DE69508463T2

DE69508463T2 - Propiophenonderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE69508463T2
Application number: DE69508463T
Authority: DE
Inventors: Kenji Arakawa; Nobuyuki Funami; Mitsuya Hongu; Masanori Inamasu; Kenji Tsujihara
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1994-05-11
Filing date: 1995-05-11
Publication date: 1999-08-19
Anticipated expiration: 2015-05-12
Also published as: MY119134A; DE69508463D1; CA2149160A1; FI952260A0; EP0684254B1; EP0684254A1; CA2149160C; GR3029795T3; CN1042637C; FI952260A; DK0684254T3; US5830873A; AU680118B2; KR100318793B1; ATE178069T1; BR9502016A; KR950032262A; ES2133614T3; AU1779095A; IL113581A

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Propiophenon-Derivat mit hypoglykämischer Wirkung, und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Stand der Technik

Obwohl die Diät-Therapie bei der Behandlung von Diabetes essentiell ist, wird, wenn die Diät-Therapie den Zustand der Patienten nicht ausreichend beherrscht, zusätzlich Insulin oder ein orales Antidiabetikum verwendet. Als Antidiabetikum wurden Biguanidin-Verbindungen und Sulfonylharnstoff-Verbindungen verwendet, diese Antidiabetika haben jedoch verschiedene Nebenwirkungen; so verursachen z. B. Diguanidin-Verbindungen Lactazidose, und Sulfonylharnstoff-Verbindungen eine signifikante Hypoglykämie. Under diesen Umständen bestand der Wunsch, neue Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes zu entwickeln, die keine solchen Nebenwirkungen aufweisen.
Kürzlich wurde berichtet, daß Hyperglykämie am Auftreten und einer fortschreitenden Schädigung beteiligt ist, d. h. nach der Glucosetoxizitäts- Theorie. D. h., chronische Hyperglykämie führt zu einer verringerten Insulinsekretion und trägt zu einer Erhöhung der Insulinresistenz bei, wodurch die Glucosekonzentration im Blut erhöht wird, wodurch die Diabetes sich selbst-verschlimmert [vgl. Diabetologia, Band 28 (1985) 119; Diabetes Care, Band 13 (1990) 610, usw.]. Durch Behandlung von Hyperglykämie wird der vorstehend genannte sich selbst-verschlimmernde Zyklus unterbrochen, wodurch eine Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes möglich wird.
Als eines der Verfahren zur Behandlung von Hyperglykämie wird in Betracht gezogen, den Überschuß an Glucose direkt in den Harn auszuscheiden, damit die Glucosekonzentration im Blut normalisiert wird.
Phlorizin ist ein Glykosid, das in der Rinde und im Stamm von Rosaceen (z. Apfel, Birne, usw.) vorhanden ist. Kürzlich wurde gefunden, daß Phlorizin ein Inhibitor für Na&spplus;-Glucose-Co-Transporter ist, der nur an der Chorion-Membran des Darmes und der Niere vorhanden ist, wodurch Phlorizin die renal-tubuläre Glucosereabsorption inhibiert und die Ausscheidung von Glucose fördert, wodurch die Blutglucose gesteuert wird. Auf Basis dieser Wirkung von Phlorizin wird der Zustand diabetischer Tiere, wenn die Blutglucose-Konzentration in diabetischen Tieren während langer Zeit durch sub kutane tägliche Verabreichung von Phlorizin, aber ohne Verwendung von Insulin, bei einem normalen Gehalt gehalten wird, zum Normalzustand verbessert (vgl. Journal of Clinical Investigation, Band 79 (1987) 1510, Band 80 (1987) 1037, Band 87 (1991) 561, usw.].
Wenn Phlorizin oral verabreicht wird, wird jedoch die Hauptmenge davon in Glucose und Phloretin, das Aglykon von Phlorizin, hydrolysiert, und die Menge an zu absorbierendem Phlorizin ist so gering, daß die Wirkung von Phlorizin auf die Glucoseausscheidung in den Harn sehr gering ist. Außerdem ist es bekannt, daß Phloretin, das Aglykon von Phlorizin, einen Glucosetransporter vom katalysierten Diffusions-Typ stark inhibiert. Wenn Phloretin intravenös an Ratten verabreicht wird, verringert sich so die Glucosekonzentration im Hirn der Ratten [vgl. Stroke, Band 14 (1983) 388]. Wenn Phlorizin während eines langen Zeitraums verabreicht wird, kann dies deshalb eine ungünstige Wirkung auf verschiedene Gewebe besitzen und deshalb wurde Phlorizin nicht als Antidiabetikum verwendet.
Die EP-A-0598359 beschreibt Verbindungen mit einer bicyclischen Gruppe, d. h. einer Methylendioxyphenyl-, Ethylendioxyphenyl oder Naphthylgruppe, in 3-Stellung von Propiophenon.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Propiophenon-Derivats, das die renal-tubuläre Glucosereabsorption inhibiert, wodurch es eine die Harnglucose erhöhende Wirkung zeigt, und eine hervorragende hypoglykämische Wirkung, und das Aglykon davon außerdem eine schwache inhibitorische Wirkung auf einen Glucose-Transporter vom katalysierten Diffusions-Typ besitzt. Eine weitere Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines hypoglykämischen Mittels, das als wirksamen Bestandteil ein erfindungsgemäßes Propiophenon- Derivat enthält, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabenstellung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen Propiophenon-Derivats.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Propiophenon-Derivat der Formel [I]:
worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe ist, und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, oder X ein Sauerstoffatom ist und die strichlierte Linie die Abwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, OY eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe ist, Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, worin die 2- und die 3- Hydroxygruppen oder die 6-Hydroxygruppe gegebenenfalls acyliert sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus einer C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylgruppe, einer Niederalkoxy-niederalkanoylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Benzoylgruppe, oder 4-O-(α-D-Glucopyrano-syl)β-D-glucopyranosyl, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In den vorliegenden Verbindungen [I] kann, wenn OY eine geschützte Hydroxygruppe ist, die Schutzgruppe eine solche sein, die als Schutzgruppe für eine phenolische Hydroxygruppe wirken kann, z. B. eine Niederalkoxyniederalkylgruppe, wie z. B. eine Methoxymethylgruppe; einer Acylgruppe, wie z. B. eine Niederalkanoylgruppe, eine Niederalkoxy-niederalkanoylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, Benzoylgruppe; eine Benzylgruppe, und dergleichen.
In den vorliegenden Verbindungen [I] ist es bevorzugt, die Propiophenon-Einheit mit einem Benzofuran-, Inden-, Benzothiophenring, oder einem dihydrierten Ring aus diesen Gruppen (nachfolgend werden diese Gruppen als "Benzofuranring, usw." bezeichnet) zwischen dem Kohlenstoffatom in 3- Stellung der Propiophenon-Einheit und dem Kohlenstoffatom in 5- oder 6- Stellung des "Benzofuranrings, usw." zu verbinden, und insbesondere an der 5-Stellung des "Benzofuranrings, usw.".
In den vorliegenden Verbindungen [I] ist, wenn Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, in der eine oder mehrere Hydroxygruppen dieser Gruppen acyliert ist/sind, die Acylgruppe z. B. eine C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanyolgruppe, einer Niederalkoxy-Niederalkanoylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder ein Aminosäurerest, der erhalten wird durch Entfernen einer Hydroxygruppe aus der Carboxylgruppe einer entsprechenden Aminosäure (worin die Aminogruppen und/oder Carboxylgruppen in diesem Rest durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützt sein können).
Der Aminosäurerest enthält eine Gruppe, die erhalten wird durch Entfernen einer Hydroxygruppe aus der Carboxylgruppe einer natürlichen Aminosäure, wie z. B. Glutaminsäure, Glutamin, Serin, Sarcosin, Prolin, Phenylalanin, Leucin, Isoleucin, Glycin, Tryptophan, Cystein, Histidin, Tyrosin oder Valin, oder einem Antipoden oder einer razemischen Verbindung davon.
Zweckmäßige Beispiele der erfindungsgemäßen Propiophenon-Derivate [I] sind Verbindungen der Formel [I], worin Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, in der ein oder mehrere Hydroxygruppen durch eine Gruppe acyliert sein können, die ausgewählt ist aus einer C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanyolgruppe, einer Niederalkoxy-niederalkanoylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Benzoylgruppe.
Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) worin OY eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist, und Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, worin die 2- und 3-Hydroxygruppen oder die 6-Hydroxygruppe durch eine Gruppe acyliert sind/ist, die ausgewählt ist aus einer C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylgruppe, einer Niederalkoxy-niederalkanoylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Benzylgruppe, die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, und unter diesen Verbindungen sind solche, in denen X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und OY eine Hydroxygruppe ist, besonders bevorzugt.
Die pharmazeutisch bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, OY eine Hydroxygruppe ist, und Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe oder eine 4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosylgruppe ist.
Die anderen pharmazeutisch bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel [I], worin X ein Sauerstoffatom ist, OY eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist, Z eine 2,3-Di- O-(Niederalkanoyl)-β-D-glucopyranosylgruppe, eine 2,3-Di-O-(Niederalkoxyniederalkanoyl)-β-D-glucopyranosylgruppe, eine 6-O-(C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoyl)-β-D- glucopyranosylgruppe, eine 6-O-(Niederalkoxy-niederalkanoyl)-β-D- glucopyranosylgruppe oder eine 6-O-Benzoyl-β-D-glucopyranosylgruppe ist. Pharmazeutisch besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel [I], worin X ein Sauerstoffatom ist, OY eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist, Z eine 2,3-Di- O-(Niederalkanoyl)-β-D-glucopyranosylgruppe ist, und insbesondere sind 2'- [2,3-Di-O-(Niederalkanoyl)-β-D-glucopyranosyloxy]-6'-hydroxy-3-(5- benzo[b]furanyl)propiophenon und 2'-[2,3-Di-O-(Niederalkanoyl)-β-D- glucopyranosyloxy]-6'-(niederalkanoyloxy)-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon am meisten bevorzugt.
Die Propiophenon-Derivate [I] der vorliegenden Erfindung können klinisch entweder in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verwendet werden. Das pharmazeutisch annehmbare Salz kann ein Alkalimetallsalz, usw. sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, oder in Form einer pharmazeutischen Zubereitung in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner, der zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Der pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünner können z. B. Bindemittel (z. B. Syrup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Traganth, Polyvinylpyrrolidon, usw.), ein Vehikulum (z. B. Lactose, Sucrose, Maisstärke, Kaliumphosphat, Sorbit, Glycin, usw.), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, usw.), Desintegratoren (z. B. Kartoffelstärke, usw.), Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat, usw.) und dergleichen sein. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können, wenn sie oral verabreicht werden, in Form einer festen Zubereitung vorliegen, wie z. B. von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten usw., oder in Form einer flüssigen Zubereitung, wie z. B. einer Lösung, Suspension, Emulsion. Wenn sie parenteral verabreicht werden, können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form einer Zubereitung für die Injektion oder eine Zubereitung zur intravenösen Tropfinfusion unter Verwendung von destilliertem Wasser zur Injektion, einer isotonischen Natriumchloridlösung, einer wässerigen Glucoselösung, usw., sein.
Die Dosierung der vorliegenden Verbindungen [I] variiert abhängig vom Alter, Gewicht und dem Zustand der Patienten, oder der Schwere der zu heilenden Erkrankung, liegt aber im Falle einer oralen Verabreichung normalerweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 40 mg/kg/Tag. Im Falle einer parenteralen Verabreichung liegt die Dosierung der vorliegenden Verbindungen [I] im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg/Tag, und vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag.
Die gewünschte Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisches Salz davon können hergestellt werden, indem man eine Acrylophenon-Verbindung der Formel [II]:
worin X, OY und Z und die strichlierte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, einer Reduktion unterwirft, und, wenn erforderlich, das Produkt dann in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.
Die Reduktionsreaktion wird nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt, z. B. durch Reduktion mit einem Metallhydrid, katalytische Reduktion usw. Die Reduktion mit einem Metallhydrid wird z. B. unter Verwendung eines Metallhydrids in einem Lösungsmittel durchgeführt, und die katalytische Reduktion wird unter Verwendung eines Katalysators und mit Wasserstoffgas von Atmosphärendruck in einem Lösungsmittel hindurchgeführt.
Bei der katalytischen Reduktion kann der Katalysator irgendein üblicher sein, ist aber vorzugsweise Palladium/Kohle, Platin/Kohle, Platinoxid usw.
Bei der Reduktion mit einem Metallhydrid kann das Metallhydrid irgendein solches sein, das eine Doppelbindung reduzieren kann, vorzugsweise aber ein solches, das ein Keton nicht reduziert, z. B. Natriumtellurhydrid (NaTeH), das gemäß einem im Synthesis (1978), Seite 545, beschriebenen Verfahren hergestellt wird. Natriumtellurhydrid wird normalerweise in einer Menge von 1 bis 3 Moläquivalenten, und vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Moläquivälenten, pro 1 Moläquivalent der Verbindung [II] verwendet.
Das Lösungsmittel kann irgendein solches sein, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, z. B. ein organisches Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Essigsäure usw.), oder eine Mischung aus diesen organischen Lösungsmitteln und Wasser.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur unter Kühlen bis zu einer Temperatur unter Erhitzen, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 10ºC bis 30ºC, durchgeführt.
Wenn die strichlierte Linie der Ausgangsverbindung [II] die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, kann diese Doppelbindung auch durch die Reduktionsreaktion reduziert werden, und die vorliegende Erfindung umfaßt auch die so erhaltene Verbindung.
Die so erhaltenen Verbindungen können außerdem wie folgt in eine andere erfindungsgemäße Verbindung überführt werden.
Unter den vorliegenden Verbindungen [I] kann die Verbindung der Formel [I], worin Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, worin die 6-Hydroxygruppe acyliert ist, d. h. eine Verbindung der Formel [I-b]
worin R eine Acylgruppe ist, und die anderen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel [I], worin Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, d. h. eine Verbindung der Formel [I-a]
worin die Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, einer Acylierung unterwirft.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [I], kann die Verbindung der Formel [I], worin Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, worin die 2- und die 3-Hydroxygruppe acyliert sind, d. h. eine Verbindung der Formel [I-c]
worin die Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden, indem man die 4- und die 6-Hydroxygruppen der β-D-Glucopyranosylgruppe der Verbindung [I-a] schützt unter Erhalt der Verbindung der Formel [III]
worin R' eine Schutzgruppe ist, und die anderen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die 2- und die 3-Hydroxygruppen der β-D- Glucopyranosylgruppen der Verbindung [III] acyliert, und dann die Schutzgruppe daraus entfernt.
In der Verbindung [III] kann die Schutzgruppe irgendeine konventionelle Schutzgruppe sein, aber diese zwei Schutzgruppen sind vorzugsweise unter Ausbildung einer Benzylidengruppe oder einer Alkylidengruppe, wie z. B. einer Isopropylidengruppe, kombiniert.
Die Acylierungsreaktion der Ausgangsverbindung [I-a] oder der Verbindung [III] kann durchgeführt werden, indem man eine organische Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht (z. B. eine C&sub1;-C&sub1;&sub9;-Alkylcarbonsäure, eine Niederalkoxy-niederalkylcarbonsäure, eine Niederalkoxycarbonsäure, Benzoesäure usw.), oder ein Salz davon oder ein reaktives Derivat davon (nachfolgend werden diese Gruppen als Acylierungsmittel bezeichnet) mit der Ausgangsverbindung umsetzt.
Die Umsetzung der organischen Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht, oder einem Salz davon, mit der Ausgangsverbindung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, und die Umsetzung eines reaktiven Derivates der organischen Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht, mit der Ausgangsverbindung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt.
Das Salz einer organischen Säure kann z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz, wie z. B. ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz, Calciumsalz usw., sein. Wenn ein Salz der organischen Säure in der Kondensationsreaktion verwendet wird, wird es vorzugsweise nach Überführung in die freie Säure verwendet.
Das reaktive Derivat der organischen Säure umfaßt z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder einen aktiven Ester der entsprechenden organischen Säuren.
Das Kondensationsmittel kann irgendein konventionelles sein, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Diethylcyanophosphat, Carbonyldiimidazol, N,N- Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid, usw.
Der Säureakzeptor kann irgendein konventioneller Säureakzeptor sein, z. B. eine organische Base, wie z. B. ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid); ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat); ein Alkalimetallhydrogencarbonat (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat); ein Alkalmetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid), oder eine organische Base, wie z. B. Tri-niederalkylamin (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin); Pyridin; Dimethylaminpyridin; Anilin; Dimethylanilin, usw.
Das Lösungsmittel kann irgendein konventionelles sein, das die Reaktion nicht beeinträcht, z. B. Dichlormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Pyridin, usw.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur unter Kühlen bis zu einer Temperatur unter Erhitzen, und vorzugsweise bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC, und inbesondere bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC, durchgeführt.
Wenn OY in der Ausgangsverbindung eine freie Hydroxygruppe ist, kann in der Acylierungsreaktion diese Hydroxygruppe gegebenenfalls acyliert werden, wobei aber die vorliegende Erfindung auch diese so erhaltene Verbindung umfaßt.
Die Verbindung [I-a] der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls als synthetisches Zwischenprodukt für die vorliegenden Propiophenon-Derivate [I], worin Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe oder 4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β- D-glucopyranosylgruppe ist, worin eine oder mehrere Hydroxygruppen dieser Gruppen acyliert ist/sind, brauchbar.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen [I] kann die Verbindung der Formel [I], worin X eine Methylengruppe ist und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, d. h. eine Verbindung vom Inden-Typ der Formel [I-d]
worin die Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden, indem man ein Wasserstoffatom und eine austretende Gruppe A aus einer Verbindung vom Indan-Typ der Formel [IV]
entfernt, worin A eine austretende Gruppe ist, und die anderen Symbole die vorstehend angegeben Bedeutung besitzen, und die hergestellt wird, indem man vorher eine austretende Gruppe A in eine Verbindung der Formel [I] einführt, in der X eine Methylengruppe ist und die strichlierte Linie die Abwesenheit einer Doppelbindung bedeutet.
Die Entfernung wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt.
Die austretende Gruppe A kann irgendeine konventionelle austretende Gruppe sein, vorzugsweise ein Halogenatom, wie z. B. Chlor, Brom, usw., eine Methansulfonyloxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe, und dergleichen.
Die Base umfaßt z. B. eine organische Base, wie z. B. Tri-niederalkylamin (z. B. Triethylamin, Dilsopropylethylamin, usw.); Pyridin; Dimethylaminopyridin; Anilin; Dimethylanilin; usw..
Das Lösungsmittel kann irgendein konventionelles sein, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, z. B. Dichlormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Pydridin, usw..
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur unter Kühlen bis zu einer Temperatur unter Erhitzen, und vorzugsweise unter Erhitzen und insbesondere bei einer Temperatur von 100ºC bis 150ºC, hindurchgeführt.
Durch diese Entfernung kann eine Mischung aus einer Verbindung vom 5- Inden-Typ und einer Verbindung vom 6-Inden-Typ erhalten werden, und die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls diese Mischung. Wenn eine Mischung einer Verbindung vom 5-Inden-Typ und einer Verbindung vom 6-Inden-Typ erhalten wird, werden, wenn erforderlich, beide Verbindungen vom Inden-Typ durch Chromatographie, usw. getrennt.
Die Ausgangsverbindung [II] kann hergestellt werden indem eine Acetophenonverbindung der Formel [V]
worin Z' eine β-D-Glucopyranosylgruppe oder eine 4-O-[α-D-Glucopyrano-syl)- β-D-glucopyranosylgruppe ist, worin eine Hydroxygruppe dieser Gruppen gegebenenfalls geschützt sein kann, und OY die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Aldehyd-Derivat der Formel [VI]
worin die Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert, und, wenn erforderlich, die Schutzgruppe aus dem Produkt entfernt, und, wenn erforderlich, das Produkt acyliert.
Wenn Z' der Ausgangsverbindung [V] eine β-D-Glucopyranosylgruppe mit einer geschützten Hydroxygruppe oder einer 4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D- glucopyranosylgruppe ist, kann die Schutzgruppe irgendeine konventionelle Schutzgruppe sein, wie z. B. eine Niederalkanoylgruppe, und die Schutzgruppe kann nach einem konventionellen Verfahren, wie z. B. einer Hydrolyse, entfernt werden.
Die Kondensationsreaktion der Acetophenoverbindung [V] und des Aldehyd-Derivats [VI] wird nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt, z. B. in Gegenwart einer Base (z. B. eines Alkalimetallhydroxids, usw.) in einem Lösungsmittel (z. B. einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol oder einer Mischung dieser organischen Lösungsmittel und Wasser) bei einer Temperatur unter Kühlen bis zu einer Temperatur unter Erhitzen, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 10ºC bis 30ºC.
