DD223712A5 - Verfahren zur herstellung von cyclopentenderivaten - Google Patents

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DD223712A5
DD223712A5 DD83263174A DD26317483A DD223712A5 DD 223712 A5 DD223712 A5 DD 223712A5 DD 83263174 A DD83263174 A DD 83263174A DD 26317483 A DD26317483 A DD 26317483A DD 223712 A5 DD223712 A5 DD 223712A5
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Stephan Gero
Jean-Claude Barriere
Jeanine Cleophax
Andre Cier
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Sanofi Sa
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Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren von Cyclopentenderivaten, die als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wertvoller Prostaglandinderivate eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Zwischenprodukte fuer Prostaglandine mit Anti-Myocardinfarktwirkung, antithrombotischer Wirkung und zur Behandlung pathologischer Zustaende des Atmungssystems. Erfindungsaufgabe ist es, Herstellungsverfahren fuer neue Cyclopentenderivate zu entwickeln. Erfindungsgemaess hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen FormelReine Hydroxyschutzgruppe der Formel -CH2R1 ist undR1ein Methyl substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist.

Description

Berlin, den 28. 3· 84 63 741 11 Ausscheidung aus AP C 07 C/250 873 5 62 211 11
Verfahren zur Herstellung von 'Cyclopentenderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen chiralen Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinsäurederivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften einsetzbar sind. Letztere können insbesondere wegen ihrer die Thrombozytenaggregation hemmenden und bronchienerweiternden Wirkung in der Medizin eingesetzt werden und sind im DO-Patent 202 428 beschrieben.
Die Prostaglandinsäurederivate werden -angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung und Verhinderung cardio-vaskulärer Erkrankungen, wie Myocardinfarkt, pathologischer Thrombose u. a. sowie zur Behandlung pathologischer Zustände des Atmungssystesns*
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In den letzten 15 üahren haben Prostaglandine ein vielfältig und aktiv untersuchtes Forschungsstudium dargestellt. Die in diesem Gebiet durchgeführten chemischen Arbeiten haben zur Totalsynthese zahlreicher Prostaglandine und ihre Analoga geführt.
Qa Thromboxan (TXA2) und Prostacyclin (PGI2) mit einander , . ausschließendan Aktivitäten entdeckt wurden, ist dieser Art von Verbindungen beträchtliche Aufmerksamkeit gewidmet worden.
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8eide Substanzen werden in lebenden Organismen aus Arachidonsäure über Endoperoxide (PGH2) synthetisiert, Thromboxane werden ,in menschlichen Thrombozyten gebildet und induzieren die Thrombozytenaggregation, während Prostacyclin, das aus den Vaskulbrwänden freigesetzt wird, diese Aggregation hemmt, Folglich regulieren diese beiden .Verbindungen gegenseitig ihre Sindungen, und ein Versagen oder Störung dieses RegulationspROZesses stört das TXA2-PGI2-Gleichgewicht. Das wiederum führt zu cardio-vaskulären ,Erkrankungen, wie Thrombose; Infarkt usw»
Prostaglandinsäurederivate mit einem 13-Heteroatom und mit einer Hemmwirkung auf die ThrOmbozytenaggregation sind be*- reits ,iri; ^der- GB--PS "MrV 2 ^28^805: A ..und im 0» Med, Chetn, Bd. 22, Heft 11, S* 1402 - 1408,. 1979, beschrieben worden.
. In der GS-PS Nr* 2 028 805 A ist das Heteroatom Stickstoff, während- in .der Literaturstelle des O. Med. Chem. das.. in Frage stehende Heteroatom Sauerstoff ist ; eine 2-Stickstoffbrücke zwischen den 9- und li-Positionen führt zu einen?
9, ll-Azoderivat# .'. -
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung' ist die" Bereitstellung neuer Zwischenprodukte für, die Herstellung von Prostaglandinssurederivatan mit Verbesserteh pharraakologischen Eigenschaften., die besonders für. die Behandlung von Thrombose, Myocardinfarkten. und, Erkrankungen des Atmungssystems geeignet sind,
63 741 11
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cyclopentenderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden,
Erfindungsgeniäß hergestellt werden Cyclopentenderivate der allgemeinen Formel I .
