KR860002110B1 - 치환된 o-아실글리코실아미드류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 O-아실글리코실아미드류의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물류의 제조 방법에 관한 것이다.

위 식중, X는 수소 또는 -CH₂OR⁵기이고, R², R³, R⁴및 R⁵는 서로 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소 또는

이며, Y 및 Z는 서로 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 산소, 황, -NH 또는 -CH₂이며, R¹, R⁶및 R⁷은 서로 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 탄소원자 50개 미만의 탄화수소기이되, 단 R², R³, R⁴및 R⁵중 최소한 한 기는

이다.

R¹, R⁶또는 R⁷이 탄화수소기인 경우에, 이 기들은 성형 또는 측쇄 알킬기, 선형 또는 측쇄, 단일 불포화 또는 다중 불포화 알케닐기, 포화 또는 불포화 알리사이클기 또는 방향족기(아릴기)이다. 이와 같은 현상은 동일한기 R¹, R⁶또는 R⁷사이에서 연합으로도 일어날 수 있다. 즉, 알킬시클로알킬기, 아릴알킬, 알킬아릴, 알케닐시클로 알킬과 같은 형태를 취할 수 있다. 이 R¹, R⁶및 R⁷기에서 5개 미만(1, 2 또는 3개가 적합함)의 메틸렌 또는 메틴기들은 O, S 및(또는) N으로 치환될 수 있다. 이 쇄가 N에 의해서 방해를 받는 경우에, 이 질소는 H 또는 C₁-20-알킬 또는 -CO- 알킬(여기서 알킬기는 1~20개의 탄소원자를 가짐)기 중의 한기를 가지고 있다.

R¹, R⁶및 R⁷은 임의로 C_1~20의 알킬 또는 알케닐기(C_9~21을 갖는 것이 적합함)이다. 포화된 기의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, n-노나데실, 도코실, 에틸펜틸, 메틸데실, i-프로필데실, 메틸트리데코실, 에이코실, 테트라코실, 트리아콘틸, 펜타헥사데실, 1-도데실헥사데실, 2-도데실헥사데실, 3-도데실헥사데실, 1-헥사데실옥타데실, 2-헥사데실옥타데실, 3-헥사데실옥타데실, 4-헥사데실옥타데실, 1-옥타데실에이코실 및 2-옥타데실에이코실이 있다.

불포화기의 예에는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, i-부테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-데세닐, 5-데세닐, 9-데세닐, 8-헵타데세닐, 1, 3-부타디에닐, 1, 3-펜타디에닐, 1, 4-펜타디에닐, 2, 4-펜타디에닐, 8, 11-헵타데칸디에닐 및 8, 11, 14-헵타데칸트리에닐이 있다. 일반적으로 장(長)쇄, 불포화기가 적합하며, 특히 C_9~21의 단일 불포화 또는 이중 불포화 알케닐류가 적합하다.

이 불포화 탄화수소기들은 순수한 시스-또는 트란스 이성질체의 형태로 또는 이 이성질체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

시클로알킬의 예에는, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데카히드로나프틸 및 아다만틸이 있다.

알킬시클로알킬기의 예에는, 메틸시클로펜틸, 에틸시클로펜틸, n-프로필시클로펜틸, i-프로필시클로펜틸, 부틸시클로펜틸, 옥틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 에틸시클로헥실, 프로필시클로헥실, 부틸시클로헥실, 헥실시클로헥실, 데실시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로펜틸프로필, 시클로펜틸부틸, 시클로펜틸펜틸, 시클로펜틸헥실 시클로펜틸옥틸, 시클로펜틸데실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로헥실헥실, 시클로헥실데실, 시클로펜틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실시클로펜틸에틸 및 시클로헥실시클로헥실에틸이 있다.

아릴의 예에는 페닐, 나프틸 및 바이페닐이 있다.

R¹, R³또는 R⁷에 적합한 아랄킬의 예에는, 벤질, 페네틸 또는 페닐헥실과 같은 아릴-저급-알킬이 있다.

R¹, R⁶및 R⁷기들은 치환시킬 수 있다. 일반적으로는 단일치환 -5중치화(단일치환-, 삼중치환이 적합함)시킬 수 있다. 치환제로 적합한 것은 다음과 같다. F, Cl 또는 Br과 같은 할로겐, 아미노, C_1~6-알킬아미노, 디-C_1~6-알킬아미노, 옥소, OH, C_1~6-알콕시, SH, C_1~6-알킬티오, C_1~6-알킬-COO 및 C_1~6-알킬-CO-NH.

