HU194262B - Process for producing new glycozilized derivatives of carboxylic-amides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new glycozilized derivatives of carboxylic-amides and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194262B
HU194262B HU831306A HU130683A HU194262B HU 194262 B HU194262 B HU 194262B HU 831306 A HU831306 A HU 831306A HU 130683 A HU130683 A HU 130683A HU 194262 B HU194262 B HU 194262B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
dichloromethane
methanol
glucopyranosyl
Prior art date
Application number
HU831306A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Stadler
Oswald Lockhoff
Hans-Georg Opitz
Klaus Schaller
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU194262B publication Critical patent/HU194262B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás N-glikozilezett karbonsavamid-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az 0) általános képletnek felelnek meg, amelyben Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy
16-20 szénatomos alkenilcsoport,
Ra jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben 1-5 halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport - amely oxigénatommal lehet megszakítva — vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó feniíalkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R2 = 10—20 szénatomos alkilcsoport esetén -CORj jelentése 1-5 szénatomos acilcsoporttól eltérő, és
L jelentése az anomer szénatomos át kapcsolódó glükopiranozil-, 2-, 4- vagy 6-acetamid-, amino-, azido-, fluor-, dodecilamid-, olajsavamido-, sztearinsavamido-, laurinsavamido-2-, -4- vagy -6dezoxi-glükopiranozilcsoport; metil-glükopiranozil-uronato-csoport; ramnopiranosil-csoport; mannopiranozil-csoport; arabinopiranozil-csoport; maltozilcsoport; galaktopíranozilcsoport vagy glukuronopiranozil-csoport.
Rj előnyös jelentése például metil-, etil-, propil-, i-propil, butil-, i-butil-, n-pentil-, η-hexil-, n-neptil-, η-oktil-, n-nonil-, η-decil-, η-undecil-, n-dodecil-, n-tridecil-, η-tetradecil-, n-pentadecilcsoport.
Az (I) általános képletben R2 szubsztituens hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben halogénatommal szubsztituált legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilalkil-csoportot jelent.
Példaként az alábbiakat soroljuk fel: metil-, propil-, hexil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetraaecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil-, dokozil-, miricil-, etilhexil-, izobutil-c söpört.
Az (I) általános képlet Z-jelű szubsztituense glikozil-csoportot jelent, amely mindig az anomer szénatomon keresztül kapcsolódik az amid nitrogénatomjához. A találmány értelmében glikozilcsoportként főleg adott esetben szubsztituált glükopiranozilcsoportot alkalmazunk. A glikozilcsoportok a megfelelő uronsavak vagy uronsav-származékok alakjában is jelen lehetnek.
Az egy vagy több helyen hidroxilcsoport helyett adlamiao-,azido-,nitro-, tiol-, rövidszénláncú alkoxicsoportot, hidrogénatomot vagy halogénatomot tartalmazó glikpzjl-csoportok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: 2-acetilamido-2-dezoxi-glükopiranozil-,2.: -amino-2-dezoxi-glükopiranozil-, 4-azido-4-dezoxl-glükopiranoz.il-, 4-sztearilamido-4-dezoxi-D-glükopiranozil-, 4-dodekoilamido-4-dezoxi-D-glükopiranozil-, 6-dezoxiaminnopiranozil-, csoport.
A glikozilcsoportok az uranosavak vagy uronsav-gzármazékok alakjában is kapcsolódhatnak; ez esetben szabad vagy észterezett karboxilcsoport ú glukuronsavakról, illetve helyettesítetlen vagy helyettesített nitrogénatomú glukorinamid-származékokról van szó. Példáikként a galaturonsavat, glukuronsav-metilésztert, a glukuronsav-amidot és az N-dodecil•glukuronamidot nevezzük meg.
Az (1) általános képletü vegyületeknek több királis szénatomja van, ezért tiszta diasztereomerként, de dlasztereomer-elegyként is fordulhatnak elő. Az 0) általános képletü vegyületek tehát olyan karbonuvamidként, illetve N-alkilezett vagy N-aralkilezett karbonsavamidként foghatók fel, amelyek az amid-nitrogénatomon (N-glikozid-kötésben, azaz az anomer szénatomon keresztül kapcsolódva) normál vagy módosított mono-, d- vagy oligoszacharid-csoportot hordoznak.
Különösen előnyben részesítjük a kiviteli példák szerinti vegyületeket, ezen belül a 12-16,, 18., 20.,
24., 26., 34., 35., 36., 38., 40., 41., 43., 44., 46.,
47., 49., 50., 51., 54., 55., 56., 57. és 58. példa szerinti -vegyületeket.
A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a Z jelentésének megfelelő cukrokat szabad, azaz nem védett alakjukban vagy védett, adott esetben aktivált származékaik alakjában valamilyen R2-NH2 általános képletü aminnal - ahol R2 jelentése a fent megadott — vagy annak alkalmas savaddíciós sójával reagáltatjuk, a kapott glikozilamint önmagában ismert módon aktivált, adott esetben a reakcióképes csoportjaiban védett karbonsav-származékkal reagáltatjuk, a kapott termékről az adott esetben meglévő védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott 0) általános képletü vegyületet kívánt esetben például kromatográfiával, átkristályosítással, extrahálással stb. tisztítjuk.
Az eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint első lépésben a Z-OH általános képletü cukrot — a képletben U jelentése az (I) általános képlet kapcsán elmondottal azonos és OH az anomer hidroxilcsoportot jelenti - alkalmas oldószerben vagy anélkül, adott esetben katalizátor jelenlétében 0—80 °C-on a megfelelő R2-NH2 általános képletü amin 1—10 egyenértékével reagáltatjuk; az elegy feldolgozása után a Z-NH-R2 általános képletü glikozilaminok nagy hozamban különíthetők el amorf vagy kristályos anyagok vagypedig viszkózus kátrány alakjában.
A második lépésben a Z-NH-R2 általános képletü glikozilamint egy Rj -CO-X általános képletü karbonsavszármazék - a képletben Rj jelentése a fenti és X halogénatomot vagy acilezési reakciókban szokásos kilépő csoportot, előnyösen aktiváló észtercsoportot vagy pedig -O-CO-(O)n-Rj általános képletü csoportot (ahol Ri jelentése a fenti és n jelentése 0 vagy 1) jelent - 1 -10 egyenértékével reagáltatjuk, szerves vagy vizes-szerves-oldószeres közegben 0—50 °C-on, adott esetben bázis jelenlétében, A reakció után a reakcióelegyet önmagában ismert módon feldolgozzuk.
Amennyiben a Z jelű szénhidrogéncsoport egy vagy több szabad aminocsoportot tartalmaz, az R2-NH2 általános képletü aminnal végzett reagáltatása előtt a cukor aminocsoportjaít önmagában ismert módon védőcsoporttal látjuk eí.
Az aminocsoport védocsoportjaként a cukor- és peptidkémiában általában ilyen célokra alkalmazott csoportok (HOUBEN-WEYL, Methoder dér organischen Chemie, Bánd XV, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) közül olyan csoportokat választunk, amelyek egyrészt a megadott reakciókörülmények között nem bomlanak, másrészt az N-glikozid előállítása és ezt követő acilezése után annyira szelektive eltávolíthatók, hogy az (I) általános képletü vegyület az acilaminocsport lehasadása nélkül keletkezik. Előnyös például a -C-B típusú adlcsoport, ahol B
O triklórmetil- vagy trifluormetilcsoportot jelent. Előnyös továbbá a -C;O-E típusú csoport, ahol E például
O triklóretil- vagy terc-butilcsoportot jelent. Előnyös végül a -SO típusú védőcsoport is, ahol G fenil-vagy szubsztituált fenilcsoportot vagy di- illetve trifenilmetilcsoportot jelent. A szubsztituált fenil kifejezés Itt nitrocsoporttal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal l-3-szor vagy halogénatommal, előnyösen klóratommal 1-5-ször szubsztituált fenilcsoportot jelent. Az ilyen csoportok példáikként a 2,4,5-triklórfenil-szulfenil- és az o-nitro-fenil-szulfenilcsoportot nevezzük meg.
A védőcsoportoknak az aminovegyületekbe való bevitele és későbbi lehasítása ismert, és például a fent idézett irodalomban leírt.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek Z csoportjukban egy vagy több szabad aminocsoportot tartalmaznak, másképp is eljárhatunk kiindulási anyagként olyan -OH képletű cukrot alkalmazunk, amelyben az aminocsoport azidocsoportként, azaz álcázott formában van jelen. Az előállítás utolsó lépésében az azidocsoportokat redukálással önmagában ismert módon aminocsoporttá alakítjuk .A redukálószer kiválasztásakor arra kell ügyelni, hogy a redukálószer a molekulában esetleg jelenlévő redukálásra érzékeny egyéb csoportokat ne redukáljon.