OH
RO
worin R eine hydroxyschützende Gruppe der Formel -GHpR. darstellt, worin R* ein Aryl- oder Aralkylrest darstellt.
Wenn R1 Aryl ist, kann es beispielsweise Phenyl sein» substituiert oder nicht substituiert durch ein Methylrest und wenn es Aralkyl ist, kann es 3enzyl sein, substituiert oder nicht im aromatischen Teil durch einen Methylrest,
Die unter die allgemeine Formel I fallende bevorzugte Verbindung ist daher
2-Formylpropylenacetal-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentanol, die hier als Synthon bezeichnet wird.
Das Herstellungsverfahren dieser Synthese A bis F besteht in einer Anzahl von Stufen, ausgehend von (3R, 4S, 5R)-3,4- -O-Cyclohexyliden-S^iS-trihydroxycyclohexanon, Letztere Verbindung erhält man aus Chinasäure, wie dies von Cieophax/
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Leboulj Gero, Akhtar, Barnett u, Pearce in 3# A, C, S, 1976, 98,· 110 berichtet wurde.
Das Verfahren für die Herstellung des erfindungsgemäBen chiralen Zwischenproduktes kann wie folgt zusammengefaßt werden:
· ·. ' >. , · ' ' ' A« Herstellung des Synthons
a) Reaktion von (3R, 4S, trihydroxy-cyclohexanon der Formel:
OH
II
in Gegenwart von Bortrifluoriäätherat mit Äthandithiol-bei Zimmertemperatur und in einem aprotischen Lösungsmittel t wie z, B. Benzol, Toluol t Chloroform oder Olchlormethan, (3R ,. 4S , 5. R)-3 ,4,5- trihydroxy-cyciohexanone-ethylendithio- acetal der Formel:
III
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b) Behandlung des Dithioacetals III rait 1,1-Dimethoxycyclohexan in Gegenwart eines sauren Katalysators* wie ζ« Β, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur und ineinera aprotischen Lösungsmittel, ζ. B, N,N-Diraethylformamid;Man erhält (3R, 4S, 5R)-3,4-Q-cyclohexyliden-3,4,5-trihydroxy-cyclohexanon-ethylendithioacetal der Formel:
10
c) Schutz der freien Hydroxylgruppe der Verbindung IV tnit einem Brotnid der Formel R-Br, in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat, vorzugsweise Benzyl-, in Gegenwart eines A'lkalimetallhydrids, z. B, Natriumhydridsi vorzugsweise bei 0 C und in einem aprotischen Lösungsmittel; wie z. B, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylenphosphoraraid. Man erhält (3R, 4S, 5R)-3,4-0-Cyclohexaliden-3,4,5-trihydroxy-cyclohexanon-ethylendithioacetal-Derivate der allaemeinen Formel:
63 741 Ii
in der R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und daß entweder isoliert oder nicht isoliert für die folgende Stufe eingesetzt werden kann: ;
d) Behandlung des Ethers V mit 'einer starken .anorganischen Säure, ζ, B. HCl,,in einem Alkohol» ζ. Β, Methanol, Ethanol oder Isopröpanol und bei Rückf luEteniperatur des Mediums. Man erhält (3R, 4S, 5R)-Z,4,5-Trihydroxy-cyclohexanon-ethylendithioacetal-Derivate der allgemeinen . Fpnnel i ' '.-. . . · ·
— S
VI
in der R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat.
e) Oxydation des Diols Vl mit Hilfe von neutralem 31eitetraazQtat oder Triphenylwisfflutcarbonats in einera entsprechenden Lösungsmittel, z, B. Toluol, und bei Zimmert em-
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- 7 - '' -.
peratur* Man erhält il-Oxo-ethylendithioacetal-hexandial-Derivate der allgemeinen Formel:
OCH2-R1
cj> ο . νϊΐ
.C-H *H O
in der R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat,
f) Cyclisierung des acyclischen Dialdehyds VII in situ und unter Inertgasatmosphäre mit Pyrrolidinacetat oder Piperidinazetat in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol und in einem Temperatürbereich von minus 10 0C bis Zimmertemperatur, vorzugsweise bei O 0C,
Man erhält 2-Formyl-2-cyclopentenon-ethylendithioacetal Derivate der allgemeinen Formel:
7'
CHO
VIII
. worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat.
