JPWO2010030012A1 - エステル化α−ガラクトシルセラミド類 - Google Patents

Abstract

本発明は癌治療等に有効な新規エステル化α−ガラクトシルセラミド類及びそれを含有する医薬を提供する。本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は、炭素数１〜３０の炭化水素基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示し、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示し、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示すか、又は、Ｒ４とＲ５が一緒になって炭素数１〜５の２価の炭化水素基となり、隣接するエチレンジオキシと共に環構造を形成していても良い。）で示される化合物又はその塩に関する。

Description

本発明は、新規エステル化α−ガラクトシルセラミド類及びその用途に関する。

免疫系には、生体において自己の正常細胞と異常細胞とを区別し、異常細胞のみを排除するための巧みな監視機能が存在する。しかしその監視機能が破綻すると、突然変異等によって生まれる異常細胞を排除することができず、生体内での増殖を許してしまう。この増殖した異常細胞の塊が腫瘍、即ち癌である。

癌の治療法は、外科手術により癌を摘出する方法、あるいは抗癌剤を使用する方法が主である。しかしながらこれらの治療法は患者に、摘出手術や抗癌剤の副作用による身体的な負担、あるいは手術痕による精神的な負担をかける。

そのような背景の中、免疫療法を併用する治療法が注目を集めている。免疫療法では、患者自身の免疫細胞数を増やし、活性化された免疫細胞に癌細胞を攻撃させる。免疫療法により癌を小さくすることができれば、その後の摘出手術による身体への負担は小さい。また手術痕もわずかですむため、精神的な負担も大幅に軽減される。

ナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞は、これまで長く知られていた他のリンパ球系列細胞（Ｔ、Ｂ、ＮＫ細胞）と異なる特徴を示す、新規リンパ球系列に属する免疫細胞である。ＮＫＴ細胞内には細胞障害性パーフォリン顆粒が存在することから該細胞はＮＫ細胞と類縁である（非特許文献１)。しかしＮＫＴ細胞は、ＮＫ細胞マーカーのみならずＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をも発現していることから、他のリンパ球系列細胞とは決定的に異なる新たな細胞である（非特許文献２)。ＮＫＴ細胞は、免疫賦活作用を亢進させるヘルパーＴ細胞によって産生されるＴｈ−１型サイトカイン（主にインターフェロン（ＩＦＮ−γ）)と、免疫抑制作用を亢進させるＴｈ−２細胞によって産生されるＴｈ−２型サイトカイン（主にインターロイキン（ＩＬ−４））の両方を産生することができ（非特許文献３）、これによって免疫系のバランスを調節している可能性が示唆されている（非特許文献４）。したがって、ＮＫＴ細胞の働きを制御する免疫療法で、崩れた免疫系のバランスを調整し、監視機能を強化することによって癌が治療可能となる。

ＮＫＴ細胞の特性として最も着目されているのは、ＮＫＴ細胞に発現しているＴＣＲのα鎖が、ある１つの種の間では全個体で同一であるという点である。これは即ち、同種間の生物が持つＮＫＴ細胞は全て、同一の物質によって活性化されるということを示している。このα鎖は、ヒトではＶα２４、ネズミではＶα１４であるが、両種間でも非常に高い相同性を持っている。また、そのα鎖と対を成すβ鎖も、ごく限られた種類しか知られていない。このため、このＴＣＲは「不可変型ＴＣＲ」とも呼ばれている。

生体内には、様々な種類のスフィンゴ糖脂質の存在が知られている。一般的に生体内のスフィンゴ糖脂質は、様々な糖がセラミドとβ−結合しており、器官によってその存在量は異なるが、様々な器官の細胞膜中に存在している（非特許文献５）。

一方、糖がセラミドにα−結合しているスフィンゴ糖脂質は、強力な免疫賦活作用及び抗腫瘍活性を有することが知られている。アゲラスフィン類に代表されるα−ガラクトシルセラミドは、海綿の一種であるAgelas mauritianusの抽出液より単離された糖脂質であり、ＮＫＴ細胞を強く活性化することが報告された（非特許文献６）。α−ガラクトシルセラミドは、スフィンゴシン塩基が長鎖脂肪酸によりアシル化されて形成されたセラミドに、ガラクトースがα−配置で結合したスフィンゴ糖脂質である。

α−ガラクトシルセラミドは、樹状細胞（ＤＣ）などに代表される抗原提示細胞（ＡＰＣ）に取り込まれた後、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子に類似したＣＤ１ｄタンパク質によって細胞膜上に提示される。ＮＫＴ細胞は、こうして提示されたＣＤ１ｄタンパク質とα−ガラクトシルセラミドとの複合体を、ＴＣＲを用いて認識することにより活性化され、様々な免疫反応を開始する。

これまでにα−ガラクトシルセラミドの様々な類縁体が合成され、その構造と活性との相関関係が調査されてきている。一連の合成類縁体の中ではキリンビール株式会社によって開発された式：

で示されるＫＲＮ７０００（以下、「α−ＧａｌＣｅｒ」という。）が最も強い活性を導くこと、更には、対応したβ−体（β−ＧａｌＣｅｒ）には免疫賦活活性は見られないことが明らかとなっている（非特許文献７）。

近年、このようなＮＫＴ細胞の機能に着目し、α−ＧａｌＣｅｒを有効成分として含有する治療薬が提案・開発されている。しかしながら、α−ＧａｌＣｅｒの投与によって活性化されたＮＫＴ細胞は、癌治療のために有用な、免疫賦活活性を誘導するサイトカインであるＩＦＮ−γを産生するが、それとともに免疫抑制作用を誘導するサイトカインであるＩＬ−４も同時に産生してしまう。その結果、両者の働きが相殺されてしまい、癌治療に対する効果が十分に得られないという問題があった。

前述のように、ＮＫＴ細胞に対して免疫賦活作用を誘導するサイトカインであるＩＦＮ−γを優先的に産生させる式：

で示される糖脂質、（以下、α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒという。）が開発されている（非特許文献８〜１０、特許文献１〜３）。α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒは、α−ＧａｌＣｅｒの糖とセラミドとの結合部分の酸素原子をメチレン基で置き換えた類縁体である。α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒでは、糖とセラミドとの結合がグリコシル結合から炭素−炭素結合へと変換されているため、生体内での安定性が増大しており、薬効が長時間持続することがわかっている（非特許文献１１）。しかしながら、α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒはヒトのＮＫＴ細胞に対してはin vitroで非常に弱い活性しか導かないため、臨床応用は難しい。

一方、本発明者のうち田代らは独自に式：

で示されるカルバ糖を有する糖脂質が、ＮＫＴ細胞に対して強力にＩＦＮ−γの産生を誘導することを見出した（非特許文献１２、特許文献６）。またヒト(in vitro)の系においても強い活性を導くことから臨床応用が期待されているが、該糖脂質の合成には多段階を要するため新規類縁体の開発が今なお望まれている。

セラミド部分のアミド結合を有する糖脂質としては、特許文献４および５、ならびに非特許文献１３〜１６も開示されている。

米国特許出願公開第２００５／０２２２０４８号明細書 国際公開第２００３／１０５７６９号パンフレット 独国特許出願公開第１０１２８２５０号明細書 国際公開第９４／０９０２０号パンフレット 米国特許出願公開第２００７／０２３８６７３号明細書 国際公開第２００８／１０２８８８号パンフレット

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本発明は、このような実情に鑑みてなされたものであり、癌治療に有効な新規糖脂質を提供することにある。本発明はまた、該新規糖脂質を含有する抗癌剤等の医薬を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決するため研究を重ねた結果、糖脂質の一種であるガラクトシルセラミドの一般的骨格の一部であるガラクトースαアノマー位のセラミド部分のアミド結合をエステル結合に変換した化合物が、ＩＦＮ−γの産生を選択的に誘導するとの知見を得た。更に本発明者らは詳細に検討したところ、ＩＦＮ−γの選択的産生により特異的な免疫賦活能が発現され、癌治療に極めて有効であることを見出し、更に研究を進めて本発明を完成するに至った。

本発明は以下の通りである。

［１］式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜３０の炭化水素基を示し、Ｒ^２は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示し、Ｒ^３は、水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示し、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示すか、又は、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって炭素数１〜５の２価の炭化水素基となり、隣接するエチレンジオキシと共に環構造を形成していても良い。）
で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）又はその塩。
［２］Ｒ^１が、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、炭素数２〜３０のアルキニル基である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
［３］Ｒ^２が、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭素数２〜２０のアルキニル基である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
［４］上記［１］記載の化合物。
［５］上記［１］記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
［５’］Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記［１］記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
［６］上記［１］記載の化合物又はその塩を含有する、免疫賦活剤。
［６’］Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記［１］記載の化合物又はその塩を含有する、免疫賦活剤。
［７］上記［１］記載の化合物又はその塩を含有する、選択的ＩＦＮ−γ産生誘導剤。
［７’］Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記［１］記載の化合物又はその塩を含有する、選択的ＩＦＮ−γ産生誘導剤。
［８］上記［１］記載の化合物又はその塩を含有する、抗癌剤。
［８’］Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記［１］記載の化合物又はその塩を含有する、抗癌剤。
［９］式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^２は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示し、Ｍは炭素数１〜５の炭化水素基又はＡを示し、Ａ及びＡ^１は水酸基の保護基を示し、Ａ及びＡ^１が一緒になって保護基を形成していてもよく、Ａ^２及びＡ^３は同一又は異なって水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ａ^２又はＡ^３が一緒になって保護基を形成していてもよく、Ａ^４は水酸基の保護基又はＲ^４を示し、Ａ^５は水酸基の保護基又はＲ^５を示し、Ａ^４及びＡ^５が一緒になって保護基を形成してもよく、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示すか、又は、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって炭素数１〜５の２価の炭化水素基となり、隣接するエチレンジオキシと共に環構造を形成していてもよく、Ｂは水素原子、−ＣＯ−Ｒ^１（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜３０の炭化水素基を示す。）、又は水酸基の保護基を示す。）
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）という。）又はその塩。
［１０］Ｂが、水素原子又は−ＣＯ−Ｒ¹（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜３０の炭化水素基を示す。）を示す、上記［９］記載の化合物又はその塩。
［１１］上記[１]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における免疫賦活方法。
［１１’］Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記[１]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における免疫賦活方法。
［１２］上記[１]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における選択的ＩＦＮ−γ産生誘導方法。
［１２’］Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記[１]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における選択的ＩＦＮ−γ産生誘導方法。
［１３］上記[１]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における癌の治療方法。
［１３’］Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記[１]記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における癌の治療方法。
［１４］免疫賦活剤を製造するための、上記[１]記載の化合物又はその塩の使用。
［１４’］免疫賦活剤を製造するための、Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記[１]記載の化合物又はその塩の使用。
［１５］選択的ＩＦＮ−γ産生誘導剤を製造するための、上記[１]記載の化合物又はその塩の使用。
［１５’］選択的ＩＦＮ−γ産生誘導剤を製造するための、Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記[１]記載の化合物又はその塩の使用。
［１６］抗癌剤を製造するための、上記[１]記載の化合物又はその塩の使用。
［１６’］抗癌剤を製造するための、Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記[１]記載の化合物又はその塩の使用。
［１７］上記[１]記載の化合物又はその塩を含有する組成物、及び
該組成物を、免疫賦活、選択的ＩＦＮ−γ産生誘導もしくは癌治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した記載物
を含む商業パッケージ。
［１７’］Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である、上記[１]記載の化合物又はその塩を含有する組成物、及び
該組成物を、免疫賦活、選択的ＩＦＮ−γ産生誘導もしくは癌治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した記載物
を含む商業パッケージ。

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、α−ＧａｌＣｅｒに対して同等又はそれ以上のＩＦＮ−γの産生を誘導し、一方、ＩＬ−４の産生を減らしたことから、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の持つＣＤ１ｄタンパク質と複合体を形成し、ＮＫＴ細胞に提示され、ＮＫＴ細胞は、この複合体をＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して認識し、それ自身の有する免疫調節能のうちＩＦＮ−γを優先的に産生していると考えられる。

このように、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、免疫細胞の働きを活性化するサイトカインの一種であるＩＦＮ−γを選択的かつ大量に産生させることができる。

したがって、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、癌治療に極めて有用であり、特に留意すべき副作用がない点においても有効である。その結果、従来の癌の摘出手術等による患者への身体的、精神的負担を軽減できる。また、生物学的な試験・研究における試薬類としても使用可能である。

本発明の化合物（ＩＩ）又はその塩は、化合物（Ｉ）又はその塩の合成中間体として有用である。本発明の化合物（Ｉ）又はその塩のうち、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって炭素数１〜５の２価の炭化水素基となり、隣接するエチレンジオキシと共に環構造を形成する化合物（例、実施例に記載の化合物３２、２２’等）は、Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である化合物（Ｉ）又はその塩の合成中間体としても有用である。

図１は合成糖脂質（化合物２３及び化合物２４）をマウスにin vivoで投与後、表示時間経過後における血清中のＩＦＮ−γの濃度を示す図である。 図２は、合成糖脂質（化合物２３及び化合物２４）をマウスにin vivoで投与後、１２時間経過後における血清中のＩＬ−４の濃度を示す図である。 図３は合成糖脂質（化合物３３）をマウスにin vivoで投与後、表示時間経過後における血清中のＩＦＮ−γの濃度を示す図である。 図４は、合成糖脂質（化合物３３）をマウスにin vivoで投与後、表示時間経過後における血清中のＩＬ−４の濃度を示す図である。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

先ず、本明細書において使用する式中の記号の定義を説明する。

Ｒ^１は炭素数１〜３０の炭化水素基を示す。「炭素数１〜３０の炭化水素基」とは、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、炭素数２〜３０のアルキニル基、炭素数３〜３０のシクロアルキル基、炭素数３〜３０のシクロアルケニル基、炭素数６〜３０のアリール基をも包含する概念であり、直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよく、また飽和炭化水素基でも不飽和炭化水素基でもよく、不飽和結合を分子内及び末端のいずれに有していても良い。中でも、Ｒ^１としては、炭素数１０〜３０のアルキル基が好ましく、炭素数２０〜２５のアルキル基が更に好ましい。Ｒ^１としては、具体的には、例えば、−Ｃ_２５Ｈ_５１、−Ｃ_２４Ｈ_４９、−Ｃ_２３Ｈ_４７等が挙げられる。

Ｒ^２は炭素数１〜２０の炭化水素基を示す。「炭素数１〜２０の炭化水素基」とは、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭素数２〜２０のアルキニル基、炭素数３〜２０のシクロアルキル基、炭素数３〜２０のシクロアルケニル基、炭素数６〜２０のアリール基をも包含する概念であり、直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよく、また飽和炭化水素基でも不飽和炭化水素基でもよく、不飽和結合を分子内及び末端のいずれに有していても良い。中でも、Ｒ^２としては、炭素数１０〜１５のアルキル基、炭素数１０〜１５のアルケニル基、炭素数１０〜１５のアルキニル基が好ましく、炭素数１２〜１４のアルキル基、炭素数１２〜１４のアルケニル基、炭素数１２〜１４のアルキニル基が更に好ましい。Ｒ^２としては、具体的には、例えば、−Ｃ_６Ｈ_１２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_６Ｈ_１３、−Ｃ_１４Ｈ_２９、−Ｃ_６Ｈ_１２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_１３、−Ｃ_１３Ｈ_２７、−Ｃ_１２Ｈ_２５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_１２Ｈ_２５等が挙げられる。

