JP5574432B2 - エステル化α−ガラクトシルセラミド類 - Google Patents
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Description
で示される化合物(以下、化合物(I)という。)又はその塩。
[2]R1が、炭素数1〜30のアルキル基、炭素数2〜30のアルケニル基、炭素数2〜30のアルキニル基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[3]R2が、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数2〜20のアルケニル基、炭素数2〜20のアルキニル基である、上記[1]記載の化合物又はその塩。
[4]上記[1]記載の化合物。
[5]上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
[5’]R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
[6]上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する、免疫賦活剤。
[6’]R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する、免疫賦活剤。
[7]上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する、選択的IFN−γ産生誘導剤。
[7’]R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する、選択的IFN−γ産生誘導剤。
[8]上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する、抗癌剤。
[8’]R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する、抗癌剤。
[9]式(II):
で示される化合物(以下、化合物(II)という。)又はその塩。
[10]Bが、水素原子又は−CO−R1(式中、R1は、炭素数1〜30の炭化水素基を示す。)を示す、上記[9]記載の化合物又はその塩。
[11]上記[1]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における免疫賦活方法。
[11’]R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における免疫賦活方法。
[12]上記[1]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における選択的IFN−γ産生誘導方法。
[12’]R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における選択的IFN−γ産生誘導方法。
[13]上記[1]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における癌の治療方法。
[13’]R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における癌の治療方法。
[14]免疫賦活剤を製造するための、上記[1]記載の化合物又はその塩の使用。
[14’]免疫賦活剤を製造するための、R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩の使用。
[15]選択的IFN−γ産生誘導剤を製造するための、上記[1]記載の化合物又はその塩の使用。
[15’]選択的IFN−γ産生誘導剤を製造するための、R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩の使用。
[16]抗癌剤を製造するための、上記[1]記載の化合物又はその塩の使用。
[16’]抗癌剤を製造するための、R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩の使用。
[17]上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する組成物、及び
該組成物を、免疫賦活、選択的IFN−γ産生誘導もしくは癌治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した記載物
を含む商業パッケージ。
[17’]R4及びR5が水素原子である、上記[1]記載の化合物又はその塩を含有する組成物、及び
該組成物を、免疫賦活、選択的IFN−γ産生誘導もしくは癌治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した記載物
を含む商業パッケージ。
Lで示される脱離基としては、例えば、トリクロロアセトイミドイルオキシ、リン酸エステル[−OP(O)(OPh)2など]、ハロゲン(Br、Fなど)等が挙げられる。
(1)下記スキーム2の化合物(iii)とCl3CCNを、溶媒中、塩基の存在下で、イミデート化し、次いで、
(2)該イミデート化合物と化合物(xix)とを、溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銀、モレキュラーシーブの存在下で反応させて化合物(xx)を得ることもできる。
[即ち−OA2a及び−OA3aを−OHに変換した下記式:
は、常法によって単離することができ、例えば反応液を溶媒で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより単離することができる。必要により、更に精製しても良い。
原料化合物(i)は、ペンタ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノースを原料として、O. Plettenburg, V. Bodmer-Narkevitch and C-H. Wong, J. Org. Chem. 2002, 67, 4559-4564、およびS. Roy, A. Chakraborty and R. Ghosh, Carbohydr. Res., 2008, 343, 2523-2529に記載の方法又はこれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(iii’a)を塩基存在下、ハロゲン化アルキルと反応させて化合物(iii’b)を得ることができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(iii’a)に対して、通常1〜3当量である。ハロゲン化アルキルとしては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル等が挙げられる。ハロゲン化アルキルの使用量は、化合物(iii’a)に対して、通常1〜3当量である。
原料化合物(v)は、K. Murata, T. Toba, K. Nakanishi, B. Takahashi, T. Yamamura, S. Miyake, and H. Annoura, J. Org. Chem. 2005, 70, 2398-2401に記載の方法又はこれに準じた方法に従って製造することができる。
A8で示される水酸基の保護基としては、例えばt−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。R2’’で示される「炭素数1〜18の炭化水素基」としては、R2について例示した炭化水素基のうち、炭素数20および19の炭化水素基を除いたものと同様のものが例示される。スキーム5の各式中、−CH=CH−R2’’で示される基はR2に包含される。
Xで示されるハロゲン原子としては、臭素、塩素、ヨウ素等(但し、化合物(viii)のX)が挙げられる。
原料化合物(v’)はK. Murata, T. Toba, K. Nakanishi, B. Takahashi, T. Yamamura, S. Miyake, and H. Annoura, J. Org. Chem. 2005, 70, 2398-2401に従って得ることができる。
原料化合物(xxvii’)はJ. C. Tadav, S. Pamu, D. C. Bhunia, S. Pabberaja, Synlett. 2007, 992-994に従って得ることができる。
工程1は、上記スキーム2で得られた化合物(iv)と、下記スキーム10で得られた化合物(xix’’’)とを、溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銀、モレキュラーシーブの存在下で反応させて、化合物(xx’’’)を得る工程である。該工程は前記スキーム1の工程1に準じて行なうことができる。
工程1は、スキーム8の工程1で得られた化合物(xxviii’)の不飽和結合を、溶媒中、水素雰囲気下、触媒を用いて還元して、化合物(xvi’’’)を得る工程である。触媒としては、Pd(OH)2炭素、Pd炭素、Pdブラック等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物(xxviii’)1mmolに対して、通常50mg〜500mgである。溶媒としては、例えば、トリクロロメタン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、THF、これらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(xxviii’)1gに対して、通常1〜100mlである。反応温度は、通常10〜80℃、反応時間は、通常15分〜1日である。
IR:赤外分光法スペクトル
EIMS:エレクトロインパクト質量分析法スペクトル(Electron Impact Mass Spectrometry)
ESIMS:エレクトロスプレーイオン化質量分析法スペクトル
HREIMS:高分解能エレクトロインパクト質量分析法スペクトル
Calcd.:計算値
Found.:実測値
NMR:核磁気共鳴スペクトル
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数
m:マルチプレット
q:クワルテット
t:トリプレット
td:トリプルダブレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
dt:ダブルトリプレット
s:シングレット
br:ブロード
CDCl3:重クロロホルム
Bn:ベンジル基
Bu:ブチル基
Me:メチル基
Ph:フェニル基
Ts:トシル基
AgOTf:トリフルオロメタンスルホン酸銀
TBDMS:t−ブチルジメチルシリル基
TMS:トリメチルシリル基
PMB:p−メトキシベンジル基
HMPA:ヘキサメチルリン酸トリアミド
DDQ:2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン
DBN:ジアザビシクロノネン
DBU:ジアザビシクロウンデセン
PMP:4−メトキフェニル(p−メトキフェニル)
PMB:4−メトキシベンジル(p−メトキベンジル)
DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
HF:フッ化水素酸
NBS:N−ブロモスクシンイミド
WSC:1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド
THF:テトラヒドロフラン
CSA:カンファースルフォン酸
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
室温:20〜30℃
4−メチルフェニル 4,6−0−ベンジリデン−2,3−ジ−0−(4−メトキシベンジル)−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(化合物2)の合成
ペンタ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノースを原料として得られる文献既知化合物(O. Plettenburg, V. Bodmer-Narkevitch and C-H. Wong, J. Org. Chem. 2002, 67, 4559-4564.)4−メチルフェニル 4,6−0−ベンジリデン−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(化合物1)(13.28g、35.47mmol)と4−メトキシベンジルクロライド(11.65g、73.39mmol)、テトラブチルアンモニウムイオダイド(0.6g、1.62mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(100ml)溶液に水素化ナトリウム(60%オイル分散、3.12g、78.00mmol)を加えた。65℃に加温して45分間、更に70℃15分間攪拌した。室温下、氷(100g)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、粗結晶を得た。この粗結晶を加熱下、酢酸エチル(30ml)に溶解しヘキサンを加え、再結晶し、濾取し、表題化合物2(17.6g、81%)を得た。
mp 143-145℃. IRνmax(KBr) 3000-2850, 1614, 1586 (w), 1515 cm-1. 270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ. 2.30 (3H, s), 3.39 (1H, bs), 3.58 (1H, dd, J=3.2, 9.2 Hz), 3.78-3.85 (7H, m, cotaining two 3H singlets at 3.79 and 3.81 ppm), 4.10 (1H, d, J=2.5 Hz), 4.36 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.54 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.62-4.65 (4H, m), 5.47 (1H, s), 6.80-6.90 (4H, m), 7.00 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.25-7.55 (9H, m), 7.60 (2H, d, J=7.8 Hz). EIMS; m/z 614 [M]+. HREIMS, Calcd. for C36H38O7S: 614.2338. Found: 614.2339.