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g) Die Behandlung des Aldehyds der Formel VIII erfolgt bei Zimmertemperatur mit 1#3-Propandiol in Gegenwart von. p-Toluolsulfonsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, und man erhält 2-Formylpropy-
. lenacetal-2-cyclo-pentenon-ethylendithioacetal-Derivate der allgemeinen Formel·:
IX
öcler Syhthon, in der R1 die gleiche Bedeutung'v?/ie oben ha't« .". '.
h};Die Behandlung des_ Ethylendithioacetalderivates der For-• mel IX erfolgt mit neutralem Oiphenylselensäureanhydrid bei Zimmertemperatur und in einem entsprechenden Lösungs-, mittel, ;z, B, Oichlormethan, und man erhält 2-Formylpropylenacetal-2-cyclopentenon-Derivate der allgemeinen Formel; .
' ''.' " ': '° . 7 · . " ' : '. /
7'
in der R1 die oben angegebene-Bedeutung hat.
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- 9 - .
i) Die Behandlung der Verbindungen der Formel X erfolgt mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem entsprechenden wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, und bei einem Temperaturbereich von -IO 0C bis Zimmertemperatur, vorzugsweise bei O 0C zur Bildung der 2-Forraylpropylenacetal-2-cyclopentenol Derivate der allgemeinen Formel
HO
o-
/ \ χι
in der R* die oben angegebene Bedeutung hat, Ausführungsbeispiel
Die Herstellung von Verbindungen der Erfindung durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1 ...
Herstellung von 2-Formylpropylenacetal-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentenol- oder Synthon (Verbindung XI mit R. = Phenyl) ; . . '
a) (3R, 4S, 5R}-3,4,5-Trihydroxy-cyclohexanon-ethylendi-
thiolacetal ' . -J
Zu 8 g von (3R, 4S, 5R)-3^-O-Cyclohexyliden-S,4,5-trihydröxy-cyclohexanon (Verbindung II), gelöst in 40 ml
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wasserfreiem Chloroform, werden 16 ml Ethandithiol und 1,6 ml frisch destilliertes Bortrifluoridetherat zugegeben, Nach einer Stunde bei Zimmertemperatur wurde eine Dünn-.schichtchromatographie durchgeführt (Fließmittel Chloroform/Oiäthyläther = 3/1) und gefunden, daß die Ausgangsverbinduhg nicht mehr vorhanden war« Die gewünschte Verbindung III fiel in dem Maße, wie sie gebildet wurde, im Reaktionsmediura aus und wurde dann durch Zugabe von Methanol gelöst. Die Lösung würde mit Natriumhydrpgenca.rbonat neutralisiert, filtriert und die Lösungsmittel abgedampft« Der erhaltene Feststoff würde wieder in heißem Azeton gelöst und die unlöslichen Salze abfiltriert» Auf diese Weise wurde die Verbindung III nach Kristallisation aus Azeton erhalten. Ausbeute:'95 % Schmelzpunkt: 129 -IZQ °C äCD : -41 0C (Methanol, C = 1,4 % (MasSe/Vol.)
b) (3R, 4S» 5R)-3,4-0-eyclohexyliden-3f4,5-trihydroxycyclohexanon-ethylendithioacetal (Verbindung IV)
Zu 7 g der oben erhaltenen Verbindung III, gelöst in 30 ml Ν,Ν-Di-methv/loxycyclohexan wurden' 8 ml 1,1-Diraethoxycyclohexan.und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben.
