JPH10502089A

JPH10502089A - ピリジン塩基の改良チチバビンアミノ化

Info

Publication number: JPH10502089A
Application number: JP8503374A
Authority: JP
Inventors: ラウィン，フィリップ・ビー; シャーマン，アンジュラ・アール; グレンゼ，マーティン・ピー
Original assignee: レイリー・インダストリーズ・インコーポレーテッド
Priority date: 1994-06-24
Filing date: 1995-06-26
Publication date: 1998-02-24
Also published as: TW306915B; AU2910095A; CN1156990A; MX9606724A; EP0766675A1; IL114314A; WO1996000216A1; HU9603557D0; BR9508123A; HU217172B; HUT76424A; EP0766675A4; CA2193236A1; AU703530B2

Abstract

(57)【要約】アンモニアを含有する加圧されたガス相下、反応速度を速め、また、好ましい方法において、異性体比とアミノ化による生成物収率を好ましく変化させ、生成物のワークアップおよび回収の利点をも有する、選択された添加剤の存在で行われるピリジン塩基の改良チチバビンアミノ化が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】ピリジン塩基の改良チチバビンアミノ化発明の背景本発明は、概して、窒素含有ヘテロ環のアルカリ金属アミド類によるアミノ化、特に、ピリジン塩基の改良チチバビンアミノ化に関する。１９１４年、チチバビンとセイドとは、２−メチルピリジン、さらに一般的には、α−ピコリンが、高温トルエン中ナトリウムアミドで処理した時、環上の空位のα−位置に直接アミノ化を受けることを初めて報告した。ChiChibabin and Seide，J ．Russ．Phys．Chem．Soc.，46，1216(1914)。この反応は、その後、チチバビンと彼の同時代人とによって、多くのピリジン、キノリンおよびイソキノリン塩基のアミノ化に拡張された。以来、それは、ピリジン化学において、さらに重要で、かつ、影響を及ぼす開発の１つと認識され、反応それ自体が、その発見者の名前と同義語となるまでになった。その商業的な重要性も無視することはできず、例えば、ピリジンそれ自体の２−アミノアミノ化生成物は、多くの領域におけるさらなる合成のために極めて重要で、かつ、有用な出発物質となっている。チチバビン反応は、アミノ化の範囲および機構の両方の点に関して、長年にわたり、多くの研究および解釈の対象となった。例えば、最初、トルエン中で実施されていたが、その反応は、以来、その他の非プロトン性溶剤でも実施されるようになり、中でも、ジアルキルアニリン類、液体パラフィンおよびその他の炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレン、クメン、メジチレンおよび石油留分が最も一般的である。同様に、最初、ナトリウムアミド、さらに一般的にはソーダアミドを使用して達成されていたが、反応は、以来、特に、そのアミノ化プロセスの機構を研究するために反応を緩やかにする試みにおいて低温および長時間の反応時間を使用する時には、その他の金属アミド類、例えば、カリウムアミド、バリウムアミド等で行われる。チチバビン機構は、アルカリ金属アミド類の取り扱いの難しさや高温における不均一な条件下で起こるプロセスの動力学の研究の難しさゆえに、ヘテロ環化学において、最も理解されていない置換反応の１つである。古典的には、これら条件は、大気圧および温度約１００〜２００℃で混合物を加熱することを含んでいた。もう１つの特徴は、反応開始のシグナルであり、その完了に向かう進行を特定する水素ガスおよびアンモニアガスの発生であった。Novikov，Pozharskii & Doron'kin，Khim ．Geterotsikl.，Soedin，No．2，24 4(1976)よりの翻訳；Levitt & Levitt，Chem. & Ind.，1621(1963)。アミノ化を受ける塩基化合物には、また、多くの研究が見られる。報告としては、モノおよびジアジン類、例えば、ピリジン類、キノリン類、イソキノリン類、ベンゾキノリン類、フェナンスリジン類、アクリジン類、ベンズイミダオール類、キナゾリン類、ナフチリジン類、ピリミジン類、ピラジン類およびその他のヘテロ環システムのアミノ化が挙げられる。チチバビンアミノ化に関する反応は、ヘテロ環ではなく、Ｎ＝ＣＨ基を有する、例えば、シッフ塩も研究されている。Pozharskii，Simonov and Doron'kin，Russ ．Chem．Rev. 47，1042(1978), Us pekhi Khim. ，47，1933(1978)よりの翻訳。これら努力の結果、チチバビンアミノ化の予測可能性は、予想される反応の１種または複数の生成物である一定の塩基化合物に対しては高いと考えられる。このような確実性は役に立つが、チチバビン結果の一部または完全なる変更が望ましい状況も有り得る。例えば、予想される生成物が所望されなかったり、新規な生成物が所望されたり、異性体比が、好ましくは、逆であったりする。この最後のカテゴリーの重要な例は、３−置換ピリジン塩基、特に、３−アルキル誘導体の場合であり、これは、初期の研究においては、チチバビンアミノ化を受けて、主として、２−アミノ−３−アルキルピリジン（“２，３−異性体）と、はるかに少ない量ではあるが、２−アミノ−５−アルキルピリジン（“２，５−異性体”）とを生成すると報告されている。３−メチルピリジンは、β−ピコリンとしても公知であるが、そのアミノ化は、優れた例であり、これは、初期の報告において、２，３−および２，５−異性体を比約１０．５：１で生成する。Abramovitch，Advan ．Heterocycl．Chem.，6, 294,(1966); Abramovitch，Hel mer and Saha, Chem. & Ind.,659(1964); Abramovitch, Helmer and Saha, Can.J ．Chem. ，43.，727(1965)。米国特許No．4,386,209は、高い２，５−：２，３−異性体比を生ずる著しく改良されたチチバビン反応を記載している。この改良反応は、加圧アンモニア含有ガス相下で行われ、チチバビン反応によって得られる異性体比を好ましいように変化させ、２，５−異性体の生成を増大させることが示されている。それにもかかわらず、記載された方法で生ずる反応速度は、かなり緩やかであり、加水分解後の反応混合物の取り扱いは、実質的な泡または乳濁液／粒状物層によって厄介である。上記背景に照らして、チチバビンアミノ化は、望ましくは、例えば、許容可能な収率を低下させることなく、反応速度を速くし、生成物のワークアップを単純化する点で改良されるべき領域が残されている。本発明は、これら要求に取り組むものである。発明の概要したがって、本発明によって、速い反応速度およびその他の利点が得られるピリジン塩基の改良チチバビンアミノ化が提供される。例えば、所望される生成物の収率および／または選択性を低下させることなく、場合によっては、それらを改良させつつ、速い反応速度が得られるピリジン塩基のアミノ化が提供される。本発明の好ましいチチバビンアミノ化は、有機溶剤、ピリジン塩基、ソーダアミド、および、反応速度を速め、式：［式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ³またはＣＯ₂であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ｎは、０〜約１２である。］；式：［式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁶であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ｍおよびｏは、１〜約１２である。］；式：［式中、Ｚは、ＣまたはＳであり、Ａは、ＯまたはＮＲ⁹であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。］；式： ¹⁰Ｒ−ＢＩＶ［式中、Ｂは、ＯＲ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＲ¹⁴、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＯ₂またはＣＮであり、Ｒ¹⁰は、アルキルであり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。］；式：［式中、Ｇは、−ＯＲ¹⁶、−ＲＯＲ¹⁷またはＮＲ²²Ｒ²³（式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷ は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ、Ｒ²²およびＲ²³は、アルキルである。）である。］；式：［式中、Ｂは、上記定義した通りであり、ｐは、１〜４である。］；式：［式中、Ｂは、上記定義した通りであり、ｐは、１〜４である。］によって包含されるか；または、前記塩基をアミノ化するための環状エーテルもしくは１電子移動剤である有機添加剤を含有する反応混合物を反応させることを含む。好ましい反応は、固体液体不均一反応混合物中、選択された添加剤の存在と超大気圧でのアンモニア含有ガス相の下で行われる。本発明の特に好ましい実施態様において、添加剤は、式（Ｒ¹⁸）（Ｒ¹⁹）Ｎ−Ｒ²⁰［式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹ は、同一であっても、互いに異なっていてもよく、−Ｈ、低級アルキルまたはヒドロキシ置換低級アルキルであり、Ｒ²⁰は、ヒドロキシ置換低級アルキルである。］で表されるヒドロキシアルキルアミノ化合物を含む。その好ましい形態の１つにおいて、本発明は、かくして、ピリジン塩基、ソーダアミドおよび特定された添加剤ならびに有機溶剤を含有する反応混合物を、圧力少なくとも約５０psiで、分圧少なくとも約５psiのアンモニアを含有するガス相の下で反応させて、ピリジン塩基をアミノ化することを含む改良チチバビンアミノ化を提供する。もう１つの好ましい形態において、本発明は、アミノ化されたピリジン塩基を製造するための方法であり、ピリジン塩基、ソーダアミドおよび上記特定された添加剤を合有する反応混合物を形成し、その反応混合物を反応させて、アミノ化されたピリジン塩基を生成させる方法を提供する。反応の間、超大気圧のアンモニア含有ガス相が反応混合物の上方に維持される。添加剤は、反応速度を速く（すなわち、添加剤を含まないで得られる速度と比較して速く）するのに有効な量存在させる。ついで、反応混合物は、加水分解され、ついで、このようにして形成されたアミノ化ピリジン塩基が回収される。もう１つの好ましい形態において、本発明は、チチバビンアミノ化において反応速度を速くするための方法を提供する。その方法は、ソーダアミド、ピリジン塩基、１種以上の上記添加剤および有機溶剤を含有する不均一反応混合物中でチチバビンアミノ化を行い、反応混合物が、アミノ化の間、超大気圧で、窒素含有ガス相に晒されることを含む。本発明は、また、有機溶剤の存在でソーダアミドでピリジン塩基をアミノ化する好ましいチチバビン・アミノ化であり、アミノ化が、１種以上の上記添加剤の存在と反応によって発生するアンモニアの自己発生圧力に実質的に等しいかまたはそれを上回るアンモニア分圧を含む超大気圧のガス相の存在で行われるアミノ化を提供する。本発明の上記実施態様のアミノ化反応は、望ましくは、実質的に不活性な雰囲気中、温度約１００〜２５０℃で、古典的なチチバビン反応に一般的である混合物の還流なしで行われる。添加されるアンモニアは、ガス状の形態で注入され、アミノ化を行う前に、ナトリウムを過剰の液体アンモニア中で反応させることによってin situでソーダアミドが調製される時のように、反応混合物中に液体アンモニアとして残る。容器内の温度および圧力は、好ましくは、反応による水素ガスの生成によって測定して、実質的なアミノ化を発生させるに十分な期間維持されるが、両者ともそれらの初期設定によって変化させることができる。例えば、温度は、好ましくは、約１３０〜２００℃に維持され、他方、反応圧力少なくとも約３００psiが好ましく、少なくとも約１５〜１００psiのアンモニアが、最初に存在する。アミノ化の間に発生したガス類の自己発生圧力は、反応容器を加圧するために使用することができ、過剰のガス類は、形成過剰を防止するために排気することができる。本発明の好ましい方法は、また、反応混合物にアミノピリジンの存在を含み、さらに好ましくは、１種以上の反応の所望される生成物、例えば、２−アミノ− ５−低級アルキルピリジンの存在を含む。本発明のさらなる好ましい実施態様、特徴および利点は、続く説明によって明らかとなるであろう。説明本発明の原理の理解を促進するために、さて、その数個の実施態様を引用し、それを説明するために具体的用語を使用しよう。しかし、本発明の範囲の制限をそれによって意図するものではなく、このような変更例およびさらなる変形例およびその中における本発明の原理のこのようなさらなる適用は、本発明が関連する当分野の当業者であれば自然に生ずるものと考えられる。本発明の特徴は、有意かつ驚くべき結果が、ピリジン塩基のチチバビンアミノ化において、式；［式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ³またはＣＯ₂であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ｎは、０〜約１２である。］；式：［式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁶であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ｍおよびｏは、１〜約１２である。］；式：［式中、Ｚは、ＣまたはＳであり、Ａは、ＯまたはＮＲ⁹であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。］；式： ¹⁰Ｒ−ＢＩＶ［式中、Ｂは、ＯＲ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＲ¹⁴、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＯ₂またはＣＮであり、Ｒ¹⁰は、アルキルであり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。］；式：［式中、Ｇは、−ＯＲ¹⁶、−ＲＯＲ¹⁷またはＮＲ²²Ｒ²³（式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷ は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ、Ｒ²²およびＲ²³は、アルキルである。）である。］；式：［式中、Ｂは、上記定義した通りであり、ｐは、１〜４である。］；式：［式中、Ｂは、上記定義した通りであり、ｐは、１〜４である。］によって包含されるか；または、前記塩基をアミノ化するための環状エーテルもしくは１電子移動剤である１種以上の有機添加剤化合物を包含させることによって達成されるという発見である。上記式において、“アルキル”とは、１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル基を言い、典型的に好ましいアルキル基は、低級アルキル、すなわち、１〜約５個の炭素原子を有するものである。“アリール”という用語は、単環または多環芳香族化合物を言い、好ましくは、約３０個以下の炭素原子を有する。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。“アラルキル ”という用語は、式−アルキル−アリールで表される基、例えば、ベンジル基を言う。上記式（Ｉ）で表される添加剤に関して、好ましい化合物は、ｎが１〜約６であり、存在する“Ｒ”基（すなわち、Ｒ¹、Ｒ²等）がＨであるか、または、低級アルキルである場合に生ずる。式（ＩＩ）で表される添加剤は、好ましくは、また、−Ｈまたは低級アルキルである“Ｒ”基を有し、さらに、ｍおよびｎの少なくとも１つが、好ましくは、少なくとも１である。ｍおよびｎに対する好ましい値は、０〜６である。好ましい式（ＩＩＩ）の添加剤は、“Ｒ”基が低級アルキルまたはフェニルの場合に生じ、Ｚは、Ｃであり、Ａは、Ｏである。式（ＩＶ）の添加剤は、“Ｒ”基がＨまたは低級アルキル基であるのが好ましいが、便宜的には、低級アルキルアミン類および低級アルカノール類が挙げられる。式（Ｖ）で表されるピリジン化合物も、また、“Ｒ”基がＨまたは低級アルキルである場合が好ましく、ヒドロキシル含有ピリジン化合物は、以下の実施例に示したように利点を示す。式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）の添加剤は、ｐが２であり、置換基Ｂが環上相互に直隣接してある（すなわち、オルト配向）のが好ましいが、メタ配向およびパラ配向もまた適当である。種々の環状エーテル類、例えば、１８ −クラウンエーテルのような相対的に大きなエーテル類もまた、いわゆる１電子移動剤、例えば、クメン、ジフェニルケトン等のように、本発明用の適当な添加剤である。反応速度を速めるその他の種々の化合物も、また、適当であり、例えば、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、テトラメチルアンモニウムアセテート（ＴＭＡ）および１−ヘキシンが挙げられる。この点で、今日までの研究による添加剤の好ましい群としては、式（Ｒ¹⁸）（Ｒ¹⁹）Ｎ−Ｒ²⁰［式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同一であっても、互いに異なっていてもよく、−Ｈ、低級アルキルまたはヒドロキシ置換低級アルキルであり、Ｒ²⁰ は、ヒドロキシ置換低級アルキルである。］で表されるヒドロキシアルキルアミン化合物が挙げられる。添加剤は、好ましくは、反応混合物に、ピリジン塩基に関してモル比約０．００１〜約０．２で配合し、さらに好ましくは、このようなモル比は、約０．０２〜約０．０８である。これらの量は、手近に、チチバビンアミノ化の速度を有効に速め、対応して、完了までの反応時間を短くする。この点に関して、本出願人は、好ましい反応において、添加剤の配合が添加剤を含まない対応する反応に比べて反応時間を１０％以上も短縮することを見いだした。反応時間の実質的な短縮は、本発明によって達成されるように、商業的な設定において大きな利点を提供し、例えば、生産能力を向上させ、かくして、製造コストを低減させる。また、本出願人は、３−低級アルキルピリジン類のチチバビンアミノ化における添加剤の包含は、実質的に、２，５−異性体の収率および２，５−：２，３−異性体の比を向上させ、ヒドロキシアルキルアミン類、例えば、モノエタノールアミンの場合にも、また、加水分解後の反応混合物の着色を改良し、ヒドロキシアルキルアミンを使用しない反応に続く生成物分離において遭遇する起泡または乳濁液の問題点を軽減する。本アミノ化を操作する好ましいモードにおいては、反応体とヒドロキシアルキルアミンとを圧力容器内で合わせた後、混合物の上方のガス相は、最初に、少なくとも約５０psiまで加圧され、ガス相におけるアンモニアの初期分圧少なくとも約５psiを生ずるに十分な程、容器にアンモニアが加えられる。混合物は、アミノ化を進行させるのに十分な温度に加熱され、圧力は、水素発生が実質的に止むまでの反応の過程の間、この最初の５０psiレベルまたはそれ以上に維持される。アミノ化の間in situで発生したガス類の自己発生圧は、反応の間の圧力を維持するのを補助するために使用することができるが、容器内の空気を最初にパージし、不活性ガス、例えば、窒素、アルゴン等を使用してそれを加圧し、そして、実質的に不活性窒素雰囲気中でアミノ化を行うことが好ましい。この点に関して、“実質的に”という用語は、発生した水素および可能なその他のガス類がガス相に入り、支配的ではあるが、完全には不活性窒素雰囲気ではない、アミノ化の間に発現する状態を定義することを意味する。さらに好ましくは、初期アンモニア圧力少なくとも約１５〜１００psiは、ガス相においてであり、最も好ましくは、４０〜５０psiの範囲である。アミノ化の進行につれて、若干のアンモニアは、発生される水素およびその他のガス類による過剰圧力を排気する際に失われてもよく、反応の結果を損なうことはない。これは、当然のことながら、使用される圧力容器およびコンデンサの寸法および効率に依存する。本発明を実施する１つのモードにおいて、ソーダアミドは、ナトリウムを過剰の液体アンモニアと反応させることによって反応器内でin situに製造される。ソーダアミド形成後、一部の液体アンモニアは、除去され、有機溶剤がその容器に加えられる。ついで、ピリジン塩基とヒドロキシアルキルアミンとが容器内で合わされる。混合物をアミノ化が開始されるのに十分な程高い温度にした時、ガス相中の残留アンモニアの分圧が所望されるレベルを達成するに十分な程提供されるように、十分な液体アンモニアを反応器内に残す。遊離のアンモニアに解離する化合物も、また、反応混合物に供給することができ、アンモニア源を提供する。しかし、さらに好ましくは、ガス状のアンモニアが、ガス相の加圧化の間に、容器に直接注入される。反応のその他の条件に関して、水素発生（および、かくして、アミノ化）を開始させるのに十分な高さの温度に混合物をした後、反応混合物は、実質的なアミノ化を生ずるかまたは生じさせるのに十分な高さの温度に維持される。温度範囲約１００〜２５０℃が好ましく、範囲約１３０〜２００℃が最も好ましい。また、この範囲内の比較的低い温度で反応の初期工程を行い、この範囲内の比較的高い温度で反応のその後の工程を行うことが有利であることが証明されている。反応の間のこのような温度工程は、３−アルキルピリジン類のアミノ化において高い２，５−：２，３−異性体比を維持するのに有効であり、反応の完了をより迅速とする。有機溶剤に関しては、低級アルキルベンゼン類、例えば、トルエンおよびキシレンが好ましいが、その他の有機溶剤もまた使用することができる。多くのこのような溶剤は、チチバビンアミノ化に共通である。本発明のアミノ化は、広範な種々のピリジン塩基に適用することができ、本発明の目的に対して、それらとしては、置換および非置換ピリジン塩基が挙げられる。また、本発明で使用されるピリジン塩基としては、ピリジン塩基のベンゾ誘導体、例えば、キノリン類およびイソキノリン類が挙げられる。この点に関して、種々の適当な置換および非置換ピリジン塩基が公知であり、本発明におけるそれらの使用は、当分野の当業者の認識範囲に十分に入る。本発明の好ましいアミノ化は、３−低級アルキルピリジンに適用される。この点に関して、本明細書で使用する“低級アルキル”という用語は、１〜５個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意図する。かくして、アミノ化のための好ましい基質としては、３−メチルピリジン、３−エチルピリジン、３− プロピルピリジン、３−イソプロピルピリジン、３−ブチルピリジン（全てのブチル異性体）および３−ペンチルピリジン（全てのペンチル異性休）が挙げられる。３−メチルピリジンが今日まで最も好ましい。本発明の有利な反応は、ソーダアミドをピリジン塩基に関して少なくとも幾分化学量論的に過剰に予備形成した加圧容器、例えば、オートクレーブにある量のピリジン塩基と添加剤とを加えることによって行うことができる。この添加工程は、室温で、有機溶剤、および、場合によっては、分散剤、例えば、オレイン酸を予め加えてから行うことができる。ついで、容器を密閉し、空気を窒素でパージし、ガス状のアンモニアで約４５psiに、固体液体不均一反応混合物の上方のガス相の窒素で約３００psiに加圧する。容器およびその内容物は、撹拌しつつ、迅速に約１３０〜２００℃まで加熱し、その時、水素ガスの発生が始まり、アミノ化の開始を表す。容器内の圧力は、この温度上昇のためおよびガス発生のため、窒素ガスでさらに加圧せずとも、一般に上昇する。温度は、好ましくは、１３０〜２００℃の範囲に維持され、圧力は、商業的に実施可能な範囲約３００〜１，０００psiに、最も好ましくは、約３５０psiに、アミノ化の完了を表す、水素の発生が実質的に止むまで維持される。過剰の圧力は、圧力解除バルブまたはその他の手段を介して、反応の間に排気することができる。アミノ化の終了時には、容器は、室温まで冷却し、大気圧まで排気することができる。ついで、反応混合物は、加水分解され、取り出され、反応の生成物は、標準処理法を使用して単離される。アミノピリジン触媒も、また、好ましくは、容器を加圧する前に反応混合物に含ませ、反応の開始および所望される１種または複数の生成物の形成を助成する。好ましくは、アミノピリジン触媒は、１種以上の所望される反応生成物、例えば、２−アミノ−３−低級アルキルピリジンもしくは２−アミノ−５−低級ピリジンまたはそれらの混合物である。触媒または触媒混合物は、例えば、単離するのではなく、むしろ、その後のアミノ化において触媒機能を果たすように反応器内に残した先のアミノ化の反応生成物の一部であってもよい。さらに、本明細書で特定したその他の添加剤を相互に組み合わせて使用して、アミノ化反応におけるなおさらに有益な性質を達成することもできる。本発明のさらなる適用および理解を促進するために、本発明が提供する利点、および、操作の好ましいモードおよび実施例を記載する。これら実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するものでは全くないことが理解されよう。これら実施例および明細書全体ならびに請求の範囲の記載においても、特に断らない限り、温度は、摂氏（℃）で表し、圧力は、ポンド・パー・平方インチゲージ（psig）で表す。また、以下の略号を使用する：mol＝モル；Tol＝トルエン；ＭＥＡ＝モノエタノールアミン；Vol＝体積；Temp＝温度；Ｔ＝時間であり、特に断らない限り「分」；Rxn＝反応；Press＝圧力；mL＝ミリリットル；L＝リットル；GC＝ガスクロマトグラフィー；２Ａ５＝２−アミノ−５−メチルピリジン；２Ａ３＝２−アミノ−３−メチルピリジン。実施例１〜２モノエタノールアミン（ＭＥＡ）存在での３−ピコリンのアミノ化機械的撹拌機を備えた１リットルの３径フラスコ中、触媒量の硝酸第２鉄・６水和物を含有する液体アンモニア約７００mLにナトリウム６５．７８gを緩やかに加えることによってソーダアミド２．８６mo1を調製した。アンモニアを実質的に蒸発させ、オレイン酸０．１mLを含有するトルエン３００mLで置換した。撹拌しつつ、ＮａＮＨ₂／トルエンスラリーにモノエタノールアミン（０．１mol）を加えた。混合物をフラスコから１リットルのオートクレーブに移し、フラスコを濯ぐのにトルエン１００mLを使用した。オートクレーブ(Hdzard Evalulation Laboratories，Limitedより入手可能)に、温度、圧力および撹拌用の自動化した制御器を装備させ、また、コンピュータ界面を介して、温度、圧力、撹拌およびガス発生用の自動化したアクイジッション(aquisition)を装備させた。オートクレーブをその空気について最初に窒素でパージし、ＮＨ₃で４５psig に加圧し、さらにＮ₂で１００psigに加圧した。ついで、反応器を反応温度１５０℃に加熱し、オイルと反応器温度とが定常状態に到達するまで十分な時間をかけた。この時間の間に、反応器圧力は、Ｎ₂で３５０psigに増大させた。ついで、１９０．２g（２．０４mol）の供給量が添加されるまで、３−メチルピリジンを２０g／分の速度で加えた。ついで、反応温度１５０℃と圧力３５０p sigとを維持しつつ、反応を進行させた。反応は、発熱的である。ガス発生速度が本質的にゼロとなった時、反応は、完了したと決定した。反応器は、ついで、冷却し、１５０psigまで排気した２５〜３０℃および１５０psigで３２０gの水で反応混合物を注意深く加水分解した。ついで、反応器を排気して大気圧とした。ついで、２層に分離した。水層を追加の２５〜４０mLのトルエンで抽出し、有機層を合わせた。トルエンと低沸有機物質とを除去するために、有機層を蒸留した。得られた溶剤カットおよび濃縮したアミノピリジン類をＧＣ分析用に採取した。溶剤除去後に残った濃縮物は、さらに蒸留して、単離された２−アミノ−５ −低級アルキルピリジンおよび２−アミノ−３−低級アルキルピリジン混合物と残渣とを得た。反応の結果を表１に示し、ＭＥＡ添加剤がより高い２−アミノ−５−メチルピリジン収率を与え、添加剤を含むことなく同様に行った反応（実施例２）よりも有意に速く完了に向かったことを示す。ＭＥＡは、触媒を含有しない反応と比較して、約５５％全体の反応時間を短縮することが判明した。ＭＥＡは、また、２，５−：２，３−異性体比を２，９０から４．０４まで増大させることも判明した。反応時間の短縮は、２，５−異性体収率および２，５−：２，３−異性体比の増大とともに、アミノ化における実質的な利点を提供し、本出願人の発見の重要性を示す。実施例３〜１０変動条件下の３−ピコリンのアミノ化変動反応条件下でＭＥＡの効果を特性決定するために、一連の実験を行った。研究の範囲は、２−アミノ−５−メチルピリジン（２Ａ５）の存在、温度効果、ＮＨ₃の分圧およびＭＥＡ濃度を含んでいた。１．助添加剤としてのＭＥＡおよび２Ａ５の効果（実施例３〜４）２Ａ５およびＭＥＡの合わせた時の効果を、個々に使用する時と比較して調べるために実験を行った。実施例３および４に対する反応（表２）は、助添加剤として０．１molの２−アミノ−５−メチルピリジンをシステムに添加するか（実施例３）、単独で使用する（実施例４）以外は、実施例１におけるように行った。表２に示した結果は、２Ａ５およびＭＥＡの両方を使用する反応の発熱が、ＭＥＡ、２Ａ５のみを使用するか、または、触媒なしよりもはるかに迅速に完了したことを示す。全体の反応時間は、ＭＥＡ単独と比較して、１３％短縮される。２Ａ５／ＭＥＡ反応は、２Ａ５収率を６６．８％から７１．４％まで増大させ、また、異性体比を４．０４から４．４８まで増大させることが判明した。追加の発見は、ＭＥＡの使用が反応混合物を加水分解後はるかに着色しないことであった。さらに、加水分解後の層分離は、形成される乳濁液／粒状層が少ないので、はるかにより迅速かつ容易に進行した。２．温度／アンモニア圧力の検討（実施例５〜７）温度およびＮＨ₃の分圧の反応に及ぼす影響を調べるために実験を行った。反応は、全て、助添加剤として０．１molの２Ａ５を加えて、実施例１におけるように行った。結果は、表３に示す。結果は、アンモニア圧力が増大するかまたは温度が低下すると、反応時間が長くなることを示す。それでも、観測される反応時間は、添加剤なしで行われる反応に対して等しいかまたは改良される。２，５ −：２，３−比は、アンモニア濃度が高くなるかまたは反応温度が低下するにつれて改良される。検討した種々の条件についての収率は、類似していた。これら実施例は、温度およびアンモニア圧力の変更がなされてもなお記載した利点が維持されることを示す。３．ＭＥＡ濃度（実施例８〜１０）ＭＥＡ濃度の反応に及ぼす影響を調べるために、一連の実験を行った。反応は、実施例１におけるように行ったが、システム中に２Ａ５の存在ありなしで行い、結果は、表４に示す。２Ａ５を助添加剤として使用しない、実施例８の結果の調査は、ＭＥＡ濃度が倍になっても改良される反応時間に悪影響を及ぼさないことを示す。２，５−：２，３−異性体比は改良されるものの、２Ａ５の収率の低下が観測された。助添加剤として２Ａ５を使用した実施例３、９および１０の結果の調査は、ＭＥＡの濃度を増加させて使用しても低下させて使用しても、改良された反応時間が維持されることを示す。２，５−：２，３−異性体比の変動が観測され、ＭＥＡ濃度を倍にした時、改良された比が得られた。２Ａ５の収率は、調べた濃度内で類似していた。かくして、記載した利点をなお維持しつつ、使用されるＭＥＡの量は変化させることができる。実施例１１ニアシン(Niacin)のアミノ化０．０６ccのオレイン酸を含有する１２０ccのトルエン、１８．４５g（約０．１５mol）のＵＳＰ等級のニアシンおよび１５．２g（０．３５０mol）の９０％ＮａＮＨ₂(Aldrich Chemical)を３００mlのＰＡＲＲオートクレーブ反応器に装填した。ＭＥＡ触媒反応については、０．４６gのＭＥＡ（ニアシンに対して５モル％）を、オートクレーブ本体に加える前に、トルエン／オレイン酸混合物に加えた。ついで、オートクレーブをＮ₂で３回パージした。オートクレーブをデプレッシャーして、オートクレーブ内を約３２psig圧力に維持するためにＮＨ₃ を加えた。Ｎ₂を加え、圧力を増大して、合計２００PSIGとした。撹拌しつつ、オートクレーブを反応温度に加熱して、その時点で、追加の窒素を加えて、３５０psigとした。アミノ化反応が進行するにつれて、制御器を介して、水素ガスを放出し、定量した。反応ガス発生が治まった後、温度を１６５℃に上昇させると、高温での両試験に対して追加のガス発生がほとんどないし全く観測されなかった。反応混合物を２５℃まで冷却し、ガス圧を排気し、加水分解温度を５０℃以下に保ちつつ、４５gの水で加水分解した。ついで、２層を分離した。滴定によって水層を分析した後、水層をｐＨ８．２、６．０および３．８５に調整し、沈殿した固体を濾過し、最小のＨ₂Ｏで濯ぎ、乾燥した。固体を融点、ＩＲおよびＮＭＲによって分析した。ＭＥＡ触媒アミノ化および非ＭＥＡ触媒アミノ化の両方において同様の生成物が形成された。非ＭＥＡ触媒アミノ化に対しては、６− アミノニコチン酸（６．４ｇ）および２，６−ジアミノニコチン酸（２．６ｇ）の収率は、それぞれ、１３．３％および４．８％であった。ＭＥＡ触媒アミノ化に対しては、６−アミノニコチン酸（７．５ｇ）および２，６−ジアミノニコチン酸（１．７g）の収率は、それぞれ、１５．６％および３．１％であった。ＭＥＡは、６−アミノニコチン酸の収率を改良し、反応速度を有意に改良した。ＭＥＡ触媒試験は、本質的に、３０分で終了し、他方、非ＭＥＡ触媒試験は、終了まで９５分を要した。実施例１２４−（５−ノニル）ピリジンのアミノ化機械的撹拌機を備えた１リットルの３径フラスコ中、硝酸第２鉄触媒液体アンモニアにナトリウム添加（０．４１mol）することによって、０．４１molのＮａＮＨ₂を調製した。０．２５ccのオレイン酸を含有する混合キシレン２５０ccを混合物に加え、ＮＨ₃を置換した。得られたナトリウムアミドスラリーを、窒素ガスシール下、加熱還流した。ついで、１０分間かけて、ノニルピリジンを加えた。ガス発生が本質的にゼロとなるまで、反応混合物を還流に保持した。ガス発生は、鉱油トラップを介するガス気泡発生によってモニターした。ＭＥＡ触媒アミノ化に対しては、ＭＥＡ（１．４９g、ノニルピリジンに対して５モル％）を、ノニルピリジンの添加前に、還流ＮａＮＨ₂／トルエンスラリーに加えた。反応混合物は、還流で加えられる４５ccのＨ₂Ｏで加水分解した。加水分解された反応混合物は、冷却し、２層を分離した。ビグローカラムを介して、最大２９５ ℃／１．５mmHg圧まで、有機層を蒸留した。留出物カットと残渣とをＧＣによって分析した。非ＭＥＡ触媒アミノ化に対しては、消費された４−（５−ノニル）ピリジンに基づく２−アミノ−４−（５−ノニル）ピリジンの収率１４．３％が得られた。ＭＥＡ触媒試験は、消費された４−（５−ノニル）ピリジンに基づく２−アミノ−４−（５−ノニル）ピリジンの改良収率２８．５％を与えた。反応時間の短縮に加え、ＭＥＡ触媒アミノ化試験は、非ＭＥＡ触媒試験の１／２の反応時間で完了し、非ＭＥＡ触媒試験が３時間であるのに対し、約１／２時間であった。実施例１３キノリンのアミノ化３００mLのParrオートクレーブに、１９．５gの９０％固体ＮａＮＨ₂（０．４５mol）を装填した。