R¹, R⁶및 R⁷의 탄화수소기들이 O, S 및 N 또는 원자 대응기에 의해서 방해를 받거나, 이들 원자들을 함유하는 기들에 의해서 또는 할로겐 원자들에 의해서 치환된 경우의 예에는, 메톡시에틸, 에톡시에틸, n-프로필에틸, n-부톡시에틸, i-프로폭시에틸, i-부톡시에틸, sec.-부톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 프로폭시에톡시에틸, i-프로폭시에톡시에틸, n-부톡시에톡시에틸, i-부톡시에톡시에틸, sec.-부톡시에톡시에틸, 메톡시에톡시에틸에틸, 에톡시에톡시에톡시에틸, n-프로폭시에톡시에톡시에틸, i-프로폭시에톡시에톡시에틸, n-부톡시에톡시에톡시에틸, i-부톡시에톡시에톡시에틸 및 sec-부틸옥시에톡시에톡시에틸이 있으며, Y 및(또는) Z가 산소, 황, NH 또는 CH₂인 경우에는, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, n-프로폭시에톡시, i-프로폭시에톡시, b-부톡시에톡시, i-부톡시에톡시, sec.-부토시에톡시, 메톡시에톡시에톡시, 에톡시에톡세에톡시, n-프로폭시에톡시에톡시, i-프로폭시에톡시에톡시, n-부톡시에톡시에톡시, i-부톡시에톡시에톡시 및 sec.-부톡시에톡시에톡시이며, Y 및(또는) Z가 CH₂인 경우에는, 히드록시헵타데실, 옥소부틸 또는 아미노데실, N-메틸아미노데실, 플루오로메틸, β-히드록시트리데실 또는 메르캅토에틸기가 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물들은 몇개의 키랄 C 원자를 함유하며 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 존재한다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물들은, 카르복사미드 또는 카르밤산, 티오카르밤산 또는 상기한 R⁷기로 치환된 질소원자에 카르복사미드 또는 N-알킬화된 또는 N-아랄킬화된 카르복사미드 또는 카르밤산티오카르밤산 또는 N-클리코시드로서 부착된 간단한 모노사카라이드를 추가로 함유하는 우레아 유도체이다. 즉 아노머 탄소원자, 아실, 알콕시(아릴옥시)카르보닐, 알킬(아릴)티오카르보닐 또는 카르바모 일기와 함께 제공될 사카라이드기 중의 1개 이상의 히드록실기로 연결되어 있다.

특히 적합한 화합물들은, R², R³, R⁴또는 R⁵기들 중의 어느 한 기가

(여기서 Z 및 R⁶는 앞서 정의한 바와 같음)이되, 단 다른 R², R³, R⁴및(또는) R⁵기들은 수소인 화합물이다.

특히 적합한 화합물들은 R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가

이고, Z 및 R⁶가 앞서 정의한 바와 같은 화합물이다.

이 화합물들의 예는 다음과 같다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물류 제조방법에 관한 것이다.

이 공정에서, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 유리 형태, 즉 보호되지 않은 형태로 또는 보호된 형태 및 필요한 경우에는 활성화된 유도체의 형태로, 유리된 형태 또는 적절한 산부가염 형태의 아미노 화합물 R⁷-NH₂(여기서 R⁷은 앞서 정의한 바와 같음)와 반응시켜서 글리코실아민을 얻어서, 이 글리코실아민을, 통상의 아실화 반응에 따라서, 활성화시킨 그리고 필요에 따하서는 기능기를 보호시킨 카르복실산, 카르본산 또는 티오카르본산 유도체 또는 이소시아네이트로 아실화시키고, 이러한 방식에 따라서 얻은 반응 생성물 중에 존재할 수 있는 보호기들은 선택적으로 또는 전체적으로 제거시키며, 이 공정의 제 2 단계에서는, 제 1 단계에서 얻은 유리된, 즉 최소한 한개의 히드록실기가 보호되지 않은 중간 생성물을 아실화반응에서는 공지된 활성화된, 필요한 경우에는, 기능기를 보호시킨 카르복실산, 카르본산 또는 티오카르본산 유도체 또는 이소시아네이트와 반응시킨다. 임의로 존재하는 보호기들을 제거시킨 후에, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻었고, 필요에 따라서 이 화합물들은 크로마코그래피, 재결정, 추출 또는 이와 유사한 방법으로 정제시킬 수 있다.

본 발명의 공정의 구체적 예를들면, 제 1 단계로, 일반식(Ⅱ)의 언블록드(unblocked)당을, 적절한 용매존재하에서, 또는 용매 부재하에서, 필요에 따라서는 촉매존재하, 0°~80℃의 온도에서 적절한 아민 R⁷-NH₂1-10당량과 반응시켜서 적절한 글리코실아민을 다공성 또는 결정성 고체의 형태로, 또는 점성시럽의 형태로, 고수율로 얻을 수 있다.

제 2 단계에서, 이 글리코실아민을 일반식 R'-Y'-CO-X" [(여기서 R' 및 Y는 앞서 정의 한 바와 같고 X"는 할로겐 또는 아실화 반응에서 공지된 이탈기, 적합하게는 활성 에스테르기 또는 O-CO-Y-R'(여기서 Y 및 R'은 앞서 정의한 바와 같음)] 1-10당량과, 또는 일반식 R'-NCO의 이소시아네이트 1-10당량과 반응시키며, 이 반응은 -30°~80℃의 유기 용매 또는 수성 유기 용매 중에서, 필요에 따라서는, 염기 존재하에서 실시하며, 반응이 완결된 후에는 통상의 방법으로 반응 생성물을 유리해 낸다.

제 3 단계에서, 질소 원자에서 반응을 시켜서 얻은 유도체를 보호된 형태 또는 보호되지 않은 형태로, 일반식 R-Z-C-X''' [여기서, R⁶및 Z는 앞서 정의한 바와 같고, X'''은 할로겐 또는 아실화 반응에서는 통상적인 이탈기(활성 에스테르기가 적합함) 또는

기(여기서, R⁶및 Z는 앞서 정의한 바와 같음)임] 1-10당량 또는 R⁶-NCO의 이소시아네이트 1-10당량과 반응시키며, 이 반응은 -30°~80℃의 유기용매 또는 수성유기용매 존재하에서, 필요에 따라서는 염기 존재하에서 행하며, 반응이 완결된 후에는 통사의 방법으로 반응 생성물을 유리해낸다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조공정의 제 1 단계는, 당을 아노머 탄소 상에 있는 아민 R⁷-NH₂와 반응시키고 물을 제거시켜서 적절한 글리코실아민을 얻는 단계이다.