Das in der Reaktion gebildete Methanol .wurde von Zeit zu Zeit mit einer Wasserstrahlpumpe verdampft, um so eine Gleichgewichtsverschiebung zur gewünschten Verbindung IV zu erleichtern. Die Reaktion war nach 2 Tagen bei Zimmertemperatur abgeschlossen. Dies wurde durch Dünnschichtchromatographiefestgestellt (Fließmittel: Chloroform/Diäthyläther = -3/1). . '
Die Lösung wurde mit Dichlorraethan verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Nach der Filtration wunde
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die organische Phase mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus Petrolather die Verbindung IV erhalten,
Ausbeute: 95 %
Schmelzpunkt: 138 - 140 0C
<* D : -44 0C (Chloroform, C= 1,22 & Masse/Vol.)
13C N.M.R,
N0 1 46 2 73 3 4 72 5 41 6 7 8
5207 ,46 ,76 79,67 /55 ,59 ,40 ,16 25,02
N0 C 9 24 10 35 11 12 38 13 38 14
/(PPm) 23,72 ,04 ,35 110,09 ,01 ,21
c) (3R, AS, SRj-S^O-Cyclohexyliden-S-O-benzyl-S ,4,5-trihydroxy-cyclohexanon-ethylendithioacetal (Verbindung V mit R, = Phenyl) .
In einem Dreihalskolben wurden 0,845 g Natriumhydrid und 47 ml N,N-Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0 0C eingebracht. Danach wurden 9 g der Verbindung IV zugegeben, gefolgt von 3,6 ml (1,3 .Äquivalent) 3enzylbroraid, nachdem sich der Feststoff gelöst hatte. Das Reaktionsraedium wies eine orange/gelbe Farbe auf. Die Reaktion war nach 3 Stunden beendet. Dies wurde dünnschichtchrcinatographisch bestimmt, (Fließmittel: Chloroform/Diaethylether = 3/1"). Das
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überschüssige Hydrid wurde durch Hethanolzugabe beseitigt, und das Reaktionsgeinisch wurde zuerst in Eiswasser gegossen und1 dann mit Dichlormethan extrahiert» Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und iait Natriumsulfat getrocknet. Verdampfung der.-Lösungsmittel ergab ein gelbes öl, Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus wäßrigem Alkohol die erforderliche Verbindung V erhalten. Ausbeute: 95 % ' ' Schmelzpunkt: 68 - 69 0G <* O: ' -50 0C (Chloroform, C = 1,06 Masse/Vol.)
; Slenaentaranalyse: , MG: 392, 587
Berechnet .( . C-r 64 »25 H : 7 ,19 1 S : 16 ,34
Gefunden ( Ci 64 ,15 H .: 6 »96 S : 16 ,52
d) (3R, 4S, 5R)-5-O-Benzyl-3,4i5-trihydroxy-cyclohexanonethylendithioacetal (Verbindung VI mit R. = Phenyl)
Oie folgende Reaktion-wurde direkt mit dem oben erhaltenen Rohprodukt (gelbes öl) der Verbindung V durchgeführt.
In 120 ml Methanol wurden 12 g Rohprodukt V gelöst» Danach 'wurden '10. in 1 12 N Salzsäure zugegeben und auf 70 C erhitzt. Nach vollständiger Hydrolyse» dünnschichtchroraatographisch bestimmt (Fließmittel : Chloroform/Diaethylaether = 3/1), wurde das Reaktionsmediurn mit Oichlornethan verdünnt, und mit Nat,riumhydrogencarbonat neutralisiert. Die
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Lösung wurde dann filtriert und eingeengt, der Rückstand wurde in Dichloräthan aufgenommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Auf diese V/eise wurde nach Kristallisation' aus Ethanol oder Ethylazetat die benötigte Verbindung VI erhalten* Ausbeute: 88 % Schmelzpunkt: 135 - 136 0C *<D : -72 °C (Chloroform, C = 103 %, Masse/Vol.)
Elementaranalyse:
C15 H20 °3 S2 mi 3 12' 457
berechnet {% ;> C : 57 ,66 H ; 6 ,45 S 7 : 20 ,53
gefunden {% ;): C : 57 ,65 H : 6 ,53 33,2 : 20
13C N.M.R. ( d5 Pyridin)
Ur.'-C- '' 1 '' 2 ' ' *Λ3': 5 6 8
(ppm) 65,4 40 ,2 69,2 72,3 79,3 46,4 39,. 5 74,1
e) 2(R)-Benzyloxy-4-oxoethylendithioacetal-hexandial (Verbindung VII, in der R1 = Phenyl)
In einem eingefärbten Kolben wurden 1,33 g (3m M) Sieltetraazetat mit einer Pumpe getrocknet, um alle Essigsäurespuren zu entfernen. Danach wurden 100 ml wasserfreies Toluol und 0,624 g (2 m M) der oben erhaltenen Verbindung VI zugegeben» Danach wurde das Rsaktions.tiedium bei Zimmertemperatur
.63 741 11
./. . .
gerührt«
Nach 1 1/2 Stunden.war die Reaktion abgeschlossen, wie die Dünnschichtchrofflatographie ergab (Fließmittel: Chloroform/ Ethylether = 3/1)«Dana wurden 3 ml Ethylenglykol zugegeben, um das überschüssige Bleitetraazetat zu entfernen. Als dieser'Oberschuß umgesetzt war, wurde die Lösung klar. Das reaktionsmediusi wurde dann mit Dichlorethan verdünnt und die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen, anschließend mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität. Die organische Phase wurde dann an Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft.
Auf diese Weise wurde die benötigte Verbindung VII in einer 100%igen Ausbeutern Forra eines farblosen Öls erhalten, das im Laufe der Zeit gelb wurde und deshalb ohne Verzögerung verwendet we Masse/Vol,),
verwendet werden muß; c< D; -11° (Chloroform, C = 2,4 %,
Da diese Verbindung ein besonders instabiles Produkt ist, würde es zur Bestimmung zu 2(K)-3er.zyloxy-4-oxoethylendithioacetal-hexandiol reduziert». "
Elefflentaranalyse des Diols; . . _ .
C15 H22 G~* 32 · Molmasse 314.473
berechnet (%) C .: 57 ,29 H ,: 7 ,05 S : 20 ,39
gefunden (%) C : 57 ,03 H : 6 ,47 S : 20 ,13
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o<0: -20° (Chloroform, C= 1,4 % Masse/Vol.)
f) 2-Formyl-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentenon-ethylendithioacetal.. (Verbindung VIII, wobei R^ = Phenyl)
In 20 ml wasserfreiem Toluol werden bei O ^C unter Stickstoff 0,620 g des oben erhaltenen Rohproduktes VII gelöst. Danach werden 0,5 ml einer In Lösung von Pyrrolidinazetat in wasserfreiem Benzol zugegeben« Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 0 0C 18 Stunden stehengelassen. Am Ende dieser Reaktionszeit ergab die Dünnschichtchromatographie (Fließraittel: Cftloroforra/Diethylether = 3/1), daß die Ausgangsverbindung vollständig verschwunden war. Das Reaktionsgemisch wurde vollständig mit Dichlorraethan verdünnt und die Organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedämpft»
Auf diese Weise wurde die benötigte Verbindung VIII in Form eines hellgelben öles erhalten, das in einer farbigen Flasche bei 0 C aufbewahrt wurde
Ausbeute: 95 %
NMR des Protons bei 60 MHz · .:
(ppm) · H
2,7 2H- (A-3 Systemoctuplet)
3,45 2H7 - 2H7 (Multiplet)
4.4 CrL· (phenyl)(Singulet) 4,7 H4 (Sextuplet)
6,65 H3 (Boublet)
7,2 ' Phenyl
9.5 Hg (Singulet)
63 741 11 '·.,. ' '
IR: (Chloroform)
1685 - 1705 cm"1) ungesättigtes pc ,ß-Äldehyd) M.S. (Elektronenstoß) ^
M+* = 292- (201, 186, 91, 77, 65)
g) 2-FormylprOpylenacetal-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentenon/ ethylendithioacetal (Verbindung IX in der R, - Phenyl)
Die Reaktion wurde direkt mit dem oben erhaltenen .<* ,ß-Aldehyd ,du fechg>;eiührt«
In 50 ml getrocknetein Toluol wurden 0,550 g der Verbindung VIlIi die: vorher erhalten wurden, gelöst. Dann wurden 1,5 ml 1,3--Propandioi zusammenhalt einer Spur p-Toluolsulfonsaure zugegeben. Nach der24stündigen Reaktionszeit wurde mit einem Rotatiönsvakuuradarapier das Volumen um drei Viertel eingeengt« Danach wurden 1,5 ral 1,3 Propandi'ol und 50 ml ' wasserfreies Toluol zugegeben, um das Gleichgewicht zugunsten der gewünschten. Verbindung zu verschieben. Dieser Schritt wurde nach 24' Stunden wiederholt. Die dünnschichtchromatographische Sestimraung ergab, daS die Reaktion nach 72 Stunden nahezu beendet -.war (Fließmittel: 3/7 Aethylazetat/Pe-.trölether), Hs .waren jedoch'noch 5 bis 10 % des Ausgangs- , aldehyde vorhanden. Das Reaktionsgemisch wurde.mit Dichlorraethan verdünnt und mit Natriurahydrogencarbonat neutralisiert* Nach dem Abfiltrieren der Salze wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, . . .
Die so erhaltene Verbindung wurde, dünnschichtchronatogra-
63 741 11
- 17 - . .· '. "
phisch abgetrennt. Fließmittel: 3/7 Aethylazetat/Petrolether.
Der Fleck mit dem geringeren R^-Wert wurde mit Ethylazetat eluiert,. und nach dem Filtrieren und Verdampfen der .Lösungsmittel wurde ein farbloses öl erhalten. Auf diese Weise' wurde die gewünschte Verbindung IX oder "Synthon" nach der Kristallisation aus Petroläther erhalten,
Ausbeute: 80 % ; . · .
Schmelzpunkt: 70 - 71 0C
o<D + 86° (Chloroform G = 1,12 % Masse/Vol.) 13C N.M.R, (d5 Pyridin)
N° C 1 2 ,3 3 ,6 4 53 5 6 7 .8
(ppm) (X) 146 131 80,3 ',8 . 41,3 '-4QV 5 97^3 ' ' ."'"
8 8* 9 10 67,3 67,3 25,8 70,9
(χ): im Spektrum nicht identifiziert (quartärnerer Kohlenstoff)
Elementaranalvse
c t-t η S2 C : 61 ,68 H : 6 MG ,32 350 ,506 /29
berechnet ( » C : 61 ,69 H : 5 ,23 S : 18 ,37
gefunden ( λ; S : 18
63 741
: ' '. .- ' - 18 N«M,R. des Protons bei 250 NHz (Chloroform)
; (ppm) H
6,34 H3 D(H3-H4) = 2 Hz
7,34 ' '-. Phenyl
5,25 H7
4,65. H4 ' '
4,55 CH2 (Ph00Y1)
4'22 ' ' % + H8'a
3,9 H8e + H8*e
3,4 .. 2H6+ 2H6.
2,95 H5b (3(Hgb. - H5a) = 15,5 Hz
vJ{n_ *- ti . ) = .0 »ο nZ
2f6; Η=Ώ 3CHe-J. -H- } = 13,5 Hz
- H4 ) = 5 Hz
2,2 : . H
1,4 ' H
9e
H) 2-Forinylpropylenacetal-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentenon , (Verbindung X, in der R. = Phenyl
Zu 0,180 g der vorher erhaltenen Verbindung IX, gelöst in ml wasserfreiere Dichlorethan, wurden 0,203 g (1,1 Äquivalente) Diphenylselensäureanhydrid (Ph_ Se2 0^), die frei von jeder Spur.salpetriger Säure'ist, zugegeben, um jegliche Rückstände von Salpetersäure zu entfernen,
63 741 11 - 19 -
Nach 20 Stunden Reaktionszeit ergab die Dünnschichtchromatographie (Fließmittel:' 3/7 Ethylazetat/Petrolether) , daß die Ausgangsverbindung verschwunden war und sich eine Verbindung mit einem1 niedrigeren R-Wert gebildet hatte.