Wenn die Acylierungsreaktion bei der Herstellung der Ausgangsverbindung [II] erforderlich ist, kann die Acylierungsreaktion nach dem gleichen Verfahren wie die Acylierungsreaktion der Verbindung [I-a] oder der Verbindung [III] durchgeführt werden. Der Acylierungsgrad, d. h. die Acylierung aller Hydroxygruppen oder die selektive Acylierung einer spezifischen Hydroxygruppe der Glucosylgruppe, kann ausgewählt werden, indem man den Unterschied der stereo-strukturellen Umstände um die Hydroxygruppen und/oder die Menge des Acylierungsmittels berücksichtigt und steuert.
Die so erhaltene Verbindung [II] kann in der nachfolgenden Reaktion nach Reinigung verwendet werden, kann aber auch ohne Reinigung verwendet werden.
Die Verbindung [IV] kann nach dem in folgendem Schema angegebenen Verfahren hergestellt werden.
worin A' eine geschützte Hydroxygruppe ist, und die anderen Gruppen die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, d. h. durch die Stufen:
(a) Herstellung eines Grignard-Reagens aus der Verbindung [VII] und Magnesium auf konventionelle Weise, Umsetzung des Reagens mit Dimethylformamid, usw. in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran) unter Erhalt einer formylierten Verbindung [VIII], worin die Schutzgruppe für A' irgendeine konventionelle Schutzgruppe sein kann, die nach einem konventionellen Verfahren entfernt werden kann, z. B. eine Tetrahydropyranylgruppe;
(b) Kondensation der Verbindung [VIII] mit der Verbindung [V] unter Erhalt der Verbindung [IX], die nach dem gleichen Verfahren wie bei der Herstellung der Verbindung [II] durchgeführt wird;
(c) Reduktion der Verbindung [IX] unter Erhalt der Verbindung [X], die nach dem gleichen Verfahren wie bei der Herstellung [I] durchgeführt wird; und
(d) Entfernung der Schutzgruppe, Überführung der Hydroxygruppe in eine austretende Gruppe unter Erhalt der Verbindung [IV], wobei die Überführungsreaktion der Hydroxygruppe in eine austretende Gruppe auf übliche Weise durchgeführt wird durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, usw., in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Pyridin) in. Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.
Die Ausgangsverbindung [V] der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden (i) gemäß einem in Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Band 5 (1962) 1054, beschriebenen Verfahren, z. B. durch Umsetzen von 2',6'-Dihydroxyacetophenon mit 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid in Gegenwart von Kaliumhydroxid in wässerigem Aceton, und, wenn erforderlich, nachfolgendem Schützen einer phenolischen Hydroxygruppe; oder (ii) durch Erhitzen von 2',6'-Dihydroxyacetophenon mit 2,3,4,6-Tetra-Oacetyl-α-D-glucopyranosylbromid oder 2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra- O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosylbromid in Gegenwart von Cadmiumcarbonat in Toluol, Kochen der Mischung unter Rückfluß, und wenn erforderlich, nachfolgendem Schutzen einer phenolischen Hydroxygruppe.
In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet eine Niederalkoxygruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, tert.-Butoxygruppe, usw..
Die C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, 2-Methylpropionylgruppe, Valerylgruppe, Pivaloylgruppe, Laurylgruppe, Myristoylgruppe, Palmitoylgruppe, Stearoylgruppe, usw..
Unter den vorstehend genannten Alkanoylgruppen bedeutet Niederalkanoylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Das β-D-Glucopyranosyl hat die Struktur der folgenden Formel:
und das 4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl hat die Struktur der folgenden Formel
Wirkungen
Experiment: Harnglucose-erhöhende Aktivität in Ratten
Methode:
Eine Lösung der Testverbindung (Dosierung: 100 mg/kg) wurde oral zweimal in Intervallen von 8 Stunden an männliche SD-Ratten (3 bis 5 Ratten/Gruppe, 6 Wochen alt) verabreicht. Eine Lösung der Testverbindung wurde hergestellt durch Zugeben von Tween 80 (Nacalai Tesque, Ltd., Japan, Endkonzentration: 0,5 % wässerige Lösung) zu einer Testverbindung (die Verbindung der nachfolgenden Beispiele oder Phlorizin) bei einer Geschwindigkeit von 100 mg/5 ml. In der Kontrollgruppe wurde ein 0,5%-ige wässerige Tween 80-Lösung (5 ml/kg) anstelle der Lösung der Testverbindung verabreicht. Die Ratten wurden individuell in einem Stoffwechselkäfig gehalten, und der Harn 24 Stunden nach der ersten Verabreichung der Testverbindung gesammelt. Nach Messen des Harnvolumens wurde der Harn zentrifugiert, um Verunreinigungen zu entfernen, und die darin enthaltene Harnglucosekonzentration wurde mittels eines Glucose-Analysators (Apec Co., Ltd.) bestimmt. Die Menge an Harnglucose (mg) die während 24 Stunden ausgeschieden wurde, wurde auf der Basis des Harnvolumens (ml), der darin enthaltenden Harnglucosekonzentration (mg/dl) und des Gewichts der Ratten bestimmt, und als mg/24 Stunden/200 g Körpergewicht angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Testgruppe (Beispiel Nr.) Harnglucosemenge*1) (mg/24 Stunden/200 g)
1 591±105
3 140±10
4 461±29
5*2) 326.7±105
6 1281.9±137.2
7 1198.8±102.2
8 582.6±18.0
9 719.9±45.0
11 687.6±47.7
13 727.7±87.5
14 516.0±9.4
15 235.8±20.4
16 412.6±33.1
17 331.3±39.3
Phlorizin 12.7±6.9
Kontrollgruppe 2.5±1.3
+1) : Mittelwert±Standardabweichung
*2) : Als Testverbindung wurde eine Mischung verwendet
Aus den vorstehenden Ergebnissen wird es klar, daß das erfindungsgemäße Propiophenon-Derivat [I] eine ca. 11 bis 100-mal stärkere Harnglucoseerhöhende Aktivität als Phlorizin zeigt.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird nun detailliert durch die folgenden Beispiele und das Vergleichsbeispiel veranschaulicht, ohne darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Zu einer Mischung aus 2'-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxyacetophenon (965 mg), Benzo[b]furan-5-carbaldehyd (350 mg) und Ethanol (10 ml) wurde tropfenweise eine 50 %-ige wässerige Kaliumhydroxidlösung (2 ml) zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und zum Rückstand Wasser und Diisopropylether zugegeben. Die Mischung wird gerührt und die wässerige Schicht gesammelt. Die wässerige Schicht wird mit einer 10%-igen Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft, und rohes 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy- 3-(5-benzo[b]furanyl)acrylophenon erhalten. Dieses Produkt wird zu einer Lösung aus Natriumtellurhydrid in Ethanol (15 ml), die vorher aus Tellur (383 mg) Natriumborhydrid (270 mg) hergestellt wurde, zugegeben, und die Mischung bei Raumtempertur 2,5 Stunden lang reagieren gelassen. Unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt, und zum Filtrat Wasser und Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wird gerührt, und die organische Schicht gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und ergibt 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy- 3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (480 mg).
NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,47 (1H, m), 3,71 (1H, ddd, J = 1,7, 5,1; 11,4 Hz), 4,56 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,03 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 1,0, 3,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,98 (1H, s).
FABS (m/z): 467 [(M+Na)&spplus;]

Beispiel 2

Zu einer Mischung aus 2'-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxyacetophenon (1500 mg), Benzo[b]furan-5-carbaldehyd (545 mg) und Ethanol (15 ml) wird tropfenweise eine 50 %-ige wässerige Kaliumhydroxidlösung (3 ml) zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines 10%-igen Platin/Aktivkohle-Katalysator (303 mg) unter Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wird mittels Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand werden Toluol und Wasser zugegeben und die Mischung gerührt. Die wässerige Schicht wird durch Filtration gewonnen, mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und ergibt 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy- 3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (982 mg). Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung des Beispiels 1.

Beispiel 3

2'-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-aceto-acetophenon (1268 mg) und Benzo[b]furan-5-carbaldehyd (911 mg) werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 behandelt und ergeben rohes 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)acrylophenon. Dieses Produkt wird in einer Mischung aus Ethanol (20 ml) und Essigsäure (2 ml) gelöst und die Mischung unter Verwendung von 10 % Palladium/Kohle (0,5 g) unter Atmosphärendruck einer katalystischen Hydrierung unterworfen. Der Katalysator wird mittels Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand werden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung gerührt. Die organische Schicht wird gesammelt, mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet, und zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform/Diisopropylether pulverisiert und das erhaltene Pulver mittels Filtration gewonnen und getrocknet und ergibt 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(2,3- dihydro-5-benzo[b]furanyl)propiophenon (920 mg).
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,15-3,38 (6H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,46 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,55 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,11 (1H, breit-s), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 11,00 (1H, s)
FABMS (m/z): 469 [(M+Na)&spplus;]

Beispiel 4

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 behandelt und ergeben 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'- hydroxy-3-(5-benzo[b]thienyl)propiophenon
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,47 (1H, m), 3,71 (1H, ddd, J = 1,5, 5,1, 11,7 Hz), 4,56 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,93 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,10 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 1,5, 8,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 0,7, 5,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,01 (1H, s)
FABMS (m/z): 483 [(M+Na)&spplus;]