これに、１００mLのトルエンと６滴のオレイン酸とを加えた。ついで、容器を密閉し、窒素でバージした。ついで、反応器を１５０psigに加圧し、それと同時に、１４０℃まで加熱した。ついで、キノリン（０．２５mo l）を反応器に、最初、３mL／分の速度で、ついで、添加の数分後には、２mL／分の速度で、装填した。反応器を１４０℃に３．５時間（１５０psig）で保持した。加水分解のために、反応器を室温まで冷却した。トルエン、メタノールおよび水で供給ラインを洗浄後、ラインに呼び水を差し、５０gの水を５．０mL／分の速度で反応器にポンプで汲み入れ、反応混合物を加水分解した。ワークアップのために、加水分解混合物よりの有機層から固体を濾過し、続いて、水層を除去した。これら固体は、トルエンで洗浄し、母液に加えた。ついで、固体を減圧オーブン中で一晩乾燥した。水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層と固体とをＧＣおよびＧＣ／ＭＳによって分析した。ＭＥＡ触媒アミノ化および非ＭＥＡ触媒アミノ化に対して、同様の生成物が得られた。非ＭＥＡ触媒反応に対して、２−アミノキノリン（１０．７g）および２−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン（１４．７g）の収率は、それぞれ、２９．８％および４０．４％であった。ＭＥＡ触媒反応に対しては、２−アミノキノリン（１２．７g）および２−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン（１６．６g）の収率は、それぞれ、３５．３％および４５．４％であった。これら両化合物についての収率における改良は、ＭＥＡ触媒反応に対して観測された。実施例１４ピリジンのアミノ化液体ＮＨ₃中２５．３０g（１．１０mol）の固体Ｎａおよび１．２５gの硝酸第２鉄触媒を使用して、１．１０molのＮａＮＨ₂を形成し、１．０リットル３径フラスコ中で、ナトリウムアミドを調製した。１．０mLのオレイン酸を含有する３００mLのトルエンで液体アンモニアを溶剤交換し、ついで、これを１時間加熱還流した。冷却の際、ＮａＮＨ₂スラリーは、洗浄のため、追加の１００mLのトルエンの助けを借りて上記実施例１におけるように、オートクレーブに移した。ついで、オートクレーブを密閉し、窒素でバージし、窒素で加圧した。ＭＥＡ触媒反応に対しては、オートクレーブに移す前にＮａＮＨ₂を冷却するために、３．０６g（０．０５mol）のＭＥＡをピペットで加えた。ついで、反応器をデプレッシャーし、Ｎ₂で１５０psigに加圧し、ついで、１５０psig圧力に維持しつつ、１２５℃まで加熱した。７９．１g（１．０mol）のピリジンを１０g／分で加え、反応を１２５℃および約１５０psigで等温的に進行させた。反応は、ガス発生が治まった時、完了したと決定した。ついで、反応器は、加水分解のために冷却した。冷却した反応は、１２３gのＨ₂Ｏを使用して加水分解した。加水分解温度は、これらの操作の間８０℃（１５０psig）を上回らなかった。加水分解された反応混合物は、冷却し、反応器より取り出した。層を分離し、水相は、トルエン３０〜４０mLのアリコートで２回抽出した。各抽出後、層を分離し、有機部分を合わせた。ついで、有機部分を大気圧条件で蒸留すると、２−アミノピリジンが濃縮され、ＧＣによって分析した。標準反応（ＭＥＡなし）を同様に反応温度１２５ ℃および圧力１５０で試験した。結果は、添加剤としてＭＥＡを使用すると、反応時間が著しく短縮され、ＭＥＡを使用する時、ほぼ５００分から２２０分に短縮されたことを示す。実施例１６〜７９これら実施例においては、広範な種類の添加剤を、チチバビンアミノ化に好ましい影響を及ぼすそれらの能力について、評価した。処理法としては、各場合において以下の表５に特定した添加剤を使用する以外は、上記実施例１に対して記載した方法を繰り返した。結果が示すように、本出願人は、特に、例えば、添加剤が反応を完了するのに要する時間を有意に短縮する、ピリジン塩基のアミノ化を改良するための広範な範囲の添加剤を発見した。本明細書で引用した全ての引例は、当業者レベルを示し、この結果、各々が個々に引例によって参考とされ、十分に説明されていたかのように、参考のために本明細書で引用する。前述の記載において、本発明を詳細に例示し、説明したが、それは、例を示したものと理解するべきで、特徴を制限するものではなく、好ましい実施態様のみを記載したに過ぎず、本発明の精神に入るその全ての変形例および変更例も保護されることを望むものと理解するべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シャーマン，アンジュラ・アールアメリカ合衆国メリーランド州21234，バルティモア，カバード・ブリッジ・ガース 2307 (72)発明者グレンゼ，マーティン・ピーアメリカ合衆国インディアナ州46278，インディアナポリス，ウエスト・セブンティファースト・ストリート 6641

Claims

【特許請求の範囲】１．有機溶剤、ピリジン塩基、ソーダアミド、および、反応速度を速め、式：［式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ³またはＣＯ₂であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ｎは、０〜約１２である。］；式：［式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁶であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ｍおよびｏは、１〜約１２である。］；式：［式中、Ｚは、ＣまたはＳであり、Ａは、ＯまたはＮＲ⁹であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。