실온에서 액체인 아민 R⁷-NH₂는 직접적인 방법, 즉 용매부재 하에서 당과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 0°~100℃(25°~70℃가 적합함)의 온도에서 행한다. 적합한 촉매들은, 염산, 황산 또는 질산과 같은 무기산 또는 초산 또는 프로피온산과 같은 단(短)쇄 카르복실산이며, 이들은 0.001~0.05당량으로 사용한다.

모든 경우에 있어서, 그리고 실온에서 고체상태로 존재하는 아민 R⁷-NH₂의 경우에도 마찬가지로 용매존재하에서 글리코실아민 제조공정을 행할 수 있다. 다음에, 이 반응은 이 반응 조건하에서 불활성이며 반응물 또는 반응 생성물이 용해되도록 선정한 희석제 존재하에서 행한다.

적합한 희석제들은 메타놀, 에타놀, 1-프로파놀 및 2-프로파놀과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 및 디메틸포름아미드이며, 알코올을 사용할 경우를 제외하고는 물을 첨가하는 것이 적합하다. 물은 단쇄 아민 R⁷-NH₂의 경우에 용매로서 적합하다. 물과 혼합물의 형태로 알코올을 사용하는 것도 유익하다.

글리코실아민 제조에 용매를 사용하는 경우에 반응 온도는 110°~120℃이며, 30°~70℃가 적합하다.

관련 희석제는 반응 전에 또는 반응 중에 첨가시킬 수 있다. 장쇄아민 R⁷-NH₂의 경우에는 반응전에 첨가하는 것이 적합하다.

위와 같이 제조한 글리코실아민은 그 이상의 처리나 냉각시키지 않고서도 결정화하며, 적절한 보조용매, 적합하게는 아세통, 디에틸에테르, 시클로헥산, 초산에틸 또는 석유 에테르와 같은 극성이 낮은 보조용매를 첨가시키고, 필요에 따라서는 냉각시킴으로써 침전시키거나 결정을 유도시킬 수 있으며, 존재하는 과량의 아민 R⁷-NH₂는 통상의 방법에 따라서 생성물을 세척하거나 재결정화시킴으로써 제거시킬 수 있다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 공정의 제 2 단계는, 일반식 R-Y-CO-X'''( 기서, R¹, Y 및 X"는 앞서 정의한 바와같음)의 아실 유도체 또는 일반식 R¹-NCO의 이소시아네이트를 이용하여 위의 방법에 따라서 제조한 글리코실아민을 선택적으로 N-아실화시키는 단계이다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조 공정의 제 3단계는, 일반식

(여기서, R⁶, Z 및 X'''은 앞서 정의한 바와 같음)의 아실 유도체 또는 일반식 R⁶-NCO의 이소시아네이트를 이용하여 위의 방법에 따라서 제조한 보호된 또는 보호되지 않은 N-아실화 아미노글리코시드를 선택적으로 O-아실화시키는 단계이다.

적합한 카르복실산 유동체 R¹-Y-CO-X" 또는

에는 무수물, 활성 에스테르 및 산 할로겐화물(염화물이 적합함)이 있다.

이 화합물들은, 반응물이 완전히 또는 부분적으로만 용해되어 있는 희석제존재 하에서 글리코실아민과 반응시키는 것이 바람직하다.

유기 또는 유기용매로서 적합한 것은, 반응조건 하에서 부반응을 줄이거나 억제시킬 수 있는 것이다. 이 반응은, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류 또는 에타놀 및 프로파놀과 같은 알코올류, 아세톤 또는 메틸에릴케톤과 같은 케톤류 또는 디메틸포름아미드, 초산에틸 또는 피리딘과 같은 유기용매 및 이 용매들의 혼합물 또는 물과의 혼합물들의 존재하에서 행할 수 있다. 일반적으로는 무수 용매를 사용하는 것이 적합하다.

화합물 R¹-Y-COX"/R⁶ZCO-X''' 또는 R¹-NCO/R⁶-NCO 는 각각 글리코실아민/글리코실아미드에 해당하며 1-10당량으로 사용한다.

산할로겐화물 및 무수물을 사용할 경우에, 반응은 염기성 보조제존재 하에서 행하는 것이 적합하다.

삼급 지방족 또는 방향족 아민류 또는 수산화나트륨 용액, 탄산나트륨 또는 탄산칼슘과 같은 알칼리 또는 알칼리로 금속수산화물 또는 카르보네이트와 같은 합성에서는 통상적인 염기성 화합물을 모두 사용할 수 있다. 이 반응은 약 -30°~80℃(-10°~20℃가 적합함)의 온도에서 행한다.