4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−4−メトキシベンジル−α,β−D−ガラクトピラノース(化合物3)の合成
化合物2(24.00g、39.04mmol)のアセトン(800ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(NBS)(8.40g、47.20mmol)を−20℃で加え45分間攪拌した。飽和重曹水(100ml)を加え、減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、粗結晶を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)から再結晶し、表題化合物3(19.20g、96%)を得た。
mp 130-134 ℃. IRνmax(KBr) 3419 (br), 3000-2835, 1710, 1613, 1586 (w), 1514 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 2.94 (1H, bs, OH), 3.80 (6H, s), 3.83-4.23 (6H, m),4.60-4.82 (4H, m), 5.31 (1H, bs, anomeric H), 5.48 (1H, s), 6.85-6.87 (4H, m), 7.26-7.38 (7H, m), 7.51-7.54 (2H, m). EIMS; m/z 508 [M]+. HREIMS, Calcd. for C29H32O8: 508.2097; Found: 508.2094.
トリクロロアセトイミドイル 4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(4−メトキシベンジル)−α−D−ガラクトピラノシド(化合物4)の合成
化合物3(1.87g、5.00mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液にCl3CCN(7.22g、50mmol)と炭酸セシウム(810mg、2.50mmol)を加え、24時間室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、表題化合物4(19.20g、96%)を得た。このものは精製することなく次の反応に使用した。
IR νmax(KCl) 3337 (w), 3000-2840 (w), 1732, 1672, 1613, 1586, 1514 cm-1. 270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (6H, s), 3.88-4.24 (6H, m), 4.68-4.74 (4H, m), 5.50 (1H, s), 6.59 (1H, d, J=3.2 Hz, anomeric H), 6.81-6.85 (4H, m), 7.23-7.32 (7H, m), 7.50-7.53 (2H, m), 8.55 (1H, s).
4,5−アンヒドロ−1,3−O−ベンジリデン−2−O−(4−メトキシベンジル)−D−アラビトール(化合物6)の合成
D−アラビトールを原料として得られる文献既知化合物(K. Murata, T. Toba, K. Nakanishi, B. Takahashi, T. Yamamura, S. Miyake, and H. Annoura, J. Org. Chem. 2005, 70, 2398-2401.)4,5−アンヒドロ−1,3−O−ベンジリデン−D−アラビトール(化合物5)(2.23g、10.03mmol)と4−メトキシベンジルクロライド(2.04g、13.03mmol)のDMF(10ml)溶液に水素化ナトリウム(60%オイル分散、560mg、14.00mmol)を氷冷下加えた。室温3時間攪拌した。氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9:1、3:1、最後に3:2)で溶出し、表題化合物6(3.18g、93%)を得た。
mp 108-109 ℃. IR νmax(KCl) 1613, 1584, 1514 cm-1. 270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 2.83 (1H, dd, J=2.4, 5.1 Hz), 2.91 (1H, dd, J=4.1, 4.9 Hz), 3.34 (1H, m), 3.50 (1H, d, J=1.6 Hz), 3.64 (1H, dd, J=1.6, 5.9 Hz), 3.81 (1H, s), 3.91 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.40 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.60 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.78 (1H, d, J=11.9 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32-7.35 (5H, m), 7.49-7.53 (2H, m). FABMS; m/z 342 [M]+. HRFABMS, Calcd. for C20H22O5: 342.1467. Observed: 342.1468. Anal. Found, C, 69.58; H, 6.66. Calcd. for C20H22O5: C, 70.16; H, 6.48.
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6−トリデシン(化合物9)の合成
1−オクチン(化合物7)(7.40g、113.43mmol)をヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)(150ml)とテトラヒドロフラン(THF)(300ml)の溶液に−40℃でn−ブチルリチウム(n−BuLi)(1.6Mヘキサン溶液、85.0ml、136mmol)を滴下した。1時間この温度で攪拌した後、この溶液に文献既知化合物(J. Muller, M. Brunnbauer, M. Schmidt, A. Terfort, Synthesis. 2005, 998-1004.)1−ブロモ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ペンタン(化合物8)(28.3g、136mmol)のTHF(50ml)溶液をゆっくり滴下した。室温で一夜(16時間)攪拌した。飽和塩化アンモニウム水で過剰の塩基を中和し、エーテルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1)で溶出し、表題化合物9(20.6g、65%)を得た。
IR νmax(KCl) 2934, 2859 cm-1. 270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.21-1.90 (20H, m), 2.10-2.16 (4H, m), 3.38 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J=3.0, 3.8 Hz). EIMS; m/z 195, 280 [M]+. HREIMS, Calcd. for C18H32O2: 280.2402. Observed: 280.2384.
1−ヒドロキシ−6−トリデシン(化合物10)の合成
化合物9(7.40g、26.39mmol)とp−トルエンスルホン酸1水和物(350mg、1.84mmol)のメタノール(200ml)溶液を6時間室温攪拌後、飽和重曹水(40ml)を加え、減圧下濃縮し、ヘキサン抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1)で溶出し、油状化合物として、表題化合物10(5.04g、97%)を得た。
IR νmax(KCl) 3338, 2931, 2859 cm-1. 270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.63 (14H, m), 2.10-2.20 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m).
1−ヨード−6−トリデシン(化合物11)の合成
化合物10(5.05g、25.72mmol)とトリエチルアミン(Et3N)(6.50g、64.31mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に塩化メタンスルホニル(MsCl)(3.68g、32.15mmol)を0℃で加え30分間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をアセトン(250ml)に溶解し、NaI(7.70g、51.37mmol)を加え、一夜(16時間)還流した。減圧濃縮後ヘキサン溶液とした。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1)で溶出し、油状化合物として、表題化合物11(6.54g、83%)を得た。
IR νmax(KBr) 2930, 2857 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.23-1.54 (12H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.11-2.20 (4H, m), 3.19 (1H, t, J=7.0 Hz). EIMS: m/z 306 [M]+. HREIMS: Calcd. for C18H32I: 306.0835. Observed: 306.0834.
(2R,3R,4R)−1,3−O−[(S)−ベンジリデン]−4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−11−オクタデシン(化合物12)の合成
化合物11(4.55g、14.86mmol)のジエチルエーテル−ペンタン(1:1、35ml)溶液にt−BuLi(1.5Mペンタン溶液、24ml、36.0mmol)を−78℃でアルゴン気流中加えた。5分後、室温下で1時間攪拌した後この溶液をCuI(1.42g、7.43mmol)のTHF(15ml)縣濁液に−40℃でアルゴン気流中加えた。この溶液を−30℃で30分間攪拌した後、化合物6(2.54g、7.43mmol)のTHF(20ml)溶液を上記で得られたジアルキルキュウプレイト(化合物11’)溶液に−20℃で滴下した。一夜(16時間)室温で攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(4:1、更に2:1)で溶出し、綿状結晶として表題化合物12(3.63g、94%)を得た。
mp 80-81 ℃(from hexane-EtOAc=3:1). IR νmax(KCl) 3451, 3000, 2932, 2854, 1610, 1585, 1511 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.15-1.72 (18H, m), 1.76 (1H, d, J=6.0 Hz, OH), 2.10-2.15 (4H, m), 3.56 (1H, s), 3.62 (1H, d, J=8.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.90 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.42 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.52 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.82 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.56 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.30-7.38 (5H, m), 7.52 (2H, m). FABMS (positive-ion): m/z 522 [M]+. HRFABMS (positive-ion): Calcd. for C33H46O5: 522.3345. Observed: 522.3352. Anal. Calcd. for C33H46O5: C, 75.83; H, 8.87. Found: C, 75.68; H, 8.92.
(2R,3R,4R)−1,3,4−トリヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−11−オクタデシン(化合物13)の合成
化合物12(3.05g、5.83mmol)のメタノール(180ml)溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物(p−TsOH・H2O)(300mg、1.58mmol)を加え、2時間室温で攪拌した後、飽和重曹水で塩基性とし、減圧下濃縮し酢酸エチル抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(2:1、1:1更に1:9)で溶出し、油状化合物として表題化合物13(2.16g、85%)及び回収原料(化合物12)(400mg、13%)を得た。
IR νmax(KBr) 3323 (broad), 2929, 2855, 1613, 1585 (w), 1513 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.25-1.55 (18H, m), 2.12-2.16 (4H, m), 2.26 (1H, d, J=7.6 Hz, OH), 2.53 (1H, m, OH), 2.84 (1H, d, J=7.6 Hz, OH), 3.57-3.60 (2H, m), 3.71 (3H, m), 3.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.51, 4.70 (2H, AB-q, J=11.2 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz). FABMS (positive-ion): m/z 433, 434, 435 [M+H]+. HRFABMS (positive-ion): Calcd. for C26H43O5: 435.3110. Observed: 435.3110.
(2R,3R,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,4−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−11−オクタデシン(化合物14)の合成
化合物13(2.10g、4.83mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液にt−ブチルジメチルシリル クロリド(901mg、5.85mmol)とN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)(716mg、5.80mmol)を加え、3時間室温で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、溶媒層を水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(2:1)で溶出し、ガム状化合物として表題化合物14(2.47g、93%)を得た。
IR νmax(KCl) 3504 (broad), 2934, 2859, 1614, 1515 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.09 (6H, s), 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.91 (9H, s), 1.25-1.60 (18H, m), 2.14 (4H, t, J=7.0 Hz), 2.30 (1H, d, J=7.2 Hz, OH), 3.50 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.84-3.89 (2H, m), 4.52, 4.71 (2H, AB-q, J=11.2 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz). FABMS (positive-ion): m/z 571 [M+Na]+(on addition of NaI). HRFABMS (positive-ion): Calcd. for C32H56O5SiNa: 571.3794. Observed: 579.3753.
(2R,3R,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,4−O−イソプロピリデン−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−11−オクタデシン(化合物15)の合成
化合物14(2.25g、4.10mmol)の2,2−ジメトキシプロパン(30ml)溶液にp−TsOH・H2O(60mg、0.32mmol)を加え、1時間室温で攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、溶媒層を飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9:1)で溶出し、油状化合物として表題化合物15(2.30g、95%)を得た。
IR νmax(KCl) 2934, 2856, 1615, 1515, 1249 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz, and 9H, s), 1.25-1.65 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.35 and 1.46 ppm), 2.12-2.14 (4H, m), 3.51 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.14 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.63, 4.68 (2H, AB-q, J=11.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz). FABMS (positive-ion): m/z 611 [M+Na]+(on addition of NaI). HRFABMS (positive-ion): Calcd. for C35H60O5SiNa: 611.4108. Observed: 611.4108.
(2R,3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン(化合物16)の合成
化合物15(2.02g、3.68mmol)のジクロロメタン(60ml)溶液にH2O(6ml)と2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)(2.02g、8.90mmol)を加え、1時間室温で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9:1)で溶出し、油状化合物として表題化合物16(1.60g、93%)を得た。
IR νmax(KCl) 3570, 2932, 2858, 1463, 1370 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.07 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90 (9H, s), 1.23-1.58 (23H, m, containing two 3H, singlets at 1.34 and 1.49 ppm), 1.77 (1H, m), 2.23-2.15 (4H, m), 2.30 (1H, d, J=5.2 Hz, OH), 3.56-3.67 (3H, m), 4.12-4.19 (2H, m). EIMS (positive-ion): m/z 453 [M-CH3]+, 468 [M]+. HREIMS (positive-ion): Calcd. for C27H52O4Si: 468.3635. Observed: 468.3617.
(2S,3R,4R)−2−ベンゾイルオキシ−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン(化合物17)の合成
化合物16(1.48g、3.15mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)(4.13g、15.75mmol)、安息香酸(PhCOOH)(1.69g、13.86mmol)のTHF(40ml)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(2.2Mトルエン溶液、6.30ml、13.86mmol)を−20℃で加え、30分後ゆっくり室温に迄昇温し、一夜(16時間)攪拌した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1)で溶出し、少量の副生成物(化合物17’)(0.26g)を含む油状混合物として表題化合物17(1.32g、72%)を得た。この混合物はそのまま次の反応に使用した。この混合物の一部は、分離用シリカゲルTLC板を使用して、ヘキサン−酢酸エチル(9:1)で展開し、化合物17と17’を単離精製した。
IR νmax(KBr) 2932, 2844, 1724 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ -0.03 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.12-1.55 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.36 and 1.45 ppm), 2.01 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.12 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.93 (1H, dd, J=4.8, 11.6 Hz), 3.99 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 4.18 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 5.15 (1H, m), 7.45 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.04 (2H, d, J=7.6 Hz). EIMS (positive-ion): m/z 557, 572 [M]+. HREIMS (positive-ion): Calcd. for C34H56O5Si: 572.3897. Observed: 572.3896.
(2S,3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン(化合物18)の合成
化合物17(1.34g、2.34mmol)のメタノール(72ml)溶液にナトリウムメトキシド(NaOMe)(1Mメタノール溶液、8.0ml、8.0mmol)を加え、室温で一夜(16時間)攪拌した。1/3まで減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(39:1、更に9:1)で溶出し、油状化合物として表題化合物18(840mg、77%)を得た。
IR νmax(KCl) 3575 (w), 2932, 2858, 1461 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (9H, s), 1.25-1.73 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.31 and 1.39 ppm), 2.12 (4H, t, J=7.2 Hz), 2.58 (1H, d, J=4.4 Hz, OH), 3.64-3.67 (2H, m), 3.83 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.17 (1H, m). EIMS: m/z 453, 468 [M]+. HREIMS: Calcd. for C27H52O4Si: 468.3635. Observed: 468.3635.
(2S,3S,4R)−1,2−ジヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン(化合物19)の合成
化合物18(4.34g、9.26mmol)のTHF(85ml)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(n−Bu4NF)(1M THF溶液、15.0ml、15.0mmol)を加え、室温で45分間攪拌した。1/3まで減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(3:1、更に1:1)で溶出し、油状化合物として表題化合物19(2.49g、76%)を得た。
IR νmax(KBr) 3426 (broad), 2932, 2858 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.75 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.32 and 1.41 ppm), 1.96 (1H, t, J=5.4 Hz, OH), 2.13 (1H, d, J=5.6 Hz, OH), 2.14 (1H, t, J=6.6 Hz), 3.72-3.77 (2H, m), 3.83 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J=5.8, 8.2 Hz). EIMS: m/z 339, 354 [M]+. HREIMS: Calcd. for C21H28O4: 354.2770. Observed: 354.2766.
(2S,3S,4R)−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン−1−イル 4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(4−メトキシベンジル)−α−D−ガラクトピラノシド(化合物20)および(2S,3S,4R)−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン−1−イル 4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(4−メトキシベンジル)−β−D−ガラクトピラノシド(化合物20’)の合成
化合物4(純度約90%、2.35g、3.23mmol)と化合物19(0.80g、2.26mmol)のジクロロメタン(80ml)溶液に粉末MS(モレキュラーシーブ)4Å(6g)を加え、30分間攪拌し、更に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸銀(AgOTf)(1.40g、5.45mmol)を加え2時間、更に室温で3時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(3:1、次に2:1)で溶出すると、ガム状化合物として表題化合物20(1.16g、61%)および化合物20’(0.60g、31%)が各々純品として得られた。
化合物20の物理恒数:IR νmax(KBr) 3501 (broad), 2930, 2850, 1613, 1514 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.91 (3H, m), 1.22-1.71 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.31 and 1.38 ppm), 2.12-2.16 (4H, m), 3.30 (1H, bs, OH), 3.44 (1H, m), 3.67 (1H, s), 3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.89 (1H, m), 3.95-4.07 (4H, m), 4.13-4.22 (3H, m), 4.68, 4.72 (2H, AB-q, J=11.8 Hz), 4.96 (1H, d, J=3.6 Hz, anomeric H), 5.47 (1H, s), 6.83-6.88 (4H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.50-7.53 (2H, m). FABMS: m/z 867 [M+Na]+. HRFABMS: Calcd. for C50H68O11Na: 867.4654. Observed: 867.4657.
化合物20’の物理恒数:IR νmax(KBr) 3439, 2931, 2859, 1614, 1515 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.91 (3H, m), 1.28-1.63 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.33 and 1.408 ppm), 2.11-2.15 (4H, m), 3.33 (1H, bs, OH), 3.35 (1H, s), 3.55 (1H, dd, J=3.6, 9.6 Hz), 3.73-3.89 (11H, m, containing 6H singlet at 3.80 ppm), 3.94-4.10 (3H, m), 4.28 (1H,d, J=12.0 Hz), 4.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.68 (2H, s), 4.75, 4.80 (2H, AB-q, J=10.8 Hz), 5.48 (1H, s), 5.47 (1H, s), 6.84-6.88 (4H, m), 7.26-7.30 (4H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=6.0 Hz). FABMS: m/z 867 [M+Na]+. HRFABMS: Calcd. for C50H68O11: 867.4654. Observed: 867.4671.
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン−1−イル 4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−(4−メトキシベンジル)−α−D−ガラクトピラノシド(化合物21)の合成
化合物20(594mg、0.70mmol)、セロチン酸(1.29g、3.25mmol)、DMAP(1.80g、14.73mmol)及び1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC塩酸塩(2.87g、14.97mmol))のTHF−ジクロロメタン(1:1、50ml)懸濁液を室温で5日間攪拌した。トリクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出し、蝋状物質として表題化合物21(270mg、31%)を得、更にヘキサン−酢酸エチル(1:2)で溶出し、ガム状化合物として原料化合物20(121mg、20%)を回収した。
化合物21の物理恒数:IR νmax(KBr) 2920, 2851, 1741, 1614, 1588 (w), 1515, 1469 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.85-0.91 (6H, m), 1.20-1.60 (70H, m, containing two 3H, singlets at 1.33 and 1.41 ppm), 2.13 (4H, t, J=6.8 Hz), 2.24 (2H, dt, J=2.7, 8.0 Hz), 3.63 (1H, s), 3.71 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 3.80 (6H, s), 3.87-4.04 (4H, m), 4.09-4.25 (4H, m), 4.60, 4.72 (2H, AB-q, J=11.2 Hz), 4.64, 4.73 (2H, AB-q, J=11.4 Hz), 4.95 (1H, d, J=3.2 Hz, anomeri H), 5.02 (1H, m), 5.46 (1H, s), 6.83-6.86 (4H, m), 7.26-7.35 (7H, m), 7.51 (2H, d, J=5.6 Hz). FABMS: m/z 1245 [M+Na]+. HRFABMS: Calcd. for C76H118O12Na: 1245.8515. Observed: 1245.8510.
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン−1−イル 4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシド(化合物22)の合成
化合物21(265mg、0.22mmol)のジクロロメタン−水(10:1、22ml)溶液にDDQ(265mg、1.17mmol)を加え、3時間室温で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水(2回)、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(3:1、更に3:2)で溶出し、蝋状物質として表題化合物22(167mg、78%)を得た。
IR νmax(KBr) 3395 (broad), 2921, 2851, 1725 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.91 (6H, m), 1.20-1.63 (70H, m, containing two 3H, singlets at 1.34 and 1.43 ppm), 2.13 (4H, t, J=7.2 Hz), 2.30 (2H, dt, J=4.4, 7.2 Hz), 2.39 (2H, bs, OH), 3.73-3.77 (2H, m), 3.82 (2H, bs), 4.03-4.28 (6H, m), 5.01 (1H, s, anomeric H), 5.05 (1H, dt, J=1.5, 7.0 Hz), 5.55 (1H, s), 7.36-7.37 (3H, m), 7.48-7.49 (2H, m). FABMS: m/z 1005 [M+Na]+. HRFABMS: Calcd. for C60H102O10Na: 1005.7365. Observed: 1005.7387.
2,3,4−トリ−O−ベンジル−6−O−メチル−α,β−D−ガラクトピラノース(化合物25)の合成
(工程a)化合物25bの合成
メチル α−D−ガラクトピラノシドを原料としてT. J. Lucas et al., Carbohydr. Res., 1975, 39, 39-45に従って製造される化合物25a(1.04g、2.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン(1:1、20mL)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60%ミネラルオイル懸濁物、187mg、4.68mmol)を加えた。氷冷下で15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(280μL、4.50mmol)を加え、室温下で16時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30g、ヘキサン−酢酸エチル=8:1)により精製し、表題化合物25b(839mg、78%)を無色油状として得た。
IR (film): νmax = 1600,1500 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.26 (15H, m), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12 Hz), 4.692 (1H, d, J = 12 Hz), 4.687 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10, 3.2 Hz), 3.91-3.89 (1H, m), 3.84 (1H, br.t, J = 6.4 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 10, 6.4 Hz), 3.37 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J = 10, 6.4 Hz), 3.27 (3H, s).
【補正の内容】
化合物25b(733mg、1.53mmol)の無水酢酸(20mL)溶液に、濃硫酸(0.03mL)の無水酢酸(10mL)溶液を氷冷下で加え、20分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去した。
IR (KBr): νmax = 3420,1605, 1495 cm-1.
トリクロロアセトイミドイル 2,3,4−トリ−O−ベンジル−6−O−メチル−α,β−D−ガラクトピラノシド(化合物26)の合成
(2S,3S,4R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−5(E,Z)−オクタデセン(化合物28)の合成
E-isomer: IR νmax(KBr) 3420, 2925, 2854, 1465 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.09 (6H, s), 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (9H, s), 1.25 (20H, bs), 1.34 (3H, s), 1.35-1.42 (2H, m), 1.45 (3H, s), 1.99 (2H, q, J=6.8 Hz), 2.37 (1H, d, J=4.4 Hz, OH), 3.65-3.71 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J=6.2, 8,6 Hz), 4.64 (1H, t, J=7.0 Hz), 5.61 (1H, dd, J=8.0, 15,6 Hz), 5.81 (1H, dd, J=6.6, 15,6 Hz). EIMS: m/z 453, 468 [M]+. HREIMS: Calcd. for C27H54O4Si: 470.3791. Observed: 470.3795.
Z-isomer: IR νmax(KBr) 3558, 2927, 2856, 1465 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.09 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.90 (9H, s), 1.25 (20H, bs), 1.36 (3H, s), 1.36-1.41 (2H, m), 1.45 (3H, s), 2.07-2.20 (2H, m), 2.46 (1H, d, J=4.8 Hz, OH), 3.66-3.71 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J=6.0, 12.8 Hz), 4.02 (1H, dd, J=6.4, 8,4 Hz), 5.01 (1H, m), 5.54 (1H, dd, J=9.6, 11.0 Hz), 5.71 (1H, td, J=7.4, 11.0 Hz).
(2S,3S,4R)−1,2−ジヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−5(E,Z)−オクタデセン(化合物29)の合成
IR νmax(KBr) 3420 (broad), 2925, 2854, 1465 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.92 (3H, m), 1.25-1.47 (26H, m, containing two 3H/2, singlets at 1.36 and 1.37 ppm and 3H singlet at 1.47 ppm), 2.02-2.12 (2H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.67 (0.5H, t, J=7.2 Hz, E-isomer), 5.05 (0.5H, m, Z-isomer), 5.56-5.63 (1H, m), 5.77 (0.5H, m, Z-isomer), 5.91 (0.5H, m, E-isomer).
(2S,3S,4R)−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−5(E,Z)−オクタデセ−1−イル 2,3,4−トリ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−ガラクトピラノシド(化合物30)及び(2S,3S,4R)−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−5(E,Z)−オクタデセ−1−イル 2,3,4−トリ−O−ベンジル−6−O−メチル−β−D−ガラクトピラノシド(化合物30’)の合成
化合物30(E,Z異性体混合物)の物理恒数: IR νmax(KBr) 3470 (broad), 2925, 2854, 1455 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.21-1.60 (26H, m, containing two 3H, singlets at 1.31 and 1.44 ppm), 2.02-2.06 (2H, m), 3.15-3.45 (6H, m, containing 3H, s, at 3.27 ppm), 3.57 (1H, m), 3.85-4.08 (7H, m), 4.58-4.99 (7H, m, containing an anomeric H), 5.46-5.85 (2H, m), 7.26-7.40 (15H, m).
化合物30’の一部物理データ用に、分取シリカゲルTLC板にて二重結合E,Z異性体を分離した。
化合物30’のZ-isomer:IR νmax(KBr) 3481 (broad), 2925, 2854, 1455 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.60 (26H, m, containing two 3H, singlets at 1.34 and 1.44 ppm), 2.02 (1H, m), 2.12 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.35-3.38 (2H, m), 3.46-3.54 (3H, m), 3.72 (1H, dd, J=7.4, 11.4 Hz), 3.80-3.87 (3H, m), 3.97 (1H, dd, J=6.2, 8.2 Hz), 4.13 (1H, dd, J=2.0, 11.2 Hz), 4.36 (1H, d, J=8.0 Hz, anomeric H), 4.64, 4.94 (2H, AB-q, J=11.6 Hz), 4.72, 4.75 (2H, AB-q, J=11.6 Hz), 4.81, 4.88 (2H, AB-q, J=11.0 Hz), 4.94 (1H, m), 5.48 (1H, m), 5.63 (1H, m), 7.27-7.36 (15H, m).
化合物30’のE-isomer: IR νmax(KBr) 3449 (broad), 2924, 2854, 1455 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.21-1.60 (26H, m, containing two 3H, singlets at 1.32 and 1.44 ppm), 2.02-2.08 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.38 (1H, dd, J=5.2, 8.0 Hz), 3.43-3.55 (4H, m), 3.70 (1H, dd, J=7.4, 11.4 Hz), 3.78-3.87 (3H, m), 3.93 (1H, dd, J=6.0, 8.8 Hz), 4.15 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 4.36 (1H, d, J=7.2 Hz, anomeric H), 4.59 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.65, 4.94 (2H, AB-q, J=11.6 Hz), 4.72, 4.75 (2H, AB-q, J=12.0 Hz), 4.81, 4.88 (2H, AB-q, J=11.2 Hz), 5.55 (1H, dd, J=7.4, 15.0 Hz), 5.78 (1H, td, J=7.0, 15.0 Hz), 7.26-7.36 (15H, m).
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−O−イソプロピリデン−5(E,Z)−オクタデセ−1−イル 2,3,4−トリ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−ガラクトピラノシド(化合物31)の合成
IR νmax(KBr) 2919, 2850, 1738, 1468 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.60 (72H, m, containing isopropylidene two metyl protones), 1.98-2.22 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.36, 3.39 (2H, AB-q, J=10.0 Hz), 3.66 (1H, m), 3.83-3.95 (4H, m), 4.03 (1H, dd, J=3.6, 10.0 Hz), 4.36 (1H, dd, J=8.2, 14.6 Hz), 4.54-5.00 (8H, m, containing anomeric H, doublet J=3.6 Hz at 4.89 ppm), 4.64, 4.73 (2H, AB-q, J=11.4 Hz), 4.95 (1H, d, J=3.2 Hz, anomeri H), 5.02 (1H, m), 5.01 (1H, m), 5.34-5.80 (2H, m), 7.26-7.39 (15H, m).
(2S,3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−ヘキサコサノイルオキシ−11−オクタデシン−1−イル α−D−ガラクトピラノシド(化合物23)の合成
化合物22(180mg、0.18mmol)のジクロロメタン−アセトニトリル(1:1、70ml)溶液に水(508mg、28.2mmol)と46%HF水(196mg、4.56mmol)を加え、室温で0.5時間攪拌した。トリクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。トリクロロメタン−メタノール(19:1、更に37:3)で溶出し、表題化合物23を得た。
本工程で得られた化合物23の物理恒数は、下記の化合物23の物理恒数と同値であった。
(2S,3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−ヘキサコサノイルオキシオクタデシル α−D−ガラクトピラノシド(化合物24)の合成
化合物23(34mg、0.04mmol)のトリクロロメタン−メタノール(1:1、20ml)溶液に20% Pd(OH)2炭素(34mg)を懸濁し、水素気流中室温で4時間攪拌し、濾過した。触媒はトリクロロメタン−メタノール(1:1)でよく洗浄し、集めた濾液は濃縮した。粗残渣は分離用薄層シリカゲル板にて精製[トリクロロメタン−メタノール(7:1)展開]して、蝋状物質として表題化合物24(26mg、76%)を得た。
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデシル 6−O−メチル−α−D−ガラクトピラノシド(化合物32)の合成
IR νmax(KBr) 3814 (broad), 2919, 2851, 1732, 1470 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.90 (6H, m), 1.25-1.59 (78H, m, containing two 3H, singlets at 1.34 and 1.43 ppm), 2.26-2.33 (2H, m), 2.34 (1H, bs, OH), 2.56 (1H, broad s, OH), 3.00 (1H, bs, OH), 3.41 (3H, s), 3.67-3.75 (4H, m), 3.82 (1H, m), 3.93 (1H, t, J=4.8 Hz), 4.04 (1H, dd, J=1.8, 11.4 Hz), 4.07 (1H, bs), 4.13-4.20 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=3.6 Hz, anomeri H), 5.04 (1H, m). [α]D 26 + 40.9o(c 0.9, CHCl3).
(2S,3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−2−ヘキサコサノイルオキシオクタデシル 6−O−メチル−α−D−ガラクトピラノシド(化合物33)の合成
[α]D 26+54.5o(c 0.78, CHCl3-CH3OH (12:1));
IR νmax(KBr) 3383 (broad), 2919, 2850, 1734, 1468 cm-1. 400 MHz 1H NMR (CDCl3-CD3OD, 19:1) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.62 (72H, m), 2.32 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.40 (3H, s), 3.62-3.67 (3H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 3.96 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.00 (1H, d, J=3.0 Hz), 4.04 (1H, dd, J=4.0, 11.2 Hz), 4.93 (1H, d, J=3.6 Hz, anomeric H), 5.08 (1H, m). 125 MHz 13C NMR (CDCl3-CD3OD, 12:1) 14.07, 22.66, 24.90, 25.90, 29.19, 29.33, 29.35, 29.51, 29.63, 29.67, 29.70, 31.90, 34.34, 59.35, 67.29, 69.06, 70.02, 71.79, 71.88, 72.52, 72.87, 99.24, 173.25. FABMS: m/z 895.7 [M+Na]+. HRFABMS; calcd. For C 51 H100O10Na: 895.7214; observed: 895.7213.
4−メチルフェニル 4,6−O−(4−メトキシベンジリデン)−2,3−ジ−O−(4−メトキシベンジル)−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(化合物43)の合成
文献既知化合物42(S. Roy, A. Chakraborty and R. Ghosh, Carbohydr. Res., 2008, 343, 2523-2529.)(23.285g、57.487mmol)と4−メトキシベンジルクロライド(19g、121.32mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(150ml)溶液に水素化ナトリウム(60%オイル分散、5.1g、127.5mmol)とテトラブチルアンモニウムイオダイド(1g)を加えた。60分間、70℃に加温し、室温に冷却後、氷(100g)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出)し、結晶として表題化合物43(31.2g、84%)を得た。
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ. 2.31 (3H, s), 3.36 (1H, s), 3.54-4.67 (19H, m, cotaining three 3H singlets at 3.79, 3.81 and 3.82 ppm), 5.42 (1H, s), 6.81-7.62 (16H, m).
4,6−O−イソプロピリデン−2,3−ジ−O−4−メトキシベンジル−α−D−ガラクトピラノース(化合物44)の合成
化合物43(31.16g、48.32mmol)のアセトン(1000ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(NBS)(10.32g、57.99mmol)を−20℃で加え、45分間攪拌した。粉末状塩化アンモニウム(10g)と飽和重曹水(100g)を加え、五分の1まで濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は10%Na2S2O3水溶液、次いで食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、残る混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸エチル(1:1、更に1:2)で溶出し、油状物として表題化合物44(13.5g、61%)を得た。
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.93 (1H, d, J=6.0 Hz, OH)3.71-4.65 (16H, m, containing two 3H, s, at 3.80 and 3.81 ppm), 5.42 (1H, d, J=6.0 Hz, changed to a singlet on addition of D2O, anomeric H), 6.85-6.91 (4H, m) 7.17-7.54 (4H, m).
(2S,3S,4R)−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン−1−イル 4,6−O−イソプロピリデン−2,3−ジ−O−(4−メトキシベンジル)−α−D−ガラクトピラノシド(化合物45)の合成
化合物44(460mg、1.0mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液にCl3CCN(1.44g、10mmol)と炭酸セシウム(480mg、1.47mmol)を加え、16時間室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、化合物44のイミデートを得た。(このイミデート化合物は精製することなく次の反応に使用した。)このイミデート化合物とアセチレンジオールである化合物19(170mg、0.477mmol)をジクロロメタン(25ml)に溶解した。ここに粉末MS4Å(1.6g)を加え、30分間攪拌し、更に0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸銀(AgOTf)(200mg、0.778mmol)を加え1時間、更に室温で2時間攪拌した。ろ過後ジクロロメタンで洗浄し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(3:1、2:1、更に1:1)で溶出し、油状化合物として化合物45(166mg、44%)を得た。
IR νmax(KBr) 3483 (broad), 2980, 2933, 2861, 1612, 1515 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.27-1.74 (30H, m, containing four 3H, singlet at 1.31, 1.33, 1.39 and 1.41 ppm), 2.11-2.15 (4H, m), 2.92 (1H, bs, OH), 3.58 (1H, dd, J=6.8, 10.7 Hz), 3.69 (1H, dd, J=7.0, 8.5 Hz), 3.78-4.00 (12H, m, containing two 3H, singlet at 3.81 and 3.821 ppm), 4.07 (1H, dd, J=4.4, 7.1 Hz), 4.11-4.18 (2H, m), 4.49, 4.67 (2H, AB-q, J=11.4 Hz), 4.52, 4.57 (2H, AB-q, J=11.3 Hz), 4.93 (1H, d, J=4.2 Hz, anomeric H), 6.86-6.91 (4H, m), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 ((2H, d, J=8.6 Hz). ESIMS: m/z 819 [M+Na]+. HRESIMS: Calcd. for C46H68O11Na: 819.4654. Observed: 819.4645.
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン−1−イル 4,6−O−イソプロピリデン−2,3−ジ−O−(4−メトキシベンジル)−α−D−ガラクトピラノシド(化合物46)の合成
化合物45(166mg、0.208mmol)、セロチン酸(330mg、0.832mmol)、DMAP(509mg、4.165mmol)及び1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC塩酸塩(800mg、4.165mmol))のTHF−メチレンクロリド(1:1、32ml)懸濁液を室温で4日間攪拌した。トリクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出し、蝋状物質として化合物46(116mg、47%)を得た。
IR νmax(KBr) 2922, 2852, 1737, 1616 (w), 1515 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.87-0.89 (6H, m), 1.25-1.68 (76H, m), 2.11-2.14 (4H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 3.63 (1H, s), 3.66 (1H, dd, J=4.4, 11.5 Hz), 3.73 (1H, m), 3.77-4.70 (20H, m, containing two 3H, singlets at 3.80 and 3.81 ppm), 5.01 (1H, d, J=4.0 Hz, anomeric H), 5.06 (1H, m), 6.85-6.90 (4H, m), 7.20 (2H, m), 7.30 (2H, m). ESIMS: m/z 1197.85 [M+Na]+. HRESIMS: Calcd. for C72H118O12Na: 1197.8516. Observed: 1197.8517.
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−O−イソプロピリデン−11−オクタデシン−1−イル 4,6−O−イソプロピリデン−α−D−ガラクトピラノシド(化合物47)の合成
化合物46(113mg、0.096mmol)のジクロロメタン−水(10:1、11ml)溶液にDDQ(113mg、0.498mmol)を加え、3時間室温で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水(2回)、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(2:1、更に3:2)で溶出し、蝋状物質として表題化合物47(57mg、63%)を得た。
IR νmax(KBr) 3483, 3233, 2920, 2851, 1737 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.87-0.90 (6H, m), 1.21-1.62 (64H, m, containing four 3H, s, at 1.33, 1.37, 1.42 and 1.45 ppm), 2.13 (4H, t, J=7.1 Hz), 2.27-2.32 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J=5.7, 11.3 Hz), 3.83 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J=6.7, 8.7 Hz), 3.98-4.04 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J=2.1, 11.2 Hz), 4.15-4.18 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J=6.6, 13.5 Hz), 4.91 (1H, d, J=4.4 Hz, anomeri H), 5.02 (1H, m). ESIMS: m/z 957.7 [M+Na]+. HRESIMS: Calcd. for C56H102O10Na: 957.7365; Observed: 957.7357.
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−11−オクタデシン−1−イル α−D−ガラクトピラノシド(化合物23)の合成
化合物47(35mg、0.037mmol)のジクロロメタン−アセトニトリル(1:1,14ml)溶液に水(82mg)を加えた。ここに46%フッ化水素酸水溶液(約32mg)を加え、室温で15分間撹拌した。直ちに飽和重曹水で中和し、ろ過し、ジクロロメタンで希釈した。飽和重曹水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。CHCl3−MeOH(19:1)で溶出すると、蝋状物質として化合物23(6mg、19%)と、化合物23のセロチン酸部分がC4位の水酸基に転移した化合物との混合物(約1:1、18mg、56%)が得られた。それぞれの化合物の薄層クロマトグラフィーでのRf値は、酢酸エチル−メタノール(19:1)系で、化合物23(Rf=0.495)及びC4転移物(Rf=0.433)であった。混合物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物23が得られた。
[α]D 28+31.1 (c 0.33, CHCl3-CH3OH (11:1)). IR νmax(KBr) 3382−3330, 2922, 2851, 1735, 1468 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3-CD3OD, 10:1) δ 0.88 (3H, t, J=6.9 Hz), 0.89 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.22-1.69 (64H, m), 2.13 (4H, t, J=7.1 Hz), 2.34 (2H, m), 3.60-3.78 (6H, m), 3.83 (1H, dd, J=3.7, 7.2 Hz), 4.02-4.07 (2H, m), 4.16 (1H, t, J=7.7 Hz), 4.88 (1H, d, J=4.7 Hz, anomeric H), 5.10 (1H, dt, J=4.3, 9.9 Hz). 125MHz 13C NMR (CDCl3-CD3OD, 10:1) 13.98, 14.05, 18.68, 18.70, 22.52, 22.64, 24.84, 25.69, 28.52, 28.83, 29.10, 29.12, 29.13, 29.17, 29.28, 29.32, 29.47, 29.61, 29.66, 29.68, 31.33, 31.88, 32.01, 34.29, 63.85, 67.53, 71.52, 71.88, 71.90, 72.13, 72.14, 73.66, 73.67, 74.71, 80.08, 80.28, 101.72, 173.56. ESIMS: m/z 877.67 [M+Na]+. HRESIMS: calcd. for C50H94O10Na, 877.6739; observed, 877.6742.
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデシル α−D−ガラクトピラノシド(化合物22’)の合成
化合物22(20mg、0.020mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液中、20%Pd(OH)2炭素(20mg)を触媒として室温で16時間加水素分解を行った。分取用薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:トリクロロメタン−メタノール(9:1))にて精製すると、表題化合物22’(12mg、66%)が得られた[化合物が存在する場所はUV検出器では検出できないが、展開層から薄層板を取り出した後、展開溶媒で濡れている間は濃度差がありその場所を特定できるので、そこを掻取りCHCl3−MeOH(7:1)で溶出した。]。又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。トリクロロメタン−メタノール(19:1、さらに9:1)で溶出すると表題化合物22’(15mg、82%)が得られた。
IR νmax(KBr) 3367 (broad), 2919, 2850, 1732, 1471 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.25 (70H, bs), 1.34 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.53-1.67 (2H, m), 2.26-2.35 (4H, m, containing two OH), 2.59 (1H, d, J=3.1 Hz), 2.83 (1H, s, OH), 3.71 (1H, dd, J=5.7, 11.3 Hz), 3.75-3.88 (4H, m), 3.95 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J=1.7, 11.5 Hz), 4.10 (1H, bs), 4.16-4.18 (2H, m), 4.93 (1H, d, J=3.2 Hz, anomeric H), 5.04 (1H, m). ESIMS: m/z 921.7 [M+Na]+. HRESIMS: Calcd. for C53H102O10Na: 921.7365. Observed: 921.7357.
(2S,3S,4R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデカン(化合物34)の合成
化合物28(500mg、1.062mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に、触媒として20%Pd(OH)2炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下で水素添加を行なった。室温で1時間放置した後、ろ過し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1)で溶出すると油状物質として表題化合物34(478mg、95%)が得られた。
IR: νmax(KBr) 3535 (broad), 2926, 2856, 1517, 1464 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.09 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.91 (9H, s), 1.25 (23H, bs), 1.32 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.52-1.59 (2H, m), 1.72 (1H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J=5.6, 8.8 Hz), 4.17 (1H, m). EIMS: m/z 457 [M-CH3]+. HREIMS: calcd. for C26H53O4Si: 457.3713; observed, 457.3717.
(2S,3R,4R)−1,2−ジ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデカン(化合物35)の合成
化合物34(180mg、0.381mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に2,6−ルチジン(204mg、1.903mmol)とt−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルフォネート(302mg、1.142mmol)を加え室温で1時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1)で溶出すると油状物質として表題化合物35(221mg、99%)が得られた。
(2S,3S,4R)−2−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデカン−1−オール(化合物36)の合成
化合物35(6.41g、10.92mmol)のピリジン(48ml)とTHF(80ml)溶液にHF−ピリジン(16ml)を0℃で加え4時間室温で撹拌した。酢酸エチルで希釈し固体重曹粉末で中和し、さらに飽和重曹水を少しずつ滴下し、酢酸エチル層を分取した。飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(19:1、さらに4:1)で溶出すると、原料化合物35(2.12g、33%回収)と油状物質として表題化合物36(2.34g、45%)が得られた。
IR: νmax(KBr) 3500 (broad) cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.11 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.88 (12H, bs), 1.26 (26H, bs), 1.35 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.26 (1H, t, J=4.5 Hz, OH), 3.72-3.75 (3H, m), 3.83 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.12 (1H, m). EIMS: m/z 457 [M-CH3]+. HREIMS: calcd. for C26H53O4Si: 457.3713; observed, 457.3710.
(2S,3R,4R)−2−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデシル 2,3−ジ−O−ベンジル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシド(化合物38)及び
(2S,3R,4R)−2−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデシル 2,3−ジ−O−ベンジル−4,6−O−ベンジリデン−β−D−ガラクトピラノシド(化合物38’)の合成
文献既知化合物37(C−H,Wong等、J.Org.Chem,2002,67,4559−4564)(純度約90%、540mg、0.82mmol)と化合物36(355mg、0.75mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、粉末モレキュラーシーブ(MS)4Å(1.6g)を加え、室温で30分間攪拌し、更に0℃に冷却してトリフルオロメタンスルホン酸銀(AgOTf)(200mg、0.778mmol)を加えて30分間、更に室温で2時間攪拌した。ろ過後ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9:1、次に4:1)で溶出し、ガム状物質として表題化合物38(315mg、46%)および表題化合物38’(246mg、39%)を単離精製した。
化合物38の物理恒数:Rf=0.412 (hexane:EtOAc=4:1); IR νmax(KBr) 2925, 2854, 1457, 1367, 1249, 1218 cm-1; 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.90 (3H, m), 1.26 (26+3H, bs), 1.37 (3H, s), 1.52-1.58 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.62 (1H, bs), 3.84 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.99-4.19 (7H, m), 4.68-4.84 (4H, m), 5.01 (1H, d, J=3.5 Hz, anomeric H), 5.49 (1H, s), 7.25-7.40 (13H, m), 7.51-7.53 (2H, m). HRESIMS: calcd. for C54H82O9SiNa, 925.5620; observed, 925.5612.
化合物38’の物理恒数:Rf=0.163 (hexane:EtOAc=4:1); IR νmax(KBr) 2925, 2854, 1456, 1367 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.13 (3H, s), 0.25 (3H, s), 0.87 (12H, bs), 1.25-1.62 (32H, m, conaining two 3H singlets at 1.30 and 1.41 ppm), 3.29 (1H, s), 3.55 (1H, m), 3.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.87 (1H, m), 3.97-4.10 (6H, m), 4.27 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.46 (1H, d, J=7.5 Hz, anomeric H), 4.71-4.77 (2H, m), 4.82, 4.94 (2H, AB-q, J=11.2 Hz), 5.46 (1H, s), 7.26-7.40 (13H, m), 7.53-7.55 (2H, m). HRESIMS: calcd. for C54H82O9SiNa, 925.5620; observed, 925.5610.
(2S,3S,4R)−2−ヒドロキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデシル 2,3−ジ−O−ベンジル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシド(化合物39)の合成
化合物38(115mg、0.127mmol)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M THF溶液、0.6ml)のTHF(5ml)溶液を、室温で50分間撹拌した。そのまま濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(4:1)で溶出し、ガム状物質として表題化合物39(87mg、87%)を得た。
IR νmax(KBr) 3511 (br), 2924, 2854, 1456, 1373 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.25-1.40 (28H, m, containing two 3H singlets at 1.31 and 1.38 ppm), 1.47-1.56 (3H, m), 1.69 (1H, m), 3.24 (1H, bs, OH), 3.47 (1H, dd, J=8.1, 10.8 Hz), 3.69 (1H, s), 3.80 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J=5.7, 9.1 Hz), 3.99-4.03 (3H, m), 4.09 (1H, dd, J=3.7, 10.0 Hz), 4.14 (1H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 4.68, 4.88 (2H, AB-q, J=11.5 Hz), 4.74, 4.78 (2H, AB-q, J=12.0 Hz), 5.48 (1H, s), 7.27-7.42 (13H, m), 7.51-7.53 (2H, m). ESIMS (positive-ion): m/z 811.5 [M+Na]+. HRESIMS: calcd. for C48H68O9Na: 811.4756; observed: 811.4750.
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデシル 2,3−ジ−O−ベンジル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−ガラクトピラノシド(化合物40)の合成
化合物39(165mg、0.209mmol)、セロチン酸(332mg、0.836mmol)、DMAP(511mg、4.182mmol)及び1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC塩酸塩(802mg、4.182mmol))のTHF−ジクロロメタン(1:1、30ml)懸濁液を、室温で5日間攪拌した。トリクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル(9:1、さらに4:1)で溶出し、蝋状物質として表題化合物40(228mg、93%)を得た。
IR νmax(KBr) 2918, 2850, 1740, 1471, 1170 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.24-1.56 (78H, m, containing two 3H singlets at 1.32 and 1.41 ppm), 2.23 (2H, m), 3.65 (1H, s), 3.72 (1H, dd, J=5.9, 11.6 Hz), 3.91 (1H, dd, J=2.4, 11.4 Hz), 3.97 (1H, dd, J=3.4, 10.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J=1.5, 13.0 Hz), 4.06 (1H, dd, J=3.4, 10.0 Hz), 4.10 (1H, m), 4.19 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.20 (1H, s), 4.23 (1H, dd, J=5.7, 8.1 Hz), 4.68, 4.80 (2H, AB-q, J=11.7 Hz), 4.72, 4.80 (2H, AB-q, J=12.3 Hz), 5.00 (1H, d, J=3.5 Hz, anomeric H), 5.02 (1H, m), 5.47 (1H, s), 7.26-7.40 (13H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.50-7.53 (2H, m). ESIMS: m/z 1189.9 [M+Na]+. HRESIMS: calcd. for C74H118O10Na, 1189.8617; observed, 1189.8611.
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−O−イソプロピリデンオクタデシル α−D−ガラクトピラノシド(化合物22’)の合成
化合物40(82mg、0.091mmol)のテトラヒドロフラン(66ml)溶液中、20%Pd(OH)2炭素(74mg)を触媒として、室温で24時間加水素分解を行った。ろ過し、触媒はトリクロロメタン−メタノール(7:1)で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。トリクロロメタン−メタノール(39:1、さらに9:1)で溶出すると、ガム状物質として表題化合物22’(57mg、90%)が得られた。
(2S,3R,4R)−2−ヘキサコサノイルオキシ−3,4−ジヒドロキシオクタデシル α−D−ガラクトピラノシド(化合物24)の合成
実施例14又は実施例18で得られた化合物22’(50mg、0.056mmol)のジクロロメタン−アセトニトリル(1:1,80ml)溶液に水(460mg)を加えた。ここに46%フッ化水素酸水溶液(275mg)を加え、室温で15分間撹拌した。直ちに飽和重曹水にて中和し、トリクロロメタンで希釈した。飽和重曹水、飽和食塩水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。トリクロロメタン−メタノール(19:1、さらに9:1)で溶出すると、表題化合物24(22mg、46%)が得られた。または分取薄層クロマトグラフィー(トリクロロメタン−メタノール(7:1)展開)にて精製すると、表題化合物24(18mg、38%)が得られた。
[α]D 2852.7 (c 0.69, CHCl3-MeOH(9:1)). IR νmax(KBr) 3399 (br), 2919, 2850, 1736, 1468 cm-1. 500 MHz 1H NMR (CDCl3-CD3OD, 10:1) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.26 (68H, bs), 1.52-1.57 (2H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.61 (1H, m), 3.72-3.86 (7H, m), 3.99 (1H, d, J=2.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J=4.2, 11.5 Hz), 4.91 (1H, d, J=3.7 Hz, anomeric H), 5.10 (1H, q, J=4.9 Hz). 150 MHz 13C NMR (CDCl3-CD3OD, 10:1) 14.14, 22.74, 24.98, 25.90, 29.24, 29.38, 29.41, 29.56, 29.72, 29.76, 31.98, 32.07, 62.44, 67.20, 69.08, 70.12, 70.33, 71.89, 72.27, 73.41, 99.38, 173.63. ESIMS: m/z 881.7 [M+Na]+. HRESIMS: calcd. for C50H98O10Na, 881.7052; observed, 881.7048.
α−GalCer、化合物23及び化合物24のそれぞれについて1mg/mLの濃度のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を調製した。1匹のマウスに200μLを腹腔内に投与した際、投与量が100μg/kg体重になるように、上記のDMSO溶液を0.5%のTween20(Bio−Rad)を含有した生理食塩水(大塚製薬株式会社製)を用いて希釈した。
α−GalCer及び化合物33を用い、上記試験例1と同様の方法で、投与後3、6、12、24、36、48及び60時間経過後の血液を眼下静脈叢より80μL採取し、血清を調製した。
Claims (11)
- 式(I):
で示される化合物又はその塩。 - R1が、炭素数1〜30のアルキル基、炭素数2〜30のアルケニル基又は炭素数2〜30のアルキニル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R2が、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数2〜20のアルケニル基又は炭素数2〜20のアルキニル基である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- 請求項1記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
- 請求項1記載の化合物又はその塩を含有する、免疫賦活剤。
- 請求項1記載の化合物又はその塩を含有する、選択的IFN−γ産生誘導剤。
- 請求項1記載の化合物又はその塩を含有する、抗癌剤。
- 式(II):
で示される化合物又はその塩。 - 免疫賦活剤を製造するための、請求項1記載の化合物又はその塩の使用。
- 選択的IFN−γ産生誘導剤を製造するための、請求項1記載の化合物又はその塩の使用。
- 抗癌剤を製造するための、請求項1記載の化合物又はその塩の使用。
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