Ｒ^１及びＲ^２で示される炭化水素基は、置換基を有していても良い。すなわち、Ｒ^１及びＲ^２で示される炭化水素基が置換又は非置換である化合物も本発明の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）に包含される。Ｒ^１及びＲ^２で示される炭化水素基が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子、フッ素原子）；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜２４、より好ましくは炭素数１〜１６、更に好ましくは炭素数１〜１０、特に好ましくは炭素数１〜４）；フェノキシ基等のアリールオキシ基（好ましくは炭素数６〜１４）；水酸基；アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアルキルアミノ基；シクロアルキルアミノ基；アセトアミド基等のアルキルカルボニルアミノ基；シクロアルキルカルボニルアミノ基；ベンゾイルアミノ基等のアリールカルボニルアミノ基（好ましくは、アリール部分の炭素数が６〜１４のアリール基である、アリールカルボニルアミノ基）等の電子供与性基、更にはカルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アシル基（アシル基としては後述の通りである。好ましくはアルキル部分が炭素数１〜２４の直鎖又は分岐状のアルキル基である、アルキル−カルボニル基）；カルバモイル基；トリフルオロメチル基等の電子求引性基が例示される。置換基の位置及び数は特に限定されず、置換可能な位置に、１個〜置換可能な最大数の置換基を有していても良い。

本明細書において「アシル基」とは、例えば、ホルミル基；アルキル−カルボニル基（例えば、アルキル部分が、炭素数１〜２４（好ましくは炭素数１〜１２）の直鎖若しくは分岐状のアルキル基である、アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基））；シクロアルキル−カルボニル基（例えば、シクロアルキル部分が、炭素数３〜１０のシクロアルキル基である、シクロアルキル−カルボニル基）；アルケニル−カルボニル基（例えば、アルケニル部分が炭素数２〜１２の直鎖若しくは分岐状のアルケニル基である、アルケニル−カルボニル基（例えば、アクリロイル基、メタクリロイル基））；アリール−カルボニル基（例えば、アリール部分が、炭素数６〜１４のアリール基である、アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基））等をいう。アリール−カルボニル基におけるアリール基とは、例えば、単環〜３環式芳香族炭化水素基を示し、具体的に例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が例示される。中でも、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が好ましく、アセチル基、ベンゾイル基がより好ましい。

上記アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基のアルキル部分としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等の直鎖又は分岐状のアルキル基（好ましくは炭素数１〜２４、より好ましくは炭素数１〜１６、更に好ましくは炭素数１〜１０、特に好ましくは炭素数１〜４）が例示される。

上記シクロアルキルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基のシクロアルキル部分としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基（好ましくは炭素数３〜２４、より好ましくは炭素数３〜１６、更に好ましくは炭素数３〜１０、特に好ましくは炭素数３〜６）が例示される。

上記アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分としては上記アルコキシ基と同様のものが例示される。

上記した置換基は、置換可能な位置に、更に、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、アルコキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基のうちの少なくとも１種で置換されていても良い。

該ハロゲン、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基としては上記と同様のものが例示される。

該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等のアルキル基（好ましくは炭素数１〜２４、より好ましくは炭素数１〜１６、更に好ましくは炭素数１〜１０、特に好ましくは炭素数１〜４）が例示される。

該シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基（好ましくは炭素数３〜２４、より好ましくは炭素数３〜１６、更に好ましくは炭素数３〜１０、特に好ましくは炭素数３〜６）が例示される。

該アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基等のアルケニル基（好ましくは炭素数２〜２４、より好ましくは炭素数２〜１６、更に好ましくは炭素数２〜１０、特に好ましくは炭素数２〜４）が例示される。

該アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基等のアルキニル基（好ましくは炭素数２〜２４、より好ましくは炭素数２〜１６、更に好ましくは炭素数２〜１０、特に好ましくは炭素数２〜４）が例示される。

Ｒ^３は、水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。「炭素数１〜５の炭化水素基」とは炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数２〜５のアルキニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルケニル基をも包含する概念であり、直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよく、また飽和炭化水素基でも不飽和炭化水素基でもよく、不飽和結合を分子内及び末端のいずれに有していても良い。中でも、Ｒ^３としては、炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。Ｒ^３としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ペンチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基が好ましい。Ｒ^３で表される炭化水素基は、置換基を有していても良い。すなわち、Ｒ^３で示される炭化水素基が置換又は非置換である化合物も本発明の化合物（Ｉ）に包含される。Ｒ^３で示される炭化水素基が置換基を有する場合、置換基としては、前述のＲ^１及びＲ^２で示される炭化水素基について例示した置換基と同様のものが例示される。該置換基は更に置換されていてもよく、置換基としては、前述のＲ^１及びＲ^２で示される炭化水素基について例示した置換基と同様のものが例示される。

Ｍは炭素数１〜５の炭化水素基又はＡを示す。「炭素数１〜５の炭化水素基」は前述のＲ^３で示される炭化水素基について例示した炭化水素基と同様のものが例示され、同様のものが好ましい。Ｍで示される炭化水素基が置換又は非置換である化合物も本発明の化合物（ＩＩ）に包含される。

Ａ及びＡ^１は、水酸基の保護基を示し、Ａ及びＡ^１が一緒になって保護基を形成しても良い。Ａ^２及びＡ^３は、同一又は異なって水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ａ^２及びＡ^３が一緒になって保護基を形成しても良い。Ａ^４は水酸基の保護基又はＲ^４を示し、Ａ^５は水酸基の保護基又はＲ^５を示す。Ｒ^４及びＲ^５は前述の通りである。Ａ^４及びＡ^５が水酸基の保護基である場合、Ａ^４及びＡ^５が一緒になって保護基を形成しても良い。Ａ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５で示される水酸基の保護基としては、例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル（即ち、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ））、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、アセチル、ピバロイル等が挙げられる。Ａ及びＡ^１、Ａ^２及びＡ^３、Ａ^４及びＡ^５がそれぞれ一緒になって形成する保護基としては、例えば、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、イソプロピリデン等が挙げられる。

Ｂは水素原子、−ＣＯ−Ｒ^１（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜３０の炭化水素基を示す。）、又は水酸基の保護基を示す。

該「炭素数１〜３０の炭化水素基」としては、前述のＲ^１で示される炭素数１〜３０の炭化水素基として例示した基と同様のものが例示され、同様のものが好ましい。

該「水酸基の保護基」としては、前述のＡ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５で示される水酸基の保護基として例示した基と同様のものが例示され、同様のものが好ましい。

本発明においては、糖（ガラクトピラノース）の環状構造に由来する立体異性体の中でα−体を採用する。

化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）が糖の環状構造以外の構造（例えば、糖の環状構造以外の部分の不斉炭素等）に由来する立体異性体を有する場合には、いずれの異性体も本発明に包含され、２種以上の異性体の任意の割合の混合物（ラセミ体を含む）であっても良い。

特に、化合物（Ｉ）には、糖の環状構造以外の部分の不斉炭素に由来する光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学活性体であっても、２種以上の光学活性体の任意の割合の混合物（ラセミ体を含む）であっても良い。−Ｏ−ＣＯＲ^１が結合する不斉炭素はＳ配置が好ましい。−Ｏ−ＣＯＲ^１が結合する不斉炭素に隣接し−ＯＲ^４を有する不斉炭素は、Ｒ配置が好ましい。Ｒ^２が結合する不斉炭素はＲ配置が好ましい。

また、化合物（ＩＩ）には、糖の環状構造以外の部分の不斉炭素に由来する光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学活性体であっても、２種以上の光学活性体の任意の割合の混合物（ラセミ体を含む）であっても良い。−ＯＢが結合する不斉炭素はＳ配置が好ましい。−ＯＢが結合する不斉炭素に隣接し−ＯＡ^４を有する不斉炭素は、Ｒ配置が好ましい。Ｒ^２が結合する不斉炭素はＲ配置が好ましい。

化合物（Ｉ）としては、

（式中、各記号は、前述と同義を示す。）等が挙げられる。

化合物（ＩＩ）としては、

（式中、各記号は、前述と同義を示す。）等が挙げられる。

化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）の塩としては、薬学的に許容され得る塩が好ましく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩等を挙げることができる。

化合物（Ｉ）又はその塩としては、実施例に記載の化合物２３、２４、３２、３３、２２’が挙げられるがこれらに限定されるものではない。

化合物（ＩＩ）又はその塩としては、実施例に記載の化合物２０、２１、２２、３０、３１、３８、３９、４０、４５、４６、４７が挙げられるがこれらに限定されるものではない。

次に、本発明の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の製造方法について説明する。

本発明の化合物は自体公知の種々の方法で製造することができるが、例えば、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は下記スキーム１に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って製造することが可能である。化合物（ｘｘ）、（ｘｘｉ）及び後述の化合物（ｘｘｉｉ）及び（ｘｘ’’’）は本発明の化合物（ＩＩ）に包含される。

（各式中、Ｌは脱離基を示し、Ａ^２ａ及びＡ^３ａは水酸基の保護基を示し、Ａ^２ａ及びＡ^３ａが一緒になって保護基を形成していてもよく、Ａ^４ａは水酸基の保護基又はＲ^４ａを示し、Ａ^５ａは水酸基の保護基又はＲ^５ａを示し、Ａ^４ａ及びＡ^５ａが水酸基の保護基である場合、Ａ^４ａ及びＡ^５ａが一緒になって保護基を形成していてもよく、Ｒ^４ａ及びＲ^５ａは、炭素数１〜５の炭化水素基を示すか、又は、Ｒ^４ａとＲ^５ａが一緒になって炭素数１〜５の２価の炭化水素基となり、隣接するエチレンジオキシと共に環構造を形成していても良い。その他の各記号は前述と同義を示す。）
Ｌで示される脱離基としては、例えば、トリクロロアセトイミドイルオキシ、リン酸エステル[−ＯＰ(Ｏ)(ＯＰｈ)_２など]、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆなど）等が挙げられる。

Ａ^２ａ及びＡ^３ａで示される水酸基の保護基、Ａ^２ａ及びＡ^３ａが一緒になって形成する水酸基の保護基は、Ａ^２及びＡ^３について前述したものと同様のものが挙げられる。Ａ^４ａ及びＡ^５ａで示される水酸基の保護基、Ａ^４ａ及びＡ^５ａが一緒になって形成する水酸基の保護基は、Ａ^４及びＡ^５について前述したものと同様のものが挙げられる。Ｒ^４ａ及びＲ^５ａで示される上記炭化水素基、Ｒ^４ａとＲ^５ａが一緒になって形成する上記２価の炭化水素基は、Ｒ^４及びＲ^５について前述したものと同様のものが挙げられる。

工程１は、化合物（ｉｖ）と化合物（ｘｉｘ）とを、トリフルオロメタンスルホン酸銀、モレキュラーシーブの存在下、反応させて化合物（ｘｘ）を得る工程である。

化合物（ｉｖ）の使用量は、化合物（ｘｉｘ）に対して、通常０．１〜１０当量である。トリフルオロメタンスルホン酸銀の使用量は、化合物（ｉｖ）に対して、通常０．１〜３当量である。モレキュラーシーブの使用量は、化合物（ｉｖ）１ｍｍｏｌに対して、通常１〜２ｇである。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｉｖ）１ｍｍｏｌに対して、通常１〜１００ｍｌである。反応温度は、通常−４０℃〜室温、反応時間は、通常０．１〜２４時間である。

化合物（ｘｘ）は、常法によって単離することができ、例えば反応液を溶媒で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより化合物（ｘｘ）を単離することができる。必要により、さらに精製しても良い。

生成物中に存在するβ−体は、例えばヘキサン−酢酸エチル（３：１、次に２：１）で溶出することにより、化合物（ｘｘ）と分離することができる。

工程１は、化合物（ｉｖ）の代わりに、下記スキーム２の化合物（ｉｉｉ）を用いて行うこともできる。即ち、
（１）下記スキーム２の化合物（ｉｉｉ）とＣｌ_３ＣＣＮを、溶媒中、塩基の存在下で、イミデート化し、次いで、
（２）該イミデート化合物と化合物（ｘｉｘ）とを、溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銀、モレキュラーシーブの存在下で反応させて化合物（ｘｘ）を得ることもできる。

上記（１）において、Ｃｌ_３ＣＣＮの使用量は、化合物（ｉｉｉ）に対し通常５〜１０当量である。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｉｉｉ）１ｍｍｏｌに対し、通常５〜１０ｍｌである。塩基としては、例えば、炭酸セシウム、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ｉｉｉ）に対し、通常０．１〜２当量である。反応温度は、通常０〜３０℃、反応時間は通常１５分〜２４時間である。

上記（２）において、化合物（ｘｉｘ）の使用量は、イミデート化合物に対して、通常０．８〜１．５当量である。トリフルオロメタンスルホン酸銀の使用量は、イミデート化合物に対して、通常０．１〜２当量である。モレキュラーシーブの使用量は、イミデート化合物１ｍｍｏｌに対して、通常１〜２ｇである。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル等が挙げられる。溶媒の使用量は、イミデート化合物１ｍｍｏｌに対して、通常５〜５０ｍｌである。反応温度は、通常０〜３０℃、反応時間は、通常０．５〜２０時間である。

工程２は、化合物（ｘｘ）とＲ^１−ＣＯＯＨとを、縮合剤、塩基の存在下で反応させて化合物（ｘｘｉ）を得る工程である。

Ｒ^１−ＣＯＯＨの使用量は、化合物（ｘｘ）に対して、通常０．９〜１０当量である。縮合剤としては、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。縮合剤の使用量は、Ｒ^１−ＣＯＯＨに対して、通常１〜５当量である。塩基としては、例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ等が挙げられる。塩基の使用量は、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩に対して、通常１．２〜１０当量である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ベンゼン、ヘキサン、酢酸エチル、これらの混合溶媒（例、テトラヒドロフラン−ジクロロメタン（１：１））等が挙げられる。溶媒の使用量は、Ｒ^１−ＣＯＯＨ １ｇに対して、通常１０〜１０００ｍｌである。反応温度は、通常０〜６０℃、反応時間は、通常５分〜５日間である。

化合物（ｘｘｉ）は、常法によって単離することができ、例えば反応液を溶媒で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより化合物（ｘｘｉ）を単離することができる。必要により、さらに精製しても良い。

工程３は、化合物（ｘｘｉ）の水酸基の保護基を除去して化合物（Ｉ）を得る工程である。

除去方法は保護基の種類により自体公知の方法を選択すれば良い。

例えば、Ａ^１、Ａ^２ａおよびＡ^３ａがベンジル基である場合、又はＡ^１とＭで示されるＡが一緒になってベンジリデンを形成しＡ^２ａおよびＡ^３ａがベンジル基である場合、溶媒中、触媒存在下で、加水素分解を行うことにより、Ｍで示されるＡ、Ａ^１、Ａ^２ａ、Ａ^３ａを除去して化合物（Ｉ）を得ることができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノ−ル、メタノール、これらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｘｉ）１ｇに対して、通常１０〜１００ｍｌである。触媒としては、Ｐｄ（ＯＨ）_２炭素、Ｐｄ炭素、Ｐｄブラック等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ｘｘｉ）１ｇに対して、通常５０ｍｇ〜２ｇである。反応温度は、通常１０〜１００℃、反応時間は、通常３０分〜２４時間である。

化合物（ｘｘｉ）のＲ^２が不飽和炭化水素基である場合、該反応は付加反応を伴っていてもよく、Ｒ^２が飽和炭化水素基である化合物（Ｉ）を得ることもできる。

例えば、Ａ^２ａおよびＡ^３ａが４−メトキシベンジルである場合、溶媒中で水の存在下、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて、化合物（ｘｘｉ）のＡ^２ａおよびＡ^３ａを除去し、下記化合物（ｘｘｉｉ）を得ることができる。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の使用量は、化合物（ｘｘｉ）に存在する４−メトキシベンジル基の数に対して、通常１〜３当量である。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦ、ベンゼン、ヘキサン、ジエチルエーテル、水、これらの混合溶媒（例、ジクロロメタン−水（１０：１））等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｘｉ）１ｇに対して、通常１０〜１００ｍｌである。反応温度は、通常０〜５０℃、反応時間は、通常５分〜２４時間である。