Beispiel 5

(1) 6-Bromindan-1-ol (3,01 g) und Dihydropyran (1,78 g) werden in Dichlormethan (50 ml) gelöst und dazu Pyridinium p-toluolsulfonat (178 mg) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat) gereinigt und ergibt 6-Brom-1-tetrahydropyranyloxyindan (4,10 g)
MS (m/z): 296, 298 (M&spplus;)
(2) Eine Mischung aus Magnesium (228 mg) und Jod (3 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wird bei 60ºC unter einer Argon-Atmosphäre erhitzt, und dazu tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 6-Brom-1-tetrahydropyranyloxyindan (2,60 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Nach Zugabe wird die Mischung eine Stunde lang bei 70ºC gerührt. Zur Mischung wird tropfenweise eine Lösung aus Dimethylformamid (959 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung unter Eiskühlung eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wird in eine Mischung aus Eis/Essigsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat) gereinigt und ergibt 1-Tetrahydropyranyloxyindan-6- carbaldehyd (1081 mg).
MS (m/z): 246 (M&spplus;)
(3) 2'-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxyacetophenon und 1-Tetrahydropyranyloxyindan-6-carbaldehyd werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 behandelt und ergeben 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(1-tetrahydropyranyloxyindan-6-yl)propiophenon
FABMS (m/z): 567 [(M+Na)&spplus;]
(4) 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(1-tetrahydropyranyloxyindan-6-yl)propiophenon (1160 mg) wird in Pyridin (10 ml) gelöst und dazu Essigsäureanhydrid (1,63 g) zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird zur Entfernung des Pyridins eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und ergibt 2'- (2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-acetoxy-3-(1-tetrahydropyranyloxyindan-6-yl)propiophenon (1438 mg). Dieses Produkt wird in einer Mischung aus Essigsäure (20 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (5 ml) gelöst und die Mischung gerührt. Die organische Schicht wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Aceton) gereinigt und ergibt 2'- (2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-acetoxy-3-(1-hydroxyindan-6-yl)propiophenon (1071 mg).
FABMS (m/z): 693 [(M+Na)&spplus;]
(5) 2'-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-acetoxy-3- (1-hydroxyindan-6-yl)propiophenon (1054 mg) wird in Pyridin (30 ml) gelöst, dazu p-Toluolsulfonylchlorid (329 mg) zugegeben, und die Mischung bei 75ºC über Nacht gerührt. Zur Mischung wird p-Toluolsulfonylchlorid (150 mg) zugegeben, und die Mischung 2 Tage lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird zur Entfernung des Pyridins eingedampft, und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchrömatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Ethylacetat) gereinigt und ergibt eine Mischung aus 2'-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(inden-6-yl)propiophenon und 2'-(2,3,4,6-Tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(inden-5-yl)propiophenon (1 : 1) (676 mg).
FABMS (m/z): 633 [(M+Na)&spplus;]
(6) Eine Mischung (660 mg) aus 2'-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3- (inden-6-yl)propiophenon und 2'-(2,3,4,6- Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(inden-5-yl)propiophenon wird in Methanol (20 ml) gelöst und dazu Kaliumcarbonat (1 g) und Wasser (0,2 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 10%-iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlen neutralisiert, und dazu Ethylacetat gegeben. Die Mischung wird gerührt und die organische Schicht gesammelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol) gereinigt und ergibt eine Mischung aus 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(inden-6-yl)propiophenon und 2'-(β- D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(inden-5-yl)propiophenon (1 : 1) (441 mg).
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,94 (2Hx2, t, J = 7,5 Hz), 3,1-3,4 (8Hx2, m), 3,46 (1Hx2, m), 3,70 (1Hx2, ddd, J = 1,9, 5,3, 11,7 Hz), 4,55 (1Hx2, t, J = 5,4 Hz), 4,93 (1Hx2, d, J = 7,2 Hz), 5,02 (1Hx2, d, J = 5,2 Hz), 5,09 (1Hx2, d, J = 4,7 Hz), 5,22 (1Hx2, d, J = 5,1 Hz), 6,53 (1H, dt, J = 5,5, 2,0 Hz), 6,55 (1Hx2, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 5,5, 2,0 Hz), 6,68 (1Hx2, d, J = 8,1 Hz), 6,88 (1Hx2, m), 7,07 (1H, dd, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,25 (1Hx2, t, J = 8,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, s), 11,02 (1Hx2, s)
FABMS (m/s): 465 [(M+Na)&spplus;]

Beispiel 6

(1) Zu einer Mischung aus 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5- benzo[b]furanyl)propiophenon (4,4 g) und Dichlormethan (80 ml) werden Benzaldehyddimethylacetal (3,04 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,19 g) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Die Mischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und der resultierende Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol) gereinigt und ergbt 2'-(4,6-O-Benzyliden-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (5,84 g).
NMR (DMSO d&sub6;) δ: 3,00 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,2-3,4 (6H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,20 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,47 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,58 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 1,0, 2,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,35-7,55 (7H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,82 (1H, s)
FABMS (m/z): 555 [(M+Na)&spplus;]
(2) 2'-(4,6-O-Benzyliden-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5- benzol[b]furanyl)propiophenon (5,78 g) wird in Pyridin (50 ml) gelöst, und dazu Essigsäureanhydrid (6,65 g) gegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur vier Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wird Ethylacetat zugegeben und die Mischung in Eis/10 %-iger Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Mischung wird gerührt und die organische Schicht gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, und rohes 2'-(2,3-Di-O-acetyl-4,5-O-benzyliden-β-D-glucopyranosyloxy)-6'- acetoxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (7,24 g) erhalten. Dieses Produkt (520 mg) wird mit Essigsäure (10 ml) gelöst, und dazu Wasser (1,5 ml) und p-Toluolsulfonsäure (45 mg) zugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden lang bei 50ºC gerührt, und dazu Wasser und Ethylacetat gegeben. Die Mischung wird gerührt und die organische Schicht gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/- Methanol) gereinigt und 2'-(2,3-Di-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'- acetoxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (360 mg) erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,88 (3H, s), 2,00 (6H, s), 2,9-3,1 (4H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 8,0, 9,8 Hz), 5,11 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,59 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 1,7, 8,5 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz)
FABMS (m/z): 593 [(M+Na)&spplus;]

Beispiel 7

(1) 2'-(2,3-Di-O-acetyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosyloxy)-6'- acetoxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (7,20 g) wird in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (40 ml) und Methanol (40 ml) gelöst, und dazu Natriumhydrogencarbonat (4,28 g) und Wasser (0,8 ml) gegeben, und die Mischung 6,5 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Natriumhydrogencarbonat wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet, und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Ethylacetat) gereinigt und 2'-(2,3-Di-O-acetyl-4,6-O-benzyliden-β-D- glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (5,20 g) erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,98 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,90-3,05 (4H, m), 3,70- 4,00 (3H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 5,05 (1H, dd, J = 7,9, 9,4 Hz), 5,41 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,63 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,38 (5H, s), 7,45-7,55 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,28 (1H, s)
FABMS (m/z): 639 [(M+Na)&spplus;]
(2) 2'-(2,3-Di-O-acetyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosyloxy-6'- hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (1,21 g) wird in Essigsäure (15 ml) gelöst und dazu Wasser (1,5 ml) und p-Toluolsulfonsäure (43 mg) gegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur 4,5 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung werden Wasser und Ethylacetat zugegeben, und die Mischung gerührt. Die organische Schicht wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/- Methanol) gereinigt und 2'-(2,3-Di-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'- hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (915 mg) erhalten.
Schmelzpunkt 127-129ºC
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,92 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,85-3,05 (4H, m), 3,45- 3,75 (4H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 8,0, 9,8 Hz), 5,09 (1H, t, J = 9,7 Hz), 5,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,55 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,28 (1H, s).
FABMS (m/z): 551 [(M+Na)&spplus;]

Beispiele 8 bis 10

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 7 behandelt und ergeben die in Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen. Tabelle 2

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5- benzo[b]furanyl)propiophenon (889 mg) und Ethoxyessigsäure (250 mg) in Pyridin (25 ml) wird unter Eiskühlung N,N-Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (1527 mg) zugegeben, und die Mischung unter Raumtemperatur 19 Stunden lang gerüht. Zur Reaktionslösung werden eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform zugegeben und die Mischung gerührt. Die organische Schicht wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und dazu Triethylamin (202 mg) gegeben. Die Mischung wird bei 5O ºC 40 Minuten lang gerüht, und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol) gereinigt und ergibt 2'-(6-O-Ethoxyacetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (377 mg).
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,1- 3,3 (5H, m), 3,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,03 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 1,8, 11,7 Hz), 4,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 1,0, 2,2 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,87 (1H, s)
FABMS (m/z): 553 [(M+Na)&spplus;]

Beispiele 12 bis 15

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 11 behandelt und die in Tabelle aufgelisteten Verbindungen erhalten Tabelle 3

Beispiel 16

2'-[2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyloxy]-6'-hydroxyacetophenon (1541 mg) und Benzo[b]- furan-5-carbaldehyd (350 mg) werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 oder 2 behandelt und 2'-[4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyloxy]- 6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (415 mg) erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,00 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,0-3,8 (14H, m), 4,4-4,6 (2H, breit), 4,90 (2H, breit), 4,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,06 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,47 (1H, breit), 5,60 (1H, breit), 6,56 (1H, dd, J = 0,7, 8,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 1,0, 2,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,95 (1H, s)
FABMS (m/z) [(M+Na)&spplus;]

Beispiel 17

2'-[2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyloxy]-6'-hydroxyacetophenon (1541 mg) und Benzo[b]- thiophen-5-carbaldehyd (389 mg) werden auf die gleiche Weise wie im Bei spiel 1 behandelt und 2'-[4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyloxy]- 6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]thienyl)propiophenon (645 mg) erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,03 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,0-3,8 (14H, m), 4,51 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,57 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,88 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,06 (1H, d, J = 3,8 Hz), 5,40 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,47 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,61 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 1,6, 8,7 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 10,97 (1H, s).
FABMS (m/z): 645 [(M+Na)&spplus;]

Beispiel 18

2'-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxyacetophenon (5 g) und Benzo[b]furan-5-carbaldehyd (1,81 g) werden (i) auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 behandelt und rohes 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)acrylophenon erhalten, das in einer Mischung aus Ethanol (50 ml) und 10%-iger wässeriger Kaliumhydroxidlösung (10 ml) gelöst wird. Die Mischung wird einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines Platinoxids-Katalysators (120 mg) unter Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat mit 10%-iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlen neutralisiert, und unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wird Ethylacetat zugegeben, und die Mischung gerührt, und die organische Schicht gesammelt; (ii) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und rohes 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)acetophenon erhalten, das in einer Mischung aus Ethanol (50 ml) und 10 %-iger wässeriger Kaliumhydroxidlösung (10 ml) gelöst wird. Zu der Lösung wird 4-N,N-Dimethylaminopyridin (2,5 g) zugegeben und die Mischung einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines 10% Palladium/Kohle-Katalysators (1,1 g) unter Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Filtrat mit einer 10 %-igen Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlen neutralisiert, und unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wird Ethylacetat zugegeben, und die Mischung wird gerührt, und die organische Schicht gesammelt; oder (iii) auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 behandelt und die organische Schicht gesammelt.
Die so erhaltene organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der resultierende Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon (3,4 g) erhalten. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung des Beispiels 1.

Beispiel 19

Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 11 behandelt und 2'-(6-O-Methoxycarbonyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,1-3,4 (5H, m), 3,63 (1H, m), 3,64 (3H, s), 4,15 (1H, dd, J = 6,4, 11,6 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 2,0, 11,6 Hz), 4,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,34 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,35 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,64 (1H, d, J = B,1 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 1,0, 2,2 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,88 (1H, s)
FABMS (m/z): 525 [(M+Na)&spplus;]

Vergleichsbeispiel 1

Eine Mischung aus 2',6'-Dihydroxyacetophenon (1,065 g), Cadmiumcarbonat (4,83 g) und Toluol (100 ml) wird am Rückfluß gekocht, während das Lösungsmittel mittels einer Dien-Stark-Falle entfernt wird. Nachdem 30 ml des Lösungsmittels entfernt sind, wird zu der Reaktionsmischung 2,3,6-Tri-O- acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosylbromid (11,42 g) zugegeben und die Mischung 17 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt, und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und 2'-O-[2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]-6'-hydroxyacetophenon (4,30 g) erhalten.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1750, 1630
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,01 (3H, s), 2,03 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,84-4,35 (6H, m), 4,46 (1H, dd, J = 2,9, 12,2 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 4,2, 10,5 Hz), 5,06 (1H, t, J = 9,8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 5,35-5,47 (3H, m), 6,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,3 Hz), 12,96 (1H, s)
FABMS (m/z): 793 [(M+Na)&spplus;]