］；式： ¹⁰Ｒ−ＢＩＶ［式中、Ｂは、ＯＲ¹¹、ＣＲ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＲ¹⁴、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＯ₂またはＣＮであり、Ｒ¹⁰は、アルキルであり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。］；式：［式中、Ｇは、−ＯＲ¹⁶、−ＲＯＲ¹⁷またはＮＲ²²Ｒ²³（式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷ は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ、Ｒ²²およびＲ²³は、アルキルである。）である。］；式：［式中、Ｂは、上記定義した通りであり、ｐは、１〜４である。］；式：［式中、Ｂは、上記定義した通りであり、ｐは、１〜４である。］によって包含される有機添加剤化合物；または、前記塩基をアミノ化するための環状エーテルもしくは１電子移動剤を含有する反応混合物を反応させることを含む改良チチバビンアミノ化。２．有機溶剤、ピリジン塩基、ソーダアミド、および、式によって包含される有機添加剤化合物を含有する反応混合物を反応させることを含み、前記反応の速度を速める添加剤化合物が、式；［式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ³またはＣＯ₂であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ｎは、０〜約１２である。］；式：［式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁶であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ｍおよびｏは、１〜約１２である。］；式：［式中、Ｚは、ＣまたはＳであり、Ａは、ＯまたはＮＲ⁹であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。］；式： ¹⁰Ｒ−ＢＩＶ［式中、Ｂは、ＯＲ¹¹，ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＲ¹⁴、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、ＮＯ₂またはＣＮであり、Ｒ¹⁰は、アルキルであり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。］；式：［式中、Ｇは、−ＯＲ¹⁶、−ＲＯＲ¹⁷またはＮＲ²²Ｒ²³（式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷ は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ、Ｒ²²およびＲ²³は、アルキルである。）である。］；式：［式中、Ｂは、上記定義した通りであり、ｐは、１〜４である。］；式：［式中、Ｂは、上記定義した通りであり、ｐは、１〜４である。］によって包含されるか；または、前記塩基をアミノ化するための環状エーテルもしくは１電子移動剤である改良チチバビンアミノ化。３．２−アミノ−５−低級アルキルピリジンを製造するための方法であって、３−低級アルキルピリジン、ソーダアミド、式（Ｒ¹⁸）（Ｒ¹⁹）Ｎ−Ｒ²⁰［式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、−Ｈ、低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルであり、Ｒ²⁰は、低級ヒドロキシアルキルである。］で表されるヒドロキシアルキルアミン、および、有機溶剤を含有する固体液体不均一反応混合物を形成し；反応混合物を反応させ、前記反応の間に、反応混合物の上方に超大気圧のアンモニア含有ガス相を供給し；反応した反応混合物を加水分解して、２−アミノ５−低級アルキルピリジンを生成させる方法。４．前記形成が、また、反応混合物中にアミノ低級アルキルピリジンを配合させることを含む、請求の範囲第３項に記載の方法。５．３−低級アルキルピリジンが３−メチルピリジンであり、前記形成が反応混合物に２−アミノ−５−メチルピリジンを配合することを含む、請求の範囲第４項に記載の方法。６．前記反応が、温度約１００℃〜約２５０℃であり、前記ヒドロキシアルキルアミンがモノエタノールアミンである、請求の範囲第５項に記載の方法。７．アンモニア含有ガス相が前記反応の開始時に圧力少なくとも５０psigである、請求の反応第６項に記載の方法。８．３−低級アルキルピリジンのチチバビンアミノ化の反応速度を速めて、２ −アミノ−３−低級アルキルピリジンと２−アミノ−５−低級アルキルピリジンとの混合物を形成するための方法であって、ソーダアミド、３−低級アルキルピリジン、式（Ｒ¹⁸）（Ｒ¹⁹）Ｎ−Ｒ²⁰［式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、−Ｈ、低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルであり、Ｒ²⁰は、低級ヒドロキシアルキルである。］で表されるヒドロキシアルキルアミン、および、有機溶剤を含有する不均一な反応混合物中でチチバビンアミノ化を実施することを含み、前記実施の間、反応混合物が超大気圧でアンモニア含有ガス相に晒される方法。９．チチバビンアミノ化の開始時に、不均一な反応混合物が、さらに、２−アミノ−５−低級アルキルピリジンを含み、ガス相がアンモニアの分圧少なくとも約５psigを含有する、請求の範囲第８項に記載の方法。１０．Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が−Ｈである、請求の範囲第９項に記載の方法。１１．ヒドロキシアルキルアミンがモノエタノールアミンである、請求の範囲第１０項に記載の方法。１２．有機溶剤がトルエンまたはキシレンである、請求の範囲第１１項に記載の方法。