Das Reaktionsgeraisch wurde mit wenig Dichlorriieth-an verdünnt.,, mit Natriurohydrogencarbonat neutralisiert, filtriert und dünnschichtchromatographisch abgetrennt. (Fließmittel: 3/7 Ethylazetat/Petrolether}. Der Fleck mit dem niedrigen Rf-Wert (unter UV-Licht) wurde mit Essigsäureäthylester eluiert» filtriert, und die Lösungsmittel wurden abgedampft.
Auf diese Weise wurde die Verbindung X oder "Synthon C" in Form eines farblosen Dies erhalten, das aus Petrolether kristallisierte.
Ausbeute; 68 %
Schmelzpunkt: 42 - 43 0C ^0 = +42 ° (Chlorofortn C = 1W/V)
Eleroentaranalyse .
O4 MG = 274,316
berechnet .{%) C : 70 ,05 H : 6 ,61
gefunden (%) C" : 70 ,14 H : δ ,60
63 741 11
M^R. des Protons bei 250 MHz (CHCl3) J (ppm) . H"
7,7 H3
7*3 Phenyl
. 5.3 , ,H6 . . - ,
4,7 ' H4
4,5 . ; CH2 (Phenyl)
4,18 H7a + -H7, a .·.'
3,9 . · H7e. + H7,e
2,7'S . ' H (O (H b . H5) = 13,5 Hz
(3 .(K513- H4 ) = 6 Hz
2,43 , H5a (D (H5b - H5a) = 18,5 Hz
(3 (H5a -'H4 ) = 2,5 Hz
2,15. . . HSa ;
1,35 H. .
63 741 11
i) 2-Formylpropylenacetal-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentenol oder Synthon (Verbindung XI, in der R1 = Phenyl)
Zu 2,44 g.der vorher erhaltenen Verbindung X, gelöst in 53 ml wasserfreiem Toluol, wurden unter Stickstoffatmosphäre und bei 0 0C tropfenweise 13,1 ml Diisobutylaluminiumhydrid (IM kommerzielle Lösung in Hexan) zugegeben.
Dreißig min später ergab die Dünnschichtchroraatographie (Fließmittel: 3/1 Chloroform/Ethylether),, daß das Äusgangsprodukt umgesetzt war.
Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von Methanol bei 0 G gestoppt. Die Lösung wurde dann in Eiswasser gegossen, das mit Natriumchlorid gesättigt war und anschließend in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Fraktion würde an Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingeengt, Das so erhaltene Öl wurde in einem 3 : 1-Genisch aus Chloroform/Ethylether gelöst und diese Lösung über "Celite" filtriert (Diatomeen-Erde-Pf-odukt)' und dann bis zur Trockne eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde aus einem Dichlormethan/Petrolethergemisch kristallisiert. Die Mutterlaugen zeigten im NMR-Spektrum des Protons die Anwesenheit eines anderen Produktes, welches das andere Isomer war
Auf. diese Weise wurde die gewünschte Verbindung XI oder das Synthon erhalten, Ausbeute: 89 % Schmelzpunkt: 88 - 90 0C
£1 em en t a ranal ys e
C!6 H20 °4 !'iG 276,336
M+* = 276.
63 741 11
- 22 -
berechnet (%) C : 69 ,54 H : 7 »29 ί
gefunden " (%) C : 69 ,36 H : 7 ,30

Claims (3)

Erfindunqsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentenderivaten der allgemeinen Formel
OH
RO
worin R eine Hydroxyschutzgruppe der Formel -CH-R1 ist, worin R* ein Phenylrest darstellt, substituiert oder nicht im aromatischen Teil durch einen Methylrest, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgeffleinen Formel
' O ' . ' ' '
Il
RO
worin R die oben genannte Bedeutung hat, mit Oiisobutylaluminiurahydrid in einen entsprechenden wasserfreien Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von -10 C bis Zimmertemperatur umgesetzt wird, wobei man die gewünschten Cyclopentenderivate erhält.
.63-741 11
. , ν ; .. - 24-- . .. '.;.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Benzen oder ToIuen ist, ' ,
3« Verfahren nachNPunkt. Ii gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II» worin R Phenyl ist, mit Diisobutylaluminiurahydrid umgesetzt wird» um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R Phenyl darstellt.
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