得られた化合物（ｘｘｉ）のＡ^２ａ及びＡ^３ａを除去した化合物
［即ち−ＯＡ^２ａ及び−ＯＡ^３ａを−ＯＨに変換した下記式：

（式中、各記号は前述と同義を示す）で表される化合物、以下化合物（ｘｘｉｉ）という。］
は、常法によって単離することができ、例えば反応液を溶媒で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより単離することができる。必要により、更に精製しても良い。

得られた化合物（ｘｘｉｉ）は、自体公知の方法を用いて、更に水酸基の保護基を除去することにより、化合物（Ｉ）とすることができる。

例えば、（ｘｘｉｉ）において、Ａ^１とＭで示されるＡ、及びＡ^４ａとＡ^５ａが一緒になって各々イソプロピリデンを形成している場合、溶媒中で酸を用いて、化合物（ｘｘｉｉ）のＭで示されるＡ、Ａ^１、Ａ^４ａ、Ａ^５ａを除去して化合物（Ｉ）を得ることができる。酸としては、例えば、フッ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ｘｘｉｉ）に対して、通常１〜１００当量である。溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン、トリクロロメタン、これらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｘｉｉ）１ｇに対して、通常１０〜１０００ｍｌ）である。反応温度は、通常−２０〜６０℃、反応時間は、通常５分〜２４時間である。

例えば、化合物（ｘｘｉｉ）において、Ａ^１とＭで示されるＡが一緒になってベンジリデンを形成している場合、溶媒中、触媒存在下で、加水素分解を行うことにより、Ｍで示されるＡ、Ａ^１を除去して化合物（Ｉ）を得ることができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、これらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｘｉｉ）１ｇに対して、通常１０〜１０００ｍｌである。触媒としては、Ｐｄ（ＯＨ）_２炭素、Ｐｄ炭素、Ｐｄブラック等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ｘｘｉｉ）１ｇに対して、通常５ｍｇ〜１ｇである。反応温度は、通常−２０〜６０℃、反応時間は、通常５分〜２４時間である。

例えば、化合物（ｘｘｉｉ）において、Ａ^１とＭで示されるＡが一緒になってベンジリデンを形成し、Ａ^４ａ及びＡ^５ａが一緒になってイソプロピリデンを形成している場合、溶媒中で酸を用いて、化合物（ｘｘｉｉ）のＭで示されるＡ、Ａ^１、Ａ^４ａ、Ａ^５ａを除去して化合物（Ｉ）を得ることができる。酸としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸水、硫酸水、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、フッ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ｘｘｉｉ）に対して、通常１〜１００当量である。溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン、トリクロロメタン、これらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｘｉｉ）１ｇに対して、通常１０〜１０００ｍｌである。反応温度は、通常−２０〜６０℃、反応時間は、通常５分〜２４時間である。

化合物（Ｉ）は、常法によって単離することができ、例えば反応液を溶媒で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより単離することができる。必要により、更に精製しても良い。

上記方法によりＲ^２がアルキニル等の不飽和炭化水素基である化合物（Ｉ）を得た場合、不飽和結合を常法によって還元して、Ｒ^２がアルキル等の飽和炭化水素基である化合物（Ｉ）を得ることができる。例えば、溶媒中、水素雰囲気下、触媒を用いて還元することができる。触媒としては、Ｐｄ（ＯＨ）_２炭素、Ｐｄ炭素、Ｐｄブラック等が挙げられる。触媒の使用量は、不飽和炭化水素化合物（Ｉ）１ｇに対して、通常５ｍｇ〜１ｇである。溶媒としては、例えば、トリクロロメタン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、テトラヒドロフラン、これらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、不飽和炭化水素化合物（Ｉ）１ｇに対して、通常１〜１０００ｍｌである。反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は、通常５分〜３日、好ましくは５分〜２４時間である。

Ｒ^２が飽和炭化水素基である化合物（Ｉ）は常法によって単離することができ、例えば、反応液を濾過して触媒を除去し、濃縮し、必要により精製して、Ｒ^２が飽和炭化水素基である化合物（Ｉ）を単離することができる。

上記方法により、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって炭素数１〜５の２価の炭化水素基（例、イソプロピリデン）となり、隣接するエチレンジオキシと共に環構造（例、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン）を形成している化合物（Ｉ）を得た場合、溶媒中で酸を用いて、該２価の炭化水素基を除去することにより、脱保護することができる。酸としては、例えば、フッ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。酸の使用量は、Ｒ^４とＲ^５が保護された化合物（Ｉ）に対して、通常１〜１００当量である。溶媒としては、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、これらの混合溶媒（例、ジクロロメタン−アセトニトリル（１：１））等が挙げられる。溶媒の使用量は、Ｒ^４とＲ^５が保護された化合物（Ｉ）１ｇに対して、通常１０〜１０００ｍｌである。反応温度は、通常０〜３０℃、反応時間は、通常５分〜３０分である。

Ｒ^４とＲ^５が脱保護された化合物（Ｉ）は常法によって単離することができ、例えば、反応液を、重曹水で中和し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、Ｒ^４とＲ^５が脱保護された化合物（Ｉ）を得ることができる。必要によりシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、Ｒ^４とＲ^５が脱保護された化合物（Ｉ）を単離することもできる。

上記のようにして得られた化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができる。

スキーム１記載の化合物（ｉｖ）は、例えば下記スキーム２に示す方法により製造することができる。

（各式中、記号は前述と同義である。）
原料化合物（ｉ）は、ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノースを原料として、O. Plettenburg, V. Bodmer-Narkevitch and C-H. Wong, J. Org. Chem. 2002, 67, 4559-4564、およびS. Roy, A. Chakraborty and R. Ghosh, Carbohydr. Res., 2008, 343, 2523-2529に記載の方法又はこれに準じた方法に従って製造することができる。

工程１は、化合物（ｉ）の水酸基を保護して化合物（ｉｉ）を得る工程である。例えば、Ａ^２ａ及びＡ^３ａが４−メトキシベンジルである場合、化合物（ｉ）と２〜３当量の４−メトキシベンジルハライド（例えば、４−メトキシベンジルクロライド）を触媒及び塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ｉｉ）を得ることができる。

塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ＢｕＬｉを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（ｉ）に対して通常２〜３当量である。場合によっては触媒を加えてもよい。触媒としては、例えば、第４級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムイオダイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド等）等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ｉ）に対して通常０．００１〜０．１当量である。溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＴＨＦ、ＨＭＰＡ、若しくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｉ）１ｍｍｏｌに対して、通常０．５〜５０ｍｌである。反応温度は、通常−２０〜１００℃、反応時間は通常１０分〜２４時間である。

化合物（ｉｉ）は、常法によって単離することができ、例えば反応液に氷を加え、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより化合物（ｉｉ）を得ることができる。必要により、更に精製しても良い。

工程２は、化合物（ｉｉ）から４−メチルフェニルチオ基を脱離させ、ＯＨ基を導入して、化合物（ｉｉｉ）を得る工程である。例えば、化合物（ｉｉ）とハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ））を溶媒中反応させた後、飽和重曹水等を添加することにより、ＯＨ基を導入した化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。

ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素、臭素等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ｉｉ）に対し通常１〜２当量である。溶媒としては、例えば、アセトン、又はアセトンとＴＨＦ、酢酸エチルもしくはジクロロメタンとの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｉｉ）１ｍｍｏｌに対し、通常０．５〜１００ｍｌ、好ましくは５〜１００ｍｌである。反応温度は、通常−５０〜５０℃、反応時間は通常５分〜２４時間である。飽和重曹水の添加量は特に限定されないが、通常生成する酸性物質を中和できる量である。

化合物（ｉｉ）のＭで示されるＡ及びＡ^１が一緒になって保護基を形成する場合、上記反応は、該保護基の変換反応を伴ってもよい。例えば、化合物（ｉｉ）のＭで示されるＡ及びＡ^１が一緒になって保護基である４−メトキシベンジリデンを形成する場合、上記反応に伴って、該保護基をイソプロピリデンに変換し、Ｍで示されるＡ及びＡ^１が一緒になって保護基であるイソプロピリデンを形成する化合物（ｉｉｉ）を得ることもできる。

化合物（ｉｉｉ）は、常法によって単離することができ、例えば、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。必要により、更に精製しても良い。

工程３は、化合物（ｉｉｉ）の１位の水酸基を脱離基Ｌに変換し、化合物（ｉｖ）を得る工程である。脱離基Ｌとしては、例えば、トリクロロアセトイミドイルオキシ、ハロゲン（臭素、フッ素）等が挙げられる。例えば、脱離基がトリクロロアセトイミドイルオキシである場合、塩基の存在下、化合物（ｉｉｉ）にＣｌ_３ＣＣＮを反応させて、化合物（ｉｖ）を得ることができる。

Ｃｌ_３ＣＣＮの使用量は化合物（ｉｉｉ）に対し通常１〜１０当量である。塩基としては、例えば、炭酸セシウム、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ｉｉｉ）に対し、通常０．０１〜２当量である。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｉｉｉ）１ｍｍｏｌに対し、通常０．５〜１００ｍｌである。反応温度は、通常０〜５０℃、反応時間は通常３０分〜２４時間である。

化合物（ｉｖ）は常法によって単離することができ、例えば、溶媒によって希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより化合物（ｉｖ）を得ることができる。必要により、更に精製しても良い。

上記工程３の反応において、化合物（ｉｉｉ）のＯＡ^１とＯＭが一緒になって保護基（例えば、ベンジリデン又はイソプロピリデン）を形成し、環状構造をとる場合には、該環状構造による立体反発が１位のアノマー位に生じ、α体である化合物（ｉｖ）を優先的に得ることができる。

上記反応において化合物（ｉｖ）が、α，β体（ｉｖ’）

として得られる場合であっても、スキーム１の反応にそのまま用いることもできる。

化合物（ｉｉｉ）のうちＭが炭素数１〜５の炭化水素基である化合物（以下化合物（ｉｉｉ’）という。）は、スキーム３に示す方法により製造することもできる。原料化合物（ｉｉｉ’ａ）はT. J. Lucas et al., Carbohydr. Res., 1975, 39, 39-45に記載の方法又はこれに準ずる方法で製造することができる。

（式中、Ｍ’は炭素数１〜５の炭化水素基（例、メチル）を示し、その他の各記号は前述と同義を示す。）
化合物（ｉｉｉ’ａ）を塩基存在下、ハロゲン化アルキルと反応させて化合物（ｉｉｉ’ｂ）を得ることができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ｉｉｉ’ａ）に対して、通常１〜３当量である。ハロゲン化アルキルとしては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル等が挙げられる。ハロゲン化アルキルの使用量は、化合物（ｉｉｉ’ａ）に対して、通常１〜３当量である。

溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）等の非プロトン性溶媒、これらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｉｉｉ’ａ）に対して、通常１０〜２０倍容量である。

反応温度は、通常０〜８０℃、反応時間は、通常１〜２４時間である。

化合物（ｉｉｉ’ｂ）は、常法によって単離することができ、例えば反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより化合物（ｉｉｉ’ｂ）を単離することができる。

化合物（ｉｉｉ’ｂ）を酸と反応させて直接化合物（ｉｉｉ’）を得ることができる。あるいは化合物（ｉｉｉ’ｂ）を対応するＯ−アセチル体へと導き、これを加アルコール分解することにより化合物（ｉｉｉ’）を得ることができる。

Ｏ−アセチル体を経由する場合は、例えば無水酢酸中、触媒量の酸で処理することによりＯ−アセチル体を調製し、これを加アルコール分解する。酸としては、例えば、濃硫酸、濃塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。無水酢酸の使用量は、化合物（ｉｉｉ’ｂ）に対して、通常５〜２０倍容量である。反応温度は、通常０℃〜室温、反応時間は、通常５分〜１時間である。中和後、減圧濃縮することによりＯ−アセチル体を得ることができる。

得られたＯ−アセチル体の加アルコール分解は、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム等の塩基で処理する。

化合物（ｉｉｉ’）は、常法によって単離することができ、例えば陽イオン交換樹脂で酸性にした後、濾過し、濃縮して精製してもよい。

スキーム１記載の化合物（ｘｉｘ）は、例えば下記スキーム４に示す方法により製造することができる。化合物（ｘｉｘ’）は化合物（ｘｉｘ）に包含される。

（各式中、Ａ^６及びＡ^７は水酸基の保護基を示し、Ｒ^２’は、炭素数１〜１９の炭化水素基を示し、その他の記号は前述と同義を示す。）
原料化合物（ｖ）は、K. Murata, T. Toba, K. Nakanishi, B. Takahashi, T. Yamamura, S. Miyake, and H. Annoura, J. Org. Chem. 2005, 70, 2398-2401に記載の方法又はこれに準じた方法に従って製造することができる。

Ａ^６で示される水酸基の保護基としては、例えば、４−メトキシベンジル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられ、Ａ^７で示される水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＭＳ、ｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。Ｒ^２’で示される「炭素数１〜１９の炭化水素基」としては、Ｒ^２について例示した炭化水素基のうち、炭素数２０の炭化水素基を除いたものと同様のものが例示される。スキーム４の各式中、−ＣＨ_２−Ｒ^２’で示される基はＲ^２に包含される。

工程１は、化合物（ｖ）の水酸基を保護して化合物（ｖｉ）を得る工程である。例えば、Ａ^６が４−メトキシベンジルである場合、化合物（ｖ）と４−メトキシベンジルハライド（例えば、４−メトキシベンジルクロライド）を塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ｖｉ）を得ることができる。

４−メトキシベンジルハライドの使用量は、化合物（ｖ）に対して通常１〜２当量である。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＢＵ等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ｖ）に対して通常１〜２当量である。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＨＭＰＡ等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｖ）１ｍｍｏｌに対して、通常０．２〜１００ｍｌである。反応温度は通常−２０〜１００℃、反応時間は通常３０分〜２４時間である。

化合物（ｖｉ）は、常法によって単離することができ、例えば、反応液に氷を加え、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより、化合物（ｖｉ）を得ることができる。必要により更に精製しても良い。

工程２は、化合物（ｖｉ）のオキシラン環の開環と同時にＲ^２’を導入して、化合物（ｘｉｉ）を得る工程である。例えば、化合物（ｘｉ）にｔ−ＢｕＬｉおよびＣｕＩを加えて反応させて得られた化合物（ｘｉ’）と化合物（ｖｉ）を反応させることにより、化合物（ｘｉｉ）を得ることができる。

まず、化合物（ｘｉ’）を得る反応について説明する。ｔ−ＢｕＬｉの使用量は、化合物（ｘｉ）に対して通常２〜３当量である。ＣｕＩの使用量は、化合物（ｘｉ）に対して通常０．５〜０．６当量である。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル−ペンタン、ＴＨＦ、ヘキサン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｉ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜５０ｍｌである。反応温度は通常−７８〜６０℃、反応時間は通常５分〜２４時間である。

上記のようにして得られた化合物（ｘｉ’）を含む反応液に化合物（ｖｉ）を添加することで化合物（ｘｉｉ）を得ることができる。化合物（ｖｉ）の使用量は、化合物（ｘｉ’）に対して通常０．４〜２当量である。溶媒としては、上記化合物（ｘｉ’）を得る反応と同様のものが挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｖｉ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜５０ｍｌである。反応温度は通常−７８〜４０℃、反応時間は通常３０分〜２４時間である。

化合物（ｘｉｉ）は常法によって単離することができ、例えば、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより、化合物（ｘｉｉ）を得ることができる。必要により更に精製しても良い。

工程３は、化合物（ｘｉｉ）の１，３−ジオキサン環を、酸を用いて開環させ、化合物（ｘｉｉｉ）を得る工程である。

酸としては、例えば、パラトルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ）、含水酢酸、希塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ｘｉｉ）に対して通常０．１〜１当量である。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｉｉ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜１００ｍｌである。反応温度は通常０〜８０℃、反応時間は通常３０分〜２４時間である。

化合物（ｘｉｉｉ）は常法により単離することができ、例えば、飽和重曹水で塩基性にした後、濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより化合物（ｘｉｉｉ）を得ることができる。必要により更に精製しても良い。

工程４は、化合物（ｘｉｉｉ）の水酸基を保護して化合物（ｘｖ）を得る工程である。まず、化合物（ｘｉｉｉ）の第１級水酸基を保護（即ち−ＯＡ^７に変換）した後、第２級水酸基を保護（即ち−ＯＡ^４ａ及び−ＯＡ^５ａに変換）する。化合物（ｘｉｉｉ）の第１級水酸基を保護（即ち−ＯＡ^７に変換）した化合物を以下、化合物（ｘｉｖ）という。

まず、化合物（ｘｉｉｉ）の第１級水酸基の保護について説明する。例えばＡ^７で示される保護基がｔ−ブチルジメチルシリルである場合、化合物（ｘｉｉｉ）を塩基の存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルハライド（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル クロリド）と反応させて化合物（ｘｉｖ）を得ることができる。

ｔ−ブチルジメチルシリルハライドの使用量は化合物（ｘｉｉｉ）に対して通常１〜１．５当量である。塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ｘｉｉｉ）に対して通常１〜２当量である。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ベンゼン等を挙げることができる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｉｉｉ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜１００ｍｌである。反応温度は通常０〜８０℃であり、反応時間は通常３０分〜２４時間である。上記反応により得られる化合物（ｘｉｖ）は常法により単離することができ、例えば、溶媒で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して得ることができる。必要により更に精製しても良い。

得られた化合物（ｘｉｖ）の水酸基を保護して化合物（ｘｖ）を得ることができる。例えば、保護基がイソプロピリデンである場合、化合物（ｘｉｖ）と２，２−ジメトキシプロパンを酸の存在下で反応させて化合物（ｘｖ）を得ることができる。

２，２−ジメトキシプロパンの使用量は、化合物（ｘｉｖ）１ｍｍｏｌに対して通常０．１ｍｌ〜大過剰である。酸としては、例えば、パラトルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ）、カンファースルフォン酸（ＣＳＡ）等が挙げられる。酸の使用量は化合物（ｘｉｖ）に対して通常０．０１〜０．１当量である。反応は溶媒を用いずに行なうことができるが、溶媒を用いる場合は、例えば、アセトン、ジクロロメタン、ＴＨＦ等が挙げられる。反応温度は通常０〜６０℃、反応時間は通常１０分〜２４時間である。

化合物（ｘｖ）は常法により単離することができ、例えば、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して得ることができる。必要により更に精製しても良い。

工程５は、化合物（ｘｖ）の保護基Ａ^６及びＡ^７を除去して化合物（ｘｉｘ’）を得る工程である。−ＯＡ^６が結合する不斉炭素の立体配置の反転が必要ない場合は、Ａ^６及びＡ^７の脱保護は自体公知の方法に従って１度に行なっても良いが、後述のスキーム７記載の反転反応を行なう場合はＡ^６を除去した後、反転させ、その後Ａ^７を除去しても良い。化合物（ｘｖ）の保護基Ａ^６のみを除去した化合物（即ち、化合物（ｘｖ）中の−ＯＡ^６を−ＯＨに変換した化合物）を以下、化合物（ｘｖｉ）という。

まず、Ａ^６の脱保護について説明する。例えば、化合物（ｘｖ）とＨ_２Ｏを、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等の酸化剤を反応させて、化合物（ｘｖｉ）を得ることができる。

Ｈ_２Ｏの使用量は、化合物（ｘｖ）１ｍｍｏｌに対して通常０．１〜１０ｍｌである。酸化剤としては、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物（ｘｖ）に対して通常１〜３当量である。溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｖ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜１００ｍｌである。反応温度は通常０〜５０℃、反応時間は通常１５分〜２４時間である。

化合物（ｘｖｉ）は、常法により単離することができ、例えば、溶媒で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して得ることができる。必要により更に精製しても良い。

次に化合物（ｘｖｉ）のＡ^７を除去して、化合物（ｘｉｘ’）を得ることができる。例えば、Ａ^７がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は化合物（ｘｖｉ）に、シリル基の除去剤を作用させてシリル基を除去し、化合物（ｘｉｘ’）を得ることができる。シリル基の除去剤としては、例えば、フッ化４級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ｎ−Ｂｕ_４ＮＦ））、ＨＦ−ピリジン、ＨＦ−トリエチルアミン、酢酸、希塩酸等が挙げられる。シリル基の除去剤として上記フッ化物を用いる場合、フッ化物の使用量は化合物（ｘｖｉ）に対して通常１〜２当量である。シリル基を除去する際の溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ピリジン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｖｉ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜１００ｍｌである。反応温度は通常０〜５０℃、反応時間は通常５分〜２４時間である。

化合物（ｘｉｘ’）は、常法により単離することができ、例えば、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して得ることができる。必要により更に精製しても良い。

スキーム１の化合物（ｘｉｘ）は、下記スキーム５の方法により製造することもできる。化合物（ｘｘｉｘ）は化合物（ｘｉｘ）に包含される。

（各式中、Ａ^８は水酸基の保護基を表し、Ｒ^２’’は炭素数１〜１８の炭化水素基を表し、その他の記号は前述と同義を示す。）
Ａ^８で示される水酸基の保護基としては、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。Ｒ^２’’で示される「炭素数１〜１８の炭化水素基」としては、Ｒ^２について例示した炭化水素基のうち、炭素数２０および１９の炭化水素基を除いたものと同様のものが例示される。スキーム５の各式中、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^２’’で示される基はＲ^２に包含される。

原料化合物（ｘｘｖｉｉ）は、J. C. Tadav, S. Pamu, D. C. Bhunia, S. Pabberaja, Synlett. 2007, 992-994に記載の方法又はこれに準じた方法に従って製造することができる。

工程１は、化合物（ｘｘｖｉｉ）のオキソラン環の開環と同時に＝ＣＨ−Ｒ^２’’基を導入して化合物（ｘｘｖｉｉｉ）を得る工程である。例えば、化合物（ｘｘｖｉｉ）とアルキルトリフェニルフォスフォニウム ハライド（例えば、トリデシルトリフェニルフォスフォニウム ブロマイド）を塩基存在下で反応させて、化合物（ｘｘｖｉｉｉ）を得ることができる。

アルキルトリフェニルフォスフォニウム ハライドの使用量は、化合物（ｘｘｖｉｉ）に対して通常１〜１０当量である。塩基としては、例えばｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ等が挙げられる。塩基の使用量は化合物（ｘｘｖｉｉ）に対して通常１〜１０当量である。溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｘｖｉｉ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜５０ｍｌである。反応温度は通常−２０〜３０℃、反応時間は通常３０分〜２４時間である。

化合物（ｘｘｖｉｉｉ）は、常法によって単離することができ、例えば、ヘキサン−酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより得ることができる。必要により更に精製しても良い。

工程２は、化合物（ｘｘｖｉｉｉ）のＡ^８を除去して、化合物（ｘｘｉｘ）を得る工程である。例えば、Ａ^８で示される保護基がシリル基である場合は化合物（ｘｘｖｉｉｉ）に、シリル基の除去剤を作用させてシリル基を除去し、化合物（ｘｘｉｘ）を得ることができる。シリル基の除去剤としては、例えば、ハロゲン化４級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ｎ−Ｂｕ_４ＮＦ））、ＨＦ−ピリジン、ＨＦ−トリエチルアミン、ＢＦ_３−ＯＥt₂等が挙げられる。シリル基の除去剤の使用量は、化合物（ｘｘｖｉｉｉ）に対して通常１〜２当量である。シリル基を除去する際の溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｘｖｉｉｉ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜１００ｍｌである。反応温度は通常０〜５０℃、反応時間は通常５分〜２４時間である。

化合物（ｘｘｉｘ）は、常法により単離することができ、例えば、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して得ることができる。必要により更に精製しても良い。

スキーム４の化合物（ｘｉ）は、例えば下記スキーム６の方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。化合物（ｘｉ’’）は化合物（ｘｉ）に包含される。

（各式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ’は炭素数１〜９のアルキル基を示し、Ｒ’’は炭素数２〜１０のアルキル基を表す。）
Ｘで示されるハロゲン原子としては、臭素、塩素、ヨウ素等(但し、化合物（ｖｉｉｉ）のＸ）が挙げられる。

原料化合物（ｖｉｉ）は、市販品（例えば、東京化成工業株式会社製）を用いることもできる。原料化合物（ｖｉｉｉ）は、J. Muller, M. Brunnbauer, M. Schmidt, A. Terfort, Synthesis. 2005, 998-1004に記載の方法又はこれに準じた方法に従って製造することができる。

工程１は、化合物（ｖｉｉ）と化合物（ｖｉｉｉ）を塩基存在下で反応させて化合物（ｉｘ）を得る工程である。

化合物（ｖｉｉｉ）の使用量は、化合物（ｖｉｉ）に対して通常０．５〜２当量である。塩基としては例えばｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＤＢＵ等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ｖｉｉ）に対して通常１〜２当量である。溶媒としては、例えばヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合溶液、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｖｉｉ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜５０ｍｌである。反応温度は通常−７８〜３０℃、反応時間は通常１０分〜２４時間である。

化合物（ｉｘ）は常法により単離することができ、例えば、飽和塩化アンモニウム水で過剰の塩基を中和し、エーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮することにより得ることができる。必要により更に精製しても良い。

工程２は、化合物（ｉｘ）のテトラヒドロピラニルオキシ基を酸存在下で水酸基に変換して化合物（ｘ）を得る工程である。

酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ピリジウムｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸、希塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ｉｘ）に対して通常０．００１〜１当量である。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦが挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｉｘ）１ｍｍｏｌに対して通常０．２〜１００ｍｌである。反応温度は通常０〜８０℃、反応時間は通常１０分〜２４時間である。

化合物（ｘ）は、常法により単離することができ、例えば、飽和重曹水を加え、濃縮し、ヘキサン抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して得ることができる。必要により更に精製しても良い。

工程３は、化合物（ｘ）の水酸基をヨウ素に変換して化合物（ｘｉ’’）を得る工程である。例えば、化合物（ｘ）を塩基存在下、活性化剤（例えば、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ））と反応させて水酸基を活性化し、得られた生成物をＮａＩと反応させて、化合物（ｘｉ’’）を得ることができる。

まず、水酸基の活性化について説明する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ｘ）に対して通常１〜３当量である。塩化メタンスルホニル等の活性化剤の使用量は、化合物（ｘ）に対して通常１〜１．５当量である。溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘ）１ｍｍｏｌに対して通常０．５〜５０ｍｌである。反応温度は通常０〜４０℃、反応時間は通常１０分〜２４時間である。得られた生成物は常法により単離することができ、例えば、溶媒で希釈し、濃縮し、ヘキサン抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して得ることができる。

次に得られた生成物をＮａＩと反応させて、化合物（ｘｉ’’）を得ることができる。ＮａＩの使用量は、化合物（ｘ）に対して通常１〜５当量である。溶媒としては例えばアセトン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘ）１ｍｍｏｌに対して通常０．５〜１００ｍｌである。反応温度は通常０〜１８０℃（溶媒がアセトンの場合、通常０〜８０℃）、反応時間は通常１５分〜２４時間である。

化合物（ｘｉ’’）は常法により単離することができ、例えば、ヘキサンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して得ることができる。必要により更に精製しても良い。

の立体構造を有する化合物（Ｉ）及び

の立体構造を有する化合物（ＩＩ）は、下記スキーム７に従って得られる化合物（ｘｉｘ’’）を前述のスキーム１の反応の化合物（ｘｉｘ）として用いることで製造することができる。また、該立体構造を有する化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）は、下記スキーム８に従って得られる化合物（ｘｘｉｘ’）を前述のスキーム１の反応の化合物（ｘｉｘ）として用いることで製造することもできる。

スキーム７および８は、スキーム１における化合物（ｘｉｘ）のＡ^４ａ、Ａ^５ａがイソプロピリデンである場合を例示するが、イソプロピリデン以外のＡ^４ａ及びＡ^５ａが一緒になって形成する水酸基の保護基、イソプロピリデン以外の炭素数１〜５の２価の炭化水素基である場合もスキーム７及び８に準じて上記立体構造を有する化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）を製造することができる。

（各式中、各記号は前述と同義を示す。）
原料化合物（ｖ’）はK. Murata, T. Toba, K. Nakanishi, B. Takahashi, T. Yamamura, S. Miyake, and H. Annoura, J. Org. Chem. 2005, 70, 2398-2401に従って得ることができる。

工程１では、化合物（ｖ’）を、前記スキーム４の工程１〜４と同様の反応に付して得られる化合物（ｘｖ’）を、スキーム４の工程５のＡ^６の脱保護反応と同様の反応に付すことにより、化合物（ｘｖｉ’）を得ることができる。

工程２は、化合物（ｘｖｉ’）の水酸基をアゾカルボン酸エステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル）及びトリフェニルホスフィンの存在下に安息香酸と反応させることで、化合物（ｘｖｉ’）の水酸基の結合する炭化水素の立体配置が反転した化合物（ｘｖｉｉ’）を得ることができる。

安息香酸の使用量は、化合物（ｘｖｉ’）に対して通常１〜５当量である。アゾカルボン酸エステルの使用量は、化合物（ｘｖｉ’）に対して通常２〜５当量である。トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（ｘｖｉ’）に対して通常２〜６当量である。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｖｉ’）１ｍｍｏｌに対して通常１〜１００ｍｌである。反応温度は通常−７８〜５０℃、反応時間は通常３０分〜２４時間である。化合物（ｘｖｉｉ’）は必要により精製しても良い。

工程３は、Ａ^７及びベンゾイルオキシ基を除去する工程である。該工程は前記スキーム４の工程５に準じて行なうことができる。

（各式中、各記号は前述と同義を示す。）
原料化合物（ｘｘｖｉｉ’）はJ. C. Tadav, S. Pamu, D. C. Bhunia, S. Pabberaja, Synlett. 2007, 992-994に従って得ることができる。

工程１及び２は前記スキーム５に準じて行なうことができる。

スキーム１の化合物（ｘｘ）は、例えば下記スキーム９の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。

（各式中、各記号は前述と同義を示す。）
工程１は、上記スキーム２で得られた化合物（ｉｖ）と、下記スキーム１０で得られた化合物（ｘｉｘ’’’）とを、溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銀、モレキュラーシーブの存在下で反応させて、化合物（ｘｘ’’’）を得る工程である。該工程は前記スキーム１の工程１に準じて行なうことができる。

工程２は、化合物（ｘｘ’’’）の水酸基の保護基Ｂを除去して化合物（ｘｘ’’’）を得る工程である。該工程は前記スキーム４の工程５に準じて行なうことができる。

スキーム９の化合物（ｘｉｘ’’’）は、例えば下記スキーム１０の方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。

（各式中、各記号は前述と同義を示す。）
工程１は、スキーム８の工程１で得られた化合物（ｘｘｖｉｉｉ’）の不飽和結合を、溶媒中、水素雰囲気下、触媒を用いて還元して、化合物（ｘｖｉ’’’）を得る工程である。触媒としては、Ｐｄ（ＯＨ）_２炭素、Ｐｄ炭素、Ｐｄブラック等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ｘｘｖｉｉｉ’）１ｍｍｏｌに対して、通常５０ｍｇ〜５００ｍｇである。溶媒としては、例えば、トリクロロメタン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、これらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｘｖｉｉｉ’）１ｇに対して、通常１〜１００ｍｌである。反応温度は、通常１０〜８０℃、反応時間は、通常１５分〜１日である。

工程２は、化合物（ｘｖｉ’’’）の水酸基を保護し、化合物（ｘｖｉｉ’’’）を得る工程である。

化合物（ｘｖｉ’’’）を、溶媒中、塩基存在下で、Ｂ−Ｌ（Ｂは前述と同義であり、Ｌは脱離基を示す。）と反応させて、化合物（ｘｖｉｉ’’’）を得ることができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ベンゼン、ジエチルエーテル、これらの混合溶媒等を挙げることができる。溶媒の使用量は、化合物（ｘｖｉ’’’）１ｍｍｏｌに対して通常５〜５０ｍｌである。塩基としては、例えば、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ｘｖｉ’’’）に対して通常１〜５当量である。Ｂ−Ｌとしては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルフォネート、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等が挙げられる。Ｂ−Ｌの使用量は、化合物（ｘｖｉ’’’）に対して通常１〜５当量である。

