノールである、請求項２に記載の方法。
  5. 式Ｉの化合物の合成における反応中間体である前記式ＩＩＩのエナミン。
  6. 式Ｉの化合物の合成のための主要中間体である前記式ＩＩのアルデヒド。
  7. 式Ｘの３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの酸化を含む、式ＩＩの化合物の調製方法。
    Figure 2005525366
  8. 好ましくは前記酸化が、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸物または三酸化硫黄などの求電子試薬の存在下で、ジメチルスルホキシドを使用することに基づく手順によって実施される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記酸化反応が、好ましくは塩化オキサリルを求電子試薬として使用し、同時にトリエチルアミンが存在し、塩化メチレンを反応溶媒として使用することによって実施される、請求項８に記載の方法。
JP2003572990A 2002-03-05 2003-03-03 ３−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製方法 Pending JP2005525366A (ja)

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