Ergebnisse der Erfindung

Die gewünschten Propiophenon-Derivate [I] der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen eine hervorragende hypoglykämische Wirkung, dia auf ihrer inhibitorischen Wirkung der renalen Glucose-Reabsorption basiert, wodurch sie für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes gut geeignet sind. Wenn sie z. B. oral an Ratten verabreicht werden, erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Menge an Harnglucose 11 bis 100-mal stärker als Phlorizin.
Die erfindungsgemäßen Propiophenon-Derivate [I] und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen außerdem eine geringe Toxizität. Wenn z. B. 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon oder 2'-(2,3-Di-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-3-(5-benzo[b]- furanyl)propiophenon einmal in einer Dosis von 3000 mg/kg an Ratten oral verabreicht wurde, starb keine Ratte. Das Aglykon der erfindungsgemäßen Propiophenon-Verbindung [I], das ein Hydrolysat davon ist, zeigt außerdem eine extrem geringe inhibitorische Wirkung auf den Glucose-Transporter vom katalysierten Diffusions-Typ.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen [I] kann deshalb Hyperglykämle behandelt werden, wodurch der sich selbst-verschlimmernde Zyklus der Glucose-Toxizität unterbrochen wird, weshalb die Propiophenon-Derivate [I] und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Propylaxe oder Behandlung von Diabetes, wie z. B. Insulin-abhängiger Diabetes (I-Typ-Diabetes), oder Insulin-unabhängiger Diabetes (II-Typ-Diabetes) geeignet sind.

Claims

1. Propiophenon-Derivat der Formel (I)

worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Metylengruppe ist, und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, oder X ein Sauerstoffatom ist und die strichlierte Linie die Abwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, OY eine geschützte 'oder nicht geschützte Hydroxygruppe ist, Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, worin die 2- und die 3- Hydroxygruppen oder die 6-Hydroxygruppe gegebenenfalls acyliert sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus einer C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylgruppe, einer Niederalkoxy-niederalkanoylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Benzoylgruppe, oder 4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl, und worin Niederalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Niederalkanoyl eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, OY eine Hydroxygruppe ist, Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, worin die 2- und die 3-Hydroxygruppen oder die 6-Hydroxygruppe gegebenenfalls acyliert sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus einer C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylgruppe, einer Niederalkoxyniederalkanoylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Benzoylgruppe, und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, OY eine Hydroxygruppe ist, Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe oder eine 4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosylgruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist, OY eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist, Z eine 2,3-Di(O-(Niederalkanoyl)-β-D-glucopyranosylgruppe, eine 2,3-Di-O-(Niederalkoxy-niederalkanoyl)-β-D-glucopyranosylgruppe, eine 6-O- (C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoyl)-β-D-glucopyranosylgruppe, eine 6-O-(Niederalkoxy-niederalkanoyl)-β-D-Glucopyranosylgruppe oder eine 6-O-Benzoyl-β-D-glucopyranosylgruppe ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist, OY eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist, Z eine 2,3-Di-O-(Niederalkanoyl)-β-D-glucopyranosylgruppe ist.

6. 2'-[2,3-Di-O-(Niederalkanoyl)-β-D-glucopyranosyloxy]-6'- hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon oder 2'-[2,3-Di-O-(Niederalkanoyl)-β-D-glucopyranosyloxy]-6'-(niederalkanoyloxy)-3-(5-benzo[b]- furanyl)-propiophenon, worin Niederalkanoyl eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

7. 2'-(β-D-Glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy-(3-(5-benzo[b]- furanyl)propiophenon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

8. Propiophenon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist, OY eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist, Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, und worin Niederalkanoyl eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

9. Propiophenon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, OY eine Hydroxygruppe ist, Z eine 6-O-(Niederalkoxycarbonyl)-β-D-glucopyranosylgruppe ist, und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, und wobei Niederalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

10. Propiophenon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist, OY eine Niederalkanoyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe ist, Z eine 6-O-(Niederalkoxycarbonyl)-β-D-glucopyranosylgruppe ist, und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, und worin Niederalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niederalkanoyl eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

11. 2'-(6-O-Niederalkoxycarbonyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'- hydroxy-3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon, worin Niederalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:

12. 2'-(6-O-Methoxycarbonyl-β-D-glucopyranosyloxy)-6'-hydroxy- 3-(5-benzo[b]furanyl)propiophenon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

13. Verfahren zur Herstellung eines Propiophenon-Derivats der Formel (I):

worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe ist und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, oder X ein Sauerstoffatom ist und die strichlierte Linie die Abwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, OY eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe ist, Z eine β-D-Glucopyranosylgruppe ist, worin die 2- und die 3-Hydroxygruppen oder die 6-Hydroxygruppe gegebenenfalls acyliert sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus einer C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylgruppe, einer Niederalkoxyniederalkanoylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Benzylgruppe, oder eine 4-O-(α-D-Glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosylgruppe, und worin Niederalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niederalkanoyl einer geradkettige oder verzweigte Alkanyolgruppe 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel [II]

worin X, OY und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, einer Reduktion unterwirft, und wenn erforderlich, das Produkt dann in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.

14. Verfahren zur Herstellung eines Propiophenon-Derivats der Formel [I-b]

worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe ist und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet, oder X ein Sauerstoffatom ist und die strichlierte Linie die Abwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, OY eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe ist, R eine Acylgruppe ist ausgewählt aus einer C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylgruppe, einer Niederalkoxy-niederalkanoylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Benzylgruppe, und worin Niederalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niederalkanoyl eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel [I-a]

worin X, OY und die strichlierte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, einer Acylierung unterwirft, und wenn erforderlich, das Produkt dann in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.

15. Verfahren zur Herstellung eines Propiophenon-Derivats der Formel [I-c]

worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe ist, und die strichlierte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet oder X ein Sauerstoffatom ist und die strichlierte Linie die Abwesenheit einer Doppelbindung bedeutet, OY eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe ist, R eine Acylgruppe ist ausgewählt aus einer C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkanoylgruppe, einer Niederalkoxy-niederalkanoylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe und einer Benzoylgruppe, und worin Niederalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Niederalkanoyl eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel [III]

worin R' eine Schutzgruppe ist, und X, OY und die strichlierte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, einer Acylierung unterwirft, die Schutzgruppen entfernt, und wenn erforderlich, das Produkt dann in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge in einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Mischung mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfaßt.

17. Antidiabetikum, dadurch gekennzeichnet, daß es eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Mischung mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfaßt.

18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes.