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3U6915 A7 B7 五、發明説明（01) 發明之背景 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明大雔上係闞於含氮雜環藉鐮金羼醢胺之胺化反應 ，特別是關於一種改良吡啶鹼類之齊齊巴賓 (C h i c h ί b a b i η )胺化反應。 1914年，齊齊巴賓及塞德（Seide)首先報導2-甲基呲啶 ，或俗稱α -甲批陡（alpha-picoline)，在升高溫度下於 甲苯中用胺化納處理時，在環上游離ct-位置内受到直接 胺化反應。齊齊巴賓及塞德，J. Russ. Phys. Chem. Soc., 46，1216(1914)。此反鏖後來由齊齊巴賨及其同翠 擴展至許多吡啶、疃啉及異疃啭驗類之胺化反應。由於其 被視為》比啶化學中最重要又具影響發展之一者，使得反應 本身已變得與其發規者之名字同步。其商業主要性亦不容 忽視，例如 > 因為咁啶本身之2 -胺基胺化產物對許多領域 之進一步合成已變得一種極重要又有用之起始物料。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 齊齊巴賓反應在胺化反應之範圍及機理方面多年來一直 為各種研究及討論之主題。例如，此反應雖然首先在甲苯 中進行，其後來卻在其他非質子性溶劑中進行，其中二烷 基苯胺、液態石蠘及其他烴類如苯、二甲苯、異丙苯、采 及石油豳份為最普遍使用之溶劑。同樣，此反懕雖然苜先 使用胺化納完成·其後來卻用其他金屬騸胺如胺化鉀、胺 化鋇等進行，特別是當使用低溫及長反應時間* Μ試圖減 緩反應供研究其胺化過程之機理時。由於在操作_金屬釀 胺及研究在高溫不匀條件下所發生之過程中有闞動力方面 之困難性，齊齊巴賨濺理仍為在雜環化學方面最不易瞭解 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨ΟΧ2Θ7公釐） 306915 A7 B7 五、發明説明（0?) 的置換反懕之一。典型地，該等條件包括在大氣壓力及約 100至200¾間之溫度下將混合物加熱。另一特性為氫氣及 胺氣之放出，其顯示反懕之開始並證實其朝向完成之進展 。Novikov, Pozharskii & Doron’kin,翻譯自 Khiin. Geterotsikl. S o e d i n . , No. 2,244(1976) ；Levitt & Levitt, Chem. & I n d. , 1621 (1963) ° 在胺化反應中之鐮化合物在許多研究中亦被探討。刊物 記載單及二畊類之胺化反應，如吡啶、疃啉、異疃啭、苯 并疃啉、3,4 -二苯并- /3-疃啉、吖啶、苯并眯唑、疃唑电 、萘啶、嘧啶、吡畊及其他雜環系統。有闞齊齊巴賓胺化 之反應亦被研究*其並非雜環，但具有N = CH基如希夫 (S c h i f f )鹼。P 〇 z h a r s k i i , S i πι ο η 〇 v 及 D 〇 r 〇 h ’ k i n , R u s s . Chem. Rev., 47, 1042(1978)，翻譯自 Uspekhi Khiia., 47, 1933(1978)、此等努力之结果為，齊齊巴賓胺化反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 預賓期較 衍主 之巴預率 基 Μ 應齊，比 烷應 反齊如物3-反 如對例櫞 是化 » 當。異 別胺 性惟成或 特賓 期 ，造， ，巴 預的會求lit齊 可利況要 啶 的有情被 吡生 高係之可 代發 有性時物 取載 具定變產3-記 物確改新 為被 合該全或 例其 化然完， 要， 鹼雖或者 重業 定。部望 之作 I 指物局希。圈早基 於產作所轉範較胺 對或需非逆後在2-為物果並為最，生 認產結物可此物產 被期之產佳 生要 啶 吡 基 烷 之 度 程 低 較 及 \1/ 物 基 胺 /3 為 知可 已其 啶 業 吡作 基 早 甲較 3-在 ο » ) ί ” 0Τ 物資 構異 異<« 5-為 2,懕 ('反 啶化 咁胺 基 之 烷啶 5-¾ -甲 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨Ox 2W公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7五、發明説明（03) 得2,3-及2,5-異構物，比率約為10.5:1。^\1>「3111〇¥丨1(：11, A d v a n . Heterocycl. Chem., 6, 294(1966)； A b「a π ο ν ί t c h . H e 1 in e r 及 S a h a , C h e in. & I n d .，6 5 9 ( 1 9 6 4 )； Abramov itch . Helmer及.Saha, Can. J . C h e m . , 43, 7 2 7 (1965卜 美國專利4,386,209號說明一種可提供高2,5:2,3 -異構 物比率之顯著改良的齊齊巴賓反懕。改良反應係在加壓含 氨氣相下進行，其顯示有利地改變獲自齊齊巴賓反應之異 構物比率並可得增加產虽之2,5 -異構物。雖然如此，所述 方法之反應速率2结果卻為相當媛慢的，且反應混合物在 水解後之操作因實質泡沫或乳化/顆粒層而變得複雜。 鑒於上述背景，齊齊巴賓胺化反懕仍有待改良之處，例 如，有關獲得增加的反應速率而不影響可接受之產率之方 面，及有關簡化產物之作業方面。本發明乃針對此等需要。 發明之概述 因此，本發明提供一種改良的吡啶鹸之齊齊巴賓胺化反 應，其中可得增加之反應速率及其他優點。例如 > 提供咁 啶驗之胺化反應|其中可得增加的反應速率，甚至在某些 情況下，可改良所欲產物之產率及/或選擇率而不會減低 之。本發明之較佳齊齊巴賓胺化反應涉及將含有有櫬溶麵 、咁啶鹼、胺化納及增加該反愿速率之有機添加劑化合物 之反應混合物反應，該有櫬添加劑化合物包含下式： lRX ’ 11 \xr2 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 L· 本紙ί艮尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（2丨〇:< 297公釐） 6 ^06915 at __Β7 五、發明説明（Ρ4) 及R 3為Η，烷基 其中X為S，Ο，NR3或C02其中R 5 芳基，或芳烷基，η為0至約1 2 ; YR5

II 其中 Y為 0，S* 或 NR6 > R4 ，R5 基，或芳烷基，而m及〇為1至約1 2 ; A I! 而 為Η，烷基，芳

基*芳基*或芳烷基；

10R-B IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂

:L 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中 B為 OR11 ，NR12Ri3，SR14，C02R1S 為烷基，而 R 11 ，R 12 ，R 13 ，R 14 及 R 15 為 Η 或芳烷基； Ν02或 CN ， R 烷基《芳基

〇-G V 其中G為-0 R 16 ，- R 0 R 口或N R 22 R 23其中R 16及R 17為Η或 烷基，而R，R 22及R 23為烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 Χ 297公嫠） A7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 B7__ 五、發明説明（Π5)C3~(b)p VI 其中B定義如前而P為1至4;〇-(Β)ρ VII 其中Β定義如前而Ρ為1至4;或為環狀_或單一電子轉移 劑，俾可胺化該鹼。較佳反懕係在選擇添加劑之存在及在 超大氣壓力之含氨氣相下於固液不匀反應混合物中進行。 在本發明之特佳具體例中，添加劑包括式U 18 )( R 19 ) Ν -R 2β之羥基烷基胺基化合物*其中R 18及R 19 (其可為彼此相 同或相異）為-Η，低碳烷基或羥基取代之低碳烷基，而 為羥基取代之低碳烷基。 在其較佳形式之一中，本發明提供一種改良的齊齊巴賓 胺化反應，其包含將含有吡啶鹸、胺化納及所述添加劑之 反應混合物與有機溶劑反應Μ胺化吡啶_，反應係在壓力 至少約為5 0 p s ί之氣相下實施，而氣相包含在分壓至少約 為5psi下之氣。 在另一較佳形式中，本發明提供一種胺化過吡啶酸之製 法，其中含有吡啶驗、胺化納及上述添加劑之反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210 X 297公釐） (請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂

.J 306915 A7 B7 五、發明説明（06) 被形成，將反應混合物反應以產生胺化咁啶鹼。在反應時 ，在超大氣壓力下之含氨氣相被保持在反應混合物之上方 。添加劑係以可有效增加反應速率之量存在（即，相對於 無添加劑獲得者增加）。然後，將反應混合物水解，再回 收如此形成之胺化咁啶鹼類。 在另一較佳形式中，本發明提供一種在齊齊巴賓胺化反 應中增加反應速率之方法。該方法包括在含有胺化納、吡 啶鹼、一種或以上上述添加劑及一種有機溶劑之不勻反應 混合物中進行齊齊巴賓胺化反應，反應混合物在胺化時被 暴露至一在超大氣壓下之含氮氣相。 本發明亦提供一種有機溶劑存在下用胺化納之吡啶鹼之 較佳齊齊巴賓胺化反應，其中胺化係在一種或多種上述添 加劑及在超大氣壓力下並包含二分壓之氨氣之氣相存在下 實施，而該分懕氨為實質上等於或大於由反應所產生之氨 之自生壓力。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本發明上述具體例之胺化反應較佳在溫度約1 0 0〜2 5 0 υ 間之溫度下於S質惰性氣氛內進行且無回流混合物*如一 般於典型齊齊巴買反應内。加入之氨可Κ氣體形式注入， 或Μ液態氨留於反應混合物內*如當胺化納在進行胺化前 藉在原處於過量液態氨中將納反應而製備者。容器内之溫 度及壓力較佳被保持一段時間•足Μ造成實質胺化反應發 生，如藉反懕產生厘氣所測定|但二者均可能不同於其等 之起始設定。例如•溫度較佳為在保持在約1 3 0〜2 0 0 υ之 間，其中Μ至少約3 0 0 ρ s i之反應懕力為較佳*而至少約1 5 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 __B7 五、發明説明（07) 〜lOOpsi之氨卻為最初存在者。在胺化時所進展之氣體之 自生壓力可被用Μ加壓反應容器，過通氣體可被放出，Μ 防太多之積壓。 本發明之較佳方法亦涉及胺基吡啶在反懕混合物内之存 在，較佳為一種或Μ上所欲反應之產物《例如，2 -胺基 -5-低碳烷基咁啶。 本發明之其他較佳具體例、特性及優點由下述當可更加 明白。 细節說明 為了促進本發明原理之瞭解，現將參照其若干具體例並 將使用特定術語說明之。但須知本發明之範圍並不受其所 限制，該等改變及進一步修改，及本發明原理之進一步應 用，皆被視為熟悉此技藝者於正常情況下將可實施者。 本發明之特點為發現下列重要又令人驚異的结果，即藉 一種或以上有機添加劑化合物之吡啶鹼之齊齊巴賓胺化反 應而完成，該添加劑化合物包含下式：

I 其中X為S，0，NR3或C〇2其中R1 ，R2及R3為Η，烷基 ，芳基，或芳烷基，而η為0至約1 2 ;

II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公J| ) 10 --.--Ίκ-------:装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 if A7 B7 五、發明説明（OS)

其中Y為0 ， S ，或NR R4 ，R5而Re為Η，烷基，芳基 ，或芳烷基*而π»及〇為1至約12; A II .Z、 7R* R8 其中Z為C或S，A為0或NR 基，芳基或芳烷基； 而R7及8 8及R 9為Η，烷

10R-B

IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 其中B為OR 11 為烷基，而R 11 或芳烷基； NR 12 R 13，SR 14，CCH5，關2或 CN，R 10 R 14及R 15為Η，烷基*芳基， 12 13 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ν 其中G為-0 R 16 ，- R 0 R 17或N R 22 R 23其中R 及R 17為Η或 烷基，而R，R22及R 23為烷基； (Β)ρ

VI 其中Β定義如前而Ρ為】至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α‘ί現格（2丨0,< 297公釐） 11 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 t>06915 A7 __B7___ 五、發明説明（09) 〇-(B)p

VII 其中B定義如前而P為1至4;或為環狀醚或單一電子轉移 劑，俾可胺化該鹸 在上述式中，”烷基”意指具有1至約12個碳原子之烷基 ，典型較佳烷基為低碳烷基，即，具有1至約5個碳原子者 。”芳基”意指單或多環狀芳族化合物，較佳為具有約3 0個 碳原子者。較佳芳基包括苯基及萘基。”芳烷基”一詞意指 式-烷基-芳基之基，例如，苄基。 關於上述式（I)之添加劑•較佳化合物會發生，其中η為 1至約6，且其中存在之” R”基（即，R 1 ，R 2等）為Η或低碳 烷基。式II之添加劑較佳亦具有”R”基，其為-Η或低碳烷 基，又至少m及η之一較佳為至少1。m及η之較佳值為0至6 。較佳式I I I之添加劑會發生，其中” R”基為低碳烷基或苯 基，且其中Ζ為C而Α為0。Μ式I V之添加劑較佳，其中” R ” 基為Η或低碳烷基，可有利地包括低碳烷胺及低碳烷酵。 式V之吡啶化合物亦較佳，其中” R ”基為Η或低碳烷基，而 含羥基吡啶化合物證實有利，如下述實施例所示ύ式V I及 VII之添加劑會Κ較佳方式發生，其中，R為2且其中，取 代基Β其次直接互相發生在環上（即，在鄰構型内），但間 及對構型亦適合。各種環狀醚，例如，包括相當大醚類， 如1 8 - c r 〇 w η冠醚類亦為本發明之適當添加劑•即，所謂單 本紙張尺度適用中國國家標隼（CN'S ) Λ4現格（2丨()κ2()7公釐） -12- --rJ-L-------ί 裝------訂-----,L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消资合作杜印製 五、發明説明（jG) 1 1 一 電 子 轉 移 劑 如 異 丙 苯 二 苯 基 麵 等 1.1 其 他 各種 可 增 加 反 1 1 I 應 逑 率 之 化 合 物 亦 適 合 * 並 包 括 例 如 WU?h(f s甲基瞵醯胺） 1 1 乙 酸 四 甲 m (ΤΜΑ)及 1 -己炔。 請 先 閱 1 | 在 此 方 面 9 m 今 作 業 之 較 佳 添 加 劑 包 括 式 (R 18 )(R 19 ) N 讀 1 背 ιέ 之 -R 20 之 羥 基 烷 胺 化 合 物 * 其 中 R 18 及 R 19 (其可為彼此相同 1 · 注 [ 或 相 異 )為- Η、 低碳烷基或羥基取代之低碳烷基 而R 20 為 意 事 1 項 1 羥 基 取 代 之 低 碳 烷 基 〇 添 加 劑 較 佳 >λ 相 對 於 吡啶 鹼 之 萁 耳 再 填 寫 裝 1 比 約 為 0 . 0 0 1至約0 .2 9 較 佳 約 為 0 . 0 2至約 0 . 08加 入 反 app 臑 混 本 頁 合 物 内 0 此 等 量 將 有 效 地 增 加 齊 齊 巴 賓 胺 化 反應 之 速 率 > 1 1 且 對 腥 地 減 少 反 應 時 間 kk 完 成 之 0 翮 於 此 誚 人 || 現 1 1 在 較 佳 反 懕 中 添 加 劑 之 加 入 可 減 少 相 對 於 未包 含 添 加 劑 1 訂 之 對 應 反 afitr 懕 10%或以上之反應時間 >本發明所達成對於反 1 1 應 時 間 之 大 幅 度 之 減 少 在 商 業 配 置 方 77：·? 曲 可 提供 極 大 利 益 1 1 t 例 如 改 良 生 產 能 力 因 而 降 低 製 造 成 本 〇申 請 人 又 發 1 1 現 將 添 加 劑 加 入 齊 齊 巴 賓 胺 化 反 應 之 3- 低 rm 嫉 烷基 吡 啶 中 實 知 質 上 可 改 良 2， 5- 異 構 物 及 2 , 5- ：2 ,3 -異構物比率之產率 » 1 I 及 在 羥 基 烷 胺 如 單 乙 酵 胺 之 情 況 下 亦 可 改 良反 應 混 合 物 1 1 1 在 水 解 後 之 顔 色 9 並 緩 和 在 不 使 用 羥 基 烷 胺 之反 應 中 進 行 1 產 物 分 離 所 產 生 之 發 泡 或 乳 化 問 題 0 1 在 操 作 本 發 明 胺 化 反 懕 之 較 佳 模 式 中 t 在 反應 物 及 羥 基 1 I 烷 胺 在 加 壓 容 器 内 结 合 後 » 混 合 物 上 方 之 氣 相最 初 被 加 壓 1 | 至 至少約5 0 p s i |而加入容器f 勺之氨在d tt氣相内足以產生 1 1 1 氨 之 最 初 分 壓 至 少 約 為 5 t > S 。混合ΐ % ? 皮加熱至一足J 乂使胺 1 1 化 作 用 進 行 之 溫 度 * 在 反 懕 過 程 時 9 壓 力 被 保持 在 此 最 初 I i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨0X 297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印装 Λ7 B7 五、發明説明（11) 50psi位準或K上，直到氫之放出實質上已停止為止。雖 然在胺化反應時在原處放出之氣體之自生壓力可被用來幫 助保持反應時之壓力，但較佳為首先消除容器之空氣並使 用惰性氣體如氮、氩等將其加壓，然後在實質惰性氮氣氛 内進行胺化反應。在此方面，”實質上”一詞意指界定在胺 化作用時進展之狀況，其中故出之氫及其他可能氣體進入 氣相中，導致主要為但非全部為惰性氮的氣氛。 更佳的是，至少約15至lOOpsi之起始氨壓力在氣相中， 最佳範圍為40至5 Ops i。當胺化反應進行時，由於氫及其 他氣體被放出，有些氨在逸出過量壓力時會損失，但不會 損及反懕之结果"此當然視所用之加壓容器及冷凝器之大 小及效率而定。 在簧施本發明之一模式中，胺化納係反應器内藉納與過 量液態氨在原處反應而製備。在胺化納形成後，除去一部 份液態氨而將有機溶劑加入相同容器内。然後*將吡啶鹼 及羥基烷胺添加劑在容器内結合。將足夠液態氨留在反應 器内，因此當混合物被引導至足夠高K造成胺化反應開始 之溫時，可提供在氣相中殘餘氨之分壓，足Μ達到所欲位 準。分開進入游離氨之化合物亦可被提烘至反應混合物· Μ便提供氨源。然而，更佳的是，在氣相之加壓時，氣態 氨被直接射人容器内。 關於反懕之其他條件，在將混合物引導至足夠高Μ造成 氨之放出（因而胺化）開始之溫度後，反應混合物被保持在 足夠高Κ造成或容許實質胺化發生之溫度下。Μ溫度範園 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 10 X 2<Π公釐） —14 I * H « » I f c I I I I I n 丁 ___ _ I n n」^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΑΊ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、 發明説明（12) 1 1 在 約 1 0 0 至 2 5 0 °C 較 佳 9 最 佳 者 約 為 1 3 0 至 2 0 0。。 0 另 證 明 有 1 1 利 的 是 在 此 範 Π» 圃 闪 較 低 溫 度 下 進 行 反 懕 之 起 始 階 段 9 而 在 1 1 此 範 園 內 較 高 溫 度 下 進 行 反 tftg 懕 之 後 半 階 段 〇 在 反 應 時 該 溫 請 1 | 閱 · 度 步 驟 可 有 利 地 保 持 3- 烷 基 吡 啶 之 胺 化 中 高 2， 5- ：2 ,3 -異 讀 背 ιέ 1 | 構 物 th 率 » . 同 時 容 許 反 應 更 迅 速 地 完 成 〇 之 注 J 關 於 有 機 溶 劑 Μ 低 碳 烷 基 苯 t 例 如 甲 苯 及 ___ 甲 笨 較 佳 总： 事 1 項 1 9 但 亦 可 使 用 其 他 有 m 溶 劑 〇 許 多 該 溶 劑 常 見 於 齊 齊 巴 賓 再 寫 本 頁 裝 1 胺 化 反 應 0 本 發 明 之 胺 化 反 應 可 被 應 用 於 廣 泛 的 吡 啶 m 類 ， 為 此 巨 1 1 的 其 包 括 經 取 代 及 未 取 代 之 咁 啶 鹼 類 0 另 外 t 本 文 所 用 1 I 之 »比 啶 鹼 亦 包 括 a比 啶 鹼 類 之 苯 并 衍 生 物 如 «t 啭 及 異 啭 1 訂 0 在 此 方 面 各 種 適 當 經 取 代 及 未 取 代 之 吡 啶 m 類 為 已 知 1 I 者 其 在 本 發 明 之 使 用 性 將 在 熟 悉 此 技 藝 者 之 範 圍 内 〇 1 1 本 發 明 之 較 佳 胺 化 反 懕 破 應 用 於 3- 低 碳 燒 基 啶 〇 在 此 1 1 方 面 本 文 所 用 ”低碳烷基” 意 指 具 有 1至5個 碳 原 子 之 分 L iv,- 支 或 未 分 支 烧 基 因 此 胺 化 反 應 之 較 佳 底 材 包 括 3- 甲 基 1 1 αΆ 啶 ·、 3- 乙 基 n比 啶 Λ 3-丙 基 0比 啶 3- 異 丙 基 αΆ 啶 3 ™ 丁 基 1 1 1 DJt 啶 (所有丁基異構物）及 3- 戊 基 °Ά 啶 (所有戊基異檐物） 0 1 迄 今 最 佳 者 為 3- 甲 基 吡 啶 0 1 本 發 明 之 較 佳 反 應 可 藉 將 — 定 量 之 吡 啶 鹼 及 添 加 劑 加 入 1 1 加 壓 容 器 如 熱 壓 器 而 實 施 ， 其 中 胺 化 納 ilj L_J K 相 對 於 吡 啶 鹼 1 1 至 少 稍 微 過 量 之 化 學 計 量 方 式 預 形 成 〇 此 項 添 加 步 驟 可 在 I 1 1 室 溫 下 及 在 加 入 有 機 溶 酬 « 及 視 需 要 1 在 加 人 分 敗 劑 1 1 如 油 酸 之 前 進 行 -y 〇 然 後 » 將 容 器 密 封 * 用 氮 氮 消 除 空 氣 1 1 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ^ 1 5 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明（1 3) 1 1 及 在 固 液 不 反 懕 混 合 物 上 方 之 tsra TP!f 相 内 用 氣 態 氨 加 壓 約 至 1 1 I 4 5 p s i及用氮氣加懕約至3 0 0 P s 1 " 容器及其内含物以攪拌 1 1 1 迅 速 加 熱 至 約 在 1 3 0 至 2 0 0 °C 之 間 1 在 i亥 溫 度 下 * 氫 氣 即 放 請 先 閲 讀 背 之 注 1 | 出 此 為 胺 化 反 應 開 始 之 信 〇 容 器 内 之 壓 力 通 常 會 增 加 * 因 為 此 溫 度 上 升 9 且 因 為 氣 體 放 出 9 即 使 不 再 用 氮 氣 加 \ 壓 亦 然 0 溫 度 較 佳 保 持 在 130至 200 1D 之 範 圍 内 9 壓 力 則 保 意 事 項 1 1 持在約300至lOOOpsi 之 間 f 作 為 商 用 JW 施 範 画 ， kk 約 再 填 35 0 p si 最 佳 直 到 氫 之 放 出 圼 實 質 上 停 止 為 止 此 即 胺 化 寫 本 頁 裝 1 完 成 之 信 號 0 過 多 的 壓 力 在 反 Bftr 應 時 可 藉 由 壓 力 釋 放 閥 或 其 1 1 他 構 件 逸 出 〇 在 胺 化 反 rffyf 歴 结 束 時 可 使 容 器 冷 卻 至 室 溫 並 1 I 通 氣 至 大 氣 壓 力 〇 然 後 反 應 混 合 物 可 被 水 解 及 除 去 且 反 1 訂 trtts 愿 之 產 物 使 用 標 準 程 序 離 析 〇 1 胺 基 °Ά 啶 觸 媒 在 加 壓 容 器 前 亦 較 佳 為 包 含 於 反 败 懕 混 合 物 I 1 内 Μ 肋 於 使 反 cetg 懕 開 始 並 促 進 所 欲 產 物 或 產 物 之 形 成 〇 較 1 佳 的 是 胺 基 αΆ 啶 觸 媒 為 ___. 種 或 上 所 欲 反 應 產 物 例 如 9 2- 胺 基 -3 -低碳烷基咁啶或2 '胺基- 5- 低 ία» m 烷 基 啶 或 其 1 I 混 合 物 〇 觸 媒 或 觸 媒 混 合 物 例 如 可 為 —. 部 份 刖 述 胺 化 1 1 | 汝慮之反應產物 其 未 被 離 析 但 留 在 反 nfa 懕 器 内 t 以 作 為 随 1 後 胺 化 反 懕 之 催 化 功 能 〇 另 外 本 文 所 證 實 之 其 他 添 加 劑 1 可 互 相 組 合 使 用 以 在 胺 化 反 應 中 達 到 更 有 利 的 特 性 0 1 I 為 促 進 本 發 明 之. 進 '— 步 瞭 解 Μ 下 提 供 其 優 點 較 佳 操 1 I 作 模 式 及 下 列 特 定 JWI 施 例 0 須 知 此 等 實 施 例 為 用 來 例 示 本 1 1 1 發 明 而 非 限 制 其 性 質 ΰ 在 整 個 說 明 書 其 所 附 甲 請 專 利 範 圍 1 1 之 此 等 實 施 例 中 * 除 非 另 予 指 明 9 溫 度 \k Μ 計 * 而 Μ 力 1 1 -16 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210X 297公廣） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 五、發明説明（彳4) 1 1 以 壓 力 計 與 平方英 时 m 數 (P S ί g)計。 另外 f 使 用下 列 縮寫 1 1 -m ο 1 =莫耳； Τ ο 1 =甲 苯 ；HE A =單乙酵胺； Vo 1 = 體 横 ί T e S P = 溫度 1 1 :T =時間， 除非另予指明， Μ分鐘計： R X π = 反 應 ；P r e S S =壓 請 1 | 閱 力 ΐ ΠΙ L = 毫 升 ;L =升； GC =氣村 3層析術；2Α5=2- 胺 基 -5 -甲基吡 讀 背 1 啶 ；2 A3 =2 -胺基-3 - 甲 基 αΆ 啶 〇 面 之 1 · 注 Ϊ 實 施 例 1- 2 意 事 1 項 1 在 單 乙 醇 胺 (Ε Μ A )之存在下3 -甲吡啶之胺化反應 再 % 裝 1 在 設 有 機械攪 拌 器 之 升 3頸式焼瓶中 藉將6 5 . 78g 本 頁 納 緩 慢 加 入 約 700m L含有催化量之硝酸撖六水合物之液態 1 1 氨 內 製 備 2 . 86莫耳 胺 化 納 〇 ts=r m 簧質上 被蒸 發 並 用含 有 1 | 0 . lmL油酸之300raL 甲 苯 取 代 之 。將單 乙酵 胺 (0 .1莫 耳 )攪 1 訂 拌 加 入 Na NH 2/甲苯 漿 液 中 〇 使 用 100m L甲苯沖洗燒瓶 將 1 I 混 合 物 白 m 瓶移轉 至 升 熱 壓 器内。 1 1 熱 壓 器 (獲自H a z a r d Εν a 1 u a t i ο n L a b 〇 r at or i e s公司) 1 1 設 有 溫 度 Λ 壓力及 授 拌 之 動 控制構 件， 及 II 由計 算 田 髓界 Ms- 面 白 動 獲 得 溫度、 壓 力 Λ 攪 拌 及氣體 放出 等 構 件〇 1 I 熱 壓 器 首 先用氮 氣 排 除 空 氣 ，用NH 3 加 Μ 至 4 5 p s i g 再 1 1 I 用 N 2 加 歷 至 1 0 0 p s i g ‘ •然後將反應器加熱至反應溫度為150 1 1C 及 提 供 充 分時間 使 油 及 反 應器溫 度均 達 到 毽定 狀 態。 1 1 此 時 反 應 器壓力 用 N 2 增 至 3 5 0 p s ί g l 1 | m 後 在 速 率為20 g/ 分 At*· 鍵 下 加 入3-甲 基咁 啶 直到 已 加入 1 I 190 . 2 g (2 .0 4莫耳） 進 料 為 止 〇 然後， 使反 懕 進 行， 同 時保 1 1 持 反 應 溫 度 在1501C及壓力在350psU 〔'反 愿 為 放熱 者 0當 1 1 氣 體 放 出 之 速率變 成 青 Μ 質 為 零 時，即 決定 反 應 為完 成 者0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ·4規格（2丨0>:297公釐） A7 B7 五、發明説明（〗5) 然後將反應器冷卻並通風至1 5 0 p S i g。 反應混合物在2 5 - 3 0 及1 5 0 p s i g下用3 2 0 g水小心地水解 。然後將反應器通風至大氣壓力。 然後將二層分離。含水層用額外24-40niL甲苯萃取，將 有機層組合。將有機層蒸豳Μ除去甲苯及任何低沸點之有 機材料。然後將所得溶劑餾份及濃縮胺基吡啶取樣供G C分 析。在溶劑除去後殘餘之濃縮物可被進一步蒸餾Μ得雛析 之2 -胺基-5 -低碳烷基吡啶及2 -胺基-3-低碳烷基吡啶混合 物與殘餘物。 反應之结果被示於表1，證實Μ Ε Α添加劑可得較高的2 -胺 基-5-甲基吡啶產率，且其完成顯然快於不含添加劑之類 似方式實施之反應（實施例2)。與不含觸媒之反應比較下 ，Μ E A被發現可減少約5 5 %之全部反應時間。Μ E A亦被發現 增加2 , 5 - : 2 , 3 -異構物比率為2 . 9 0至4 . 0 4。此等反應時間 之減少及同時增加2,5 -異構物產率及2»5-:2,3 -異構物比 率，可大大地提供胺化反應之優點及作為申請人重大發現 之例證。 --·--.---r--.裝-----一訂------^4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 3u6S15 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 6) 表 1 簧施例# 1 2 ιπ 〇 1 N a Η Η 2 2.86 2.86 起始物料 πι ο 1 3 - Ρ i c 2.04 2.04 mol 2 A 5 0 0 溶劑/體積 甲苯/400mL 甲苯/400mL 備註 0.Imo1 EMA 無添加劑 反應條件 反應器大小 1.0 L 1.0 L 壓力 3 5 0 p s i g 3 5 0 p s ί g 3壓力 4 5 p s i g 4 5 p s i g 溫度 150¾ 1 5 0 °C 成份產率 2A3 16.5 20.7 2 A5 66.8 60.0 數據 %轉化率 99.3 99 . 8 概述 2A5/2A3 4.05 2.90 氫流動 全部R X η T 150 330 霣施例3-10 3 -甲咁啶在不同條件下之 胺化反應 一系列寊驗被進行Μ記 錄在不同反應條 件下MEA之功效 。研究範圍包括在2-胺基 -5 -甲基吡啶（2 A 5 )之存在《溫度 影響、ΝΗ3之分壓及ΜΕΑ濃度。 1 . Μ Ε Α及2 A 5作為輔添加劑 之功效。 S驗被進行Μ檢査2A5與MEA姐合時之功 效》與各別使用 時作比較 。除了 0 . 1莫耳2 ~胺基-5 -甲基4七 啶作為輔添加_

n mL» tf^n ^ nn I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 19 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2!ϋΧ 297公麓） A7 B7 五、發明説明（彳7)加入系統（簧施例3)或單獨使用（實施洌4)Κ外*如實施例 1般進行賁施例3及4之反應（表2)。 表2所示之结果顯示使用2Α5及ΜΕΑ之反應之放熱被完成 ，較僅使用MEA、2Α5或不用觸媒之反應快得多。整個反應 時間較僅用Μ Ε Α者減少1 3 ϋ!。2 A 5 / Μ Ε Α反應被發現增加2 A 5產 率從66.8%至71.4¾，亦增加異櫞物之比率從4.04至4.48。 請 先 閱 經 i^f· 部 中k. 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ^_2 實施例<1 1 3 4 m 〇 1 N a N Η 2 2.86 2.86 2.86 起始物料 mo 1 3 -P i c 2.04 2 . 04 2.04 mol 2A5 0.000 0,100 0.100 溶劑/體積 甲苯/400raL 甲苯/400mL 甲苯/400mL 備註 0. 1 mo 1 EMA 0. 1 mo 1 ME A 無 MEA 反應條件 反應器大小 1.0 L 1.0 L 1.0 L 壓力 3 5 0 p s i g 3 5 0 p s i g 3 5 0 p s i g NH 3壓力 4 5 p s i g 4 5 p s i g 4 5 p s i g 溫度 1 50 °C 1 50 t： 1 50 t： 成份產率 2A3 16.5 15.0 19.3 (%) 2A5 66.8 7 1.4 6 1.2 敝據 %轉化率 99.3 99.5 99.7 概述 2A5/2A3 4.04 4.48 3.17 氫流動 全部Rxn T 150 130 165 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 裝 訂 額外發現使用Μ E A會造成反應混合物在水解後圼較低的著色。在水解後之層分離進行更快且更容易，因為所形成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X 297公釐） —2 0 - A7 明説明發 ' 五 。 究 少研 較之 層力 粒壓 微氨 M 〇 響 影 之 應 反 對 } 力 -7壓 5 3 例NH 施及 實度 /V 溫 査 檢 M 行 進 被 化度驗 乳溫 S 之 2 表 於 示 被 2A果 耳结 莫其 入果 加结 劑其 加 。 添 輔 為 作 。 減 醒-'Ft 應度 反溫 有或 所加 行增 進被 般力 例壓 施氨 實當 如示 反進 之改 到其 察為 觀或 所者 ,應:2 此反 LO 如之2, 使行良 即進改 。劑可 加加度 增添溫 會何應 間任反 時含少 應不減 反於或 ， 等 度 時相濃 少乃氨 率 比 間加 時 曾 ov wf. tn 種 各 較 比 壓 氨 及 度 '溫 對 使 即 示 顯 例 〇 施點 實優 等述 此上 。 持 率保 產可 之仍 件亦 條 ’ 驗化 試變 究作 研力 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公鏠） 2 五、發明説明（1 9 ) 表

實施例H A7 B7 7 起始 物料 mol N a N Η 2 mol 3 - P i c mol 2 A 5 溶劑/體積 備註

2.86 2.04 0.10 甲苯/ 400mL 0 . 1 in ο 1 EMA

2.86 2.04 0.100 甲苯/ 400mL 0 . 11 ο 1 EMA

2.86 2.04 0.100 甲苯/ 4 0 0 in L 0 . 1 in o 1 EMA

2.86 2.04 0.100 甲苯/ 400iL 0 . 1 iB o 1 EMA ϋ nn nn m nn - n mu. 士 t 0¾. (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應 條件 反懕器大小 壓力 3壓力 溫度

1.0 L 3 5 0 p s i g 4 5 p s i g 150°C

1.0 L 3 5 0 p s i g 4 5 p s i g 1 37 °C 1.0 L 350ps i g 4 5 p s i g 132¾

3 5 0 p s i g 1 0 0 p s i g 137 °C 訂 成份 產率 m 2 A3 2 A5 15.9 7 1.4 13 68 12.8 69.4 12.2 69.7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 數據 概述 S!轉化率 2A5/2A3 99.3 4.48 99 • 99 98 41 98.8 71

氫流奶全部R X η T 130 260 350 275 3 . Μ Ε Α濃度（實施例8〜1 0 ) 一系列實驗被進行K檢査Μ E A濃度對反應之影犓ί。 除了 2 A 5存在或不存在於系統内Μ外* Κ如簧施例1般進 行反應，其結果破示於表4。由不使用2 Α5作為輔添加劑之 霣施例8之结果之檢査顯示加倍ME Α濃度不#影響改良的反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） 306915 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 懕時間。當2,5-:2,3-異構物比率被改良時，可發現2A5產 率之減少。由使用2 A 5作為輔添加劑之實施例3，9及1 0之 结果之檢査顯示》當使用增加或減少之ME A濃度時，可保 持改良的反應時間。當加倍MEA濃度時，可看到2,5-:2,3-異構物比率之改變及獲得改良的比率。在檢査之潇度内之 2 A 5產率可比較。因此，對於所用之Μ E A量可作改變*同時 仍可保持上述儍點。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 3 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29^t ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21) 表 4 實施例 3 8 9 10 in 〇 1 N a Η Η 2 2.86 2.86 2.86 2.86 起始 mol 3 -Ρ i c 2.04 2.04 2.04 2.04 物料 mol 2 A 5 0 . 1 00 0 .〇 00 0.100 0.100 溶劑/體積 甲苯/ 甲苯/ 甲苯/ 甲苯/ 400mL 400mL 4 0 0 in L 400mL 備註 0 . 1 m ο 1 0 . 2 m ο I 0 . 2 ra ο I 0 . 4 a ο I EMA EMA EMA EMA 反應 反應器大小 1 . 0 L 1 . 0 L 1.0 L 1.0 L 條件 壓力 3 5 0 p s ί g 3 5 0 p s i g 3 5 0 p s ί g 3 5 0 p s i g HH3壓力 4 5 p s i g 4 5 p s i g 4 5 p s i g 1 0 0 p s i g 溫度 1 5 0 °C 1 37 °C 1 50 °C 1 50 ic 成份 2A3 15.9 13.8 13.7 18.6 產率 2 A5 7 1.4 58.5 67.2 68.8 m 數據 轉化率 99.5 98.5 97.1 99.8 概述 2A5/2A3 4 . 48 4.24 4.91 4 . 48 氫流U 全部R X η Τ 130 155 130 ί 125

--：--—L----气 裝------訂_____-U.V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（〇~5)八4規格（2!0,<297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22) 實施例11 烟鹼酸之胺化反廳 將含0.06CC油酸之120cc甲苯、18.45g (約0.15莫耳USP 鈒烟鹼酸及15. 2g (0· 350莫耳）9(UNaNH“Aldrich化學公司 )裝人300ml PARR熱壓式反應器内。對於MEA催化反應，在 加入熱壓器本體前，將0.46g MEA(對烟鹼酸5莫耳Si)加入甲 苯/油酸混合物内。然後，用N2將熱壓器消除3次。將熱壓 器降壓並加入NH3M保持約32psig壓力於熱壓器内。加入H Μ增加壓力至全部200psU。以攪拌方式，將熱壓器加熱至 反應溫度，此時加入額外氮K提供350PSig。當胺化反應進 行時，氫氣藉由調節器釋出並定量化。在反應氣體之放出 緩和後，溫度被增至1 6 5 °C ,在高溫下之二次運行，幾乎未看 到任何添加氣體Z放出。將反懕混合物冷卻至2 5 tJ，氣體 壓力逸出，及用4 5 g水小心地水解，Μ保持水解溫度在5 0 t Μ下。然後將二層分離。在含水層藉滴定法分析後，將含 水層調整至pH為8.2,6.0及3.85,將沉澱之固體過滤、用最 少Η 2 0清洗及乾燥之。固體藉溶點、I R及N M R分析。類Μ產 物均被形成於Μ Ε Α及非Μ Ε Α催化胺化反應中。對於非Μ Ε Α催 化胺化，6-胺基烟鹼酸（6.4g)及2, 6-二胺基烟鹸酸（2.6 g) 分別為1 3 . 3 1¾及4 . 8 %。對於Μ E A催化肢化反應· 6 -胺基烟鹼 酸（7 . 5 g )及2 , 6 -二胺基烟鹼酸（1 . 7 g )分別為1 5 . 6 I及3 · 1 % 。MEA可改良6-胺基烟鹼酸之產率，及顯著改良反應速率 。Μ E A催ib連行實質i:在3 0分鐘完成，而非Μ E A催化運行則 需要95分鐘完成1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0,< 297公釐） 25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- *11 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（:>3) 實施例1 2 4 - ( 5 -壬基）吡啶之肢化反應 在一設有機械«拌器之1升三頸式焼瓶中，藉將納加入 (0.41莫耳）硝酸鐵催化之液態NH3中而製備0.41莫耳HaNH2 。將2 5 0 c c含0 . 2 5 c c油酸之混合二甲苯加入混合物中以替 換N Η 3。所得胺化納漿液係在氮氣覆蓋下被加熱以回流。 然後加入壬基咁啶歷10分鐘。將反應混合物保持在回流下 ，直到氣體放出簧質上為零為止。氣體放出係藉礦油閛之 氣泡放出而監控。對於Μ Ε Α催化的胺化反懕，Μ E A (1 . 4 9 g， 5莫耳對壬基吡啶）在士基咀啶加入前被加入回流NaNH2 /甲 苯漿液中。反應混合物係在回流下加入45cc H20而水解。 將水解的反應混合物冷卻而分離二層。有機層藉v i g e「〇 u X 管柱蒸餾至最大為2951〇/1.5π!πιΗ8壓力。蒸豳豳份及殘餘 物係藉G C分析。對於非Μ Ε Α催化的胺化反應，依據所耗盡 的4-(5-壬基）吡啶計，可得2-胺基-4~(5-壬基）之產率為 1 4 . 3 %» Μ Ε A催化的運行，依據所耗盡的4 - ( 5 -壬基）咁啶計 ，可得2-胺基-4 - (5-壬基）¾啶之改良產率為28.5¾。除了 縮短反懕時間Μ外，完成ME A催化胺化之運行為非ME A催化 之運行之1 / 2反應時間，即Μ Ε A催化的運行為約1 1 / 2小時 而非Μ Ε A催化的運行為約3小時。 實施例1 3 疃啭之胺化 將 19.5s 90¾ 固態 NaNH2(0.45箕耳）裝人 300mL Parr 熱颳 器内。得1 0 0 m L甲苯及6滴油酸加入其中。然後將容器密封 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m n n.·— ^^^^1 mf utt n^i » - In— 訂

_____L 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨OX29?公釐） 2 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（tl) 1 1 並 用 氮氣 清除 0 然後將反 應 器加壓 至 1 5 0 p s ί g > 同 時加熱 1 1 至 140。。。 最初在速率為3 IQ L /分鐘， 加入幾分鐘後 至 2 m L / 1 1 分 鐘 下， 將疃 啭 (0 . 25莫耳） 装入反 應器中。反 應器保持在 請 先 1 1 1 4 0 下歷3 , 5小 時（1 5 0 p s i g )。將反應器冷卻至室 溫待實 閱 讀 背 施 水 解作 用° 在 用甲苯、 甲 酵及水 洗灘進給路 線後，路線 面 I 係 用 水灌 注， 50 g水在速驾 ?為5 . OmL/分鐘下被泵抽 入反應 ί 筆 1 1 項 | 器 内 ，Μ 水解 反 懕混合物 0 對於作 業，固體係 自水解混合 再 物 之 有機 層過 m ，接著除 去 含水層 。此等固體 係用加入母 ή 本 頁 袈 1 液 之 甲苯 洗滌 〇 然後將固 體 於真空 爐內乾燥整 夜 用甲苯 1 1 萃 取 含水 層。 組 合的有機 層 及固體 由GC及GC/MS分 析。可 1 I 得 類 似產 物供 Μ E A催化及非Μ E A催化 的胺化反應 。對於非 1 1 訂 ME A催化反應 2 -胺基疃啭（ 10 . 7g) 及2-胺基-3 ，4 ~ 二氫疃 1 喵 (14.7g)之產率分別為29. 8¾ 及 40 .U。對於Μ E A催化反應 1 1 » 2- 胺基 (12.7g)及 2 -胺基-3 , 4-二氫疃啉 (1 6 . 6 g )之 1 1 產 率 分別 為35 • 31及 45 · 4¾ 0 對於Μ E A催化反應 可 看到此 等 化 合物 之產 率 之改良。 1 I 簧 施 例14 1 1 啶 之胺 化反 irtaf m 1 使 用25 .3 0 g (1 • 10奠耳） 固 態Na及 1 . 25s硝酸鐵觸 媒於液 1 1 41 態 NH 3中 ，於1 .0L三頸式燐瓶内製備胺化納Μ形成 1 . 10 莫 1 I 耳 Na ΝΗε液態氨為溶劑*用300mL含 有1 . 0 m L油酸之 甲苯交 1 1 1 換 r 然後 其被 加 热至回流 歷 1小時 >在冷卻時 ，如 上述實 1 1 施 例 1般 -NaN Η 2 漿液被轉 移 至熱壓 器，及用額 外1 OOibL 甲 1 1 苯 洗 滌。 然後 > 將熱壓器 密 封，用 氮氮清除並 用氮氣加壓 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格ί: 2丨ox 297公釐） -2 7 A7 3G6S15 B7 五、發明説明（ 。對於ME A摧化反懕*藉由吸管加人3. 06g( 0.0 5莫耳）ME A 以在轉移至熱壓器Μ前冷卻HaNH2。然後將反懕器降壓， 用“加壓至150psig，然後加熱至125 1C ，同時保持在 150Psig壓力下。在10g/分鐮下加入79.1g(K0莫耳）¾:啶 ，並讁反應在1 2 5 °C及約1 5 0 p s i g下等溫進行。當氣體之放 出已媛和時*即可決定反懕為已完成。然後將反應器冷卻 待實施水解作用。冷卻的反應係使用123g 進行水解。 在此等操作時，水解溫度從不超過8 0 t (1 5 0 p s i g )。將水 解的反應混合物冷卻自反應器除去。將層分雛，並且用 30-40mL整分甲苯將含水相萃取兩次。在每一次萃取後將 層分離並將有機部份組合。然後將有機物在大氣條件下蒸 餾，灑縮2-胺基咁啶並藉GC分析之。在反應溫度為125t： 及壓力為150下運行類似之標準反應（無MEA)。结果顯示随 著使用ME A作為添加劑，反應時間大為滅少，當使用ME A時 ，自大約500分鐘降至220分鐘。 實施例16〜79 在此等實施例中，評估各種添加劑對齊齊巴賓胺化反應 具有利影響之能力。在程序上，除了使用下表5所示之添 加劑之各情況下，重複上述實施例1所述之方法。如結果 所證實，申請人發現廣泛範圍的添加劑可提供改良哎：啶鹼 類之胺化反應，持別是，例如，其中添加劑可顯著滅少完 成反應所需之時間。 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公釐） 1*f·- ^^^1 KBt 1.^^1 i ^ruf Mmmmi ft^ hb (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（？6) 表 5 產 率 添加劑 實施例 2A3 2A5 轉化率 2A5/2A3 H2 end T 無 16 20.7 60.0 99.8 2.90 330 2A5 17 19.3 61.2 99.7 3.17 165 苯胺 18 20.6 67.6 99.8 3.27 170 3-甲基六氫叫:啶 19 22.4 62.9 99.9 2.80 330 1-苯基六氫咁啶 20 22.9 62.9 99.9 2.74 300 3-甲基環戊嗣 21 22.4 66.3 99.6 2.9 230 酚 22 20.4 68.9 99.8 3.38 260 18-Crown-6® 23 18.8 63.3 99.7 3.36 235 Dytek 二胺 24 21.8 67.6 99.8 3.10 260 2-胺基乙酵（MEA) 25 16.5 66.8 99.3 4.04 150 2A5/MEA 26 15.0 69.8 99.6 4.64 125 乙二胺 27 18.0 68.9 99.8 3.83 130 第三丁醇 28 20.8 66.5 99.9 3.20 185 二乙酵胺 29 17.0 67.6 98.2 3.97 150 三聚氰胺 30 19.7 67.0 99.2 3.40 185 Ν,Ν-二甲基苯胺 31 22.3 61.4 99.8 2.75 190 3-胺基-1-丙醇 32 20.8 63.1 99.6 3.04 85 2-胺基苯酚 33 21.8 68.0 99.7 3.12 145 正丁酵 34 22.0 66.9 99.8 3.05 155 正丁胺 35 21.0 66.7 99.8 3.18 185 4-胺基-1-丁酵 36 20.7 66.1 99.7 3.19 120 2Α3 37 22.6 65.1 99.7 2.88 125 二-正丁胺 38 23.1 64.8 99.8 I 2.80 180 召-苯胺 39 21.3 68.6 99.5 I 3.23 165 4-胺基-丁酸 40 19.0 67.2 99.5 3.52 120 3-甲氧-丙胺 41 19.0 70.2 99.8 3.70 135 乙二酵二甲醚 42 18.5 66.9 99.4 3.62 260 DMSO 43 17.4 65.0 98.5 3.74 245 ΗΜΡΑ 44 19.9 71.1 99.7 3.57 170 2-¾啶甲酵 45 20.5 68.2 99.8 3.32 130 2-羥基咁啶 46 20.3 68.2 99.8 3.35 145 1,2-二甲氧苯 47 22.8 66.0 99.8 2.89 175 四氫呋喃 48 21.9 65.8 99.8 3.01 165 ^^^1 ^^^1 ί ϊ· 1^1 «In 1^. --_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 张 紙 賴 釐 公 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明7) 表 5 (續） 產 率 添加劑 實施例 2A3 2A5 轉化率 2A5/2A3 Η2 end T 反式1,2-二胺基環己烷 49 21.3 65.9 99.6 3.10 185 2-(2-胺基乙氧基）乙酵 50 17.4 65.9 99.6 3.78 190 1-胺基-2-丙酵 51 17.7 66.3 99.3 3.75 145 二苯基嗣 52 22.1 65.5 99.8 2.96 185 二甲基甲醮胺 53 18.5 66.3 99.7 3.59 190 2-¾啶甲醇/ 54 20.4 68.6 99.3 3.35 85 3-甲氧丙胺 55 甲烷磺酸 56 23.0 64.4 99.7 2,80 185 異丙苯 57 22.3 63.9 99.8 2.86 180 硝苯 58 21.0 68.1 99.4 3.24 155 1-乙酵六氫吡啶 59 22.5 67.1 99.6 2·9δ 150 乙酸四甲銨 60 21.1 66.2 99.6 3.14 205 1-己炔 61 26.6 60.0 99.6 2.25 205 2-(丁胺基）乙二酵 62 19.1 67.3 98.8 3.52 165 η-丁酵/THF 63 19.9 59.6 99.6 2.99 170 2Α5/第三丁醇 64 21.1 65.3 99.6 3.10 115 正丁胺/三聚氰胺 65 20.0 67.1 99.3 3.35 195 1-胺基-2-丙酵/ΗΜΡΑ 66 16.2 65.0 96.2 4.01 155 2-羥基吡啶/ 67 16.7 68.7 99.3 4.11 115 苯胺/ΗΜΡΑ 68 19.5 69.0 99.7 3.54 140 2Α3/正丁酵 69 20.5 63.1 99.6 3.08 120 2-(2_-胺基乙基胺基）-5 70 14.9 65.2 95.5 4.36 300 -硝基吡啶 2-¾啶甲酵 71 20.4 68.6 99.3 3.35 85 3-甲氧丙胺 正丁醇/THF 72 19.9 59.6 99.6 2.99 170 2A5/第三丁酵 73 21.1 65.3 99.6 3.10 115 正丁胺/三聚氰胺 74 20.0 67.1 99.3 3.35 195 1-胺基-2-丙酵/HMPA 75 16.2 65.0 96.2 4.01 155 2-羥基吡啶/ 76 16.7 68.7 99.3 4.11 115 乙二胺 苯胺/HMPA 77 19.5 69.0 99.7 3.54 140 2A3/正丁醇 78 20.5 63.1 99.6 3.08 120 2A5/MEA 79 15.0 — 69.8 99.6 4.64 125 ---!--.L.----{士衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4岘格（2丨OX 297公釐） 訂 A7 B7 五、發明説明（？s) 本文所有引例皆為此技藝水準之例示例，併入本文供參 考，其各自併入供參考且完全敘明。 雖然本發明已例示並詳逑如前，惟其應為例示性而非限 制性，須知其僅述及較佳具體例，在本發明精神範圍内之 所有改變及改良皆為所欲保護之範圍。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（2丨0:<297公釐） 31