반응성이 적은 당 잔사의 2급 히드록시기를 반응성이 보다 큰 1급 히드록시기 존재하에서

(여기서, Z 및 R⁶는 앞서 정의한 바와 같음)기와 반응시켰거나, 2급 히드록시기를 다른 2급 히드록시기 존재하에서 선택적 방법으로

기와 반응시켰기 때문에, 히드록시기의 선택적 반응을 일으킬 수 없을 경우에, 실제 아실화 반응은 일련의 보호기 조작에 의해서 진행시켜야만 한다. 여기서

와 선택적으로 반응할 히드록시기는 블록킹 반응이 완결되었을 때 유리 형태, 즉 치환되지 않은 형태로존재한다. 따라서, 반응하지 않을 히드록시기들은 아실화 반응 전에 블록화시켜야 한다. 당 유도체들로 적합한 보호기들은 관계문헌[예를들면 시.비.리즈(C.B.Reese)의 논문, 유기화학에서의 보호기들", 1973, 제95-143페이지, 플레늄출판사]을 참고하기 바란다. 당화학에 사용된 모든 보호기들 및 이들의 화합물을 이용할 수 있다.

적합한 보호기들의 예에는, 아세틸 벤조일, 피발로일 또는 p-메톡시벤조일과 같은 에스테르류, 벤질, p-메톡시벤질, 알틸 또는 1-프로페닐과 같은 에테르류, 에틸리덴, 이소프로필리덴 또는 벨질리덴과 같은 알킬리덴 화합물류, 1-메톡시에틸리덴 또는 1-에톡시에틸리덴과 같은 오르토에스테르류, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴에테르류 또는 보론산 에스테르와 같은 유기금속 화합물류 또는 트리부틸스타닐 또는 디부틸스타닐리덴과 같은 틴 에테르류 또는 틴 케탈류가 있다.

이 보호기들로 블록화시킨 탄화수소 유도체들은 적합한 용매존재하에서, 여전히 유리 형태로 존재하는 히드록시기(들)에서

기와 반응시킨다. 적합한 용매 및 적합한 아실화 공정은 앞서 언급하였다. 이와 같은 방법에 따라서 얻어진 0-아실화 아미드류, 우레아, 카르바메이트 또는 티오 카트바메이트들은 공지의 공정에 따라서 결정성 고체 또는 다공성 고체의 형태로, 또는 점성 시럽의 형태로 유리해내고, 필요에 따라서 재결정, 크로마토그래피, 추출과 같은 방법으로 정제시킨다.

글리코실 부위에 보호된 히드록시기를 갖고 있는 화합물들의 경우에, 이 보호기들은 공지의 방법에 따라서 제거시킬 수 있다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 적합한 제조예의 구체적인 일(1)예를 다음의 도식으로 나타냈다.

공정의 제 1단계에서는, 글루코오즈(a)를 옥타데실아민(b)와 반응시켜서 N-옥타데실-β-D-글루코피라노실아민(c)를 얻었고, 공정의 제 2 단계에서는, (c)를 올레일 클로라이드와 반응시켜서 N-옥타데실-N-올레일-β-D-글루코피라노실아민 (d )를 얻었다. 공정의 제 3 단계에서는, 도데카노일 클로라이드를 이용하여 6위치에서 0-아실화반응을 행하여 N-옥타데실 -N-올레일-(6-라우로일-β-D-글루코피라노실)-아미드(Ⅰ)를 얻었다.

본 발명의 화합물들은 방어를 증대시키는 현저한 효과를 갖는다. 이 화합물들은, 항원 특이성 방식으로, 면역시스템에 의한 항체합성을 증가시키며, 더우기 숙주에 대하여 고유한 비특이성 방어를 강화시킨다는 사실이 밝혀졌다. 이 결과들은 다음의 실험을 통하여 얻은 것이다.

시험관 내에서 양의 적혈구(SE)에 대한 일차체액 면역성 증가 실험

현탁 배지 중에서 쥐의 비장(脾臟) 세포를 일차 면역시킴으로써 이종성 적혈 시포와 함께 시험관 내에서 실험적으로 체액면역의 발현을 개시시킬 수 있다[아르.아이.미쉘(R.I. Mishell) 및 아르. 더블유. 듀톤(R. W. Dutton)의 연구논문, 실험 약리학지 제126권, 제423페이지(1967)]. 이목적을 위해서, Balb/c 쥐의 비장 세포들을 항원(SE) 및 시험물질 존재 하에서 5일동안 배양시켰다. 이 세포들을 수집하여 세척한 후에, 항원 및 보체와 함께 반고체성 한천에 도포시키고 37℃에서 2시간동안 배양시켰다[엔.케이.제른(N.K. Jerne), 에이.에이.노르딘(A.A. Nordin)및 씨.헨리(C. Henry)의 연구논문 "세포를 둘러싼 항체들", 아모스(Amos) 및 코프로우스키(Koprowski) 편집, Wister Inst. 출판사, 미국 필라델피아, 제109페이지(1963)]. 일차 배지 내에서 쥐 백혈구의 항원을 증감(增感)시키면 항원(Ab)이 합정되어 방출된다. 방출된 이 특정한 항체들은 SE항원에 결합하여 보체 존재로 인하여 이들 세포들을 용해시킨다(혈소판 형성). 본 발명의 물질들은 복용량 3~100μl/ml의 함수로서 항체형성 세포의 수를 증가시킬 수 있다.

