KR20040091679A - 3-(2-(4-(6-플로로벤조(ｄ)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일)-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4ｈ-피리도-(1,2-ａ)피리미딘-4-온의 제조방법 - Google Patents

3-(2-(4-(6-플로로벤조(ｄ)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일)-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4ｈ-피리도-(1,2-ａ)피리미딘-4-온의 제조방법 Download PDF

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KR20040091679A KR10-2004-7013537A KR20047013537A KR20040091679A KR 20040091679 A KR20040091679 A KR 20040091679A KR 20047013537 A KR20047013537 A KR 20047013537A KR 20040091679 A KR20040091679 A KR 20040091679A
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Abstract

제조과정은 중간체 엔아민인 3-[2-[4-(6-플로로벤조(d)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-비닐-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온을 생성하기위해 (2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드와 6-플로로-3-피페리디닐)-1,2-벤즈아이소옥사졸을 축합시키고 뒤이어 그 엔아민을 환원시키는 것으로 이루어진다.

Description

3-(2-(4-(6-플로로벤조(Ｄ)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일)-에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도-(1,2-Ａ)피리미딘-4-온의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 3-(2-(4-(6-FLUOROBENZO(D)ISOXAZOL-3-YL)-PIPERIDIN-1YL)-ETHYL)-2-METHYL-6,7,8,9-TETRAHYDRO-4H-PYRIDO-(1,2-A)PYRIMIDIN-4-ONE}
유럽특허 제0196132호는 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온(I)의 제조를 위한 다른 방법을 개시하고 있다. 그 방법은 2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온 시스템을 제공하기 위하여 다른 작용기들 사이에 분자내 축합반응에 의한 다른 중간체들의 고리화 반응을 포함하고 있다. 이 과정들의 대부분은 공통적으로 매우 복잡한 중간체의 사용과 마지막 합성 단계에서 최종과정의 전체 비용에 반드시 영향을 미치는 문제가 되는 반응의 실행을 포함하고 있다.
유럽특허 제0196132호에서, 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온(I)은 또한 또 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 그 방법은 6-플로로-3-(4-피페리디닐)-벤조[d]아이소옥사졸(IV)과 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 다른 이탈기를 갖는 유사한 유도체들(V)의 분자 간 N-알킬화반응에 의해 C-N 결합을 형성시키는 것을 포합한다(도식 1).
스페인특허 제2006888호, 스페인특허 제2006889호 및 스페인특허 제2050069호는 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온(I)의 제조를 위한 다른 방법을 개시하고 있다. 그 방법들은 공통적으로 요구되는 생성물에 존재하는 아이소옥사졸을 제공하기 위하여 밀접하게 관련된 다른 유형의 중간체들의 최종 분자내 고리화 반응을 포함하고 있다.
스페인특허 제2074966호는 3-(2-아미노에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(VII)과 벤조[d]아이소옥사졸 시스템과 일반식 VIII의 1위치와 5위치에 두개의 이탈기를 포함하는 펜테인 같은 유도체의 분자 내 이중 N-알킬화반응에 의한 피페리딘 고리의 최종 고리화 반응에 기초한 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온(I)의 제조를 위한 방법을 개시하고 있다(도식 2).
중간체 VIII의 제조에 사용되는 출발 물질들 중에 하나는 상업적으로 입수할 수 없는 4-테트라하이드로피란카보닐클로라이드(IX)이다. 게다가, IX로부터 VIII을 제조하는 것은 다섯 단계로 이루어진다(스페인특허 제2074966호).
본 발명은 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온(I)의 제조를 위한 대체적 방법을 제공하며, 그 과정이 도식 3에 도해되어있다.
본 발명의 식 II 화합물인 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드는 3-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(X)으로부터 제조된다(이 화합물의 제조는 후지타 등. Ann. Rep. Sankyo Res. 1977, 29, 75-78에 설명되어있다).
식 III 엔아민인 3-2-[4-(6-플로로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-비닐-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온은 알데하이드 II로부터 식 IV의 6-플로로-3-(4-피페리디닐)-벤조[d]아이소옥사졸과의 축합반응에 의해 얻어진다(화합물 IV의 제조는 스페인특허 제8405791에 설명되어있다).
출원인들은 식 III의 엔아민이 환원제의 활동에 의해 쉽게 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온(I)으로 환원될 수 있다는 것을 알아냈다.
택일적으로, 최종생성물인 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온(I)의 형성은 단일 단계 합성과정으로 환원성 아미노화 조건하에서 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드(II)와 6-플로로-3-(4-피페리디닐)-벤조[d]아이소옥사졸(IV)로부터 직접 그리고 유리하게일어날 수 있다.
본 발명에서 설명된 과정은 합성에서의 간결함과 활성 물질 리스페리돈(I)의 생산에 있어서 비용, 안전 및 생태학적 요구에 대한 준수를 겸비하고 있다. 화학적 과정은 양질의 최종 생산물로 인도하는 간단하고 고수율인 합성 단계를 통해서 대규모로 쉽게 재현이 가능하다.
식 II와 식 III의 화합물은 이전에 설명되어진 바가 없으며 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명은 식 I의 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온의 제조방법에 관한 것이다.
리스페리돈으로 알려진 식 I의 화합물은 항정신병적(antipsychotic) 성질에 대하여 약학적으로 활성인 화합물이다.
이 발명의 더 나아가는 구현예는 식 II 화합물인 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드와 식 III 화합물인 3-2-[4-(6-플로로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-비닐-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이다. 이 화합물들은 식 I의 화합물을 제조하는 과정에서의 합성 중간체들이다.
식 II와 식 III의 화합물들에 대해서는 이전에 기술되어진 바가 없다.
(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드(II)을 제공하기 위한 3-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(X)의 산화반응에 대해서는 다이사이클로헥실카보다이이미드, 아세트안하이드라이드, 트라이플로로아세트안하이드라이드, 삼산화황 또는 바람직하게는 옥살릴클로라이드 같은 친전자성 시약의 존재 하에서 다이메틸설폭사이드의 사용에 기초한 과정이 바람직하다. 반응은 -78℃부터 실온까지의 범위에 속하는 온도로, 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민의 존재 하에서 그리고 비활성 용매, 바람직하게는 메틸렌클로라이드에서 수행된다.
중간체 엔아민 III을 제공하기위한 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드(II)와 6-플로로-3-(4-피페리디닐)-벤조[d]아이소옥사졸(IV) 또는 그것의 염들 중의 어느 것 사이의 축합반응은 20℃부터 150℃까지의 범위에 속하는 온도, 바람직하게는 환류 온도로 비활성 용매, 바람직하게는 톨루엔에서 수행된다. 반응은 산이나 염기를 첨가함으로써 활성화될 수 있다. 반응은 반응 중에 배출되는 물을 뽑아내는 시스템 예를 들면, 분자체(molecular sieve)나 다른 건조제의 사용을 통한 화학 평형의 이동에 의해 유리해질 수 있다. 바람직하게는 물은 공비증류(azeotropic distillation)에 의해 반응매체로부터 치환되어질 수 있다.
최종화합물 I을 제공하기위한 중간체 엔아민 III의 환원반응은 선택적으로 염, 염기 또는 무기산의 존재 하에서 소듐하이드라이드, 포타슘하이드라이드, 마그네슘하이드라이드, 칼슘하이드라이드, 소듐보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드, 소듐트리스아세톡시보로하이드라이드, 리튬하이드라이드, 리튬하이드라이드와 알루미늄하이드라이드, 소듐하이드라이드와 알루미늄하이드라이드, 알루미늄하이드라이드, 소듐하이드라이드와 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드, 알루미늄 모노(C1-4alkoxy)알루미늄하이드라이드, 리튬다이(C1-4alkoxy)알루미늄하이드라이드, 소듐하이드라이드와 다이에텔알루미늄하이드라이드 같은 여러 가지 수소화물 또는 그것들의 혼합물을 사용해서 수행될 수 있다. 환원반응은 또한 아민의 존재 하에서 보레인 또는 다이보레인을 사용해서 수행될 수도 있다. 바람직하게는 소듐사이아노보로하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드가 아세트산의 존재 하에서 사용된다. 반응은 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸에터, tert-부탈메틸에터, 톨루엔과 THF의 혼합물 등과 같은 여러 가지 약하게 극성인 용매 또는 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 부탄올이나 다른 끓는점이 높은 알콜같은 극성용매 또는 물, 에탄올과 물의 혼합물 등과 같은 극성용매에서 수행될 수 있으며, 에탄올이 가장 사용하기에 좋다. 반응온도는 -20℃부터 80℃의 범위를 가질 수 있으며 약 25℃가 바람직하다.
뒤따르는 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지만 본 발명의 범위는 거기에 한정되지 않는다..
실시예 1 : (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드(II)
저온(-70℃ 내지 -50℃) 및 비활성 분위기에서 70mL의 무수 메틸렌클로라이드에 2.2mL(25.22몰)의 옥살릴클로라이드가 들어가 교반된 혼합물에 4.1mL(57.78몰)의 다이메틸설폭사이드가 첨가되었다. 그 다음에 30mL의 메틸렌클로라이드에 5g(24.02몰)의 3-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(X)이 들어있는 용액이 첨가되었다. 30분 후에,14.6mL(104.75몰)의 트라이에틸아민이 첨가되었고 그 혼합물은 실온에서 45분간 데워졌다. 75mL의 물이 부어졌고 유기 층이 따라내어졌다. 수용액 층은 메틸렌클로라이드로 제거되었다. 전체 유기 층은 무수 소듐설페이트로 건조되고 걸러졌으며 용매는 증발되어 4.90g(99%)의 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드(II)이 기름 같은 잔류물로 얻어졌다. 이렇게 얻어진 화합물은 사전 정제없이도 계속되는 반응 단계에서 사용되기에 충분히 순수했다.
1HNMR (CDCl3), δ (ppm) : 9.71 t, J=1.2 Hz, 1H, 알데하이드 ; 3.93 t, J=6.0 Hz, 2H, CH 2 -N) ; 3.66 d, J=1.2 Hz, 2H, CH 2 CHO ; 2.90 t, J=6.8 Hz, 2H, CH2CH 2 C(N)=N ; 2.22 s, 3H, CH 3 ; 2.00-1.85 m, 4H, CH2CH 2 CH 2 CH2.
13CNMR (CDCl3), δ (ppm) : 198.59CHO ; 162.65 NCO ; 160.69 N-C=N ; 157.49 N-C=C ; 113.25C=C-N ; 43.22, 41.31, 31.72 3xCH2; 22.06, 19.36 CH2 CH2 CH2CH2; 21.80CH3.
Rf (SiO2/에틸아세테이트 : 메탄올, 9 : 1) = 0.2
실시예 2 : 3-2-[4-(6-플로로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-비닐-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(III)
2.96g(14.33몰)의 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드(II), 3.16g(14.33몰)의 6-플로로-3-(4-피페리디닐)-벤조[d]아이소옥사졸(IV) 및 500mL의 톨루엔으로 이루어진 혼합물이 Dean Stark 기구로 옮겨졌다. 그 혼합물이 끓는점까지 가열되어 3시간동안 환류되었고 그 후 용매는 저압 하에서 증발되어 5.70g(97.3%)의3-2-[4-(6-플로로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-비닐-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(III)을 짙은 오렌지색 고체로 생성하였다. 이렇게 얻어진 화합물 또는 유기 용매 바람직하게는 에탄올로부터 선택적으로 결정화되어진 화합물은 사전 정제 없이 계속되는 반응 단계에서 사용되기에 충분히 순수했다.
1HNMR (CDCl3), δ (ppm) : 7.85 d, J=14 Hz, 1H, =CHN ; 7.67 dd, J1=8.8 Hz, J2=4.8 Hz, 1H, CH방향족 ; 7.25 dd, J1=8.4 Hz, J2=2.0 Hz, 1H, CH방향족 ; 7.07 m, 1H, CH방향족 ; 5.16 d, J=14 Hz, 1H, CH=CHN ; 3.97 t, J=6.4 Hz, 2H, CH 2 -NCO ; 3.65 d, J=12.8 Hz, 2H ; 3.23 m, 1H ; 2.95 m, 2H ; 2.88 t, J=6.6 Hz,2H, CH 2 C=N(N) ; 2.34 s, 3H, CH 3 ; 2.11 m, 4H ; 1.97 m, 2H ; 1.88 m, 2H.
13CNMR (CDCl₃), δ (ppm) : 165.32-162.83, d, JC -F=249 Hz, C 방향족 ; 163.92-163.79, d JC -F=13 Hz, C 방향족 ; 162.83 C 방향족 ; 160.98 C 방향족 ; 160.64 C 방향족 ; 152.60 C 방향족 ; 143.59 CH 엔아민 ; 122.40-122.29 d JC -F=11 Hz, CH 방향족 ; 118.42 C 방향족 ; 117.13-117.1 d JC -F=11 Hz, C 방향족 ; 112.53-112.28 d, JC -F=25 Hz, CH 방향족 ; 97.58-97.31 d, JC -F=27 Hz, CH 방향족 ; 91.87 CH 엔아민 ; 48.16 CH2; 42.55 CH2; 34.43 CH2; 31.29 CH2; 29.69 CH2; 22.19 CH2; 22.07 CH2; 19.38 CH2.
Rf (SiO2/에틸아세테이트 : 메탄올, 9 : 1) = 0.21
Rf (SiO2/클로로포름 : 메탄올, 9 : 1) = 0.50
실시예 3 : 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온(I)
실온 및 보호분위기에서 교반 중인 22mL의 앱솔루트 에탄올에 들어있는1.39g(3.42몰)의 3-2-[4-(6-플로로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-비닐-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(III)과 1mL의 빙상 아세트산의 현택액에 0.254g(4.04몰)의 소듐사이아노보로하이드라이드가 1시간 동안 조금씩 첨가되었다. 1시간 후 용매는 증발되었고 얻어진 미정제 생성물은 250mL의 에틸아세테이트에 용해되었다. 유기 층은 50mL의 1M 수용성 소듐바이카보네이트 용액, 50mL의 물 및 50mL의 포화 염화나트륨 용액으로 잇따라 세척되었고 무수 마그네슘설페이트로 건조되었다. 이렇게 얻어진 용액이 걸러지고 용매가 증발되어 1.17g의 잔류고체가 생성되었다(83%). 이 잔류고체는 메틸렌클로라이드에 희석되어 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제되었다. 칼럼의 용리(elution)는 메틸렌클로라이드, 메탄올 및 트라이에틸아민(95 : 5 : 1)로 행해졌다. 순수한 부분(fraction)들이 모아졌고 용매는 저압에서 제거되어 0.83g(70.9%)의 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온(I)이 얻어졌다. 선택적으로, 반응 미정제 생성물은 적당한 유기용매 바람직하게는 에탄올 또는 4-메틸-2-펜탄온으로 부터 결정화에 의해 정제되었다.
1HNMR (CDCl3), δ (ppm) : 7.71 dd, J1=8.8 Hz, J2=5.2 Hz, 1H, CH 방향족 ; 7.23 dd, J1=8.6 Hz, J2=2.2 Hz, 1H, CH 방향족 ; 7.05 ddd, J1=8.8 Hz, J2=8.6 Hz, J3=2.2 Hz, 1H, CH 방향족 ; 3.09 t, J=6.2 Hz, 2H, CH2; 3.18 d, J=11.6 Hz, 2H,CH2; 3.08 m, 1H, CH ; 2.87 t, J=6.6 Hz, 2H, CH2; 2.77 m, 2H, CH2; 2.55 m, 2H, CH2; 2.31 s, 3H, CH3; 2.27 m, 2H, CH2; 2.09 m, 4H, 2xCH2; 1.96 m, 2H, CH2; 1.89 m, 2H, CH2.
13CNMR (CDCl₃), δ (ppm) : 165.25-166.77, d, JC -F=249 Hz, C 방향족 ; 163.88-163.75, d, JC -F=14 Hz, C 방향족 ; 162.56 ; 161.09 C 방향족 ; 158.39 C 방향족 ; 155.87 C 방향족 ; 122.67-122.55 d, JC-F=11 Hz, CH 방향족 ; 119.27C 방향족 ; 117.28 C 방향족 ; 112.35-112.10 d, JC -F=25 Hz, CH 방향족 ; 97.48-97.21 d, JC -F=27 Hz, CH 방향족 ; 56.68 CH2; 53.35 CH2; 42.66 CH2; 34.59 CH2; 31.41 CH2; 30.53 CH2; 23.74 CH2; 21.95 CH2; 21.24 CH2; 19.20 CH2.
본 발명은 항정신병적 성질에 대하여 약학적으로 활성인 리스페리돈을 제조하는데 이용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 식 III의 3-2-[4-(6-플로로벤조[d]아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-비닐-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온를 제공하기 위하여 :
    식 II 화합물인 (2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트알데하이드 :
    와 식 IV의 6-플로로-3-(4-피페리디닐)-벤조[d]아이소옥사졸 또는 그것의 염들 중의 어느 것과의 축합반응을 포함하며 :
    수소화물, 선택적으로 염, 산 또는 무기 염기 및 적당한 비활성 용매의 존재 하에서 식 III 화합물의 환원반응이 뒤따르며 상기 반응들은 중간체 III을 분리함에 의해 수행되거나 1단계 합성과정으로 수행되지 않는 것을 특징으로 하는 식 I의 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 식 III의 반응 중간체 엔아민의 환원반응은 적당한 용매에서 수소화물 또는 보레인과 함께 실행되는 것을 특징으로 하는 식 I의 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 수소화물은 소듐사이아노보로하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드이고 선택적으로 아세트산이 수반되는 것을 특징으로 하는 식 I의 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온의 제조방법.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 적당한 용매는 바람직하게는 에탄올인 것을 특징으로 하는 식 I의 3-2-[4-(6-플로로벤조(D)아이소옥사졸-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-(1,2-a)피리미딘-4-온의 제조방법.
  5. 식 I 화합물의 합성에서 반응 중간체인 식III의 엔아민.
  6. 식 I 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체인 식II의 알데하이드.
  7. 식 X의 3-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 산화반응을 포함하는 식 II 화합물의 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 산화반응은 바람직하게는 옥살릴클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 아세트안하이드라이드, 트라이플로로아세트안하이드라이드 또는 삼산화황 같은 친전자성 시약의 존재 하에서 다이메틸설폭사이드에 기초한 과정에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 식 II 화합물의 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 반응은 반응 용매로서 메틸렌클로라이드를 사용하고 친전자성 시약으로서 바람직하게는 트라이에틸아민을 수반한 옥살릴클로라이드를 사용해서 수행되는 것을 특징으로 하는 식 II 화합물의 제조방법.
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