Claims (1)

1. 306S1 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 1 . 一種改良的齊齊巴賓胺化反應，其包含： 將含有有機溶劑、吡啶鹼類、胺化納及增加該反應速率 之有機添加劑化合物之反應混合物反應，該添加劑化合物 包含下式： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中X為 NR3或（：02其中 及R 3為Η *烷基

   芳基，或芳烧基，而η為0至12; II 而R6為Η，烷基，芳 其中Υ為0，S，或NR6 - R 基，或芳烷基，而Hi及〇為1至12;

   經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中Ζ為C或S，Α為0或，而R7及R3及R9為Η，烷 基，芳基或芳烷基； 10R-B IV 其中 B為 OR11 ，HR12 R 13 - SR 14 ’ CO 2 R 15 ，N 0 2 sS C N · R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 為烷基，而R 11 ，R 12，R 13，R 14及R 1&為Η *烷基，芳基， 或芳烧基； V 其中 G 為-OR16 ，-ROR17 或 NR22!}23 其中 Ri6 及 R17 為 Η或 烷基，而R，R22及R 23為烷基； (Β)ρ VI 其中Β定義如前而Ρ為1至4; 〇-(Β)ρ VII 其中Β定義如前而Ρ為1至4;或為環狀醚或單一電子轉移 劑，俾可胺化該鹼。 2. —種改良的齊齊巴賓胺化反應，其包含： 將含有有機溶劑、吡啶驗類、胺化納及增加該反應速率 之有機添加劑化合物之反應混合物反應，該添加劑化合物 包含下式：添加劑化合物，其可增加該反應之速率並含下 式： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X2W公麓） -----.--裝------訂-----丄， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3〇aei5 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   n XR2 I 其中X為S，0，NR3或C02其中R1 ，R2及R3為H，烷基 芳基，或芳烷基，而η為Ο至12; II 其中Υ為0 ， S ，或NR6 ， R4 ， 基，或芳烷基*而in及〇為1至1 2 ; A II 而R6為Η，烷基，芳

   R8 基，芳基，或芳烷基； --I Ji-I.--I 袈------訂-----i ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 其中Β為OR u 為烷基，而R 11 或芳烷基； 10R-B IV NR 12 R 13，SR 14，C02R 15，N02 或 CN，R 10 R 12，R 13，R 14及R 15為H，烷基，芳基， V 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 3 一 306815 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中G為-OR16，-R0R17或NR22R23其中R18及R17為Η或 烷基，而R，R22及R 23為烷基； -(Β)ρ VI 其中Β定義如前而Ρ為1至4; 〇-(Β)ρ VII 其中Β定義如前而Ρ為1至4;或為環狀醚或單一電子轉移 劑，俾可胺化該鹸。 3. —種2 -胺基-5-低碳烷基吡啶之製法，包含： 形成一固液不勻反應混合物，包含3-低碳烷基吡啶、胺 化納、式（R 18 ) ( R 19 ) Ν - R 20之羥基烷胺，其中R 18及R 19為 -Η、低碳烷基或低碳羥基烷基且R2()為低碳羥基烷基，及 有機溶劑； 將反應混合物反應，且在該反應期間，在反應混合物上 ，Μ超過大氣壓力提供一含氨氣相；及 將反應遇的反懕混合物水解Κ產生2 -胺基-5 -低碳烷基 吡啶者。 4. 如申請專利範圃第3項之製法，其中該肜成亦包括將 胺基低碳烷基咁啶加入反應混合物内者。 —Λ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) 袈. 訂 I 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5. 如申請專利範圍第4項之製法，其中3 -低碳烷基吡啶 為3 -甲基吡啶，且該形成包括將2 -胺基-5-甲基《比啶加入 反應混合物内者。 6. 如申請專利範圍第5項之製法，其中該反應係在溫度 為1001C至250t：下，且該羥基烷胺為單乙酵胺者。 7. 如申請專利範鬮第6項之製法，其中含氨之氣相在該 反應開始時係在懕力至少為50psig者。 8. —種在3 -低碳烷基吡啶之齊齊巴賓胺化反應中增加反 應速率W形成2 -胺基-3 -低碳烷基吡啶與2 -胺基-5 -低碳烷 基吡啶之混合物之方法 > 包含： 在不匀反應混合物内進行齊齊巴賓胺化反應，該反應混 合物包含胺化納、3 -低碳烷基吡啶、式（R18)(R19)N-R2() 之羥基烷胺，其中R18及R19為-Η、低碳烷基或低碳羥基烷 基及1?2<>為低碳羥基烷基，及有機溶劑；及 其中，在該逸行期間反應混合物係在超通大氣壓力下被 暴露至含氨氣相中者。 9. 如申請專利範画第8項之方法，其中，在齊齊巴賓胺 化反應開始時，不勻反應混合物更包含2 -胺基-5 -低碳烷 基吡啶及氣相包含氨之分壓至少為5psig者。 10. 如申請專利範画第9項之方法，其中R 18及R 19為-H者。 11. 如申謫專利範画第10項之方法，其中羥基烷胺為單 乙醇胺者。 12. 如申讅専利範園第11項之方法，其中有櫬溶劑為甲 苯或二甲苯者。 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐)~Γ7Ι --^ --1--< 裝------訂-----£»·..- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)