생체내에서 가용성 항원 오발부민에 대한 일치 면역성 증가

NMRI 마이스를 준최적 항원 복용량(1μg/마리, 0일)프로 피하(S.C.)주사를 통하여 면역시켰다. 준최적항원자극을 통해서, 이 동물의 소수의 백혈구가 항체 합성에 자극을 받았다. 본 발명에 따르는 실시예 8 및 12의 화합물들로 이 동물들을 추가로 처리하면 3~30mg/kg을 1회 피하 투여함으로써 동물의 혈청에서 항체역가를 현저히 증가시킬 수 있다.

항체 역가를 10일째 되는 날에 간접 형액 응집 반응으로 측정하였다. 이 처치 결과는 log₂역가로 표시하였다.

그램 음성 박테리아로부터 유도된 LPS와 같은 박테리아성 면역자극과 같은 다른 면역 자극과는 대조적으로, 본 발명 화합물의 면역 자극 효과는 항원 의존성이다. 즉 이 화합물들은 항원 자극과 협동으로 항체합성을 유도한다(이 경우엔 SE 또는 오발부민임). 통상의 면역 자극과는 대조적으로 이들은 유사분열성을 가지고 있지 않는다.

내서

전술한 형태의 화합물들을 복용량 10mg/kg을 1회 복강내 또는 경구 투여한 후에 마이스 내에서 강력한 효과를 발생하지 않았다고 하드라도, 100mg/kg 투여하였을 경우에 중독효과를 전혀 나타내지 않았다. 따라서 이 물질들은 내성이 크다.

한편, 본 발명에 따르는 화합물들은 항원과 혼합시켰을 때에 항원의 면역 유전성을 증대시키며, 체계적으로 투여하였을 때는 처치 유기체의 면역 응답을 증대시킬 수 있다. 따라서, 이 물질들은 항체형성에 관여하는 백혈구를 활성화시킬 수 있다. 이 신규의 화합물들은 백신과의 혼합물의 형태도 보조약으로서 사용되어 성공적인 백신화 반응을 증대시키며, 면역서을 부여받은 박테리아, 비루스 또는 기생충 병원체에 의한 감염방지를 증대시킬 수 있다.

더우기, 이 화합물들은 각종 항원들과 함께 보조약으로서 혼합시킬 경우에, 이 화합물들은 치료용 및 진단용 항혈청의 실험적제조 및 상업적 제조에 적합하다.

더우기, 항원을 동시에 투여하지 않고도 이 화합물들은 인체 및 동물에 사용하여 역치 준위 이하에서 이미 진행중에 있는 방어 반응을 촉진시킬 수 있다. 이 화합물들은, 선천성 면역 결핍증 및 노령에, 심한 질병중에, 특히 이온화 광선 또는 면역 억제작용을 갖는 물질로 치료한 후에 생기는 후천적(항원 특이성이 아님) 면역 결핍증의 경우와 함께 만성 및 급성 전염병의 경우 또는 선택적(항원 특이성)면역 결핍증과 같은 외인성 방어의 자극에 특히 적합하다. 따라서, 이 물질들은 면역 손상을 없애기 위하여 항전염성 항생제, 화학 욧법제 또는 다른 예방제들과 연합하여 투여시킬 수 있다. 최종적으로 이 물질들은 인체 및 동물의 전염병 예방에도 역시 적합하다.

본 발명에 따르는 화합물들은 급성 및 만성 박테리아성 전염에서 동물의 생존율을 증대시킨다.

본 발명의 화합물들은, 그들 자체가 존재하는 전염병과 대항하기 위한 예방제로서 또는 전염된 인체 및 등물에서 합성제 및 화합요법제(페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드와 같은 것들)의 치료작용을 증대시키기 위한 항생제 치료제와 연합하여 사용할 수 있다.

24~28시간 이내에 실험동물의 죽음을 초래하는 병원성 조직을 갖는 마이스의 감염은, 본 발명의 실시예 9, 10 및 12의 화합물 1~80mg/kg을 예방처리-복강내 투여가 적합하다-함으로써 치료할 수 있다. 이것은 대다수의 그램 양성(스태필로코키) 및 그램음성(E. coli, 크렙실라, 프로테우스 및 쉐도모나스) 병원균에 적용된다.

본 발명의 화합물 10~40mg/kg으로 처리한 후에(감염시키기전 18시간) 병원체 크렙실라 63을 감염시킨 마이스 40~100%가 생존하였으며, 처리하지 않은 대조 표준동물중 0~30%가 생존하였다.

본 발명의 화합물에 의해서 항생제의 치료를 증대시킬 수 있다는 사실이 또 다른 실험을 통해서 밝혀졌다. 따라서, 마이스를 쉐도모나스 W종으로 감염시켰다. 이 감염을 통해서 24시간 이내에 대부분의 대조 표준동물이 죽었다.

다른 군을 감염시킨 후 30시간 경과후에 시소마이신 4mg/kg으로 처리하였다. 감염시킨 후 18시간 경과후에 본 발명의 화합물로 처리한 실험군에서 시소마이신의 치료효과를 현저히 증대시킬 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명의 약리학적 생성물들은, 락토오즈, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오즈와 같은 희석제 및(또는) 규조토, 활석, 스테아린산 또는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜과 같은 스테아린산염들과 같은 윤활제와 함께 유효 화합물을 함유하는 정제 또는 젤라틴 캅셀이 적합하다. 정제는, 마그네슘 알루미늄 실리게이트, 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분 또는 칡전분과 같은 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈와 같은 결합제 및(또는) 폴리비닐피롤리돈과, 필요에 따라서는 전분, 아가, 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 알긴산염과 같은 분해제 및(또는) 흥분제 혼합물 또는 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미료를 함유한다. 좌약, 연고 및 크림제가 주된 지방질 유제 또는 현탁액이다. 이 약리학적 생성물들은 소독할 수 있으며, 방부제, 안정화제, 습제 및(또는) 유화제, 용해제, 삼투압조절을 위한 염류 및(또는) 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 필요에 따라서는 약리학적 가치가 있는 다른 화합물들을 함유할 수 있는 본 발명의 약리학적 생성물들은, 통상적인 혼합, 과립화 또는 도포 공정을 통해서 제조되며, 이들은 본 발명의 유효화합물 약 0.1%~약 75%(특히 약1%~50%)를 함유한다.

본 발명의 경구 투여용 생성물들은 위산에 대해 내성이 있는 도포제로 도포시킬 수도 있다.

본 발명의 화합물들은 방어 증대제로서 및 만성 및 급성 전염병(박테리아서, 비루스성 및 기생충) 및 악성 종양 치료용 면역 강화제로서 사용될 수 있다. 이 화합물들은 예방용, 식작용 자극용 보조약으로서 사용될 수도 있으며, 이때에는 방어 및 면역시스템의 비정상적 조절이 있다.

[실시예 1]

N-옥타데실-D-글루코피라노실아민 제조

옥타데실아민 20g을 에타놀 120ml중에 용해시켜서 그 용액을 70℃로 가열하였다. 무수 D-글루코오스 11g을 가하였다. 맑은 용액이 생성된 후에, 70℃에서 추가로 15분간 교반시켰다. 이 용액을 10℃로 냉각시킨 다음 15분간 방치하였다. 생성된 결정성 침전물을 흡입여과시켜서 에탄올로 2회 세척한 후에, 진공에서 건조시켰다.

원소분석 :

계산치 : C, 66.8% ; H, 11.4% ; N, 3.2%

실측치 : C, 67.4% ; H, 11.8% ; N, 3.7%

[실시예 2]

N-글루코피라노실-N-옥타데실도데칸아미드 제조

실시예 1에서 제조한 화합물 10g을 테트라히드로푸란 20ml 중에 현탁시키고, 탄산나트륨 10ml를 가한 후에 테트라히드푸란 10ml 중의 도데카노산 염화물 10g을 적가시켰다. 반응이 완결되었을 때[톨루엔/이소푸로파놀(6 : 1)중의 실리카겔 60상에서 박층 크로마로그래피를 통해서 조사함], 고상물을 여과, 제거시키고, 진공에서 여액을 증발시켜서 시럽을 얻었다. 이 조성물을 실리카겔 60 상에서 컬럼 크로마토 그래피 [용출제로서 톨루엔/이소프로파놀(10 : 1)을 사용하였다]를 통하여 정제하였다. [α]²⁰D=8°(C=1.0디옥산 중에서)

[실시예 3]

N-도데실-D-갈락토피라노실아민 제조

실시예 1의 제조방법을 이용하여 D-갈락토오즈 및 도데실아민으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.

원소분석 :

계산치 : C, 62.2% ; H, 10.7% ; N, 4.0%

실측치 : C, 62.5% ; H, 10.2% ; N, 4.4%

[실시예 4]

N-갈락토피라노실-N-도데실옥타데칸아미드 제조.

실시예 2의 제조방법을 이용하여, 실시예 4에서 얻은 화합물 10g 및 염화스테아로일 16g으로부터 표제의 화합물을 얻었다. [α]²⁰D=4.4°(C=1.0, 염화메틸렌 중에서) Rf값=0.23, 톨루엔/ n-프로파놀(4 : 1)

[실시예 5]

N-옥타데실-N-(D-글루코피라노실)-데실우레탄 제조.

실시예 1에서 얻은 화합물 9g을 테트라히드로푸탄 160ml 및 에타놀 40ml 중에 현탁시키고 탄산나트륨 9g을 가하였다. 테트라히드로푸탄 40ml중에 용해시킨 데실클로로포르메이트 5g을 20분간에 걸쳐서 이 현탁액에 제가시켰다. 반응이 완결되었을 때 여과시켜서 이 여과지상의 잔사를 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여액과 세척 용액을 합하여 진공 증발시켰다. 이 결과로 얻은 시럽을 크로마토그래피[용출제로서 염화메틸렌/메타놀(20 : 1)을 사용하였다]로 정제시켰다.

Rf값 : 0.37 CH₂Cl₂/CH₃OH (10 :1)중에서

원소분석 :

계산치 : C, 68.3% ; H, 11.3% ; N, 2.3%

실측치 : C, 68.4% ; H, 11.6% ; N, 2.4%

[실시예 6]

N-옥타데실-N-(D-글루코피라노실)-N'-도데실우테아제조

실시예 1에서 얻은 화합물 9g을 테트라히드로푸탄 160ml 및 에타놀 40ml중에 현탁시켰다. 테트라히드로푸탄 20ml 중에 용해시킨 도데실 이소시아네이트 4.3g을 20분간에 걸쳐서 이 현탁액에 적가시켰다. 반응이 완결된 후에, 이 혼합물을 진공에서 증발시켜서 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제로서 염화메틸/메타놀(15 :1)을 사용하였음]로 정제시켰다.