工程３は、化合物（ｘｖｉｉ’’’）の水酸基の保護基Ａ^８を除去して、化合物（ｘｉｘ’’’）を得る工程である。該工程は前記スキーム４の工程５に準じて行なうことができる。例えば、シリル基の除去剤としてＨＦ−ピリジン（７０％ＨＦ）を用いる場合、フッ化物の使用量は化合物（ｘｖｉｉ’’’）１ｍｍｏｌに対して通常１〜２ｍｌであり、シリル基を除去する際の溶媒としては、ピリジンが好ましい。

次に、本発明の医薬用途について説明する。

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を投与することにより、ＡＰＣの持つＣＤ1ｄタンパク質と複合体を形成し、複合体がＮＫＴ細胞に提示される。ＮＫＴ細胞は、この複合体をＴＣＲを介して認識し、それ自身の有する免疫調節能のうち、免疫細胞の働きを活性化するサイトカインの一種であるＩＦＮ−γを選択的かつ大量に産生する一方で、ＩＬ−４の産生を抑制することが可能である。具体的には、ＩＦＮ−γ／ＩＬ−４比が１０以上であり、従来公知の糖脂質に比べて極めて高い選択的ＩＦＮ−γ産生が確認された（図１〜４参照）。したがって、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、腫瘍増殖の阻害のための抗癌剤、免疫賦活剤、更には細胞増殖障害やＴｈ１／Ｔｈ２免疫バランスの是正のための治療に有用である。

癌治療の対象としては、例えば、食道、胃、肝臓、膵臓、乳房、結腸、腎臓、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、胆嚢、卵巣、精巣、膀胱、頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)の腫瘍；リンパ系統の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血腫瘍（急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄急性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍(線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む)；中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍（星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む）；他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ（keratoacanthoma）、甲状腺濾胞癌、カポージ肉腫を含む)が例示され、これらに限定されない。

また、細胞増殖障害とは、家族性腺腫性ポリポーシス、乾癬、良性前立腺過形成、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、術後の狭窄、再狭窄を含む概念である。

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩の投与対象は、ヒト等の哺乳動物等が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩をヒトに投与する場合、それ自体又はそれを薬理学的に許容される担体（例えば、賦形剤、希釈剤）等と混合し、経口投与剤（例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）、非経口投与剤（例えば、注射剤、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤））等の医薬組成物として経口的又は非経口的に安全に投与することができる。これらの製剤は、従来公知の方法により製造することができる。

注射剤としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射又は点滴剤等が挙げられる。注射剤は、化合物又はその塩を可溶化剤（例えば、β−シクロデキストリン類）、分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖）等とともに常法に従って水性注射剤にすることもできる。また、植物油（例えば、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油）、プロピレングリコール等に溶解、懸濁又は乳化して油性注射剤にすることもできる。

経口投与剤は、化合物又はその塩に、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）又は滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール）等を適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じてヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティングを施すことにより製造することもできる。坐剤は、化合物又はその塩と、非刺激性の賦形剤（例えば、ポリエチレングリコール、高級脂肪酸のグリセライド）とを混合して製造することができる。

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩の投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、これを１回から数回に分けて経口又は非経口投与することができる。

以下、本発明を製造例、実施例、参考例、試験例によって更に具体的に説明するが、本発明は以下に限定されるものではない。

本明細書における略号の意味は以下の通りである。

ｍｐ：融点
ＩＲ：赤外分光法スペクトル
ＥＩＭＳ：エレクトロインパクト質量分析法スペクトル（Electron Impact Mass Spectrometry）
ＥＳＩＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析法スペクトル
ＨＲＥＩＭＳ：高分解能エレクトロインパクト質量分析法スペクトル
Ｃａｌｃｄ.：計算値
Ｆｏｕｎｄ.：実測値
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｔｄ：トリプルダブレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｕ：ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｔｓ：トシル基
ＡgＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸銀
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル基
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＢＮ：ジアザビシクロノネン
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＰＭＰ：４−メトキフェニル（ｐ−メトキフェニル）
ＰＭＢ：４−メトキシベンジル（ｐ−メトキベンジル）
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＨＦ：フッ化水素酸
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＷＳＣ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＳＡ：カンファースルフォン酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
室温：２０〜３０℃

製造例１
４−メチルフェニル ４，６−０−ベンジリデン−２，３−ジ−０−（４−メトキシベンジル)−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド(化合物２)の合成

（工程ａ）
ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等を原料として得られる文献既知化合物（O. Plettenburg, V. Bodmer-Narkevitch and C-H. Wong, J. Org. Chem. 2002, 67, 4559-4564.）４−メチルフェニル ４，６−０−ベンジリデン−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド(化合物１)(１３．２８ｇ、３５．４７ｍｍｏｌ)と４−メトキシベンジルクロライド(１１．６５ｇ、７３．３９ｍｍｏｌ)、テトラブチルアンモニウムイオダイド(０．６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）(１００ｍｌ)溶液に水素化ナトリウム(６０％オイル分散、３．１２ｇ、７８．００ｍｍｏｌ)を加えた。６５℃に加温して４５分間、更に７０℃１５分間攪拌した。室温下、氷（１００ｇ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、粗結晶を得た。この粗結晶を加熱下、酢酸エチル（３０ｍｌ)に溶解しヘキサンを加え、再結晶し、濾取し、表題化合物２（１７．６g、８１％）を得た。
mp 143-145℃. IRνmax(KBr) 3000-2850, 1614, 1586 (w), 1515 cm^-1. 270 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ. 2.30 (3H, s), 3.39 (1H, bs), 3.58 (1H, dd, J=3.2, 9.2 Hz), 3.78-3.85 (7H, m, cotaining two 3H singlets at 3.79 and 3.81 ppm), 4.10 (1H, d, J=2.5 Hz), 4.36 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.54 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.62-4.65 (4H, m), 5.47 (1H, s), 6.80-6.90 (4H, m), 7.00 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.25-7.55 (9H, m), 7.60 (2H, d, J=7.8 Hz). EIMS; m/z 614 [M]⁺. HREIMS, Calcd. for C₃₆H₃₈O₇S: 614.2338. Found: 614.2339.

製造例２
４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−４−メトキシベンジル−α，β−Ｄ−ガラクトピラノース(化合物３)の合成

（工程ｂ）
化合物２（２４．００ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ）のアセトン（８００ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（８．４０ｇ、４７．２０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え４５分間攪拌した。飽和重曹水（１００ｍｌ）を加え、減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、粗結晶を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）から再結晶し、表題化合物３（１９．２０ｇ、９６％）を得た。
mp 130-134 ℃. IRνmax(KBr) 3419 (br), 3000-2835, 1710, 1613, 1586 (w), 1514 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.94 (1H, bs, OH), 3.80 (6H, s), 3.83-4.23 (6H, m),4.60-4.82 (4H, m), 5.31 (1H, bs, anomeric H), 5.48 (1H, s), 6.85-6.87 (4H, m), 7.26-7.38 (7H, m), 7.51-7.54 (2H, m). EIMS; m/z 508 [M]⁺. HREIMS, Calcd. for C₂₉H₃₂O₈: 508.2097; Found: 508.2094.

製造例３
トリクロロアセトイミドイル ４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシド(化合物４)の合成

（工程ｃ）
化合物３（１．８７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液にＣｌ_３ＣＣＮ（７．２２ｇ、５０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８１０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、表題化合物４（１９．２０ｇ、９６％）を得た。このものは精製することなく次の反応に使用した。
IR νmax(KCl) 3337 (w), 3000-2840 (w), 1732, 1672, 1613, 1586, 1514 cm^-1. 270 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.80 (6H, s), 3.88-4.24 (6H, m), 4.68-4.74 (4H, m), 5.50 (1H, s), 6.59 (1H, d, J=3.2 Hz, anomeric H), 6.81-6.85 (4H, m), 7.23-7.32 (7H, m), 7.50-7.53 (2H, m), 8.55 (1H, s).

製造例４
４，５−アンヒドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−Ｄ−アラビトール（化合物６）の合成

（工程ａ）
Ｄ−アラビトール等を原料として得られる文献既知化合物（K. Murata, T. Toba, K. Nakanishi, B. Takahashi, T. Yamamura, S. Miyake, and H. Annoura, J. Org. Chem. 2005, 70, 2398-2401.）４，５−アンヒドロ−１，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アラビトール（化合物５）（２．２３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルクロライド（２．０４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイル分散、５６０ｍｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温３時間攪拌した。氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１、３：１、最後に３：２）で溶出し、表題化合物６(３．１８ｇ、９３％)を得た。
mp 108-109 ℃. IR νmax(KCl) 1613, 1584, 1514 cm^-1. 270 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.83 (1H, dd, J=2.4, 5.1 Hz), 2.91 (1H, dd, J=4.1, 4.9 Hz), 3.34 (1H, m), 3.50 (1H, d, J=1.6 Hz), 3.64 (1H, dd, J=1.6, 5.9 Hz), 3.81 (1H, s), 3.91 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.40 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.60 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.78 (1H, d, J=11.9 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32-7.35 (5H, m), 7.49-7.53 (2H, m). FABMS; m/z 342 [M]⁺. HRFABMS, Calcd. for C₂₀H₂₂O₅: 342.1467. Observed: 342.1468. Anal. Found, C, 69.58; H, 6.66. Calcd. for C₂₀H₂₂O₅: C, 70.16; H, 6.48.

製造例５
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−トリデシン（化合物９）の合成

（工程ａ）
１−オクチン（化合物７）（７．４０ｇ、１１３．４３ｍｍｏｌ）をヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）（１５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍｌ）の溶液に−４０℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（１．６Ｍヘキサン溶液、８５．０ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ)を滴下した。1時間この温度で攪拌した後、この溶液に文献既知化合物(J. Muller, M. Brunnbauer, M. Schmidt, A. Terfort, Synthesis. 2005, 998-1004.)１−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタン（化合物８）（２８．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。室温で一夜（１６時間）攪拌した。飽和塩化アンモニウム水で過剰の塩基を中和し、エーテルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶出し、表題化合物９（２０．６ｇ、６５％）を得た。
IR νmax(KCl) 2934, 2859 cm^-1. 270 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.21-1.90 (20H, m), 2.10-2.16 (4H, m), 3.38 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J=3.0, 3.8 Hz). EIMS; m/z 195, 280 [M]⁺. HREIMS, Calcd. for C₁₈H₃₂O₂: 280.2402. Observed: 280.2384.

製造例６
１−ヒドロキシ−６−トリデシン（化合物１０）の合成

（工程ｂ）
化合物９（７．４０ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を６時間室温攪拌後、飽和重曹水（４０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮し、ヘキサン抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶出し、油状化合物として、表題化合物１０（５．０４ｇ、９７％）を得た。
IR νmax(KCl) 3338, 2931, 2859 cm^-1. 270 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.63 (14H, m), 2.10-2.20 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m).

製造例７
１−ヨード−６−トリデシン（化合物１１）の合成

（工程ｃ）
化合物１０（５．０５ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（６．５０ｇ、６４．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）（３．６８ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え３０分間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をアセトン（２５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＩ（７．７０ｇ、５１．３７ｍｍｏｌ）を加え、一夜（１６時間）還流した。減圧濃縮後ヘキサン溶液とした。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶出し、油状化合物として、表題化合物１１（６．５４ｇ、８３％）を得た。
IR νmax(KBr) 2930, 2857 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.23-1.54 (12H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.11-2.20 (4H, m), 3.19 (1H, t, J=7.0 Hz). EIMS: m/z 306 [M]⁺. HREIMS: Calcd. for C₁₈H₃₂I: 306.0835. Observed: 306.0834.

製造例８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ)−１，３−Ｏ−［（Ｓ）−ベンジリデン］−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１１−オクタデシン（化合物１２）の合成

（工程ａ）
化合物１１（４．５５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル−ペンタン（１：１、３５ｍｌ）溶液にｔ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍペンタン溶液、２４ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン気流中加えた。５分後、室温下で1時間攪拌した後この溶液をＣｕＩ（１．４２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）縣濁液に−４０℃でアルゴン気流中加えた。この溶液を−３０℃で３０分間攪拌した後、化合物６（２．５４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を上記で得られたジアルキルキュウプレイト（化合物１１’）溶液に−２０℃で滴下した。一夜（１６時間）室温で攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（４：１、更に２：１）で溶出し、綿状結晶として表題化合物１２（３．６３ｇ、９４％）を得た。
mp 80-81 ℃(from hexane-EtOAc=3:1). IR νmax(KCl) 3451, 3000, 2932, 2854, 1610, 1585, 1511 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.15-1.72 (18H, m), 1.76 (1H, d, J=6.0 Hz, OH), 2.10-2.15 (4H, m), 3.56 (1H, s), 3.62 (1H, d, J=8.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.90 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.42 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.52 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.82 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.56 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.30-7.38 (5H, m), 7.52 (2H, m). FABMS (positive-ion): m/z 522 [M]⁺. HRFABMS (positive-ion): Calcd. for C₃₃H₄₆O₅: 522.3345. Observed: 522.3352. Anal. Calcd. for C₃₃H₄₆O₅: C, 75.83; H, 8.87. Found: C, 75.68; H, 8.92.

製造例９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ)−１，３，４−トリヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１１−オクタデシン（化合物１３）の合成

（工程ｂ）
化合物１２（３．０５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍｌ）溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ）（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、２時間室温で攪拌した後、飽和重曹水で塩基性とし、減圧下濃縮し酢酸エチル抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１、１：１更に１：９）で溶出し、油状化合物として表題化合物１３（２．１６ｇ、８５％）及び回収原料（化合物１２）（４００ｍｇ、１３％）を得た。
IR νmax(KBr) 3323 (broad), 2929, 2855, 1613, 1585 (w), 1513 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.25-1.55 (18H, m), 2.12-2.16 (4H, m), 2.26 (1H, d, J=7.6 Hz, OH), 2.53 (1H, m, OH), 2.84 (1H, d, J=7.6 Hz, OH), 3.57-3.60 (2H, m), 3.71 (3H, m), 3.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.51, 4.70 (2H, AB_-q, J=11.2 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz). FABMS (positive-ion): m/z 433, 434, 435 [M+H]⁺. HRFABMS (positive-ion): Calcd. for C₂₆H₄₃O₅: 435.3110. Observed: 435.3110.

製造例１０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１１−オクタデシン（化合物１４）の合成

（工程ｃ）
化合物１３（２．１０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にｔ−ブチルジメチルシリル クロリド（９０１ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（７１６ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、溶媒層を水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、ガム状化合物として表題化合物１４（２．４７ｇ、９３％）を得た。
IR νmax(KCl) 3504 (broad), 2934, 2859, 1614, 1515 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.09 (6H, s), 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.91 (9H, s), 1.25-1.60 (18H, m), 2.14 (4H, t, J=7.0 Hz), 2.30 (1H, d, J=7.2 Hz, OH), 3.50 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.84-3.89 (2H, m), 4.52, 4.71 (2H, AB_-q, J=11.2 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz). FABMS (positive-ion): m/z 571 [M+Na]⁺(on addition of NaI). HRFABMS (positive-ion): Calcd. for C₃₂H₅₆O₅SiNa: 571.3794. Observed: 579.3753.

製造例１１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１１−オクタデシン（化合物１５）の合成

（工程ｄ）
化合物１４（２．２５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（３０ｍｌ）溶液にｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、溶媒層を飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）で溶出し、油状化合物として表題化合物１５（２．３０ｇ、９５％）を得た。
IR νmax(KCl) 2934, 2856, 1615, 1515, 1249 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.06 (6H, s), 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz, and 9H, s), 1.25-1.65 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.35 and 1.46 ppm), 2.12-2.14 (4H, m), 3.51 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.14 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.63, 4.68 (2H, AB_-q, J=11.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz). FABMS (positive-ion): m/z 611 [M+Na]⁺(on addition of NaI). HRFABMS (positive-ion): Calcd. for C₃₅H₆₀O₅SiNa: 611.4108. Observed: 611.4108.

製造例１２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン（化合物１６）の合成

（工程ｅ）
化合物１５（２．０２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にＨ_２Ｏ（６ｍｌ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（２．０２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）で溶出し、油状化合物として表題化合物１６（１．６０ｇ、９３％）を得た。
IR νmax(KCl) 3570, 2932, 2858, 1463, 1370 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.07 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90 (9H, s), 1.23-1.58 (23H, m, containing two 3H, singlets at 1.34 and 1.49 ppm), 1.77 (1H, m), 2.23-2.15 (4H, m), 2.30 (1H, d, J=5.2 Hz, OH), 3.56-3.67 (3H, m), 4.12-4.19 (2H, m). EIMS (positive-ion): m/z 453 [M-CH₃]⁺, 468 [M]⁺. HREIMS (positive-ion): Calcd. for C₂₇H₅₂O₄Si: 468.3635. Observed: 468.3617.

製造例１３
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２−ベンゾイルオキシ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン（化合物１７）の合成

（工程ｆ）
化合物１６（１．４８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）（４．１３ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、安息香酸（ＰｈＣＯＯＨ）（１．６９ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（２．２Ｍトルエン溶液、６．３０ｍｌ、１３．８６ｍｍｏｌ)を−２０℃で加え、３０分後ゆっくり室温に迄昇温し、一夜（１６時間）攪拌した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶出し、少量の副生成物（化合物１７’）（０．２６ｇ）を含む油状混合物として表題化合物１７（１．３２ｇ、７２％）を得た。この混合物はそのまま次の反応に使用した。この混合物の一部は、分離用シリカゲルＴＬＣ板を使用して、ヘキサン−酢酸エチル(9：1)で展開し、化合物１７と１７’を単離精製した。
IR νmax(KBr) 2932, 2844, 1724 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ -0.03 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.12-1.55 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.36 and 1.45 ppm), 2.01 (1H, t, J=7.0 Hz), 2.12 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.93 (1H, dd, J=4.8, 11.6 Hz), 3.99 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 4.18 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 5.15 (1H, m), 7.45 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.04 (2H, d, J=7.6 Hz). EIMS (positive-ion): m/z 557, 572 [M]⁺. HREIMS (positive-ion): Calcd. for C₃₄H₅₆O₅Si: 572.3897. Observed: 572.3896.

製造例１４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン（化合物１８）の合成

（工程ｇ）
化合物１７（１．３４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（７２ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（１Ｍメタノール溶液、８．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜（１６時間）攪拌した。１／３まで減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３９：１、更に９：１）で溶出し、油状化合物として表題化合物１８（８４０ｍｇ、７７％）を得た。
IR νmax(KCl) 3575 (w), 2932, 2858, 1461 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (9H, s), 1.25-1.73 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.31 and 1.39 ppm), 2.12 (4H, t, J=7.2 Hz), 2.58 (1H, d, J=4.4 Hz, OH), 3.64-3.67 (2H, m), 3.83 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.17 (1H, m). EIMS: m/z 453, 468 [M]⁺. HREIMS: Calcd. for C₂₇H₅₂O₄Si: 468.3635. Observed: 468.3635.

製造例１５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ)−１，２−ジヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン（化合物１９）の合成

（工程ｈ）
化合物１８（４．３４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ｎ−Ｂｕ_４ＮＦ）（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１５．０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ)を加え、室温で４５分間攪拌した。１／３まで減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１、更に１：１）で溶出し、油状化合物として表題化合物１９（２．４９ｇ、７６％）を得た。
IR νmax(KBr) 3426 (broad), 2932, 2858 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.75 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.32 and 1.41 ppm), 1.96 (1H, t, J=5.4 Hz, OH), 2.13 (1H, d, J=5.6 Hz, OH), 2.14 (1H, t, J=6.6 Hz), 3.72-3.77 (2H, m), 3.83 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J=5.8, 8.2 Hz). EIMS: m/z 339, 354 [M]⁺. HREIMS: Calcd. for C₂₁H₂₈O₄: 354.2770. Observed: 354.2766.

実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ)−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン−１−イル ４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２０）および（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ)−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン−１−イル ４,６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２０’）の合成

（工程ａ）
化合物４（純度約９０％、２．３５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）と化合物１９（０．８０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に粉末ＭＳ（モレキュラーシーブ）４Å（６ｇ）を加え、３０分間攪拌し、更に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡgＯＴｆ）（１．４０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え２時間、更に室温で３時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１、次に２：１）で溶出すると、ガム状化合物として表題化合物２０(１．１６ｇ、６１％)および化合物２０’（０．６０ｇ、３１％）が各々純品として得られた。
化合物20の物理恒数：IR νmax(KBr) 3501 (broad), 2930, 2850, 1613, 1514 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.86-0.91 (3H, m), 1.22-1.71 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.31 and 1.38 ppm), 2.12-2.16 (4H, m), 3.30 (1H, bs, OH), 3.44 (1H, m), 3.67 (1H, s), 3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.89 (1H, m), 3.95-4.07 (4H, m), 4.13-4.22 (3H, m), 4.68, 4.72 (2H, AB_-q, J=11.8 Hz), 4.96 (1H, d, J=3.6 Hz, anomeric H), 5.47 (1H, s), 6.83-6.88 (4H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.50-7.53 (2H, m). FABMS: m/z 867 [M+Na]⁺. HRFABMS: Calcd. for C₅₀H₆₈O₁₁Na: 867.4654. Observed: 867.4657.
化合物20’の物理恒数：IR νmax(KBr) 3439, 2931, 2859, 1614, 1515 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.86-0.91 (3H, m), 1.28-1.63 (24H, m, containing two 3H, singlets at 1.33 and 1.408 ppm), 2.11-2.15 (4H, m), 3.33 (1H, bs, OH), 3.35 (1H, s), 3.55 (1H, dd, J=3.6, 9.6 Hz), 3.73-3.89 (11H, m, containing 6H singlet at 3.80 ppm), 3.94-4.10 (3H, m), 4.28 (1H,d, J=12.0 Hz), 4.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.68 (2H, s), 4.75, 4.80 (2H, AB-q, J=10.8 Hz), 5.48 (1H, s), 5.47 (1H, s), 6.84-6.88 (4H, m), 7.26-7.30 (4H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=6.0 Hz). FABMS: m/z 867 [M+Na]⁺. HRFABMS: Calcd. for C₅₀H₆₈O₁₁: 867.4654. Observed: 867.4671.

実施例２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン−１−イル ４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−(４−メトキシベンジル)−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２１）の合成

（工程ｂ）
化合物２０（５９４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、セロチン酸（１．２９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８０ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ塩酸塩（２．８７ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ））のＴＨＦ−ジクロロメタン（１：１、５０ｍｌ）懸濁液を室温で５日間攪拌した。トリクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、蝋状物質として表題化合物２１（２７０ｍｇ、３１％）を得、更にヘキサン−酢酸エチル（１：２）で溶出し、ガム状化合物として原料化合物２０（１２１ｍｇ、２０％）を回収した。
化合物２１の物理恒数：IR νmax(KBr) 2920, 2851, 1741, 1614, 1588 (w), 1515, 1469 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.85-0.91 (6H, m), 1.20-1.60 (70H, m, containing two 3H, singlets at 1.33 and 1.41 ppm), 2.13 (4H, t, J=6.8 Hz), 2.24 (2H, dt, J=2.7, 8.0 Hz), 3.63 (1H, s), 3.71 (1H, dd, J=6.0, 12.0 Hz), 3.80 (6H, s), 3.87-4.04 (4H, m), 4.09-4.25 (4H, m), 4.60, 4.72 (2H, AB_-q, J=11.2 Hz), 4.64, 4.73 (2H, AB_-q, J=11.4 Hz), 4.95 (1H, d, J=3.2 Hz, anomeri H), 5.02 (1H, m), 5.46 (1H, s), 6.83-6.86 (4H, m), 7.26-7.35 (7H, m), 7.51 (2H, d, J=5.6 Hz). FABMS: m/z 1245 [M+Na]⁺. HRFABMS: Calcd. for C₇₆H₁₁₈O₁₂Na: 1245.8515. Observed: 1245.8510.

実施例３
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン−１−イル ４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２２）の合成

（工程ｃ）
化合物２１（２６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−水（１０：１、２２ｍｌ）溶液にＤＤＱ（２６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水（２回）、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１、更に３：２）で溶出し、蝋状物質として表題化合物２２（１６７ｍｇ、７８％）を得た。
IR νmax(KBr) 3395 (broad), 2921, 2851, 1725 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.86-0.91 (6H, m), 1.20-1.63 (70H, m, containing two 3H, singlets at 1.34 and 1.43 ppm), 2.13 (4H, t, J=7.2 Hz), 2.30 (2H, dt, J=4.4, 7.2 Hz), 2.39 (2H, bs, OH), 3.73-3.77 (2H, m), 3.82 (2H, bs), 4.03-4.28 (6H, m), 5.01 (1H, s, anomeri H), 5.05 (1H, dt, J=1.5, 7.0 Hz), 5.55 (1H, s), 7.36-7.37 (3H, m), 7.48-7.49 (2H, m). FABMS: m/z 1005 [M+Na]⁺. HRFABMS: Calcd. for C₆₀H₁₀₂O₁₀Na: 1005.7365. Observed: 1005.7887.

参考例１
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−ガラクトピラノース（化合物２５）の合成

（工程ａ）化合物２５ｂの合成
メチル α−Ｄ−ガラクトピラノシドを原料としてT. J. Lucas et al., Carbohydr. Res., 1975, 39, 39-45に従って製造される化合物２５ａ（１．０４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン（１：１、２０ｍＬ）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁物、１８７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２８０μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル＝８：１）により精製し、表題化合物２５ｂ（８３９ｍｇ、７８％）を無色油状として得た。
IR (film): ν_max = 1600 (w, arom.), 1500 (m, arom.) cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.42-7.26 (15H, m), 4.96 (1H, d, J = 12 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12 Hz), 4.692 (1H, d, J = 12 Hz), 4.687 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10, 3.2 Hz), 3.91-3.89 (1H, m), 3.84 (1H, br.t, J = 6.4 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 10, 6.4 Hz), 3.37 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J = 10, 6.4 Hz), 3.27 (3H, s).

（工程ｂ）化合物２５の合成
化合物２５ｂ（７３３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．０３ｍＬ）の無水酢酸（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、２０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧濃縮により溶媒を留去した。

残渣のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温下で加え、３０分間撹拌した。陽イオン交換樹脂（Dowex 50W-X8）で酸性にした後に濾過し、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）により精製し、白色粉末として表題化合物２５（６５２ｍｇ、９２％）を得た。
IR (KBr): ν_max = 3420 (br.s, OH), 1605 (w, arom.), 1495 (m, arom.) cm^-1.

製造例１６
トリクロロアセトイミドイル ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２６）の合成

化合物２５（４６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液にＣｌ_３ＣＣＮ（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮すると表題化合物２６（６００ｍｇ、９８％）が得られた。この化合物２６は精製することなく次の反応に使用した。

製造例１７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ)−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｅ，Ｚ）−オクタデセン（化合物２８）の合成

トリデシルトリフェニルフォスフォニウム ブロマイド（１２．２９ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン、１４．７ｍｌ、２３．５３ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えて３０分間攪拌後、２ステップによりＬ−リボースから得られた文献既知化合物（J. C. Tadav, S. Pamu, D. C. Bhunia, S. Pabberaja, Synlett. 2007, 992-994.）（化合物２７）（２．３７ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。メタノールで反応を止め、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で希釈し水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶出すると油状の二重結合Ｅ，Ｚ異性体（１：１）混合物として表題化合物２８（３．１７ｇ、８６％）が得られた。一部物理データ用に分取シリカゲルＴＬＣ板にて二重結合Ｅ，Ｚ異性体を分離した。
E-isomer: IR νmax(KBr) 3420, 2925, 2854, 1465 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.09 (6H, s), 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (9H, s), 1.25 (20H, bs), 1.34 (3H, s), 1.35-1.42 (2H, m), 1.45 (3H, s), 1.99 (2H, q, J=6.8 Hz), 2.37 (1H, d, J=4.4 Hz, OH), 3.65-3.71 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J=6.2, 8,6 Hz), 4.64 (1H, t, J=7.0 Hz), 5.61 (1H, dd, J=8.0, 15,6 Hz), 5.81 (1H, dd, J=6.6, 15,6 Hz). EIMS: m/z 453, 468 [M]⁺. HREIMS: Calcd. for C₂₇H₅₄O₄Si: 470.3791. Observed: 470.3795.
Z-isomer: IR νmax(KBr) 3558, 2927, 2856, 1465 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.09 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.90 (9H, s), 1.25 (20H, bs), 1.36 (3H, s), 1.36-1.41 (2H, m), 1.45 (3H, s), 2.07-2.20 (2H, m), 2.46 (1H, d, J=4.8 Hz, OH), 3.66-3.71 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J=6.0, 12.8 Hz), 4.02 (1H, dd, J=6.4, 8,4 Hz), 5.01 (1H, m), 5.54 (1H, dd, J=9.6, 11.0 Hz), 5.71 (1H, td, J=7.4, 11.0 Hz).

製造例１８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ)−１，２−ジヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｅ，Ｚ）−オクタデセン（化合物２９）の合成

化合物２８（３．１７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にｎ−Ｂｕ_４ＮＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１２．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１、更に２：１）で溶出すると油状の二重結合Ｅ，Ｚ異性体（１：１）混合物として化合物２９（２．３５ｇ、９８％）が得られた。
IR νmax(KBr) 3420 (broad), 2925, 2854, 1465 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.86-0.92 (3H, m), 1.25-1.47 (26H, m, containing two 3H/2, singlets at 1.36 and 1.37 ppm and 3H singlet at 1.47 ppm), 2.02-2.12 (2H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.67 (0.5H, t, J=7.2 Hz, E-isomer), 5.05 (0.5H, m, Z-isomer), 5.56-5.63 (1H, m), 5.77 (0.5H, m, Z-isomer), 5.91 (0.5H, m, E-isomer).

実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ)−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５(Ｅ，Ｚ)−オクタデセ−１−イル ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物３０）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｅ，Ｚ）−オクタデセ−１−イル ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物３０’）の合成

イミデート（化合物２６）（３０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とジオール（化合物２９）（１７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にＭＳ ４Å（０．８ｇ）を加え、室温下３０分間攪拌した後、−５℃でＡｇＯＴｆ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間半攪拌後、室温下、更に３０分間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１、次に２：１）で溶出すると、ガム状化合物として表題化合物３０（１７８ｍｇ、４７％）及び３０’（１８３ｍｇ、４８％）が、各々純品として得られた。
化合物30（E,Z異性体混合物）の物理恒数: IR ν_max(KBr) 3470 (broad), 2925, 2854, 1455 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.21-1.60 (26H, m, containing two 3H, singlets at 1.31 and 1.44 ppm), 2.02-2.06 (2H, m), 3.15-3.45 (6H, m, containing 3H, s, at 3.27 ppm), 3.57 (1H, m), 3.85-4.08 (7H, m), 4.58-4.99 (7H, m, containing an anomeric H), 5.46-5.85 (2H, m), 7.26-7.40 (15H, m).
化合物３０’の一部物理データ用に、分取シリカゲルＴＬＣ板にて二重結合Ｅ，Ｚ異性体を分離した。
化合物30’のZ-isomer：IR ν_max(KBr) 3481 (broad), 2925, 2854, 1455 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.60 (26H, m, containing two 3H, singlets at 1.34 and 1.44 ppm), 2.02 (1H, m), 2.12 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.35-3.38 (2H, m), 3.46-3.54 (3H, m), 3.72 (1H, dd, J=7.4, 11.4 Hz), 3.80-3.87 (3H, m), 3.97 (1H, dd, J=6.2, 8.2 Hz), 4.13 (1H, dd, J=2.0, 11.2 Hz), 4.36 (1H, d, J=8.0 Hz, anomeric H), 4.64, 4.94 (2H, AB-q, J=11.6 Hz), 4.72, 4.75 (2H, AB-q, J=11.6 Hz), 4.81, 4.88 (2H, AB-q, J=11.0 Hz), 4.94 (1H, m), 5.48 (1H, m), 5.63 (1H, m), 7.27-7.36 (15H, m).
化合物30’のE-isomer: IR ν_max(KBr) 3449 (broad), 2924, 2854, 1455 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.21-1.60 (26H, m, containing two 3H, singlets at 1.32 and 1.44 ppm), 2.02-2.08 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.38 (1H, dd, J=5.2, 8.0 Hz), 3.43-3.55 (4H, m), 3.70 (1H, dd, J=7.4, 11.4 Hz), 3.78-3.87 (3H, m), 3.93 (1H, dd, J=6.0, 8.8 Hz), 4.15 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 4.36 (1H, d, J=7.2 Hz, anomeric H), 4.59 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.65, 4.94 (2H, AB-q, J=11.6 Hz), 4.72, 4.75 (2H, AB-q, J=12.0 Hz), 4.81, 4.88 (2H, AB-q, J=11.2 Hz), 5.55 (1H, dd, J=7.4, 15.0 Hz), 5.78 (1H, td, J=7.0, 15.0 Hz), 7.26-7.36 (15H, m).

実施例５
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｅ，Ｚ）−オクタデセ−１−イル ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物３１）の合成

化合物３０（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、セロチン酸（１２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ塩酸塩（３０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ジクロロメタン（１：１、１４ｍｌ）懸濁液を室温で３日間攪拌した。トリクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１、更に７：１）で溶出すると、蝋状物質として表題化合物３１（７５ｍｇ、４０％）が得られた。
IR ν_max(KBr) 2919, 2850, 1738, 1468 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.60 (72H, m, containing isopropylidene two metyl protones), 1.98-2.22 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.36, 3.39 (2H, AB-q, J=10.0 Hz), 3.66 (1H, m), 3.83-3.95 (4H, m), 4.03 (1H, dd, J=3.6, 10.0 Hz), 4.36 (1H, dd, J=8.2, 14.6 Hz), 4.54-5.00 (8H, m, containing anomeric H, doublet J=3.6 Hz at 4.89 ppm), 4.64, 4.73 (2H, AB-q, J=11.4 Hz), 4.95 (1H, d, J=3.2 Hz, anomeri H), 5.02 (1H, m), 5.01 (1H, m), 5.34-5.80 (2H, m), 7.26-7.39 (15H, m).

実施例６
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサコサノイルオキシ−１１−オクタデシン−１−イル α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２３）の合成

（工程ｄ）
化合物２２（１８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、７０ｍｌ）溶液に水（５０８ｍｇ、２８．２ｍｍｏｌ）と４６％ＨＦ水（１９６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。トリクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。トリクロロメタン−メタノール（１９：１、更に３７：３）で溶出し、表題化合物２３を得た。
本工程で得られた化合物２３の物理恒数は、下記の化合物２３の物理恒数と同値であった。

実施例７
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサコサノイルオキシオクタデシル α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２４）の合成

（工程ｅ）
化合物２３（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のトリクロロメタン−メタノール（１：１、２０ｍｌ）溶液に２０％ Ｐｄ(ＯＨ)_２炭素（３４ｍｇ）を懸濁し、水素気流中室温で４時間攪拌し、濾過した。触媒はトリクロロメタン−メタノール（１：１）でよく洗浄し、集めた濾液は濃縮した。粗残渣は分離用薄層シリカゲル板にて精製［トリクロロメタン−メタノール（７：１）展開］して、蝋状物質として表題化合物２４（２６ｍｇ、７６％）を得た。

本工程で得られた化合物２４の物理恒数は、下記の化合物２４の物理恒数と同値であった。

実施例８
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデシル ６−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物３２）の合成

化合物３１（６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に２０％Ｐｄ(ＯＨ)_２炭素（３１ｍｇ）加え、水素気流中室温で１６時間攪拌し、触媒を濾去し、濾液を減圧下溜去した。残る残渣を分取薄層シリカゲル板にて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１：４）展開し、表題化合物３２（２０ｍｇ、４２％）を得た。
IR ν_max(KBr) 3814 (broad), 2919, 2851, 1732, 1470 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.86-0.90 (6H, m), 1.25-1.59 (78H, m, containing two 3H, singlets at 1.34 and 1.43 ppm), 2.26-2.33 (2H, m), 2.34 (1H, bs, OH), 2.56 (1H, broad s, OH), 3.00 (1H, bs, OH), 3.41 (3H, s), 3.67-3.75 (4H, m), 3.82 (1H, m), 3.93 (1H, t, J=4.8 Hz), 4.04 (1H, dd, J=1.8, 11.4 Hz), 4.07 (1H, bs), 4.13-4.20 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=3.6 Hz, anomeri H), 5.04 (1H, m). [α]_D ²⁶ + 40.9^o(c 0.9, CHCl₃).

実施例９
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサコサノイルオキシオクタデシル ６−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物３３）の合成

化合物３２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−ＭｅＣＮ（１：１、２０ｍｌ）溶液に水（５０ｍｇ、２８．２ｍｍｏｌ）と４６％ＨＦ水（２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応物をトリクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにて精製した。ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ（７：１）で展開し、蝋状物質として表題化合物３３（２９ｍｇ、６１％）を得た。
[α]_D ²⁶+54.5^o (c 0.78, CHCl₃-CH₃OH (12:1));
IR ν_max(KBr) 3383 (broad), 2919, 2850, 1734, 1468 cm^-1. 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃-CD₃OD, 19:1) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.62 (72H, m), 2.32 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.40 (3H, s), 3.62-3.67 (3H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 3.96 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.00 (1H, d, J=3.0 Hz), 4.04 (1H, dd, J=4.0, 11.2 Hz), 4.93 (1H, d, J=3.6 Hz, anomeric H), 5.08 (1H, m). 125 MHz ¹³C NMR (CDCl₃-CD₃OD, 12:1) 14.07, 22.66, 24.90, 25.90, 29.19, 29.33, 29.35, 29.51, 29.63, 29.67, 29.70, 31.90, 34.34, 59.35, 67.29, 69.06, 70.02, 71.79, 71.88, 72.52, 72.87, 99.24, 173.25. FABMS: m/z 895.7 [M+Na]⁺. HRFABMS; calcd. For C51H₁₀₀O₁₀Na: 895.7214; observed: 895.7213.

上記化合物２３は、以下の方法によっても製造することができる。

製造例１９
４−メチルフェニル ４，６−Ｏ−（４−メトキシベンジリデン）−２，３−ジ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物４３）の合成

（工程ａ）
文献既知化合物４２（S. Roy, A. Chakraborty and R. Ghosh, Carbohydr. Res., 2008, 343, 2523-2529.）（２３．２８５ｇ、５７．４８７ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルクロライド（１９ｇ、１２１．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイル分散、５．１ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムイオダイド（１ｇ）を加えた。６０分間、７０℃に加温し、室温に冷却後、氷（１００ｇ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出）し、結晶として表題化合物４３（３１．２ｇ、８４％）を得た。
270 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ. 2.31 (3H, s), 3.36 (1H, s), 3.54-4.67 (19H, m, cotaining three 3H singlets at 3.79, 3.81 and 3.82 ppm), 5.42 (1H, s), 6.81-7.62 (16H, m).

製造例２０
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジ−Ｏ−４−メトキシベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノース（化合物４４）の合成

（工程ｂ）
化合物４３（３１．１６ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０００ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１０．３２ｇ、５７．９９ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、４５分間攪拌した。粉末状塩化アンモニウム（１０ｇ）と飽和重曹水（１００ｇ）を加え、五分の１まで濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、次いで食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、残る混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１、更に１：２）で溶出し、油状物として表題化合物４４（１３．５ｇ、６１％）を得た。
270 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.34 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.93 （1H, d, J=6.0 Hz, OH）3.71-4.65 (16H, m, containing two 3H, s, at 3.80 and 3.81 ppm), 5.42 (1H, d, J=6.0 Hz, changed to a singlet on addition of D₂O, anomeric H), 6.85-6.91 (4H, m) 7.17-7.54 (4H, m).

実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン−１−イル ４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物４５）の合成

（工程ｃ）
化合物４４（４６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にＣｌ_３ＣＣＮ（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、化合物４４のイミデートを得た。（このイミデート化合物は精製することなく次の反応に使用した。）このイミデート化合物とアセチレンジオールである化合物１９（１７０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解した。ここに粉末ＭＳ（モレキュラーシーブ）４Å（１．６ｇ）を加え、３０分間攪拌し、更に０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え１時間、更に室温で２時間攪拌した。ろ過後ジクロロメタンで洗浄し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１、２：１、更に１：１）で溶出し、油状化合物として化合物４５（１６６ｍｇ、４４％）を得た。
IR ν_max(KBr) 3483 (broad), 2980, 2933, 2861, 1612, 1515 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.27-1.74 (30H, m, containing four 3H, singlet at 1.31, 1.33, 1.39 and 1.41 ppm), 2.11-2.15 (4H, m), 2.92 (1H, bs, OH), 3.58 (1H, dd, J=6.8, 10.7 Hz), 3.69 (1H, dd, J=7.0, 8.5 Hz), 3.78-4.00 (12H, m, containing two 3H, singlet at 3.81 and 3.821 ppm), 4.07 (1H, dd, J=4.4, 7.1 Hz), 4.11-4.18 (2H, m), 4.49, 4.67 (2H, AB_-q, J=11.4 Hz), 4.52, 4.57 (2H, AB_-q, J=11.3 Hz), 4.93 (1H, d, J=4.2 Hz, anomeric H), 6.86-6.91 (4H, m), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 ((2H, d, J=8.6 Hz). ESIMS: m/z 819 [M+Na]⁺. HRESIMS: Calcd. for C₄₆H₆₈O₁₁Na: 819.4654. Observed: 819.4645.

実施例１１
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン−１−イル ４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジ−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物４６）の合成

（工程ｄ）
化合物４５（１６６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、セロチン酸（３３０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０９ｍｇ、４．１６５ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ塩酸塩（８００ｍｇ、４．１６５ｍｍｏｌ））のＴＨＦ−メチレンクロリド（１：１、３２ｍｌ）懸濁液を室温で４日間攪拌した。トリクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、蝋状物質として化合物４６（１１６ｍｇ、４７％）を得た。
IR ν_max(KBr) 2922, 2852, 1737, 1616 (w), 1515 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.87-0.89 (6H, m), 1.25-1.68 (76H, m), 2.11-2.14 (4H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 3.63 (1H, s), 3.66 (1H, dd, J=4.4, 11.5 Hz), 3.73 (1H, m), 3.77-4.70 (20H, m, containing two 3H, singlets at 3.80 and 3.81 ppm), 5.01 (1H, d, J=4.0 Hz, anomeric H), 5.06 (1H, m), 6.85-6.90 (4H, m), 7.20 (2H, m), 7.30 (2H, m). ESIMS: m/z 1197.85 [M+Na]⁺. HRESIMS: Calcd. for C₇₂H₁₁₈O₁₂Na: 1197.8516. Observed: 1197.8517.

実施例１２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１１−オクタデシン−１−イル ４，６−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物４７）の合成

（工程ｅ）
化合物４６（１１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−水（１０：１、１１ｍｌ）溶液にＤＤＱ（１１３ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水（２回）、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１、更に３：２）で溶出し、蝋状物質として表題化合物４７（５７ｍｇ、６３％）を得た。
IR ν_max(KBr) 3483, 3233, 2920, 2851, 1737 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.87-0.90 (6H, m), 1.21-1.62 (64H, m, containing four 3H, s, at 1.33, 1.37, 1.42 and 1.45 ppm), 2.13 (4H, t, J=7.1 Hz), 2.27-2.32 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J=5.7, 11.3 Hz), 3.83 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J=6.7, 8.7 Hz), 3.98-4.04 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J=2.1, 11.2 Hz), 4.15-4.18 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J=6.6, 13.5 Hz), 4.91 (1H, d, J=4.4 Hz, anomeri H), 5.02 (1H, m). ESIMS: m/z 957.7 [M+Na]⁺. HRESIMS: Calcd. for C₅₆H₁₀₂O₁₀Na: 957.7365; Observed: 957.7357.

実施例１３
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヘキサコサノイルオキシ−１１−オクタデシン−１−イル α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２３）の合成

（工程ｆ）
化合物４７（３５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１，１４ｍｌ）溶液に水（８２ｍｇ）を加えた。ここに４６％フッ化水素酸水溶液（約３２ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。直ちに飽和重曹水で中和し、ろ過し、ジクロロメタンで希釈した。飽和重曹水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ（１９：１）で溶出すると、蝋状物質として化合物２３（６ｍｇ、１９％）と、化合物２３のセロチン酸部分がＣ４位の水酸基に転移した化合物との混合物（約１：１、１８ｍｇ、５６％）が得られた。それぞれの化合物の薄層クロマトグラフィーでのＲｆ値は、酢酸エチル−メタノール（１９：１）系で、化合物２３（Ｒｆ＝０．４９５）及びＣ４転移物（Ｒｆ＝０．４３３）であった。混合物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物２３が得られた。
[α]_D ²⁸+31.1 (c 0.33, CHCl₃-CH₃OH (11:1)). IR ν_max(KBr) 3382−3330, 2922, 2851, 1735, 1468 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃-CD₃OD, 10:1) δ 0.88 (3H, t, J=6.9 Hz), 0.89 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.22-1.69 (64H, m), 2.13 (4H, t, J=7.1 Hz), 2.34 (2H, m), 3.60-3.78 (6H, m), 3.83 (1H, dd, J=3.7, 7.2 Hz), 4.02-4.07 (2H, m), 4.16 (1H, t, J=7.7 Hz), 4.88 (1H, d, J=4.7 Hz, anomeric H), 5.10 (1H, dt, J=4.3, 9.9 Hz). 125MHz ¹³C NMR (CDCl₃-CD₃OD, 10:1) 13.98, 14.05, 18.68, 18.70, 22.52, 22.64, 24.84, 25.69, 28.52, 28.83, 29.10, 29.12, 29.13, 29.17, 29.28, 29.32, 29.47, 29.61, 29.66, 29.68, 31.33, 31.88, 32.01, 34.29, 63.85, 67.53, 71.52, 71.88, 71.90, 72.13, 72.14, 73.66, 73.67, 74.71, 80.08, 80.28, 101.72, 173.56. ESIMS: m/z 877.67 [M+Na]⁺. HRESIMS: calcd. for C₅₀H₉₄O₁₀Na, 877.6739; observed, 877.6742.

上記化合物２４は、以下の方法によっても製造することができる。

実施例１４
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデシル α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２２’）の合成

（工程ａ）
化合物２２（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液中、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２炭素（２０ｍｇ）を触媒として室温で１６時間加水素分解を行った。分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：トリクロロメタン−メタノール（９：１））にて精製すると、表題化合物２２’（１２ｍｇ、６６％）が得られた［化合物が存在する場所はＵＶ検出器では検出できないが、展開層から薄層板を取り出した後、展開溶媒で濡れている間は濃度差がありその場所を特定できるので、そこを掻取りＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ（７：１）で溶出した。］。又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。トリクロロメタン−メタノール（１９：１、さらに９：１）で溶出すると表題化合物２２’（１５ｍｇ、８２％）が得られた。
IR ν_max(KBr) 3367 (broad), 2919, 2850, 1732, 1471 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.25 (70H, bs), 1.34 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.53-1.67 (2H, m), 2.26-2.35 (4H, m, containing two OH), 2.59 (1H, d, J=3.1 Hz), 2.83 (1H, s, OH), 3.71 (1H, dd, J=5.7, 11.3 Hz), 3.75-3.88 (4H, m), 3.95 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J=1.7, 11.5 Hz), 4.10 (1H, bs), 4.16-4.18 (2H, m), 4.93 (1H, d, J=3.2 Hz, anomeric H), 5.04 (1H, m). ESIMS: m/z 921.7 [M+Na]⁺. HRESIMS: Calcd. for C₅₃H₁₀₂O₁₀Na: 921.7365. Observed: 921.7357.