A megfelelő azido-cukrok, valamint előállításuk ismert (Methode in Carbohytrate Chemistry, Vol. I, 242-246, Academic Press, 1962 New York u. London). Redukálószerként hidrid-donorokat, például nátriumboranátot vagy lítium-alanátot, vagypedig katalitikusán aktivált hidrogéngázt, továbbá metanol, ammónia és piridin elegyében trifenil-foszfint vagy protikus oldószerekben merkaptánokat alkalmazhatunk. Oldószerként a szokásos oldószerek, előnyösen rövidszénláncú alkanolok — adott esetben vizes alkanolok is — alkalmazhatók.
A reagáltatást adott esetben szerves sav, például ecetsav, vagy szervetlen sav, például kénsav, vagypedig szerves bázisok, így piridin, vagy szervetlen bázisok, így ammónia 10 és 40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomás és/vagy közömbös gáz alatt.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek szénhidrátrészében egy vagy több -csoport egy vagy több acilamidocsoport által van helyettesítve, a Z-OH cukrot eleve a megfelelő acilamidocukor alakjában visszük reakcióba. A acilamidcukrot először a fenti aminokkal a megfelelő acilamido-glikozil-aminné alakítjuk, majd a második lépésben a cukorrész c-l-aminocsoportiában acilezzük az (I) általános képletű N-(acilamido-glikozil^amiddá.
A Z helyén egy vagy több acilamidocsoporttaí helyettesített cukorcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából úgy is eljárhatunk, hogy az aminocsoportot nem az anomer szénatomon hordozó amino-dezoxicukrot az R2-NH2 általános képletű aminnal (amino-dezoxi-glikozil)-aminná reagáltatunk, és az utóbbit a második lépésben kétszeresen vagy többszörösen acilezzük (I) általános képletű vegyületté.
Végül a Z helyén egy vagy több acilamidocsoporttal helyettesített cukormaradékot hordozó (I) általános képletű vegyületeket úgy is elő tudjuk állítani, hogy a Z helyén az említett típusú egy vagy több tomporéiig védőcsoporttal blokkolt aminocukrot tartalmazó (1) általános képlet(rvegyületről a temporális amino-védőcsoportokat önmagában Ismert módon lehasítjuk és az így keletkezett N-(amino-dezoxlglikozil>amidokat aktivált karbonsav-származékokkal a megfelelő (I) általános képletű N-(acilamido-glikozil)-amidokká reagáltatjuk.
Az (I) általános képletú N-(adlamido-glikozÜ)-amidok egy másik előállítási lehetősége az, hogy (I) általános képletű N-(azidogllkozil)-amidokat a szokásos módon (I) általános képletű N-(amino-gllkozil)· -amidokká reagáltatunk, majd ezeket aktivált karbonsav-szárinazékkal (I) általános képletű N-(acilamldo-glikozil)-amiddá acilezzük,
A találmány szerinti eljárás első lépése tehát a Z-OH képletű cukor és az R2-NH2 általános képletű amin reagáltatása, miközben víz kilépés közben az anomer szénatomon kialakul a kötés és a megfelelő glikozilamin keletkezik.
A szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotú R2-NH2 általános képletű aminokat közvetlenül, azaz oldószer nélkül reagáltatjuk a cukorral. Ez esetben a reakcióhőmérséklet 0 és 100 eC között, előnyösen 25 és 70 °C között van. Katalizátorként előnyösen ásványi savakat, például sósavat, kénsavat vagy salétromsavat, vagy pedig rövid szénláncú karbonsavakat, így ecetsavat vagy propionsavat alkalmazhatunk 0,001-0,05 egyenérték mennyiségben.
Minden esetben lehetséges - és a szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú aminok esetében ajánlatos is — oldószer jelenlétében elvégezni a reagáltatást. Oldószerként a reakció körülményei között közömbös szerves oldószert alkalmazunk, előnyösen olyant, amelyben vagy a kiindulási anyagok, vagy a reakciótermékek oldódnak. Alkalmas oldószerként az alábbiakat soroljuk fel: alkoholok, így metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; éterek, így tetrahidrofurán és dioxán, valamint dimetil-formamid. Az oldószerhez előnyösen vizet ís adunk. Rövid szénláncú R2-NH2 általános képletű aminok esetén a víz egyedül is alkalmas oldószer. Amennyiben a glikozilaminokat oldószer jelenlétében állítjuk elő, a reakcióhőmérséklet -10 és 120 °C, előnyösen 30 és 70 “C közötti.
Az oldószert a reagáltatás előtt vagy közben adagoljuk. Hosszú szénláncú R2-NH2 általános képletű aminok esetén a reagáltatás előtti hozzáadás az előnyös.
A fenti módon előállított glikozilaminok közvetlenül vagy hűtés hatására kristályosodnak; a kristályosodást kevéssé poláris oldószerek, így aceton, dietil-éter, ciklohexán, etilacetát vagy petroléter hozzáadásával, adott esetben hűtéssel segíthetjük elő. Az amin esetleges feleslegét önmagában ismert módon, átkristályosítással vagy mosással távolítjuk el a termékből.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának második lépése a fentiek szerint kapott glikozil-aminok Rt-CO-X általános képletű karbonsav-származékokkal (ahol Rj és X jelentése a fenti) végzett szelektív acilezése. Az ismert Rj-CO-X képletű karbonsav-származékok közül a savanhidrideket, az aktivált észtereket és a savhalogenideket, különösen kloridokat előnyben részesítjük.
Az acilezőszert előnyösen olyan hígítószer jelenlétében é rin t ke zt etjük a glikozilaminnal, amelyben a reaktánsok egészen vagy részben oldódnak.
Oldószerként szerves vagy szervetlen oldószert alkalmazhatunk, előnyösen olyat, amely a reakciókörülmények között a mellékreakciókat lehetőleg elnyomja vagy megakadályozza. Alkalmazhatunk szerves oldószereket, így étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy alkoholokat, például etanolt vagy propanolt, vagy ketonokat, például acetont vagy metile tűket ont, vagy dimetilformamidot, etű-32
194.262 acetátot vagy piridint, vagy azok. egymással és/vagy vfzzel alkotott elegyeit. A vízmentes oldószereket előnyben részesítjük.
A glikozilaminra vonatkoztatva az acilezőszert 1-10 egyenérték, előnyösen 1-3 egyenérték mennyiségben alkalmazzuk.
Az acilezést - különösen savhalogenidek vagy -anhidridek alkalmazásakor - bázis jelenlétében végezhetjük. A szerves szintézisek területén szokásos bázisok bármelyikét alkalmazhatjuk, például az alábbiakat; tercier alifás vagy aromás aminok vagy alkáliilletve alkáliföldfém-hidroxidok és karbonátok, így nátronlúg, nátrium-karbonát vagy kalcium-karbonát.
Az acilezést -30 és +80 °C közötti, előnyösen -10 és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A kapott amidokat önmagában ismert módon kristályos vagy amorf halmazállapotú anyagok alakjában, vagy sűrű gyanta alakjában izoláljuk és szükség esetén átkristályosítással, kromatográfiás módszerrel, extrahálással stb. tisztítjuk.
Amennyiben a vegyület glikozilrésze védett aminoűsoportokat tartalmaz, a védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk.
Az Aj reakcióvázlat segítségével az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy előnyös kiviteli módját szemléltetjük. Első lépésként az (a) glükózt a (b) oktadecilaminnal (c) N-oktadecil-6-D-glükopiranozilaminná reagáltatjuk, amelyet a második lépésben olajsavkloriddal N-oktadecil-N-oleil/J-D-glükopiranozilaminná acilezünk. (d képletű vegyület)
Az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (i) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először a Z-OH általános képletű cukrot vagy az aminocsoportjábarf védett aminocukrot ammóniával reagáltatjuk, amikoris a Z-NH2 általános képletű glikozllamin vagy annak védett származéka keletkezik. A reagáltatást önmagában ismert módon folyékony ammóniában vagy alkalmas oldószerekkel készített ammónia-oldatban végezzük (HODGE és MOY; J. Org. Chem. 28, 2784 ll963j), előnyösen omagas ammónia-koncentráció, valamint -70 és +10 °C közötti hőmérséklet mellett. Oldószerként szerves oldószert vagy szerves-vizes rendszereket, az alkanolokat, különösen metanolt és etanolt előnyben részesítünk.
Ribózt a fenti módon 0 eC-on metanolban ammóniával reagáltatva a B/ reakcióvázlat szerint kristályos 0-D-ribopiranozilamint kapunk.
Az Z-NH2 általános képletű glikozílamint, illetve t aminocsoportjában védett származékát Rj-CO-X általános képletű karbonsavszármazékkal (a képletben Rj jelentése a fenti) acilezzük. A karbonsavszármazék lehet anhidrid, savhalogenid vagy aktivált észter. A savkloridokat előnyben részesítjük. Az acilezőszert előnyösen olyan oldószer jelenlétében reagáltatunk az adott esetben védett glikozílaminnal, amelyben fl reakciókomponensek részben vagy teljesen oldódnak. Alkalmas-oldószerek a fent említettek. Az R2 .helyén hidrogénatomot- tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a fenti módon magas hozammal kapjuk.