Rf값 : 0.33 CH₂Cl₂/CH₃OH (10 :1)중에서

[α]²⁰D=7.4°(C=1.04, 디옥산 중에서)

[실시예 7]

N-옥타데실-N-스테아틸-4-(3, 6-디옥소데실)-(3-D-글루코피라노실 아미드 제조

실시예 2에서 얻은 화합물 10g(0.016몰)을 테트라히드로푸란 100ml중에 용해시키고, 벤즈알데히드 디메틸아세탈 3.5g 및 파라-톨루엔술폰산 10mg을 가하여, 이 혼합물은 1시간에 걸쳐서 70℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 이온 교환기 MP500(DH형)으로 중성화시키고 고압에서 농축시켰다. 이 결과로 얻은 시럽을 테트라히드로푸란 100ml 중에 취하여, 수소화나트륨 1.5g 및 브롬화벤질 3.5ml를 가한 후에, 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 40℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메타놀 20ml를 가하여 얻은 혼합물을 1시간 동안 계속 교반시켰다. 물 10ml를 조심스럽게 가하여 얻은 혼합물을 고압에서 농축시켰다.

이 결과로 얻은 시럽을 염화메틸렌 100ml중에 취하여 물로 20ml씩 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제로서 톨루엔/초산에틸(20 : 1)을 사용하였음]로 정제시켰다.

이 결과로 얻은 시럽을 테트라히드로푸란 30ml 중에 용해시키고, 빙초산/물(10 : 1)을 가한 후에 이 혼합물을 70℃에서 1시간에 걸쳐서 가열시킨 다음에 실온으로 냉각시키고, 고압에서 톨루엔과 함께 수회 증발시켰다. 이 결과로 생성된 크로마토그래피적으로 균일한 시럽(7.8g)을 테트라히드로푸란 100ml 중에 용해시켜서 얻은 용액을 50℃에서 30분간에 걸쳐서 수소화나트륨 400mg과 함께 교반시킨 다음에 0℃로 냉각시키고, 브롬화벤질 1.8g을 가하였다. 3시간이 경과된 후에, 이 혼합물을 실온이 될 때까지 데우고 밤새 교반시켰다. 메타놀 5ml를 가한 후에, 이 혼합물을 1시간 동안 계속 교반시킨 다음에 물을 조심스럽게 가하여 이 혼합물을 증발시켰다. 이 결과로 얻은 잔사를 염화메틸렌 및 물 중에 위하여, 유기층을 물로 추출하여 고압에서 건조, 농축시켰다. 이 잔사를 테트라히드로푸란 100ml 중에 취하여 얻은 용액에 에틸 클로로포르메이트 및 3, 6-디옥소데카노산으로부터 유도해낸 혼합 무수물 0.018몰의 신선한 용액을 가하였다.

이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고, 여과시킨 다음에 여액을 진공 증발시켜서 시럽을 얻어서 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/THF 10 : 1)로 정제하였다.

주생성물을 테트라히드로푸란 80ml 및 빙초산 10ml 중에 용해시키고 팔라듐 상 탄소 2g 존재하에서 수소화시켰다. 수소의 흡수가 완결되었을 때에 촉매를 여별하여, 여액을 증발시켜서 시럽을 얻어서 톨루엔과 함께 수회 증발시켰다.

원소분석 :

계산치 ; C, 68.44% ; H, 11.10% ; N, 1.81%

실측치 ; C, 68.3% ; H, 10.9% ; N, 1.8%

[실시예 8]

N-옥타데실-N-3, 6-디옥소데코일-(6-스테아릴-β-D-글루코피라노실)-아미도 제조.

테트라히드로푸란 50ml 중의 옥타데카노일 클로라이드 1.2g(0.004몰) 및 N-옥타데실-N-3, 6-디옥소데코일-β-D-글루코피라노실아미드 2.0g(0.0034몰)을 취하여 0℃에서 트리에틸아민 0.4g(0.004몰)을 가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 하루 동안 교반시킨 다음에 흡입 여과를 통하여 고상물을 여별하고 물펌프 진공하에서 용매를 제거시켰다. 실리카겔 250g을 함유하는 컬럼 상에서, 용출제로서 톨루엔/이소프로파놀(10 : 1)을 이용하여 잔사를 크로마토그래피시켜서 N-옥타데실-N-3, 6-디옥소데코일-(6-스테아릴-β-D-글루코피라노실)-아미드 1.9g(이론치의 65%)을 얻었다.

Rf값 : 0.296(톨루엔/이소프로파놀 6 : 1)

[실시예 9]

N-옥타데실-N-스테아릴-6[2, 2-디메틸프로필)-아미노카르보닐]-β-D-글루코피라노실아미드 제조

테트라히드로푸란 40ml 중의 N-옥타데실-N-스테아릴-β-D-글루코피라노실아미드 3.1g(0.005몰) 및 DABCO 20ml에 테트라히드로푸란 20ml 중에 용해시킨 네오펜틸 이소시아네이트 0.7g(0.0063몰)을 20℃에서 가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 하루동안 교반시키고, 반응을 완결시키기 위하여 이소시아네이트 0.2g을 추가로 가하였다. 20℃에서 2일 동안 교반시킨 후에 물펌프 진공하에서 휘발성분을 제거시키고 잔사를 실리카겔 200g(용출제로는 톨루엔/이소프로파놀 10 : 1을 사용함)상에서 크로마토그래피시켜서 N-옥타데실-N-스테아릴-6[(2, 2-디메틸프로필)-아미노카르보닐]-β-D-글루코피라노실아미드 1.4g(이론치의 39%)을 얻었다.

Rf값 : 0.34(톨루엔/이소프로파놀 6 : 1)

유사한 방법으로 다음 조건의 화합물들을 얻었다.

Claims (10)

1. 제1단계 공정에서 유리형태(즉, 보호되지 않은 형태) 또는 보호된 형태, 필요한 경우에는 활성화된 유도체 형태로 존재하는 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 초기에 유리 형태 또는 적당한 산부가염의 형태로 존재하는 아미노화합물 R⁷-NH₂와 반응시키고, 이어서 생성된 글리코실아민을 질소원자 상에서 아실화 반응에 있어서 통상적으로 사용하는 카르복실산, 카르본산 또는 티오카르본산 유도체, 또는 이소시아네이트로 아실화시켜서 활성화시키고, 필요에 따라서 기능기들을 보호시키고, 이 결과로 얻은 반응 생성물 중에 존재할 수 있는 보호기들은 선택적으로 또는 완전히 제거시키고, 제 2 단계 공정에서 위에서 얻은 중간 생성물(즉, 적어도 1개의 히드록실기에서 보호되지 않은 유리형태임)을 아실화 반응에 있어서 통상적으로 사용하는 카르복실산, 카르본산 또는 티오카르본산 유도체, 또는 이소시아네이틀와 반응시켜서 활성화시키고, 필요에 따라서는 기능기들을 보호시키고 존재하는 보호기들을 제거시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.

   

   위 식에서, X는 수소 또는 -CH₂OR⁵기이고, X'는 수소 또는 -CH₂OH이고, R², R³, R⁴및 R⁵는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는

   

   이고, Y 및 Z는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 산소, 황, -NH 또는 -CH₂이고, R¹, R⁶및 R⁷은 서로 동일하거나 상이하여, 각각 C₅₀미만의 임의로 치환된 탄화수소기이며, 단 R², R|³, R⁴및 R⁵중의 최소한 한기는

   

   기임.
2. 제1항에 있어서, 제 1 단계 공정에서 블록킹시키지 않은 일반식(Ⅱ)의 당을 적당한 용매중에서 촉매존재하에 0°~80℃의 온도에서 아민 R⁷-NH₂1-10당량과 반응시켜서 글리코실아민을 얻고, 제 2 단계 공정에서, 생성된 글리코실아민을 일반식 R¹-Y-CO-X" 여기서, R¹및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, X"는 할로겐 또는 아실화 반응에 있어서 통상적인 이탈기, 적합하기로는 활성 에스테르기 또는 O-OC-Y-R¹(여기서, Y 및 R¹은 앞서 정의한 바와 같음)의 아실 유도체 1-10당량과, 또는 일반식 R¹-NOC의 이소시아네이트 1-10당량과 반응시키되, 이 반응을 -30°~80℃의 온도에서 유기용매 또는 유기용매 수용액 중에서, 필요에 따라서는 염기 존재하에서 행하고, 제 3 단계 공정에서 질소원자에서 반응을 일으킨 위에서 얻은 유도체를 보호시켰거나 또는 보호시키지 않은 형태로 일반식

   

   [여기서 R⁶및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, X'''는 할로겐 또는 아실화 반응에서는 통상적인 이탈기, 적합하기로는 활성 에스테르기 또는

   

   (여기서, R⁶및 Z는 위에서 정의한 바와 같음)]의 아실유도체 1-10당량, 또는 일반식 R⁶-NCO(여기서, R⁶는 위에서 정의 한 바와 같음)의 이소시아네이트 1-10당량과 반응시키되, 이 반응을 -30°~80℃의 온도에서 유기 용매 또는 유기용매 수용액 중에서, 필요에 따라서는 염기존재 하에서 행함을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 반응을 0°~100℃의 온도에서 용매를 사용하지 않고서 실온에서 액상인 아미노 화합물 R⁷-NH₂(식중, R⁷은 위에서 정의한 바와 같음)를 사용해서 행하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 아미노화합물 R⁷-NH₂(식중, R⁷은 위에서 정의한 바와 같음)와의 반응을 25°~70℃에서 행하는 방법.
5. 제3항에 있어서, 아미노 화합물 R"-NH₂(식중, R⁷은 위에서 정의한 바와 같음)와의 반응을 촉매로서 무기산 또는 카르복실산 존재하에서 행하는 방법.
6. 제5항에 있어서, 촉매를 아미노 화합물에 대해서 0.001~0.05당량의 양으로 사용하는 방법.
7. 제1항에 있어서 아미노화합물 R⁷-NH₂(식중, R⁷은 위에서 정의한 바와 같음)와의 반응을 용매 존재하에서 행하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 반응을, 메타놀, 에타놀, 1-프로파놀, 2-프로파놀, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드중에서 행하는 방법.
9. 제7항에 있어서, 반응을 -10°~120℃의 온도에서 행하는 방법.
10. 제2항에 있어서, 화합물 R¹-Y-COX"/R⁶ZCO-X''' 또는 R¹-NOC/R⁶-NOC(식중, R¹, Y, X", R⁶, Z 및 X'''는 위에서 정의한 바와 같음)를 글리코실아민/글리코실아미드에 대해서 1-10당량으로 사용하는 방법.