製造例２１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデカン（化合物３４）の合成

（工程ａ）
化合物２８（５００ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、触媒として２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で水素添加を行なった。室温で１時間放置した後、ろ過し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶出すると油状物質として表題化合物３４（４７８ｍｇ、９５％）が得られた。
IR: ν_max(KBr) 3535 (broad), 2926, 2856, 1517, 1464 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.09 (6H, s), 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.91 (9H, s), 1.25 (23H, bs), 1.32 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.52-1.59 (2H, m), 1.72 (1H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J=5.6, 8.8 Hz), 4.17 (1H, m). EIMS: m/z 457 [M-CH₃]⁺. HREIMS: calcd. for C₂₆H₅₃O₄Si: 457.3713; observed, 457.3717.

製造例２２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデカン（化合物３５）の合成

（工程ｂ）
化合物３４（１８０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に２，６−ルチジン（２０４ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルフォネート（３０２ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）で溶出すると油状物質として表題化合物３５（２２１ｍｇ、９９％）が得られた。

製造例２３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデカン−１−オール（化合物３６）の合成

（工程ｃ）
化合物３５（６．４１ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のピリジン（４８ｍｌ）とＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液にＨＦ−ピリジン（１６ｍｌ）を０℃で加え４時間室温で撹拌した。酢酸エチルで希釈し固体重曹粉末で中和し、さらに飽和重曹水を少しずつ滴下し、酢酸エチル層を分取した。飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１、さらに４：１）で溶出すると、原料化合物３５（２．１２ｇ、３３％回収）と油状物質として表題化合物３６（２．３４ｇ、４５％）が得られた。
IR: ν_max(KBr) 3500 (broad) cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.11 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.88 (12H, bs), 1.26 (26H, bs), 1.35 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.26 (1H, t, J=4.5 Hz, OH), 3.72-3.75 (3H, m), 3.83 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.12 (1H, m). EIMS: m/z 457 [M-CH₃]⁺. HREIMS: calcd. for C₂₆H₅₃O₄Si: 457.3713; observed, 457.3710.

実施例１５
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデシル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物３８）及び
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデシル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物３８’）の合成

（工程ａ）
文献既知化合物３７（Ｃ−Ｈ，Ｗｏｎｇ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００２，６７，４５５９−４５６４）（純度約９０％、５４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と化合物３６（３５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、粉末モレキュラーシーブ（ＭＳ）４Å（１．６ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌し、更に０℃に冷却してトリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加えて３０分間、更に室温で２時間攪拌した。ろ過後ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１、次に４：１）で溶出し、ガム状物質として表題化合物３８（３１５ｍｇ、４６％）および表題化合物３８’（２４６ｍｇ、３９％）を単離精製した。
化合物３８の物理恒数：Rf=0.412 (hexane:EtOAc=4:1); IR ν_max(KBr) 2925, 2854, 1457, 1367, 1249, 1218 cm^-1; 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.90 (3H, m), 1.26 (26+3H, bs), 1.37 (3H, s), 1.52-1.58 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.62 (1H, bs), 3.84 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.99-4.19 (7H, m), 4.68-4.84 (4H, m), 5.01 (1H, d, J=3.5 Hz, anomeric H), 5.49 (1H, s), 7.25-7.40 (13H, m), 7.51-7.53 (2H, m). HRESIMS: calcd. for C₅₄H₈₂O₉SiNa, 925.5620; observed, 925.5612.
化合物３８’の物理恒数：Rf=0.163 (hexane:EtOAc=4:1); IR ν_max(KBr) 2925, 2854, 1456, 1367 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.13 (3H, s), 0.25 (3H, s), 0.87 (12H, bs), 1.25-1.62 (32H, m, conaining two 3H singlets at 1.30 and 1.41 ppm), 3.29 (1H, s), 3.55 (1H, m), 3.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.87 (1H, m), 3.97-4.10 (6H, m), 4.27 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.46 (1H, d, J=7.5 Hz, anomeric H), 4.71-4.77 (2H, m), 4.82, 4.94 (2H, AB-q, J=11.2 Hz), 5.46 (1H, s), 7.26-7.40 (13H, m), 7.53-7.55 (2H, m). HRESIMS: calcd. for C₅₄H₈₂O₉SiNa, 925.5620; observed, 925.5610.

実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデシル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物３９）の合成

（工程ｂ）
化合物３８（１１５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．６ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、室温で５０分間撹拌した。そのまま濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出し、ガム状物質として表題化合物３９（８７ｍｇ、８７％）を得た。
IR ν_max(KBr) 3511 (br), 2924, 2854, 1456, 1373 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.25-1.40 (28H, m, containing two 3H singlets at 1.31 and 1.38 ppm), 1.47-1.56 (3H, m), 1.69 (1H, m), 3.24 (1H, bs, OH), 3.47 (1H, dd, J=8.1, 10.8 Hz), 3.69 (1H, s), 3.80 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J=5.7, 9.1 Hz), 3.99-4.03 (3H, m), 4.09 (1H, dd, J=3.7, 10.0 Hz), 4.14 (1H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 4.68, 4.88 (2H, AB-q, J=11.5 Hz), 4.74, 4.78 (2H, AB-q, J=12.0 Hz), 5.48 (1H, s), 7.27-7.42 (13H, m), 7.51-7.53 (2H, m). ESIMS (positive-ion): m/z 811.5 [M+Na]⁺. HRESIMS: calcd. for C₄₈H₆₈O₉Na: 811.4756; observed: 811.4750.

実施例１７
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデシル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物４０）の合成

（工程ｃ）
化合物３９（１６５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、セロチン酸（３３２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５１１ｍｇ、４．１８２ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ塩酸塩（８０２ｍｇ、４．１８２ｍｍｏｌ））のＴＨＦ−ジクロロメタン（１：１、３０ｍｌ）懸濁液を、室温で５日間攪拌した。トリクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１、さらに４：１）で溶出し、蝋状物質として表題化合物４０（２２８ｍｇ、９３％）を得た。
IR ν_max(KBr) 2918, 2850, 1740, 1471, 1170 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.24-1.56 (78H, m, containing two 3H singlets at 1.32 and 1.41 ppm), 2.23 (2H, m), 3.65 (1H, s), 3.72 (1H, dd, J=5.9, 11.6 Hz), 3.91 (1H, dd, J=2.4, 11.4 Hz), 3.97 (1H, dd, J=3.4, 10.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J=1.5, 13.0 Hz), 4.06 (1H, dd, J=3.4, 10.0 Hz), 4.10 (1H, m), 4.19 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.20 (1H, s), 4.23 (1H, dd, J=5.7, 8.1 Hz), 4.68, 4.80 (2H, AB-q, J=11.7 Hz), 4.72, 4.80 (2H, AB-q, J=12.3 Hz), 5.00 (1H, d, J=3.5 Hz, anomeric H), 5.02 (1H, m), 5.47 (1H, s), 7.26-7.40 (13H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.50-7.53 (2H, m). ESIMS: m/z 1189.9 [M+Na]⁺. HRESIMS: calcd. for C₇₄H₁₁₈O₁₀Na, 1189.8617; observed, 1189.8611.

実施例１８
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンオクタデシル α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２２’）の合成

（工程ｄ）
化合物４０（８２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６ｍｌ）溶液中、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２炭素（７４ｍｇ）を触媒として、室温で２４時間加水素分解を行った。ろ過し、触媒はトリクロロメタン−メタノール（７：１）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。トリクロロメタン−メタノール（３９：１、さらに９：１）で溶出すると、ガム状物質として表題化合物２２’（５７ｍｇ、９０％）が得られた。

本工程で得られた化合物２２’の物理恒数は、上記の化合物２２’の物理恒数と同値であった。

実施例１９
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−ヘキサコサノイルオキシ−３，４−ジヒドロキシオクタデシル α−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物２４）の合成

（工程ａ）
実施例１４又は実施例１８で得られた化合物２２’（５０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１，８０ｍｌ）溶液に水（４６０ｍｇ）を加えた。ここに４６％フッ化水素酸水溶液（２７５ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。直ちに飽和重曹水にて中和し、トリクロロメタンで希釈した。飽和重曹水、飽和食塩水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。トリクロロメタン−メタノール（１９：１、さらに９：１）で溶出すると、表題化合物２４（２２ｍｇ、４６％）が得られた。または分取薄層クロマトグラフィー（トリクロロメタン−メタノール（７：１）展開）にて精製すると、表題化合物２４（１８ｍｇ、３８％）が得られた。
[α]_D ²⁸52.7 (c 0.69, CHCl₃-MeOH（9:1）). IR ν_max(KBr) 3399 (br), 2919, 2850, 1736, 1468 cm^-1. 500 MHz ¹H NMR (CDCl₃-CD₃OD, 10:1) δ 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.26 (68H, bs), 1.52-1.57 (2H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.61 (1H, m), 3.72-3.86 (7H, m), 3.99 (1H, d, J=2.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J=4.2, 11.5 Hz), 4.91 (1H, d, J=3.7 Hz, anomeric H), 5.10 (1H, q, J=4.9 Hz). 150 MHz ¹³C NMR (CDCl₃-CD₃OD, 10:1) 14.14, 22.74, 24.98, 25.90, 29.24, 29.38, 29.41, 29.56, 29.72, 29.76, 31.98, 32.07, 62.44, 67.20, 69.08, 70.12, 70.33, 71.89, 72.27, 73.41, 99.38, 173.63. ESIMS: m/z 881.7 [M+Na]⁺. HRESIMS: calcd. for C₅₀H₉₈O₁₀Na, 881.7052; observed, 881.7048.

試験例１
α−ＧａｌＣｅｒ、化合物２３及び化合物２４のそれぞれについて１ｍｇ／ｍＬの濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製した。１匹のマウスに２００μＬを腹腔内に投与した際、投与量が１００μｇ／ｋｇ体重になるように、上記のＤＭＳＯ溶液を０．５%のＴｗｅｅｎ２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を含有した生理食塩水（大塚製薬株式会社製）を用いて希釈した。

１群２匹のＣ５７ＢＬ／６マウスに、調製した化合物２３及び２４の溶液２００μＬをそれぞれ腹腔内に注射した。対照物質としてα−ＧａｌＣｅｒを用い、同様の方法により投与量が１００μｇ／ｋｇ体重となるように調製したα−ＧａｌＣｅｒの溶液２００μＬを腹腔内に注射した。媒体である０．５％のＴｗｅｅｎ２０を含有する生理食塩水２００μＬを投与した群をネガティブコントロールとした。投与後６、１２、２４時間経過後の血液を眼下静脈叢より８０μＬ採取し、血清を調製した。

投与後６、１２、２４時間経過後の血清中のＩＦＮ−γの含有量を、サンドウィッチＥＬＩＳＡ（ＥＮＤＯＧＥＮ）により測定した。また、投与後１２時間経過後の血清中のＩＬ−４の含有量を、ＥＬＩＳＡ法の１つであるCytometric bead arrayシステム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。

ＩＦＮ−γ産生量の測定結果（平均値）を図１に示す。ＩＬ−４産生量の測定結果（平均値）を図２に示す。

試験例２
α−ＧａｌＣｅｒ及び化合物３３を用い、上記試験例１と同様の方法で、投与後３、６、１２、２４、３６、４８及び６０時間経過後の血液を眼下静脈叢より８０μＬ採取し、血清を調製した。

投与後３、６、１２、２４、３６、４８及び６０時間経過後の血清中のＩＦＮ−γの含有量を、上記試験例１と同様の方法で測定した。また、投与後３、６及び１２時間経過後の血清中のＩＬ−４の含有量を、上記試験例１と同様の方法で測定した。

ＩＦＮ−γ産生量の測定結果（平均値）を図３に示す。ＩＬ−４産生量の測定結果（平均値）を図４に示す。

これらの結果より、化合物２３、２４及び３３の投与では、α−ＧａｌＣｅｒに比較して、ＩＬ−４の産生が少なく、一方、同等又はそれ以上のＩＦＮ−γを産生させた。このように、本発明の化合物は、ＩＦＮ−γを優先的或いは選択的に産生することが明らかとなった。

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、免疫細胞の働きを活性化するサイトカインの一種であるＩＦＮ−γを選択的かつ大量に産生させることができる。

したがって、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、癌治療に極めて有用であり、特に留意すべき副作用がない点においても有効である。その結果、従来の癌の摘出手術等による患者への身体的、精神的負担を軽減できる。また、生物学的な試験および研究における試薬類としても使用可能である。

本発明の化合物（ＩＩ）又はその塩は、化合物（Ｉ）又はその塩の合成中間体として有用である。本発明の化合物（Ｉ）又はその塩のうち、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって炭素数１〜５の２価の炭化水素基となり、隣接するエチレンジオキシと共に環構造を形成する化合物（例、実施例に記載の化合物３２、２２’等）は、Ｒ^４及びＲ^５が水素原子である化合物（Ｉ）又はその塩の合成中間体としても有用である。

本出願は、日本で出願された特願２００８−２３３７１３を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   
   （式中、Ｒ^１は、炭素数１〜３０の炭化水素基を示し、Ｒ^２は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示し、Ｒ³は、水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示し、Ｒ^４及びＲ^５は、
   同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示すか、又は、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって炭素数１〜５の２価の炭化水素基となり、隣接するエチレンジオキシと共に環構造を形成していても良い。）
   で示される化合物又はその塩。
2. Ｒ^１が、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基又は炭素数２〜３０のアルキニル基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
3. Ｒ^２が、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基又は炭素数２〜２０のアルキニル基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
4. 請求項１記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
5. 請求項１記載の化合物又はその塩を含有する、免疫賦活剤。
6. 請求項１記載の化合物又はその塩を含有する、選択的ＩＦＮ−γ産生誘導剤。
7. 請求項１記載の化合物又はその塩を含有する、抗癌剤。
8. 式（ＩＩ）：
   
   （式中、Ｒ²は、炭素数１〜２０の炭化水素基を示し、Ｍは炭素数１〜５の炭化水素基又はＡを示し、Ａ及びＡ^１は水酸基の保護基を示し、Ａ及びＡ^１が一緒になって保護基を形成していてもよく、Ａ^２及びＡ^３は同一又は異なって水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ａ^２及びＡ^３が一緒になって保護基を形成していてもよく、Ａ^４は水酸基の保護基又はＲ^４を示し、Ａ^５は水酸基の保護基又はＲ^５を示し、Ａ^４及びＡ^５が一緒になって保護基を形成してもよく、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜５の炭化水素基を示すか、又は、Ｒ^４とＲ^５が一緒になって炭素数１〜５の２価の炭化水素基となり、隣接するエチレンジオキシと共に環構造を形成していてもよく、Ｂは水素原子、−ＣＯ−Ｒ¹（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜３０の炭化水素基を示す。）、又は水酸基の保護基を示す。）
   で示される化合物又はその塩。
9. Ｂが、水素原子又は−ＣＯ−Ｒ¹（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜３０の炭化水素基を示す。）を示す、請求項８記載の化合物又はその塩。
10. 請求項１記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における免疫賦活方法。
11. 請求項１記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における選択的ＩＦＮ−γ産生誘導方法。
12. 請求項１記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象における癌の治療方法。
13. 免疫賦活剤を製造するための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
14. 選択的ＩＦＮ−γ産生誘導剤を製造するための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
15. 抗癌剤を製造するための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。