• *> Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az olyan glikozilaminok acilezése útján is előállíthatjuk, amelyekben Z jelentése kémiailag módosított, minden hidroxilcsoporton könnyen lehasítható védőcsoportot hordozó cukorλλ csoport. Könnyen lehasítható védőcsoportok a peptid- és cukorkémiából ismertek. A módszert a C reakcióvázlat szemlélteti: tetra-O-acetil-/J-D-glükopiranozilamint tetrahidrofuránban nátrium-karbonát jelenlétében olajsavkloriddal acilezünk. Az N-acilezett terméket vizes metanolban trietilaminnal O-deza25 cilezzük.
Az (I) általános képletű vegyületekből sók képezhetők. A találmány szerint előállítható vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, főleg a test védekezőképességét fokozzák. Azt találtuk, hogy a vegyületek egyrészt az immunrendszer antitest-termelését; fokozzák, másrészt a nem-specifikus védekezőképességet is felerősítik. Ezt az alábbi kísérletekkel igazoljuk.
Juh-eritrociták elleni humorális immunitás fokozása
Kísérletileg lehetséges, hogy az antitest-képződés 33 egész folyamatát in vitro folytatjuk le. Ehhez az egérlép sejttenyészetét juh-eritrocitákkal (SE) immunizáljuk. 5 nap elteltével megszámoljuk az SE ellen antitesteket képező sejteket. Az 1. táblázat mutatja, hogy az (I) általános képletű vegyületek — a dózistól függően - képesek az antitesteket gyártó sejtek számának a növelésére.
1. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület in vitro hatása a juh-eritrociták elleni antitestek szintézisére
A vegyület elő Antitesteket gyártó sejtek száma (db) tenyészet állítási pél-, 0 1 3 10 30 da száma Mg/ml koncentráció esetén
15 2620 2840 4040 6760 12330
18 2030 2350 3660 7580 10300
20 1390 2090 2550 8760 12680
36 2700 3680 4850 5200 8160
24 2760 4000 5740 6920 10600
194.262
Toxicitás
Bár a leírt vegyületek potencirozó hatása egér esetében már 10 mg/kg i.p. vagy s.c. dózis után már jelentkezik, a 100 mg/kg dózis sem okoz toxikus hatást. A vegyületek ezért jól összeférhetőknek mondhatók.
A találmány szerinti vegyületek egyrészt antigénnel kombinálva annak immunogenitását fokozzák, másrészt rendszeres alkalmazás esetén a szervezet immunológiai reaktivitását erősítik. A vegyületek képesek az antitesteket képző limfociták aktiválására.
A fentiek miatt az új vegyületek oltóanyagok adjuvánsaként az oltási eredményt fokozzák, valamint az immunitás által szerzett fertőzések elleni védelmet erősítik.
A vegyületek — a legkülönöbözőbb antigénekkel összekeverve — a diagnosztikai és terápiás célokat szolgáló antiszérumok kísérleti és ipari előállításában is alkalmazhatók adjuvánsként.
Végül a vegyületek antigének egyidejű adagolása nélkül is alkalmazhatók már meglévő, de még nem mainfestálódó védőreakciók felerősítésére, ember és állat esetén egyaránt. A vegyületek tehát különösen alkalmasak a test védőmechanizmusának serkentésére, így pl. idült és heveny fertőzések vagy szelektív (antigén-specifikus) immunológiai rendellenesség, valamint veleszületett vagy szerzett általános (tehát nem 25 antigén-specifikus) immunológiai rendellenesség (öregkori, vagy súlyos elsődleges betegség‘alatt, vagypedig ionizáló sugárzással vagy immunoszuppresszív anyagokkal végzett kezelés után fellépő rendellenesség) esetén. A vegyületeket tehát antibiotikumokkal, kemoterápiás hatóanyagokkal vagy egyéb gyógymód30 dal kombinálva is alkalmazhatjuk, immunológiai károsodás kivédésére. Végül a vegyületek ember és állat esetében egyaránt a fertőző betegségek általános kezelésére alkalmasak. Az egérben szisztémásán előidézett kandidiózis esetén a vegyületek a túlélési hánya_ _ dót javítják.
A kísérlet leírása
SFF-CFi fajtájú egereknek intravénásán Candida albicans sejtjeit logaritmikusán növekvő mennyiségben adtuk be 2—6 χ 105 db fiziológiás konyhasó-oldattal készített szuszpenzió alakjában. A fertőzés utáni 3. napon mutatkoznak a kezeletlen kontrolion az első tünetek. Az 5. napon az első állatok már elhullottak, akut vese elégtelenség miatt, és a fertőzés utáni 14. napon rendszerint a kontroll több, mint 80%-a elhullott. Ebben a tesztben az (I) általános képletű vegyületek egyrészt késleltetik a betegséget, 45 másrészt terápiás hatásuk is van. A vegyületek 24 órával a fertőzés előtt 1—50 mg/kg egyszeri dózisban előnyösen i.p., de s.c. is applikálva szignifikánsan késleltető hatást mértünk.
A humorális Immunitás fokozása in vivő: a juh* erltrociták elleni antitestek képződésének fokozása egér esetén
NMRI fajtájú egereket IO7 SE intraperitoneális g befecskendezésével immunizáljuk. 5 nap elteltével a lépet eltávolítjuk és az SE ellen antitesteket szintetizáló sejtek számát meghatározzuk. Második kísérletben az állatok szérumában a hamagglutináló antitestek titerét határoztuk meg. Az alkalmazott SE-dózis (107) optimum alatti dózis, azaz csak kevés lim- 10 focitát tud serkenteni az antitestek szintézisére. A találmány szerint előállított vegyületekkel járulékosan kezelt állatok esetén (1,0—100 mg/kg i.p. vagy s.c.) viszont az antitesteket gyártó sejtek száma 5-10szerese volt a kontrollnak, a szérum antitest-titere szignifikánsan magasabb volt.
A vegyületek immunitás-fokozó hatásának az (egyéb baktérium eredetű immun-serkentőkkel ellentétben) előfeltétele azonban az antigén; azaz a vegyületek applikálása csak SE-vel immunizált állatokban vezet az SE elleni antiestek titerének emeléséhez, nem-immunizált állatok esetén ilyen hatás nincs.
A humorális immunitás fokozása in vivő: az ovalbumin elleni antitestek képződésének serkentése
NMRI-fajtájú egereket 50 /ug ovalbumin intraperitoreális befecskendezésével immunizálunk. A kezelés után 7, 14 és 21 nappal szérum-inintákat veszünk, és a passzív haemagglutináció segítségével megvizsgáljuk az ovalbumin elleni antitestek mennyiségét. Az alkalmazott dózisban ovalbumin szub-optimális az egerek számára, azaz antitest képződését vagy egyáltalán nem, vagy csak igen csekély mértékben tud kiváltani.
Az egerek kezelése immunfokozó anyagokkal, antigén beadás előtt vagy után, a szérum antitest-titerének emelését eredményezi. A kezelés eredményességét az elért Score-értékkel, azaz a három mintavételi napon mért titerek különbségének összegezett logaritmusával fejezzük ki. Ebben a kísérleti-elrendezésben az (I) általános képletű vegyületek — az immunizálás napján 1-100 mg/kg i.p. vagy s.c. applikálva — az ovalbumin elleni antitestek képződését szignifikánsan fokozzák.
Makro fágok aktiválása
A test nem-specifikus védőrendszerében a makröfágok központi szerepet játszanak. Antigénekre jellemző módon fokozott anyagcserével reagálnak (makrofág-aktiválás), ami főleg fokozódó szekrétum-kiválasztásként mutatható ki. Ki tudtuk mutatni, hogy a találmány szerinti vegyületek antigénnel, pl. Candia albicans-szal együtt a makrofágok aktiválását fokozzák. Megmértük a citotoxikusan ható peroxid felszabadítását. A vegyületek hatására a peroxid képződése legalább 2-szeresére fokozódott.
„ _,·„ 2. Táblázat
Candidá-val fertőzött CF,-fajtájú egerek túlélési hányada az új vegyületekkel végzett i.p. előkezelés után
Előállítási példa sorszáma Kontrol túlélési hányada 14.napon Előkezelt csoport túlélési hányada 14. napon
14 1/10 4/10
44 1/10 4/10
46 0/10 4/10
49 0/10 6/10
50 0/10 4/10
57 0/10 4/10
58 0/10 4/10
59 0/10 6/10
194.262
A kezelt állatok túlélési ideje statisztikailag szignifikáns módon hosszabb volt, mint a kezeletlen kontrolié. A kezelt állatok mintegy 50%-a a 14 napos megfigyelés időszakot túlélte, szemben a kontrollcsoport 10%-ával.
A vegyületeket naponta egyszer 1-30 mg/kg dózisban a fertőzés napjától kezdve három napon át p.o. vagy i.p. alkalmazva terápiás hatást érünk el. A fertőzést követő 14. napig a kezelt állatok mintegy 60%-a élt még, a kezeletlen kontroliból 20%.
Az (1) általános képietű vegyületek profilaktikus és terápiás hatása arra enged következtetni, hogy ezen anyagoknak a védelemre gyakorolt serkentő hatása igen széles; nemcsak élesztős fertőzések, hanem általánosságban minden mikróba jobban ellenőrizhető. Ilyen értelemben jogosnak tűnik, hogy az (I) általános képietű vegyületek fertőzés elleni hatásáról beszéljünk, hiszem fungicid aktivitásra semmi utalást nem találtunk.
A találmány szerint előállítható vegyületeket önmagukban fertőzések kivédésére, megelőzésére, vagyedig antibiotikumos terápiával kombinálva az antiiotikumok (penicillinek, cefalosporinok, aminoglikozidok stb.) hatásának felerősítésére alkalmazhatjuk.
Azt találtuk, hogy patogén csírákkal megfertőzött egerek (a fertőzés 24-28 órán belül elhulláshoz vezet) túlélik a fertőzést, ha a fertőzés előtt előnyösen i.p. 1-80 mg/kg (I) általános képietű vegyülettel ke5 zeltük. Ez számos grampozitfv kórokozó (pl. Sfaphylococcen) és gramnegatív kórokozók (E. coll, Klebisiella, Proteus, Pseudomonas) esetén így van. A felsorolás csak tájékoztató jellegű, nem korlátozó. A Klebsiella 63 patogén törzzsel megfertőzött egerek közül a fertőzés előtt 18 órával 20 mg/kg dózisban a 17.pél10 da szerinti vegyülettel kezeltek 80-90%-a túlélte a fertőzést, míg a kezeletlen, de fertőzött kontroll közül csak 0-30% marad életben. Hasonló eredményeket adtak a 14., 20., 34., 38., 44., 50., 51., 54. és 59. példa szerinti vegyületek is.
További kísérletekkel igazoltuk, hogy az antibio15 tikumok terápiás hatékonyságát az (I) általános képietű vegyületek fokozhatják. Egereket a Pseudomonas W. törzzsel megfertőztünk. A legtöbb kontrollállatnál a fertőzés 24 órán belül elhulláshoz vezetett. Egy további csoportot a fertőzés előtt 30 órával 4
2Q mg/kg sziszomicinnel kezeltünk. A 17. példa szerinti vegyület 20 mg/kg dózisával kezelt állatok esetén a sziszomicin terápiás hatása lényegesen jobb volt. Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
A sziszomicin antibiotikum hatásfokozása (l) általános képietű vegyülettel; Pseudomonas W. törzzsel fertőzött CF, -egereknél
Kezelés Túlélő állatok %-ban fertőzés után
1. 3, 5. nappal
17. példa szerinti ve- 90 50 40
gyület
sziszomicin 4 mg/kg 50 30 30
17. példa sz. 20 mg/kg 100 80 80
+ sziszomicin
kontroll 25 15 15
A 17. példa szerinti vegyületet a fertőzés előtt 18 órával i.p., az antibiotikumot fertőzés után 30 perccel i.c. adtuk be. Hasonló eredményeket a 14., 20., 34.,
38., 44., 50., 51., 54. és 59. példa szerinti vegyületekkel értünk el. 50
A találmány az (1) általános képietű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is kiteljed.
Ezek a készítmények előnyösen tabletták vagy kapszulák, amelyek a hatóanyagot egyéb segéd- és formulázó anyaggal együtt tartalmazzák. Ilyenek például: ke hígít óanyagok, pl. laktóz, dextrózo, szacharóz, °° mannit, szorbit, cellulóz és/vagy csúsztatóanyagok, pl. kovaföld, talkum, sztearinsav vagy sói, így a magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol, továbbá kötőanyagok, pl. magnézium-alumínium-szilikát, keményítő, igy kukorica-, búza-, rizsvagy nyílgyökérkeményítő, zselatin, tragant, metilcellulóz, nátrium-karboxi-metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, pl. keményítők, agar, alginsav vagy sója, pl. nátriumalginát és/vagy adszorbensek, színezékek, ízesítőanyagok vagy édesítők. Injekciónak szánt készít-61
194.262 mények előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók alakjában szerelünk ki. Végbélkúpok, kenőcsök és/vagy krémeg elsősorban zsíremulziókon vagy zsírszuszpenziókon alapulnak. Az adott esetben sterilezett készítmények még egyéb segédanyagokat (tartósító, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló adalékot, az ozmitikus nyomás beállítását szolgáló sókat és/vagy pufferanyagokat) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények kívánt esetben egyéb farmakológiái hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket önmagában ismert módon, például a szokásos keverés, granulálás és drazsírozás útján állítjuk elő. A készítmények 0,1—75 tömeg%, előnyösen 1—50 tömeg% (I) általános képletü hatóanyagot tartalmaznak.
Az orális beadásra szánt készítményeket gyomorsaválló bevonattal láthatjuk el.
Az (I) általános képletü vegyületek a szervezet védőerejét és immunitását fokozó készítmények alakjában idült és heveny fertőzéses (baktériumos, vírusos, élősködő okozta) betegségek, valamint rosszindulatú tumorok kezelésére alkalmazhatók. További alkalmazási területük adjuváns vakcinák készítéséhez; a fagocitózis serkentése; a védő- és immunrendszer szabályozása.
A találmány szerinti vegyületekből képzett sók elsősorban fiziológiailag elfogadható nem-toxikus sók, pl. fém· vagy ammónia-sók lehetnek, de lehetnek egy sóképző csoporttal, például szabad karboxilcsoporttal képzett sók is.
A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük.
A vékonyrétegkromatográfiai vizsgálatokhoz Kieselgél lemezeket, a preparatív szétválasztásokhoz Kieselgél 60 adszorbenst (Merck, Darmstadt) használtunk.
Futtató elegyek: G-rendszer: diklórmetán : metanol : 15%-os vizes ammóniumhidroxid-oldat = 1:1:1 tf-rész;
E-rendszer: diklórmetán : metanol : 20%-os vizes ammóniumhidroxid-oldat = 8:4:1 (térfogatarány).
1. példa
N-D-glükopiranozil-olajsavamid g 23,4,6-tetra-0-acetil-3,D-glükopiranozil-amint 25 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 3,45 g nátrium-karbonátot adunk, majd erélyes keverés és hűtés közben 0 °C-on 2,24 g olajsavklorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük az oldathoz. A reakciót vékonyréteg kromatográfiával toluol és aceton 4:1 arányú elegyével eluálva követjük. Amikor a reakció befejeződött, a csapadékot leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az O-dezacetiiezés céljából a nyers terméket metanol, trietilamin és víz 4:3:1 tf-arányban készített elegyének 200 ml-jében feloldjuk, majd szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot Kieselgélen kromatografáljuk A cím szerinti tennék Rf-értéke: 0,46.
2. példa
N-benzil-0-D-glükopiranozilamin g glükózt 1000 ml forró etanolban oldunk. Az oldahot 89 g benzilamint adunk, majd szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. Után az elegyet jéggel hűtjük és a terméket petroléterrel kicsapjuk, leszivatjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, lN-NMR (CDjCD: 6 - 733 széles szlngulet, feníl-H
3. példa
N-benzil-N-glükopiranozil-acetamld
A 2. példa szerint kapott vegyület 2 g-ját 10 ml vízmentes piridinben 0 °C-on 6 ml ecetsavanhidriddel acetilezünk. A szokásos feldolgozás után 1 g N-acetil-tetra-O-acetil-származékot kapunk.
[H-NMR (CDC13): δ = 1,9 - 2,1, m 5x CH^-COO-dezacilezés céljából 500 ml pentaacetátot vízmentes metanolban 10% nátriummetiláttal dezacetilezünk. A termék amorf szilárd anyag alakjában keletkezik. 1 H-NMR(CDjOD): δ = 7,1-7,4, fenil-H.
4. példa
N-dodecil-0-D-glükopiranozilamin g glükózt 50 ml etanolban 70 ’C-on keverünk, az elegyhez 18,5 g dodecilamint adunk, addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni az elegyet. A kivált kristályokat 20 órával később leszivatjuk, etanollal és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
Elemzés Ci»H37NOs képlet alapján (M = 347) számított, %: C 62,2 H 10,6 N 4,0 talált, %: C 62,2 H 10,6 N 4,2.
5. példa
N-dodecil-N-0-D-glükopiranozil-acetamid
A 3. példa szerint állítjuk elő.
Elemzés:
számított %: C 61,7 H 10,0 N 3,6 talált % C 60,8 H 9,9 N 3,8.
6. példa
N-glükopiranozil-N-propil-olajsavamid g N-propil-D-glükopiranozilamin és 21 g nátrium-karbonát 90 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés és hűtés közben 1 egyenérték olajsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtetÍük. Az N-acilezés teljes lezajlása után (ellenőrzés vélonyrétegkromatográfiával, futtató elegy: diklór-metán és metanol 13:1 tf-arányú elegye) a csapadékot leszivatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk, és az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk, majd a maradékot Kieselgél oszlopon kromatográfiailag tisztítjuk (diklórmetán: metanol = 15:1).
A cím szerinti vegyületet tisztán tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk. 3,3 g terméket kapunk.
Rr: 034 (CH3C12)CH3OH = 15:1 (a)20n = *7,5’ (c = 1,CH2C1j)
7. példa
N-Glükopiranozil-N-hexil-olajsavamid
N-hexil-D-glükopiranozilamlnból indulunk ki és a 6. példa szerint járunk el. Oszlopkromatográfiához diklórmetán és metanol 13:1 tf-arányú elegyét használjuk. Ebben a termék Rf-értéke 038. .
Hozam:9,2 g tiszta termék; (a)20 D =+5,8 (c = 0,94, CHjClj)
8. példa
N-gIükopiranozil-N-(n-3 3,3-trifiuor-propil)-olajsavarnid
3,6 g glükóz, 0,8 ml 0,5 sósav-oldat és 4,6 g n-72
194.262
-333 irifluor-propilamin elegyét 25 percen át 75 °Con keverjük. Lehűléskor az N-glükozid kikristályosodik. Éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. Hozam:
4,1 g·
A kapott terméket olaj savkloriddal a 6. példában leírtak szerint acilezzük. Oszlopkromatográflához dildőmietán és metanol 15:1 arányú elegyét használjuk. Hozam: 2,7 g.
(a)J 01 j *7,6° (c = 1,0, diklórmetán).
9. példa
N-(2-etil hexil)-N-glükopiranoz.il-olajsavamid
Glükózt és 2-etil-hexil-amint a 8, példa szerint reagáltatunk, majd a kapott terméket a 6, példa szerint olajsavkloriddal acilezzük. Oszlopkrom.: CH2C1j: CH3OH - 15:1. Ebben a cím szerinti vegyület RpértékeO,44.
10. példa
N-(3-butoxi-propul>N-glükopiranozil-olajsavamid
Az N-glükozidot a 8. példa szerint állítjuk elő, majd a 6. példa szerint acilezzük. Rr: 0,29 (CHjC1,)CH3OH= 10:1)
11. példa
N-dodecil-N-gJükopiranozil-sztearinsavamid
A 4. példa szerint előállított N-dodecil-0-D-glükopiranozilamin 100 g-ját 765 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldathoz 32 trietilamint, majd hűtés közben cseppenként 80 g sztearinsavkloridot adunk. A sót kiszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Azonos módon N-dodecil-N-glükopiranozíl-olajsavamidot készítünk.
12. példa
N-decil-N-glükopíranozíl-olajsavamid d D-glükóz és 50 ml etanol elegyéhez 15,7 g decilamint adunk és az elegyet 70 °C-on addig keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot szobahőfokra hagyjuk lehűlni, 4 óra elteltével a kristályokat leszivatjuk, etanollal, majd éterrel mossuk. Hozam: 20g.
A terméket 166 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, és 22,6 g nátrium-karbonát hozzáadása után az elegyhez 25 C-on keverés közben, lassan 19 g olajsavklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át keveijük, a sót kiszűrjük és a szürletet vákuumban sűrű szörppé pároljuk. A sűrű maradékot Kieselgél oszlopon diklórmetán és metanol 13:1 tf-arányú elegy ével kromatografáljuk. Rpérték :0,53 (CHjCl, .€Η30Η)
13. példa
N-glükopiranozil-N-tetradecil-olajsavamld
A 12. példa szerint állítjuk elő. Az oszlopkromatográfiai tisztításhoz használt futtató elegy:
CHjClj : CH.OH - 13:1 (ar°n - *9,6* (c » 1,0, dimetilformamid).
Elemzés:
számított %: C 70,3 H 113 N* 2,16 talált %: C 69,4 H 11,6 N « 2,1
14. példa
N-glükopiranozil-N-hexadecll-olajsavamId
Előállítás és tisztítás a 12. példa szerint íG-érték: 0,25 (diklórmetán és metanol 13:1),
15. példa
N-glükopiranozil-N-oktadecil-olajsavamid g D-glükóz és 135 g oktadecilamin 1000 ml 2-propanollal és 500 ml vízzel készített elegyét keverés közben addig tartjuk 50 °C-on, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált terméket leszivatjuk, alkohollal és éterrel mossuk, szárítjuk, majd etanol és tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott N-oktadecil-0-D-gliikopiranozilamin 10 g-ját 80 ml tetrahidrofuránnal szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 7 g olajsavklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakció lezajlása után (ellenőrzés vékonyrétegkromatográfiával, futtató elegy diklórmetán és metanol — 13:1) a reakcióelegyet a 12. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Az oszlopkromatográflai tisztításhoz eluálószerként diklórmetán és metanol 13:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A két oldószer 9:1 arányú elegyében a termék Rf-értéke 035.
16. példa
N-glükopiranozil-N-oktadecil-sztearinsavamid
N-oktadecil-glükopiranozilaminból és sztearinsavklordiból a 6. példa szerint állítjuk elő.
Elemzés:
számított, %: C 72,5 Η 11,7 N 2,0 talált, %: C 71,7 H 12,2 N 2,0
17. példa
N-glükozil-N-oktadecil-dodekán savamid
N-oktadecil-í3-D-glükopiranozilam inból és dodekánsavldoridból a 16. példa szerint állítjuk elő. (a)3°p =*8e (c = 1,0, dioxán).
18. példa
N-glükozil-N-oktadecil-tetradekánsavamid
N-oktadecil-0-D-glükopiranozilaminból és tetradekánsavkloridból a 16. példa szerint állítjuk elő. ί«)2Ο0 = +9,5° (c = 1,0, dimetilformamid)
Elemzés:
számított, %: C 71,8 Η 11,7 N 2,1 talált, %: C 71,3 H 11,9 N 1,9
20. példa
N-(2-acetamido-2-dez.oxi-D-glükopiranozil)'N-oktadecil-olajsavamid g N-acetil-D-glükózamin és 18,9 dodecilamln 50 ml etanollal készített elegyét 80 °C-on 3 órán át keveijük. Az oldatba nem ment anyagot forrón kiszűrjük. A szürletet hűtjük, a kivált terméket leszivatjuk és etanollal, majd éterrel mossuk. A kapott 2-acetamido-2-dezoxi-N-oktadecil-glükopiranozilamin
2,2 g-ját 17 ml tetrahídrofuránban 2 g nátrium-karbonáttal keverjük, majd az elegyhez cseppenként 1,45 g olajsavklorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Az oszlopkromatográflához eluáló-82
194.262 szerként diklór-metán és metanol 20,1 arányú elegyét alkalmazzuk.
(a)ÍOjj ' *9,2° (c » 0,56, metanol)
Elemzés:
számított, %: C 72,8 H 11,7 N 3,8 talált, %: C 72,9 H 12,5 N 33
21. példa
N-oktadecil-L-ramnopiranozilamin g L-ramnóz és 13,5 g sztearilamin 100 ml 2-propanollal és 50 ml vízzel készített elegyét 50 °C-on addig keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 50 órán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszivatjuk, etanollal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.
Hozam: 17,4 g.
22. példa
N-oktadecil-N-ramnopiranozií-oIajsavamid
A 21. példa szerinti vegyület 7 g-ját a 6. példa szerint olajsavval acilezzük. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként diklórmetán és metanol 13:1 arányú elegyét alkalmazzuk.
Elemzés:
számított, C 74,4 Η 11,9 N 2,04 talált, %: C 74,3 H 12,0 N 2,1
23. példa
N-oktadecil-L-fukopiranozilamin
3,26 g L-fukóz és 5,38 g sztearilamin 20 ml etanollal készített elegyét 70 °C-on addig keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Lehűlés után a kivált kristályokat leszivatjuk, etanollal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 4,4 g.
24. példa
N-fukopiranozil-N-oktadecil-olajsavamid
A 23. példa szerint kapott vegyület 2,0 g-ját a 6. példában leírtak szerint olajsavkloriddal acilezzük. Az oszlopkromatográfiai tisztításhoz eluálószerként diklórmetán és metanol 15:1 arányú elegyét használjuk. Ebben a tennék Rpértéke: 0,44.
Hozam: 1,9 g.
25. példa
N-0,D-arabinopiranozil-N-oktadeeil-olajsavamid g N-oktadecil-0,D-arabinopiranozilamint a 6. példában leírtak szerint olajsavkloriddal acilezünk. Az oszlopkromatográfiához eluálószerként diklórmetán és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Hozam: 23 g; (α)2°η ’ +20° (c ‘1,03, diklórmetán),
Rj * 0,57 (diklórmetán és metanol 15:1).
26. példa
N^j)-maltozil-N-oktadecil-olajsavamid
3,04 g N-oktadecil-/J,D-maItozilamint a 6. példa szerint olajsavkloriddal acilezünk. Oszlopkromatográfia diklórmetán és metanol 10:1 arányú elegyével; a két oldószer 8:1 arányú elegyében a termék Ri-értéke :0,24.
(e),0D * *22° (c » 0,5, metanol).
27. példa
N-(4-azi do-4-dezoxi-D-gl úkoplranozil)-N-oktadecil-dodekánsavamid
3,09 g 4-azido-4-dezoxi-D-glükóz 30 ml izopropanollal és 15 ml vízzel készített oldatát 4,05 g oktadecilamín hozzáadása után 50 °C-ra melegítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált anyagot kiszűrjük, kevés etanollal és éterrel mossuk.
A kapott termék 23 g-ját 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 3 g nátrium-karbonát és
1,2 g dodekánsavklorld 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk A reakció teljes lezajlása után az elegyet a 12. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Rf = 0,27 (diklórmetán és metanol 4:1 tf-arányú elegyében).
28. példa
N-(4-acetamid-4-dezoxi)-D-glükoplranozil-N-oktadecil-olajsavamid
A 27. példa szerinti vegyület 3 g-ját 20 ml dioxán, 10 ml metanol és 3 ml ecetsavanhidrid elegyében 1,0 g 5%-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeztével (nyomon követés CH2C12/CH3OH =3:1 eluáló rendszerrel) a katalizátort kiszűrjük és a szürletet vákuummal bepároljuk. Rf = 0,18 (diklórmetán és metanol 10:1 arányú elegye).
29. példa
N-(6-dezoxi-6-fluoro-D-glükoplranozil)-N-oktadecil-olajsavamid
18,2 g 6-dezoxi-6-fluor-D-glükózt, 13,5 g oktadecilamint és 7 g olajsavkloridot a 15. példában leírt módon reagáltatjuk, majd az elegyet feldolgozzuk. Rf = 030 (diklórmetán és metanol = 9:1)
30. példa
N-(metil-D-glükopiranozil)-uronato-N-oktadecil-olajsavamid g D-glukuronolaktont 150 ml vízmentes metanolban feloldunk, és az oldat 3 mi In nátrium-metanolát-oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Utána az oldatot savas ioncserélővel semlegesítjük, majd bepároljuk. A kapott glukuronsav-metilésztert a 15. példában leírtak szerint a cím szerinti vegyületté alakítjuk. Rf. 0,32 (diklórmetán és metanol 0:1 tf-arányú elegye).
31. példa
N-(glukuronopiranozil)-N-oktadecil-olajsavamid
A 30. példa szerint kapott vegyület 2 g-ját 10 ml dioxánban feoldjuk és az oldatot 5 ml n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után visszafolyató hülő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet híg sósav-oldattal semlegesítjük, vákuumban betöményítjük, és a maradékot 10 ml metanol és 10 ml dioxán elegyével elkeverjük. Szűrés után a szürletet sűrű maradékká töményltjük. Rf = 0,13 (diklórmetán és metanol 7:1 tf-arányú elegye).
194.262
32. példa
N-(4-arnino-4-dezoxi-D-glükopiranozil)-N-oktadecil-laurinsavamid
A 27. példa szerinti vegyület 3 g-ját 20 ml dioxán és 10 ml metanol elegyében 1,0 g 5%-os palládium caontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció befejeztével ai katalizátort kiszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk.
Rj·: 039 (diklórmetán és metanol 5:1).
33. példa
N-(4-laurinamido-4-dezoxi-E>-glükopiranozil)-N-oktadecil-laurinsavamid
A 32. példa szerint kapott vegyület 4,0p gját 30 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldathoz 2,0 g nátrium-karbonátot, majd 1,42 g dodekánsavklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. 30 perc reagálási idő után az elegyet diklórmetánnal hígítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A sűrű maradékot oszlopkromatográfiaílag tisztítjuk (futtató elegy: diklónnetán/metanol = = 15:1).
Rf·: 0,36 (diklórmetán:metanol = 10:1).
34. példa
N-glükopiranozil-N-oktadecil-lamitinsavamid
N-oktadecil-glükopiranizlaminból és palmitin-savkloridból a 16. példa szerint állítjuk elő.
Rp 0,36 (diklórmetán és metanol = 9:1)
35. példa
N-oktadecil-N-glükopiranozii-laurin savamid
N-oktadecil-glükopiranozilaminból és laurinsavklorídból a 16. példa szerint állítjuk elő.
Rf·: 0,35 (diklórmetán és metanol 9:1)
36. példa
N-oktadecil-N-ramnopiranozil-sztearinsavamid
N-oktadecil-ramnopiranozilaminból és sztearinsav-kloridból állítjuk elő a 22. példa szerint.
Rf-: 0,39 (diklórmetán és metanol 9:1).
37. példa
N-oktadecil-(2-amino-2-dezioxí-D-glükopiranozil)-amin-hidroklorid
6,45 g D-glükozamirt-hidrokloridot 60°-on 30 mi izopropanol és 10 ml víz elegyében feloldunk. A kapott tiszta oldatot még 10 percen át keveijük, maid szobahőmérsékletűre hűtjük. A kivált terméket leszivatjuk és először etanol és víz 5:2tf-arányii elegyével, majd etanollal és végül éterrel mossuk. A terméket nagyvákuumban szárítjuk.
38. példa
N-oktadecil-N-í2-dodecilamid-2-dezoxi-D-gl ükopiranozilj-dodekánsavamid
A 37, példa szerint kapott vegyület 4,6 g-ját 120 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 22,6 g nátrium-karbonátot adunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 4,2 g dodekánsavklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 50 ml piridin és 25 ml ecetsavanhidrid hozzáadásával acetilezzük, majd jeges vízre öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist híg sósav-oldattal, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A sűrű maradékot oszlopkromatográfiailag tisztítjuk (futtató elegy: toluol és etilacetát 10:1 tf-arányú elegye). A kapott anyagot (Op.: 86 °C) vízmentes metanolban feloldjuk, az oldathoz 20 ml nátrium-metoxidot adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. A reakció befejeztével az elegyet savas ioncserélővel semlegesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Op.: 78 °C, Rf·: 0,64 (diklórmetán és metanol = 10:1),
39. példa
N-propil-(2-amino-2-dezoxi-D-glükopiranozil)·
-amin-hidroklorid
21,5 g glükózamin-hidroklorid 17 7 g n-propilaminnal készített szuszpenzióját 70 6C-ra melegítjük és a kapott tiszta oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Szobahőfokon a termék kiválik.
40. példa
N-propil-N-(2-olajsavamido-2-dezoxi-D-glükopiranozil)-olaj savamid
A 39. példa szerint kapott vegyület 5,1 g-ját 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz először 12,7 g nátrium-karbonátot, majd cseppenként 12 g olajsavklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakció befejeztével az elegyet 50 ml diklórmetánnal hígítjuk, a sót kiszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A sűrű maradékot oszlopkromatográfiailag tisztítjuk (futtató elegy: diklórmetán metanol = 15:1 tf),
Rf = 0,37 (diklórmetán és metanol 10:1) (ajp = 17,9° (c = 1,02, diklórmetán).
41. példa
N-giükopiranozil-N-tetradecil-sztearinsa vamld
N-tetradecil-glükopiranozilaminból és sztearinsavkloridból a 12. példa szerint állítjuk elő.
Rf: 0,25 (toluol és aceton 1:1).
42. példa
N-dodecil-N-(2-amino-20dezoxi-glükopiranozil)-amin-hidroklorid g dodecilamin 60 °C-on olvasztunk és 31 g glükozamin-hicjrokloriddal összekeverjük, A szobahő· mérékletre lehűlt elegyből a termék kiválik. Az anyagot éterrel háromszor digeráljuk, leszivatjuk, majd nagyvákuumban szárítjuk.
43. példa
N-dodecil-N-(2-sztearilamido-2-dezoxl-D-glílkopíranozil)-sztearinsavam id
A 42. példa szerinti vegyület 5 g-jából 100 ml tetrahidrofuránnal szuszpenziót készítünk. A szuszpenzióhoz 8,5 g nátrium-karbonátot és 8 g sztearin10
-102
194 262 sav-ldorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakció befejeztével az elegyet a 40. példában leírt módon dolgozzuk fel. A sűrű maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 67 °C. Ráérték: 0,42 (diklórmetán .metanol = 10.1).
44. példa
N-dodecil-N-(2-laurinsavamido-2-dezoxi-D-glükopiranozil)-laurinsavamid
A példa szerinti vegyület 5 g-ját a 43. példában leírtak szerinti laurinsavkloriddal reagáltatjuk. Op.: 67 °C, Rf: 0,42 (diklórmetán: metanol = 10:1).
45. példa
N-olrtadecil-N-(galaktopíranozil)-amin g D-galaktóz 330 ml izopropanol és 170 ml víz elegyével készített szuszpenzióját 50 °C-ra melegítjük, 90 g sztearilamin hozzáadása után az elegyet aijdig keverjük, amíg az amin oldatba nem ment. Lehűléskor a glükozailamin kristályosodik. A terméket leszivatjuk, etanollal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.
46. példa
N-oktadecil-N-(d-galaktopiranozil)-laurinsavamid
A 45. példa szerinti vegyület 8,4 g-ját 4,4 g dodekánsavkloriddal all. példában leírtak szerint reagáltatjuk. Rf·. 0,22 (toluol)n-propanol 4:1 tf-arányú elegye) (α)θ = 11,4 (c = 0,93 diklórmetán).
47. példa
N-oktadecil-N-(d-galaktipiranozil)-laurinsavamid
A 45. példa szerinti vegyület 8,4 g-ját 4,4 g dodekánsavkloriddal all. példában leírtak szerint reagáltatjuk. Rf: 0,22 (toluol)n-propanol 4:1 tf-arányú elegye) (<κ)θ = 11,4 (c - 0,93 diklórmetán).
47. példa
N-tetradecil-n-(D-galaktopiranozil)-olajsavamid g D-galaktózból és 53 g tetradecilaminból a 45. pé' Iában leírt módszerrel N-tetradecil-N-(D-galaktopiranozil)-amint készítünk. A galaktozilamint all.
Íélda szerint olajsavamiddal reagáltatjuk. Rf: 0,26 oluol és n-propanol 4:1 tf-arányú elegye).
(α)β = 11α (c = 1,0, diklórmetán).
48. példa
N-oktadedl-N-mannopiranozílamin g D-mannózt és 45 g stearilamint a 45. példában leírtak szerint glükózaminná reagáltatunk.
49. példa
N-oktadecil-N-(D-mannopiranozil)-laurinsavamid
A 48. példa szerinti vegyület 8,6 g-ját all. példában leírt módszerrel 4,4 g dodekánsav-kloriddal reagáltatjuk. Rf: 0,25 (toluol és n-propanol 4:1 tf-arányú elegye).
(a)D - 113° (c - 1,13, diklórmetán).
50. példa
Noktadecil-N-(D-mannopiranozil)-tetradekánsavamid
A 48. példa szerinti vegyületből és tetradekánsavkloridból all. példa szerint állítjuk elő.
Rf: 0,26 (touluol és n-propanol 4:1 tf-arányú elegye) (a)p => 9,9° (c = 1,0, diklórmetán).
51. példa
N-tetradecil-N-(D-mannopiranozil)-olajsavamid g D-mannózt és 35 g tetradecilamint a 45. példában leírt módszer szerint N-tetradedl-manno-piranozilaminná reagáltatunk. A kapott glikozil-ainint második lépésben 6,0 g olajsavkloriddal all. példában -leírtak szerint glikozilamiddá reagáltatjuk. Rf: 0,29 (touluol és n-propanol 4:1 tf-arányú elegye) (α)θ = 10,8° (c = 1, tetrahidrofurán).
52. példa
2-dodecilamido-2-dezoxi-D-glükopiranóz g dodekánsavklorid 170 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát erélyes keverés közben 54 g D-glükózamin-hidroklorid 330 ml vizes 20%-os nátrium-karbonát-oldattal készített' oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejeztével az elegyet még egy órán át keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk. A maradékot izopropanol és víz 10:1 tf-arányú elegyéből átkristályosítjuk és nagyvákuumban szárítjuk.
53. példa
N-dodecil-N-(2-dodecilamido-2-dezoxi-D-glükopiranozil)-amin
A 52. példa szerinti vegyület 15 g-ját 45 g dodecilaminnal és 75 ml etanollal elkeverjük és az elegyet keverés közben 70 °C-ra melegítjük. Amikor az oldat tiszta, szobahőmérsékletre hűtjük és éjszakán át kristályosodni hagyjuk. A csapadékot leszivatjuk, egyszer etanolllal, majd háromszor éténél mossuk és vákuumban szárítjuk.
54. példa
N-dodecil-N-(2-dodecilamido-2-dezoxi-I>'glükopiranozil)-szearinsavamid
A 53. példa szerinti vegyület 4 g-ját 100 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldathoz 4,8 g nátrium-karbonátot adunk, és a kapott szuszpenzióhoz keverés közben 3,45 g sztearinsavklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet még 30 percen át keveijük, majd 50 ml diklórmetánnal hígítjuk és a sót kiszűrjük. A szilárd anyagot diklórmetánnal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott sűrű maradékot kromatográfiailag tisztítjuk (futtató elegy: diklórmetán és metanol 20:1 tf-arányú elegye).
Rf.· 0,55 (diklórmetán és metanol 10:1 tf-arányí (a)f)»15,8° (c »1,05, diklórmetán).
55. példa
N-dodecil-N-(2-acetamido-2-dezoxl-D-glttkopiranozil)-tetradekánsavamÍd
-112
194.262
26. g N-acetil-glükózamin 100 ml etanol és 60 ml víz elegyével készített oldatát 60 eC-ra melegítjük.
Az oldathoz 37 g dodecilamint adunk és az elegyet addig keverjük, míg az oldat nem tisztul. Szobahő- g mérsékletre lehűtjük, amikoris a glikozilamin kristályosodik. A kristálypépet leszivatjuk, etanollal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott anyagból 3 g-ot 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 3,3 g nátrium-karbonátot, majd 1,9 g tetradekánsav-klorid 10 ml tetrahidrofu- 10 ránnal készített elegyét adjuk. A reakció befejezésével az elegyet 30 ml diklórmetánnal hígítjuk, szűrjük és a szürietet vákuumban bepároljuk. A sűrű maradékot kromatgráfiai módszerrel tisztítjuk (futtató elegy: diklórmetán és metanol 20:1 tf-arányú elegye)
Rp 0,21 (diklórmetán és metanol 10:1 tf-arányú «5 elegye)
56. példa
N-dodecil-N-(2-acetamido-2-dezoxi-D-glükopiranozil)-sztearinsavamid 20
A 55. példában leírt N-(2-acetamido-2-dezoxi-dodecilamin 3 g-ját a 55. példában leírtak szerint sztearinsavkloriddal reagáltatjuk.
Rp -,23 (diklórmetán és metanol 10:1 tf-arányú elegy). 25
57. példa
N-oktadecil-N-(2 -acetamldo-2-dezoxi-D-glükopiranozil)-tetradekánsavamid
N-acetil-glükózaminból, sztearilaminból és tetra- 30 dekánsavkloridból a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Rr: 0,25 (toluol és izopropanol 4:1 tf-arányú elegye) (o)d = 16,9° (c = 1, tetrahidrofurán).
58. példa 35
N-dodecil-N-(D-mannlpiranozíl)-sztearinsavamid
D-mannózból, dedecilaminból és sztearinsavkloridból all. példa szerint állítjuk elő.
Rr: 0,28 (toluol és n-propanol 4:1 tf-arányú elegye) (α)θ = 11,4° (c = 1, tetrahidrofurán).
59. példa
N-dodecil-N-(D-galaktopiranozil)-sztearinsavamid
D-galaktózból, dodecilaminból és sztearlnsav-klo- 45 ridból a 11. példa szerint állítjuk elő.
Rr: 0,28 (toluol és n-propanol 4:1 tf-arányú elegye) (ejjj 4,4b (c = 1, diklórmetán).

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képietű N-glikozUezett karbonsavamid-származékok - az (1) általános képletben
    Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-20 szénatomos alkilcsoport vagy 16—20 szénatomos alkenilcsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben 1-5 halogén atommal szubsztituált, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport - amely oxigénatommal lehet megszakítva - vagy az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, azzal* a kikötéssel, hogy R2 = 10-20 szénatomos alkilcsoport esetén -CORj jelentése 1—5 szénatomos acilcsoporttól eltérő, és »
    Z jelentése az anomer szénatomon át kapcsolódó glükopiranozil-; 2-, 4- vagy 6-acetamído-, amino-, azido-, fluor-, dodecilamido-, olajsavamido·, sztearlnsavamido-, laurinsavamido-2-, -4- vagy -6-dezoxi-glükopiranozilcsoport; metil-glükopiranozil-uronato-csoport; ramnopiranozil-csoport; manopiranozil -csoport; arabinopiranozil-csoport, maltozilcsoport; galaktopiranozilcsoport vagy glukuronopiranozil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a Z jelentésének megfelelő cukormolekulában lévő hidroxilcsoportokat kívánt esetben, aminocsoportokat minden esetben védőcsoporttal látjuk el, a cukrot valamilyen Rj -NH2 általános képietű aminnal - ahol R2 jelentése a fenti — vagy savaddíciós sójával reagáltatjuk, a kapott glikozamint Rj-CO-X általános képietű acilezőszerrel - ahol Rj jelentése a fenti és X kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot jelent — acilezzük, a termék cukorrészében adott esetben jelenlévő azidocsoportot kívánt esetben redukáljuk és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk.
  2. 2. Eljárás a szervezet fertőzésekkel szembeni védettségét, a humorális immunitást és a fagocitozist fokozó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képietű vegyületet - az (Ϊ) általános képletben Rj, R2 és Z jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU831306A 1982-04-14 1983-04-14 Process for producing new glycozilized derivatives of carboxylic-amides and pharmaceutical compositions containing them HU194262B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823213650 DE3213650A1 (de) 1982-04-14 1982-04-14 N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur beeinflussung der koerpereigenen abwehr

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194262B true HU194262B (en) 1988-01-28

Family

ID=6160842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831306A HU194262B (en) 1982-04-14 1983-04-14 Process for producing new glycozilized derivatives of carboxylic-amides and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4683222A (hu)
EP (1) EP0091645B1 (hu)
JP (1) JPS58188891A (hu)
KR (1) KR920000312B1 (hu)
AT (1) ATE25525T1 (hu)
AU (1) AU561016B2 (hu)
CA (1) CA1230594A (hu)
DE (2) DE3213650A1 (hu)
DK (1) DK162883A (hu)
ES (1) ES8402313A1 (hu)
FI (1) FI75172C (hu)
GR (1) GR78512B (hu)
HU (1) HU194262B (hu)
IE (1) IE55112B1 (hu)
IL (1) IL68350A (hu)
NO (1) NO157145C (hu)
PH (1) PH25527A (hu)
PT (1) PT76502B (hu)
ZA (1) ZA832580B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3213650A1 (de) * 1982-04-14 1983-10-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur beeinflussung der koerpereigenen abwehr
DE3339694A1 (de) * 1983-11-03 1985-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung n-glycosilierter carbonsaeureamid-derivate als wachstumsfoerderer in der tierernaehrung
DE3403495A1 (de) * 1983-11-23 1985-05-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Phosphorylierte glycosylamide, -harnstoffe, -carbamate und -thiocarbamate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3344257A1 (de) * 1983-12-07 1985-06-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte o-acyl-glycosylamide, verfahren zu iherer herstellung sowie ihre verwendung
DE3346623A1 (de) * 1983-12-14 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-glycosylierte harnstoffe, carbamate und thiocarbamate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3347522A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate als mittel bei der bekaempfung von erkrankungen des rheumatischen formenkreises
DE3410238A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Glycolipid-aehnliche substanzen in liposomenform
DE3508025A1 (de) * 1985-03-07 1986-09-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte o-sulfonyl-glycosylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3521994A1 (de) * 1985-06-20 1987-01-02 Bayer Ag N-(2-aminoacylamido-2-desoxy-hexosyl)-amide-, -carbamate und -harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3604681A1 (de) * 1986-02-14 1987-08-20 Bayer Ag Neue n-glycosylamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3812681A1 (de) * 1988-04-16 1989-11-02 Bayer Ag Substituierte n-glycosylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US5476924A (en) * 1989-01-27 1995-12-19 Duke University Protecting group for acetals and methods of using the same in the activation of saccharides
FR2676739B1 (fr) * 1991-05-22 1996-10-11 Stepan Europe N-alkyl, n-acetylosylamines, leur procede de preparation et leurs utilisations notamment en tant qu'agents tensioactifs ou agents de solubilisation pour l'isolement de proteines membranaires.
US5362480A (en) * 1991-12-31 1994-11-08 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Oral hygiene compositions containing amino sugars as antiplaque agents
US5455232A (en) * 1992-02-04 1995-10-03 Piljac; Goran Pharmaceutical preparation based on rhamnolipid
FR2709061B1 (fr) * 1993-08-17 1996-07-19 Ladislas Robert Utilisation d'oligosaccharides dans la prévention et le traitement du vieillissement des tissus.
WO1995006653A1 (de) * 1993-08-30 1995-03-09 Bayer Aktiengesellschaft Glycosylamide von 6-amino-6-desoxy-zuckern
EP0716658B1 (de) * 1993-08-30 1997-06-04 Bayer Ag Glycosylamide von 2-aminoacylamino-2-desoxy-zuckern
DE4329094A1 (de) * 1993-08-30 1995-03-02 Bayer Ag (Glycosylamid)-uronsäure-derivate
AU4371996A (en) * 1994-12-16 1996-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic formulations of substituted glycosides
US6290971B1 (en) * 1995-06-15 2001-09-18 Aventis Pasteur Limited Adjuvant compositions comprising a mineral salt and another immunostimulating compound
US5872111A (en) * 1997-05-19 1999-02-16 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions comprising glycosylamide surfactants
US6670330B1 (en) 2000-05-01 2003-12-30 Theodore J. Lampidis Cancer chemotherapy with 2-deoxy-D-glucose
JP3664401B2 (ja) * 2003-01-22 2005-06-29 独立行政法人科学技術振興機構 Ｎ−グリコシド型糖脂質及びこれから成る中空繊維状有機ナノチューブ
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
EP2481423A1 (en) 2006-01-26 2012-08-01 Pfizer Products Inc. Novel glycolipid adjuvant compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2808402A (en) * 1954-08-19 1957-10-01 Rohm & Haas Method for preparing nu-sorbitylcarbamates
DE1261861B (de) * 1963-08-22 1968-02-29 Dehydag Gmbh Verfahren zur Herstellung von Glycaminabkoemmlingen
FR2187324B1 (hu) * 1972-06-14 1975-06-20 Rech Pharmaceut Sc
US4228274A (en) * 1976-09-28 1980-10-14 Merck & Co., Inc. 1-Substituted glycopyranosides
JPS5649396A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Novel muramyldipeptide derivative
DE3213650A1 (de) * 1982-04-14 1983-10-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur beeinflussung der koerpereigenen abwehr

Also Published As

Publication number Publication date
IE55112B1 (en) 1990-06-06
PT76502B (en) 1985-12-10
FI831230A0 (fi) 1983-04-12
FI75172C (fi) 1988-05-09
NO157145C (no) 1988-01-27
ES521422A0 (es) 1984-01-16
CA1230594A (en) 1987-12-22
IL68350A0 (en) 1983-07-31
ES8402313A1 (es) 1984-01-16
PH25527A (en) 1991-07-24
KR840004761A (ko) 1984-10-24
ATE25525T1 (de) 1987-03-15
AU561016B2 (en) 1987-04-30
IE830840L (en) 1983-10-14
EP0091645B1 (de) 1987-02-25
GR78512B (hu) 1984-09-27
AU1261583A (en) 1983-10-20
NO831163L (no) 1983-10-17
DE3369851D1 (en) 1987-04-02
ZA832580B (en) 1984-01-25
DK162883A (da) 1983-10-15
FI75172B (fi) 1988-01-29
DK162883D0 (da) 1983-04-13
US4683222A (en) 1987-07-28
EP0091645A1 (de) 1983-10-19
NO157145B (no) 1987-10-19
PT76502A (en) 1983-05-01
JPH0140036B2 (hu) 1989-08-24
IL68350A (en) 1988-09-30
KR920000312B1 (ko) 1992-01-11
JPS58188891A (ja) 1983-11-04
FI831230L (fi) 1983-10-15
DE3213650A1 (de) 1983-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194262B (en) Process for producing new glycozilized derivatives of carboxylic-amides and pharmaceutical compositions containing them
US5580858A (en) Immunosuppressive and tolerogenic modified Lewisx compounds
KR100281264B1 (ko) 신규한 스핀고당 지질 및 그의 사용
US20110245488A1 (en) Process for the synthesis of l-fucosyl di- or oligo-saccharides and novel 2,3,4 tribenzyl-fucosyl derivatives intermediates thereof
Byramova et al. Synthesis of sialic acid pseudopolysaccharides by coupling of spacer-connected Neu5Ac with activated polymer
CS205027B2 (en) Method of producing glucosamine derivatives
US4710491A (en) N-glycosylated carboxylic acid derivatives as agents for combating rheumatic diseases
CS270209B2 (en) Method of new n-(2-aminoacylamido-2-desoxyhexosyl)-amides,carbamates and ureas production
US5874411A (en) Oligosaccharide glycosides having mammalian immunosuppresive and tolerogenic properties
KR870001934B1 (ko) N-글리코실화된 우레아, 카바메이트 및 티오카바메이트의 제조방법
KR860002110B1 (ko) 치환된 o-아실글리코실아미드류의 제조방법
Gallo-Rodriguez et al. Synthesis of β-d-Galp-(1→ 3)-β-d-Galp-(1→ 6)-[β-d-Galf-(1→ 4)]-d-GlcNAc, a tetrasaccharide component of mucins of Trypanosoma cruzi
FI89494C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya sackaridderivat
WO1987000174A2 (fr) 1-o-phosphono-saccharides, leur procede de production et d&#39;utilisation
EP0373039B1 (en) New lysoganglioside derivatives
US4699899A (en) Substituted O-sulphonyl-glycosylamides, processes for their preparation and their use as medicaments
KR910008108B1 (ko) 포스포릴화 글리코실-아미드, -우레아, -카르바메이트 및 -티오카르바메이트 제조 방법
EP0330715A1 (en) Disaccharide derivatives
CA2110707A1 (en) Immunosuppressive and tolerogenic oligosaccharide modified lewis x and lewis a compounds
WO1993024506A1 (en) IMMUNOSUPPRESSIVE AND TOLEROGENIC MODIFIED LEWISC AND LacNAc COMPOUNDS
HU210923B (en) Process to prepare semisynthetic ganglioside analogues and pharmaceutical compns. conts. them as active agent
US4631272A (en) N-acylated 1-alkylamino-1-deoxy-ketose derivatives, a process for their preparation and their use
Laupichle et al. Synthesis and structural studies of asparagine-modified 2-deoxy-α-N-glycopeptides associated with the renin-Angiotensin system
Watanabe et al. Synthesis of lipid A type pyran carboxylic acids with ether chains and their biological activities
JPS60149597A (ja) Ｎ‐グリコシル化ウレア類、カルバメート類及びチオカルバメート類

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee