DE2734579A1 - Bicyclische verbindungen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ) _{ono/ c n} η

11 o4b /y

Case 4- 10641/h Deutschland

Bicyclische Verbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Verbindungen mit dem GrundgerUsC des 5-Methylen-2-oxa- 7,9-diazabicyclo[4,2,2]decans der Formel

5a

und insbesondere Derivate des Bicyclomycins der Formel

C - (CH-CH) - X η

H-C-OR» ₃-C-OR^b

CH₂OR^C

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worin R^a, R , R^C und R je einzeln Wasserstoff oder eine Hydroxyl schutzgruppe R , oder zwei der Symbole R , R und R

2 zusammen eine bivalente Hydroxylschutzgruppe R , oder diese drei Symbole zusammen eine trivalente Hydroxylschutzgruppe

R darstellen, X eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen unsubstituierten oder substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffrest oder ein Halogenatom bedeutet, Y für Wasserstoff steht oder eine der fllr X angegebenen Bedeutungen hat, und η gleich Hill oder 1 ist, und Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung aller dieser Verbindungen; ferner pharmazeutische Zubereitungen und Präparate enthaltend diese Verbindungen und Verwendung derselben, sowie therapeutische Methoden zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten unter Anwendung dieser Verbindungen bzw. Präparate.

In diesen Verbindungen können die Substituenten an zwei eine Doppelbindung bildenden Kohlenstoffatomen gegeneinander in eis- oder J^rans_-Konfiguration stehen, wie z.B. das Symbol Y gegenüber dem cyclischen Rest des Moleküls bzw. dessen 6-Hydroxylgruppe; wenn nicht spezifisch angegeben, so kann es sich bei jeder einzelnen Doppelbindung sowohl um ein Gemisch der beiden isomeren Formen wie auch um ein individuelles Isomeres handeln.

Der Uebersichtlichkeit halber wird in der vorliegenden Beschreibung und in den Beispielen die Nomenklatur der entsprechenden Verbindungen vom Bicyclomycin [systematischer Name: o-Hydroxy-S-methylen-l-(1',2',3'-trihydroxy-2'-methylpropyl)-2-oxa-7,9-diazabicyclo[4,2,2]decan-8,10-dion] bzw. vom 5-Norbicyclomycin [systematischer Name: 6-Hydroxy-1-(1',2'_t3'-trihydroxy-2'raethylpropyl)-2-oxa-7,9-diazabicyclo[4,2,2]decan-8,10-dion] als Grundkörper abgeleitet; das Kohlenstoffatom der 5-ständigen Methylengruppe wird 5a beziffert.

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Eine Hydroxylschutzgruppe R ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine monovalente Acylgruppe Ac , ferner ein Triarylmethyl-, insbesondere der Tritylrest, eine 2-Oxaalkyl- oder 2-Oxacycloalkyl-, insbesondere 1-Butoxyäthyl- bzw. 2-Tetrahydropyranylgruppe, sowie eine organische Silylgruppe, wie sie z.B. in Triniederalkylsilyloxy-, wie Trimethylsilyloxy- oder Dimethyl-tertbutylsilyloxy-, oder Phenyldiniederalkylsilyloxy- bzw. Niederalkyl-diphenylsilyloxygruppen vorliegt.

Eine durch beliebige zwei Reste R^a, R und R^c zu-

2 sammen gebildete bivalente Hydroxyschutzgruppe R kann der

bivalente Acylrest Ac einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie die Oxalylgruppe, sein. Ferner kann sie eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Sulphonyl- oder Sulphinylgruppe sein. Vor allem ist sie aber ein acyclischer, carbocyclischer oder carbocyclisch-acyclischer Ylidenrest, vorzugsweise ein solcher mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere der Isopropylidenrest,welcher an die 2',3'-ständigen Sauerstoffatome gebunden ist.

Eine durch alle drei Reste R^a, R und R^c zusammen gebildete trivalente Hydroxylschutzgruppe R ist insbesondere ein acyclischer Ylidinrest, in erster Linie ein Niederalkylidin-, z.B. der Aethylidin- und vor allem der Methylidinrest, welcher auch carbocyclische oder heterocyclische Kohlenwasserstoffreste tragen kann.

Wenn nicht anders angegeben, enthalten in der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichnete organische Reste höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome.

Wenn X bzw. Y fUr ein Halogenatom steht, ist es ein Jod-, Brom- und insbesondere Chlor- oder Fluoratom.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, die Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, Carbazoyl-

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und Amidinogruppe, aber auch eine Halogenformyl-, wie Bromformyl- und insbesondere Chlorformylgruppe, und Azidoformylgruppe.

Eine veresterte Carboxylgruppe ist eine solche, in welcher das Wasserstoffatom durch einen unsubstituierten oder substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffrest ersetzt ist. Bevorzugt als ein solcher Kohlenwasserstoffrest ist ein Niederalkylrest, der auch Hydroxy-, Niederalkoxy-, Oxo- und/oder Epoxygruppen tragen kann, sowie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkylrest, insbesondere ein Benzyl- oder Phenacylrest, welcher am Phenyl Halogenatome, wie Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome, Niederalkylreste, Niederalkoxygruppen und Nitrogruppen tragen kann. Besonders bevorzugt sind z.B. die folgenden veresterten Carboxylgruppen: Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, 2-Hydroxyäthoxy-, 2,3-Dihydroxypropoxy-, 2-Methoxyäthoxy-, 2,3-Oxidopropoxy-, Benzyloxy-, js-Chlorbenzyloxy-, jD-Nitrobenzyloxy-, jj-Methoxybenzyloxy- , 2-Phenylä'thoxy-, Phenacyloxy-, £-Nitrophenacyloxy- und jj-Bromphenacyloxy-carbonylgruppe.

Die Stickstoffatome der Amidino-, Carbamoyl- und Carbazoylgruppe können durch einen oder zwei Niederalkyl-Phenyl- oder Phenylniederalkylreste substituiert sein; bei disubstituierten Stickstoffatomen können zwei Niederalkylreste auch durch eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom zusammen gebunden sein und auf diese Weise zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden. Als Beispiel solcher bevorzugten Carbamoylgruppen sind die folgenden zu nennen: Niederalkyl- oder Diniederalkyl-, wie Methyl-, Aethyl-, Dimethyl- oder Diäthyl-carbamoylgruppe, weiter auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine- und Piperazino- oder 4-Methylpiperazino-

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■/- 273Λ579

AS

carbonylgruppe, sowie eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituierte Phenyl-, Diphenyl- und Benzylcarbamoylgruppe.

In analoger Weise können auch die Stickstoffatome der Amidino- und Carbazoyl-gruppen substituiert sein, wobei die Carbazoylgruppe vorzugsweise nur am endständigen Stickstoffatom substituiert ist. Besonders bevorzugt unter Amidinogruppen ist diejenige, worin beide Stickstoffatome durch einen Phenylrest substituiert sind. Die Carbamoyl- und Carbazoylgruppen sind vorzugsweise unsubstituiert.

Ein Kohlenwasserstoffrest ist ein acyclischer, carbocyclischer, carbocyclisch-acyclischer, heterocyclischer oder heterocyclisch-acyclischer Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise höchstens 18 Kohlenstoffatome hat. Ein heterocyclischer und heterocyclisch-acyclischer Rest entspricht einem carbocyclischen bzw. carbocyclisch-acyclischen Rest, in welchem ein, zwei oder mehrere Ring-Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sind. Als Heteroatome sind Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bevorzugt. Diese Reste können unsubstituiert oder substituiert sein und eine, zwei oder mehrere Mehrfachbindungen, die Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten. Cyclische Reste, worin mindestens ein 6-gliedriger carbocy-. clischer oder ein 5-8-gliedriger heterocyclischer Ring völlig ungesättigt ist, (d.h. die maximale Anzahl nichtcumulierter Doppelbindungen enthält) wird als aromatisch bezeichnet. Carbocyclische Reste, worin mindestens ein Ring als ein 6-gliedriger aromatischer Ring (d.h. Benzolring) vorliegt, werden als Arylreste bezeichnet.

Ein monovalenter acyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein gerader oder verzweigter Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkadienyl- oder Niederalkinylrest; ein acyclisoher Ylidenrest ist ein analoger Rest, in welchem

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von einem einzigen Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen ausgehen; insbesondere ist es ein Niederalkyliden- und Niederalkenylidenrest.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl; Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl und 2- oder 3-Butenyl; Niederalkinyl ist z.B. Propargyl oder 2-Butinyl; Niederalkyliden ist z.B. Methylen, Isopropyliden oder Isobutyliden und Niederalkenyliden ist z.B. Vinyliden.

Ein monovalenter carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein monocyclischer Cycloalkylrest, oder ein mono- oder bicyclischer Arylrest. Bevorzugt sind Reste mit höchstens 12 Ringkohlenstoffatomen und 5- und/oder 6-gliedrigen Ringen, wobei sie auch einen oder mehrere Niederalkylreste, oder weitere carbocyclische Reste tragen können. Ein carbocyclischer Ylidenrest ist ein analoger Rest, in welchem von einem einzelnen Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen ausgehen, insbesondere ist es ein monocyclischer Cycloalkylidenrest. Carbocyclisch-acyclische Reste sind solche Kohlenwasserstoffreste, in welchen ein acyclischer monovalenter Rest oder YIiden-Rest, insbesondere einer mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen oder mehrere carbocyclische, gegebenenfalls aromatische Reste der obigen Definition trägt. Insbesondere sind Cycloalkyl-niederalkyl- bzw. Arylniederalkyl- und Cycloalkyl-niederalkyliden bzw. Arylniederalkylidenreste zu erwähnen.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl; Cycloalkylidenreste sind z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-tnethyl, -1- oder -2-äthyl, fer-

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ner auch Dicyclohexylmethyl und Tricyclohexylmethyl; Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexyltnethylen oder Dicyclohexylmethylen.

Ein Arylrest ist in erster Linie ein Phenyl, ferner ein Naphthyl, wie 1- oder 2-Naphthyl, ein Biphenylyl, wie insbesondere 4-Biphenylyl, weiter auch ein Anthryl, Fluorenyl und Azulenyl. Bevorzugte Aryl-niederalkyl- und -niederalkyliden-Reste sind z.B. Phenyl-niederalkyl oder Phenylniederalkenyl, wie z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl (d.h. Benzhydryl), Trityl und 1- oder 2-Naphthylmethyl, bzw. Benzyliden.

Heterocyclische Reste, insbesondere die der heterocyclischen oder heterocyclisch-acyclischen Carbonsäuren, sind vor allem monocyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste, vorzugsweise aromatischen Charakters, wobei sie gegebenenfalls weitere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen können und mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der acyclische Teil in heterocyclisch-acyclischen Resten hat vorzugsweise die für die entsprechenden carbocyclischacyclischen Reste gegebene Bedeutung.

Die genannten Kohlenwasserstoffreste einschliesslich heterocyclischer Reste können durch einen, zwei oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten substituiert sein. Als Substituenten aromatischer Reste kommen insbesondere die folgenden in Betracht: Halogenatome, wie Chlor und Fluor, aber auch Brom und Jod, Nitrogruppen und Niederalkoxygruppen, z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, 2-Propoxy und tert.-Butoxy, aber auch Methylendioxy. Als Substituent aliphatischen d.h. acyclischer und gesättigter carbocyclischer Kohlenwasserstoffreste, sowie des acyclischen Teils carbocyclisch- und heterocyclisch-acyclischer Kohlenwasserstoffreste ist eine Hydroxylgruppe, insbesondere eine solche in 1-Stellung, oder

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eine Oxogruppe besonders bevorzugt. Sie können in freier Form oder aber in einer funktionell abgewandelten Form vorliegen. Die Hydroxylgruppe kann z.B. in einer veresterten, z.B. mit der Acylgruppe Ac veresterten Form, vorliegen. Die Oxogruppe ist in der freien Form eine Aldehydo- oder Ketogruppe; in der funktionalisierten Form ist es insbesondere eine acetalisierte bzw. ketalisierte Oxogruppe oder auch eine Oximino oder Alkoximino, z.B. Methoximinogruppe. Die Acetal- bzw. Ketal-bildsnde Alkoholkomponente ist vorzugsweise ein Niederalkanol, wie Methanol, Aethanol, Propanol oder Butanol, oder insbesondere ein Niederalkandiol, dessen Hydroxylgruppen voneinander durch 3 oder insbesondere 2 Kohlenstoffatorr.e getrennt sind, z.B. das 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 2,3-Butandiol und insbesondere 1,2-Aethandiol. Eine solche Oxogruppe kann auch mit der Hydroxylgruppe in der 6-Stellung des Bicyclomycin-Ringes ein inneres Halbicetal bilden. Eine freie Oxogruppe befindet sich vorzugsweise in der 1-Stellung des acyclischen Teils eines Kohlenwasserstoffrests; ein solcher Rest entspricht formell dem Acylrest einer Carbonsäure, z.B. einer der weiter unten genannten,und ist insbesondere durch die folgenden,besonders bevorzugten Reste repräsentiert: Formyl,Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenylacetyl, 1- oder 2-Phenylpropionyl, sowie die entsprechenden Reste, in welchen der Phenylring in der oben angegebenen Weise substituiert ist.

Die Acylgruppe Ac ist der monovalente Rest eines Kohlensäurehalbderivats, einer Carbonsäure oder der Ameisensäure, d.h. der Formylrest, sowie ein analoger Rest, in welchem Schwefel anstelle des Sauerstoffs steht. Die von einem Kohlensäurehalbderivat abgeleitete Acylgruppe ist insbesondere der Rest eines entsprechenden Halbesters, z.B. vorzugsweise eine gegebenenfalls, insbesondere durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen, substituierte Niederalkoxycarbonyl- oder Arylniederalkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Jodäthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,

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AS 273Αί>79

Z-Phenyl^-propoxycarbonyl-, 2-p-Tolyl-2-propoxycarbonyl-, 2 -p-Biphenyly 1 -2 -propoxy carbonyl -, 1,1 -Dipheny la" thoxy carbonyl oder Pjp'-Dimethcxybenzhydryloxycarbonylgruppe. Eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe ist eine solche, in welcher einer der oben charakterisierten gegebenenfalls substituierten acyclischen, carbocyclischen, carbocyciisch-acyclischen, heterocyclischen und heterocyclisch-acyclischen Reste an die Carbonylgruppe gebunden ist. Besonders bevorzugt sind Acylgruppen der folgenden Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen: acyclische Carbonsäuren, insbesondere Niederalkancarbonsäuren, wie die Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian, Capron-, Trimethylessig-, Oenanth- und Diäthylessigsäure und vor allem die Essigsäure; aber auch entsprechende halogenierte Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Bromessigoder Bromisovaleriansäure; carbocyclische oder carbocyclischacyclische Monocarbonsäuren, z.B. die Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan- und Cyclohexan-carbonsäure bzw. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopenuyl- oder Cyclohexyiessigsäure oder propionsäure; aromatische carbocyclische Carbonsäuren, z.B. gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor-, Chlor-, Brom-, und/oder Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren; Aryl- oder Aryloxy-niederalkancarbonsäuren und deren in der Kette ungesättigte Analoga, z.B. gegebenenfalls, wie oben für die Benzoesäure angegeben, substituierte Phenylessig- bzw. Phenoxyessigsäuren, Phenylpropionsäuren und Zimtsäuren; und heterocyclische Säuren, z.B. Furan-2-carbonsäure, 5-tert-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Thiophen-2-carbonsäure, Nicotin- oder Isonicotin-säure, 3-(4-Pyridyl)-propionsäure, und gegebenenfalls durch Niederalkyl-reste substituierte Pyrrol-2- oder -3-carbonsäuren, sowie entsprechende α-Aminosäuren, insbesondere a-Aminoniederalkancarbonsäuren, z.B. Glycin, Phenylglycin, Prolin, Leucin, Valin, Tyrosin, Histidin und Asparagin.

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- Kf -

Eine bivalente Acylgruppe Ac stammt in erster Linie von einer Dicarbonsäure mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen ab, welche sich von den oben charakterisierten gegebenenfalls substituierten acyclischen, carbocyclischen, carbocyclisch-acyclischen, heterocyclischen und heterocyclisch-acyclischen Resten ableiten, indem sie zwei Carboxylgruppen, gegebenenfalls auch an den Heteroatomen, tragen. Z.B. sind die folgenden zu nennen: Oxalsäure, Malonsäure, Mono- oder Di-niederalkyl-malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Angelicasäure, 1,1-Cyclopentan- oder 1,1-Cyclohexandicarbonsäure, eine durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, und/oder Niederalkyl, Niederalkoxy und Nitro gegebenenfalls substituierte Phthal-, Chinolin- oder Phenylbernsteinsäure, sowie auch Tartronsäure, Mesoxalsäure, Oxalessigsäure, Apfelsäure, Weinsaure, eine an den Hydroxylgruppen veresterte oder verätherte Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure und Derivate der zwei letztgenannten Säuren mit geschützten Aminogruppen. Ferner kann

2
Ac ein divalenter Rest der OrthokohlensSure oder einer Orthocarbonsäure sein, insbesondere ein Diniederalkoxymethylenrest, wie Dimethoxymethylen- oder Diäthoxymethylenrest, oder ein Rest einer Orthocarbonsäure, insbesondere ein 1-Niederalkoxyalkyliden- oder oc-Niederalkoxybenzylidenrest, wie z.B. Methoxymethylen, 1-Methoxyäthyliden, Aethoxymethylen, 1-Aethoxyäthyliden, or-Methoxybenzyliden und cc-Aethoxybenzylidenrest.

Die Verbindungen der Formel I können als Salze, vorzugsweise als physiologisch verträgliche Salze, vorliegen, falls als Substituent X und/oder Y eine freie Carboxylgruppe vorkommt. Solche Salze sind in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen. Unter diesen kommen als Salzbildende Komponenten in erster Linie acyclische, carbocyclische und carbocyclisch-acyclische primäre, sekundäre und ganz besonders tertiäre Mono, Di- oder PoIy-

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amine, sowie heterocyclische Basen fUr die Salzbildung in Frage, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthyland η, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylarain, Di-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N.N'-Dibenzyl-äthylendiarain, ferner Basen von Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Bevorzugt sind solche salzbildende Komponenten, die zu physiologisch vertraglichen Salzen führen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antibiotische, z.B. antibakterielle, Eigenschaften auf und/oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel

	OH	ε	C - '/	(CH-CH)
NH		I I -C-OH CH20RA	\ CH2
CH3-

worin λ fUr Halogen, einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest Ph, einen gegebenenfalls modifizierten Niederalalkyl- oder Niederalkenyl-rest alk oder vor allem für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, Y Wasserstoff darstellt oder eine der fUr X angegebenen Bedeutungen hat, R eine monovalente Acylgruppe Ac oder Wasserstoff bedeu-

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tet und η gleich Null oder 1 ist, sowie Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten.

Als Halogen kommt Brom und Jod und insbesondere Fluor oder Chlor in Betracht.

Die mit dem Symbol Ph bezeichneten Phenylreste können durch ein oder mehrere Ilalogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Niederalkyl, wie Methyl und Aethyl, und/oder Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy und auch Methylendioxy, substituiert sein.

Der Rest alk ist insbesondere einer der oben genannten unsubstituierten, vorzugsweise geraden Niederalkyl- oder Niederalkenylreste, wie der Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Vinyl- und Allyl-rest, der dadurch modifiziert sein kann, dass er einen oder mehrere oben charakterisierte Reste Ph trägt und/oder durch eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe, insbesondere eine freie Oxogruppe in der 1-Stellung, substituiert ist. Derartig modifizierte Reste alk sind z.B. die folgenden: Benzyl, Benzhydryl (=Diphenylmethyl), Trityl (=Triphenylmethyl), 1- oder 2-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl und 4-Phenylbutyl, sowie die entsprechenden Reste, worin der aromatische Teil in der oben erwähnten Weise substituiert ist, wie £-Nitrobenzyl, p_-Methylbenzyl, Veratryl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-p_-Chlorphenyläthyl und Di-(p_-methylphenyl)-methyl. Als substituierte Reste alk sind z.B. die folgenden zu erwähnen: Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl und Hexanoyl, ferner Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-Chlorbenzoyl, p-Methoxybenzoyl, Veratroyl, m- und p-Toluoyl, Phenylacetyl, 2- und 3-Phenylpropionyl, 3,3-Diphenylpropionyl und 4-Phenylbutyryl, aber auch 1-Hydroxyäthy1. Die funktionell abgewandelte Oxogruppe in den Resten alk ist insbesondere als ein Oxim oder O-Alkyloxim, z.B. ein O-Niederalkyl, wie 0-Methyl-Oxim, vorliegende Oxogruppe oder eine durch ein Niederalkanol, wie Metha nol und Aethanol, oder ein α- oder ß-Alkandiol, wie 1,2-Aethandiol (=Aethylenglykol) oder 1,3-Propandiol, acetalisierte bzw. ketalisierte Oxogruppe: entsprechend substituierte

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Reste alk sind insbesondere die folgenden: Oximinomethyl, 1 -Oximino'äthy 1 und l-Methoxyiminoäthyl bzw. Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl, l,3-Dioxolan-2-yl (=Aethylendioxymethyl), l,3-Dioxan-2-yl (=Trimethylendioxymethyl), 2,2-Dimethoxyäthyl, 2,2-Dimethoxypropyl, 3,3-Dimethoxypropyl, l,3-Dioxolan-2-ylmethyl, 2-Methyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl und 2-(l,3-Dioxolan-2-yl)-äthyl, ferner auch 2,2-Dimethoxy-2-phenyläthyl, 3,3-Dimethoxy-3-phenylpropyl, 2-Phenyl-l,3-dioxolan-2-yl-methyl, 2-£-Nitrophenyl-l,3-dioxolan-2-yl-methyl und 2-(2-Phenyl-l,3-dioxolan-2-yl)-äthyl.

Die Definition des Begriffes "eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe" wurde bereits unter den Bedeutungen des Symbols X angegeben.

Die Acylgruppe Ac ist der monovalente Radikal eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäurerhalbderivats, z.B. der Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, tert-rButoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl-rest, ferner der Radikal einer gegebenenfalls modifizierten Niederalkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten monocyclischen Aryl- bzw. Heterocyclylcarbonsa'ure, sowie die Formylgruppe. Die gegebenenfalls modifizierten Niederalkancarbonsäuren können gegebenenfalls substituierte monocyclische Aryl- und/oder Heterocyclylreste tragen und/ oder durch funktioneile Gruppen im aliphatischen Teil substituiert sein. Bevorzugte Substituenten sind Halogenatome, wie insbesondere Chlor oder Fluor, ferner auch primäre Aminogruppen, tertiäre Aminogruppen, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino sowie Fiperidino, Morpholino und N-Methylpiperazino, sowie Carboxylgruppen, die in freier Form, als Salze oder als Niederalkylester, insbesondere Methylester und Aethylester vorliegen können. Die monocyclischen Aryl- und Heterocyclylreste, die in dem Acylrest Ac vorkommen, sind insbesondere Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl- und Tetrazolylreste; sie können in gleicher Weise, wie oben fUr den Rest Ph angegeben wurde, substituiert sein. Als Bei-

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spiel derartiger gegebenenfalls modifizierter Reste von Niederalkancarbonsäuren sind insbesondere zu nennen: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methoxalyl, Glycyl, N,N-Dimethylglycyl, Phenylacetyl, Furylacetyl, £-Nitrophenylacetyl, m- und £-Chlorphenylacetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, sowie Succinamoyl. Als gegebenenfalls substituierte monocyclische Reste von Arylbzx'7. Heterocyclylcarbonsäuren sind insbesondere die folgenden zu nennen: Benzoyl, jD-Nitrobenzoyl, £-Methoxybenzoyl, £-Chlorbenzoyl, o-, m- und £-Toluoyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Furoyl, Thenoyl, 2-Pyridincarbonyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, sowie 1- und 5-Tetrazolcarbonyl.

Wie bereits oben erwähnt wurde, zeichnen sich die neuen Verbindungen, insbesondere z.B. die der Formel IA, durch ihre wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften aus, wie sich z.B. durch Resultate in vitro zeigen lässt. So besitzen sie beispielsweise antibiotische, insbesondere antibakterielle Eigenschaften, indem sie im AgarverdUnnungstest das Wachstum von Mikroorganismen, wie Enterobacteriaceae (in Konzentrationen von etwa 12.5 bis etwa 100 mcg/ml) oder Proteus sp. (in Konzentrationen von etwa 25 bis etwa 100 mcg/ml), hemmen; gegenüber Bicyclomycin haben sie dabei den Vorteil, dass sie auch gegen Proteus sp. wirksam sind.

Ganz besonders hervorzuheben sind diejenigen Verbindungen der Formel IA, worin η gleich Null ist und anstatt R das Symbol R steht, welcher einen Niederalkanoyl-, Phenylniederalkanoyl- oder Benzoylrest oder vor allem Wasserstoff bedeutet, wobei die aromatischen Ringe dieser Reste durch Nitro, Methoxy, Methyl und/oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, substituiert sein können. Beispielsweise sind von diesen besonders bevorzugten Resten die folgenden zu erwähnen: Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, p-Chlorphenylacetyl, Benzoyl, £-, m- und p_-Toluoyl, m- und jD-Chlorben-

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benzoyl, £-Nitrobenzoyl, £-Methoxybenzoyl und 3,4-Dimethoxy benzoyl.

Unter diesen hervorgehobenen Verbindungen sind in erster Linie diejenigen der Formel

Y^B OH c - X^B

CO

ι ⁰

H-C-OH

I
CH--C-OH

TJ Tl

bevorzugt, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, X flir die Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -C(=O)Z

Tl TJ

steht, Y eine der für X angegebenen Bedeutungen hat oder fUr Wasserstoff oder Chlor steht, und Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Amino- oder Hydrazinogruppe, einen Phenylrest oder einen durch Phenyl gegebenenfalls modifizierten Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest bedeutet, wobei die aromatischen Ringe aller dieser Reste durch Nitro, Methoxy, Methyl und/oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, substituiert sein können, sowie pharmakologisch verwendbare Salze von Verbindungen, worin Z für Wasserstoff steht. Vor allem hervorzuheben sind diejenigen der Verbin-

TJ IJ

düngen der Formel IB, worin R ein Wasserstoffatom, X die Cyano-, Carboxyl- oder Cr₁ ,·* -Niederalkoxycarbonylgruppe ist und Y Wasserstoff ist oder eine dieser bevorzugten Bedeutun-

T»

gen des Symbols X besitzt, sowie pharmakologisch verwendbare

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Salze der Verbindungen, die freie Carboxylgruppen besitzen. Unter diesen Verbindungen sind beispielsweise die Bicyclomycin 5a-carbonsäure sowie ihr Nitril und insbesondere Methylester und Aethylester, aber auch Natrium- und Kaliurasalz zu nennen.

Die neuen Verbindungen und ihre pharmakologisch verwendbaren Salze können deshalb, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden, oder als Desinfektions- oder Konservierungsmittel oder als Futtermittelzusatz dienen. Sie können zudem auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher antibiotisch wirksamen Verbindungen verwendet werden.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man eine S-Norbicyclomycin-S-on-Verbindung der Formel II

(II)

CH₂OR^C

fl b c d

worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

X - (CH-CH)_n - C - W (III)

worin X, Y und η die oben angegebene Bedeutung haben und eine dreifach substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach

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- Vf-

veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem RatiToS "bedeutet, umsetzt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine oder mehrere Hydroxylschutzgruppen R^a, R , R^C und/oder R abspaltet, einfuhrt oder in andere Hydroxylschutzgruppen Überführt, und/oder funktionell abgewandelte Carbonyl- oder Carboxylgruppen freisetzt oder in andere funktionell abgewandelte Carbonyl- bzw. Carboxylgruppen Überführt, oder freie Carbonyl- oder Carboxylgruppen funktionell abwandelt, und/ oder, wenn erwUnscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz Überführt, und/oder wenn erwUnscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Ausgangsstoffe der Formel II können sowohl freie wie geschützte Hydroxylgruppen enthalten; ein besonderer vorübergehender Schutz freier Hydroxylgruppen während der erfindungsgetnässen Umsetzung ist jedoch nicht in jedem Fall notwendig.

Ausgangsstoffe der Formel III mit einer reaktiven phosphorhaltigen funktioneilen Gruppe werden als Wittig-Reagens bezeichnet. Die Gruppe Vr^im Ausgangsmaterial der Formel III ist eine der bei Wittig-Kondensationsreaktionen gebräuchlichen Phosphonio- oder Phosphonogruppen, insbesondere eine Triaryl-, z.B. Triphenyl-, oder Triniederalkyl-, z.B. Tributylphosphoniogruppe, oder eine durch Niederalkyl, z.B. Aethyl, zweifach veresterte Phosphonogruppe, wobei das Symbol vHrUr den Fall der Phosphonogruppe zusätzlich das Kation einer starken Base, insbesondere ein geeignetes Metall-, wie Alkalimetall, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumion, umfasst. Bevorzugt als Gruppe W^ sind einerseits Triphenylphosphonio und Tributylphosphonio-gruppen, andererseits Diäthylphosphonogruppen zusammen mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumion.

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In Phosphoniumverbindungen der Formel III, die in der isomeren Ylenform auch als Phosphoran-Verbindungen bezeichnet werden, wird die negative Ladung durch die positiv geladene Phosphoniumgruppe neutralisiert. In Phosphono-Verbindungen der Formel III, die man in ihrer isomeren Form auch als Phosphonat-Verbindungen bezeichnen kann, wird die negative Ladung durch das Kation einer starken Base neutralisiert, das je nach Herstellungsweise des Phosphono-Ausgangsmaterials z.B. ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, Lithium oder Kaliumion, sein kann. Die Phosphonat-Ausgangsstoffe werden daher als Salze in der Reaktion eingesetzt.

Durch die Formel III wird die eigentliche reaktive Form wiedergegeben, in welcher das Reagens auf die Ketonkomponente der Formel II einwirkt. Das eingesetzte Material charakterisiert man jedoch üblicherweise durch die alternative äquivalente Formel

X - (CH=CH)_n -C=W¹ (HIa)

worin X, Y und η die obengenannten Bedeutungen haben und W fllr einen trisubstituierten, insbesondere einen Triaryl-, z.B. Triphenyl-, oder einen Triniederalkyl-, z.B. Tri-n-butylphosphoranylidenrest steht, oder, falls es sich um eine Phosphono-Verbindung handelt, durch die Formel

X - (CH=CH) - CH - W² (HIb)

worin X, Y und η wiederum die obgenannten Bedeutungen haben

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und W fUr eine Phosphono-, insbesondere eine Dialkylphosphono-, z.B. Diäthylphosphonogruppe steht. Dabei versteht sich aber von selbst, dass ein Phosphono-Ausgangsmaterial der Formel IHb in Form seines Salzes eingesetzt wird, indem es durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Reagens, wie einer anor-

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ganischen Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonate wie Natriumoder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie einem Triniederalkylamin, z.B. Triethylamin, oder einer cyclischen Base vom Amidin-typ, wie einer entsprechenden Diazabicycloalkenverbindung, z.B. l.S-Diaza-bicyclolS.A.Olundec-S-en, in die zur Kondensation geeignete, in der Formel III abgebildete Salz-Form Übergeführt wird.

Wenn das Wittig-Reagens der Formel III funktioneile Gruppen, wie Carbonyl- oder Carboxylgruppen, enthält, ist es bis auf wenige Ausnahmen vorteilhaft, wenn diese in einer geschlitzten Form vorliegen. So schützt man vorliegende Carbonylgruppen vorzugsweise durch Ketalisieren bzw. Acetalisieren, wobei als Alkoholkomponente die oben angegebenen Niederalkanole und Niederalkandiole bevorzugt sind. Ausnahme ist ein Rest X, worin die Carbonylgruppe in der 1-Stellung steht; in diesem Falle bleibt die Carbonylgruppe vorzugsweise frei. In Verbindungen der Formel III liegen üblicherweise keine freien Carboxylgruppen vor; Ausnahme machen lediglich Phosphono-Verbindungen der Formel IHb, worin X oder Y eine als Metallsalz, vorzugsweise Alkalimetallsalz, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, vorliegende freie Carboxylgruppen darstellt. Wenn ein Endstoff der Formel I erwünscht ist, worin X und/oder Y eine freie Carboxylgruppe darstellt, verwendet man vorzugsweise einen Ausgangsstoff der Formel III, worin die Carboxylgruppe zusammen mit einer, insbesondere unter milden Bedingungen, gegen Wasserstoff leicht austauschbaren Gruppe Z^X eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Eine solche Gruppe ist insbesondere ein α-polyverzweigtes Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkenyl, insbesondere 2-Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder 2-Halogen-niederalkyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Brom- »thyl, oder 2-Jodäthyl; 2-Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, z. B. 2-Methylsulfonyläthyl, oder ein gegebenenfalls substituiertes, wie durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro substituiertes 1-Phenylniederalkyl, wie gegebenenfalls, z.B. wie an-

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gegeben, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl; ferner eine organische Silylgruppe, wie Triniederalkylsilyl-, z.B. Trimethylsilylgruppe. Die genannten Gruppen Z sind besonders geeignet, nach der erfindungsgemässen Umsetzung in an sich bekannter Weise unter Freisetzung der Carboxylgruppe abgespalten zu werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, durchgeführt, beispielsweise in einem aliphatischen, cycloaliphati sehen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, einem Aether, z.B. Diäthyläther, einem Niederalkylenglycoldiniederalkyläther, z.B. Dimethoxyäthan oder Diäthylenglycoldimethyläther, einem cyclischen Aether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, einem Diniederalkylsulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid, oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, und, falls notwendig, in einer Inertgas-, z.B. Argon- oder Stickstoffatmosphäre und vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser. Die Reaktion kann bereits bei Zimmertemperatur erfolgen; in den meisten Fällen wird sie aber zweckinässig durch Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 30⁰C bis etwa 12O⁰C, vorzugsweise von etwa 50⁰C bis etwa 100⁰C, unterstutzt.

Geschützte Hydroxylgruppen in den Endstoffen der Formel I, z.B. die durch Veräthern oder Verestern, vorzugsweise

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mit den unter R , R und R angegebenen Schutzgruppen geschlitzten Hydroxylgruppen können, wenn erwlinscht, in an sich bekannter Weise einzeln oder gemeinsam freigesetzt werden. So können z.B. als Tetrahydropyranyläther geschlitzte, wie solche in der I¹,3' und/oder 6-Stellung, oder als Acetonid geschlitzte, wie solche in der 2',3'-Stellung, Hydroxylgruppen durch konventionelle säurekatalysierte Hydrolyse freigesetzt werden.

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Man kann aber auch in den Endstoffen der Formel I, welche mindestens eine Hydroxylgruppe enthalten, z.B. worin mindestens einer der Symbole R , R , R und R Wasserstoff bedeutet, die Hydroxylgruppe nach an sich bekannten Methoden, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäuren, oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie Anhydriden, Halogeniden, z.B. Chloriden, und Ketenen, in an sich bekannter Weise verestern.

In einem Endstoff der Formel I, der eine ketalisierte bzw. acetalisierte Oxogruppe enthält, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. durch die konventionelle säurekatalysierte Hydrolyse, in die freie Oxogruppe übergeführt werden.

In einem Endstoff der Formel I, der eine freie Oxogruppe enthält, kann diese in eine funktionalisierte Oxogruppe umgewandelt werden, z.B. in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Hydroxylamin oder einem O-substituierten, wie O-niederalkylierten Hydroxylamin, oder mit einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen in das entsprechende Oxim Übergeführt werden. - Wenn sich eine solche Oxogruppe in einer geeigneten Entfernung von der 6-ständigen freien Hydroxylgruppe befindet, was z.B. der Fall einer am 5a-Kohlenstoff gebundenen Carbonylgruppe ist, so können sich beide Gruppen zur Bildung eines cyclischen Hemiketals zusammenschliessen, vgl. Beispiel 16. - Eine freie Oxogruppe kann auch so funktionell abwandeln, dass man sie in an sich bekannter Weise zu einer entsprechenden Hydroxylgruppe reduziert; zu diesem Zwecke verwendet man vorzugsweise Diboran oder komplexe Metallhydride, insbesondere Borhydride wie Kalium- oder vor allem Natriumhydrid.

In einem Endstoff der Formel I, worin eine Carboxylgruppe zusammen mit einer gegen Wasserstoff leicht austausch-

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- It -

baren Gruppe Z^x eine veresterte Carboxylgruppe bildet, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach der Art der Gruppe Z , in die freie Carboxylgruppe Übergeführt werden. So kann eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-, eine Arylcarbonylmethyl- oder eine 4-Nitrobenzylgruppe veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, vorzugsweise unter Zugabe von Wasser, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Ausgehend von einer geeignet veresterten Form kann die Carboxylgruppe auch folgendermassen freigesetzt werden: eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumiodid; eine durch 4-Nitrobenzyl veresterte Carboxylgruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetalldithionit, z.B. Natriumdithionit; eine durch eine 2-Niederalkylsulfonylniederalkylgruppe veresterte Carboxylgruppe durch Behandeln mit einem basischen Mittel; eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht, z.B. einem von Wellenlängen unter 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Benzylrest darstellt, oder einem von Wellenlängen über 290 mu, wenn z.B. die Arylmethylgruppe einen in 2-SteLlung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet; eine durch einen geeignet substituierten Methylrest, wie tert.-Butyl oder Dipheny!methyl, veresterte

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Carboxylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol; eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators. Man kann auch eine mit einem Niederalkenylrest, wie mit 2-Niederalkenyl, insbesondere Allyl, veresterte Carboxylgruppe oxidativ, z.B. durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel, wie einem die Epoxygruppierung bildenden Mittel, z.B. Dimethylsulfid, in eine Forraylmethoxycarbonylgruppe Überfuhren, aus der die Carboxylgruppe durch Behandeln mit einer Base, wie einem sekundären Amin, z.B. Dimethylamin, freisetzbar ist, oder man kann eine 2-Niederalkenyloxycarbonylgruppe, z.B. Allyloxycarbonyl, u.a. durch Behandeln mit Tris-triphenylphosphinrhodiumchlorid, Palladiumauf-Kohle, oder einem Alkalimetallniederalkanolat, z.B. Kalium- tert.-butylat, in Dimethylsulfoxid zu einer 1-Niederalkenyloxycarbonylgruppe isomerisieren und diese unter schwachsauren oder schwach-basischen Bedingungen hydrolytisch spalten. Eine durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise solvolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

In erhaltenen Endstoffen der Formel I können in an sich bekannter Weise freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen Übergeführt werden.

So kann man z.B. eine freie Carboxylgruppe verestern. Dies erfolgt z.B. durch Behandeln der freien Säure mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Dipheny!diazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid. Die Veresterung erfolgt

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auch durch Umsetzen rait einem Alkohol in Gegenwart eines Veresterung smittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazols, ferner mit einem N.N'-disubstituierten 0- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin der 0- bzw.S-Substituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und die N- bzw. N'-Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind. Zu bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren gehört z.B. die UeberfUhrung der freien Carboxylgruppe in ein Salz und die Reaktion des Salzes mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken Mineralsäure oder organischen Sulfonsäure, sowie auch die primäre Bildung der Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierter Ester (gebildet z.B. mit einer N-Hydroxystickstoffverbindung, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischter Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) und Umsetzen dieser reaktionsfähigen Zwischenprodukte mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.

Diese reaktionsfähigen Zwischenprodukte kann man auch vorteilhaft als Zwischenstufe zur UeberfUhrung einer freien Carboxylgruppe in eine Carbamoyl- oder Carbazoylgruppe, derer Stickstoffatome gegebenenfalls, z.B. insbesondere durch Niederalkylreste, substituiert sein können, verwenden, wobei eine solche reaktionsfähige Verbindung mit Ammoniak oder Hydrazinhydrat, bzw. mit einem N-substituierten, insbesondere N-niederalkylierten Derivat davon, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird. Mit denselben stickstoffhaltigen Reagenzien kann man in den Endstoffen der Formel I ganz allgemein veresterte Carboxylgruppen in die entsprechenden Carbamoyl- bzw. Carbazoylgruppen überfuhren.

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Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetall- -hydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten oder Alkaliir.etallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet.

Salze können in Üblicher Weise in die freien Verbindungen Übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Sauren.

Erhaltene Gemische von Stereoisomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder DUnnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen AusfUhrungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II sind durch die oxidative Abspaltung der Methylengruppe, z.B. mittels Ozonisierung, des Bicyclomycins oder eines Derivats davon mit geschützten Hydroxylgruppen erhaltlich, wie in der schweizerischen Patentanmeldung Nr. 6445/76 (Case 4-10487) beschrieben ist.

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Verbindungen der Formel IHa und IHb sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz allein oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, wie oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsverraittler, Salze zur

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- Vt -

Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten vom 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.

In den folgenden Beispielen,die zur Illustration der Erfindung dienen,, ohne dadurch den Umfang derselben zu begrenzen, sind Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Herstellung der Ausgangsstoffe

A) In eine Lösung von 8,0 g Bicyclomycin-Monohydrat in 350 ml Methanol wird bei -70° ein Strom von ozonhaltigem Sauerstoff bei einer Geschwindigkeit von etwa 20 l/Stunde eingeleitet. Nach etwa 45 Minuten, als eine andauernde Blaufärbung eintritt, wird 2,2 ml Dimethylsulfid zugegeben und das Reaktionsgemisch allmählich auf 0° gebracht. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht, die Mutterlaugen auf etwa ein Drittel eingeengt und zur Kristallisation des zweiten Anteils derselben Qualität stehen gelassen. Das so erhaltene 5-Nor-bicyclomycin-5-on weist den Smp. 160-162° auf, der nach Kristallisation aus Aethylacetat-Methanol auf 171-175° steigt.

B) Eine Lösung von 11,5 g Bicyclomycin-6,1',3'-trite trahydropyranylather in 200 ml Methanol wird analog wie unter a) ozonisiert und mit Dimethylsulfid versetzt. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in minimaler Menge Aether gelöst. Die Lösung wird auf Petroläther getropft, das weisse amorphe Präzipitat abgenutscht und im Hochvakuum getrocknet. Das erhalte-

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- 2t -

ne S-Nor-bicyclomycin-S-on-ö,!',3'-tri-tetrahydropyranyläther schmilzt unscharf zwischen 65-76°.

C) Unter den Bedingungen von A) wird 3,00 g Bicyclomycin-3'-benzoat in methanolischer Lösung ozonisiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Dimethylsulfid versetzt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand, aus Methanol mit Aethylacetat gefallt, ergibt S-Nor-bicyclomycin-S-on-S¹-benzoat, Smp. 125-130°.

D) Eine Lösung von 36,0 g 5-Norbicyclomycin-5-on in

600 ml Aceton und 1200 ml Dioxan wird mit 360 ml 2,2-Dimethoxypropan (Aceton-dimethylketal) und 0,6 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerlihrt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3,5 ml Triethylamin versetzt und im Wasserstrahlvakuurn eingeengt. Der Rückstand wird im Aethylacetat gelöst und durch Zugabe von Aether gefällt, womit man 5-norbicyclomycin-5-on-2',3'-acetonid, Smp. 193-195°, erhält.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 18,2 g S-Nor-bicyclomycin-S-on in 600 ml Dioxan wird mit 20,0 g Methoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran versetzt und unter Rühren 2 Stunden auf 70° erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand an 200 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird ein Produkt erhalten, das nach Kristallisation aus Wasser das 5a-Methoxycarbonylbicyclomycin, Smp. 135-6° ergibt.

Beispiel 2

In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird ein Gemisch von 1,82 g S-Nor-bicyclomycin-S-on, 1,80 g Cyanmethylen-triphenylphosphoran und 60 ml Dioxan 1 Stunde bei 70° gerUhrt und weiter verarbeitet. Durch Chromatographie an 100 g Silicagel wird mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol das rohe Produkt eluiert, das durch Umkristallisieren aus Acetonitril das 5a -Cyanbicyclomycin, Smp. 180° (Zers.) ergibt.

Beispiel 3

In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird ein Gemisch von 3,04 g S-Nor-bicyclomycin-S-on, 3,48 g Aethoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran und 100 ml Dioxan 2,5 Stunden bei 70°C gerUhrt und weiterverarbeitet. Durch Chromatographie an 180 g Silicagel und Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird das rohe Produkt erhalten, das durch Umkristallisieren aus Wasser das Sa-Aethoxycarbonylbicyclomycin, Smp. 128-30°, ergibt.

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Beispiel 4

In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird ein Gemisch von 3,04 g S-Nor-bicyclomycin-S-on, 4,55 g 4-Nitrobenzyloxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran und 100 ml Dioxan bei 70° 5 Stunden gerührt und weiterverarbeitet; durch Chromatographie an 200 g Silicagel und Eluieren mit einem 4:1 Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird das rohe Produkt erhalten, das durch Kristallisieren aus Aethylacetat das 5a-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-bicyclomycin, Smp. 165-9°, ergibt.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 2,4 g 5a-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-bicyclomycin und 0,12 g 107.-iger Palladium-Kohle in 100 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur und leicht (um einige mm/Hg) erhöhtem Druck während 24 Stunden hydriert, wobei 473 ml Wasserstoff aufgenommen wurden. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand an 40 g Silicagel chromatographiert. Durch Elution mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird das 5a-Carboxybicyclomycin in amorpher Form erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 6,5 g S-Nor-bicyclomycin-S-on-ö.l¹, 3'-tri-tetrahydropyranyläther und 4,06 g Aethoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran in 175 ml Benzol wird bei 70° 5 Stunden gerührt. Die Lösung wird eingeengt, und der Rückstand an 200 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem 95:5-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird roher Sa-Aethoxycarbonyl-bicyclomycin-o.l',3'-tri-tetrahydropyranyl äther erhalten. Dieser wird in 50 ml Methanol gelöst und mit 20 ml 507_e-iger (v/v) wässriger Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 50° gerührt und

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im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes an 120 g Silicagel und Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird ein rohes Produkt erhalten, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 128-30° schmilzt und mit dem 5a-Aethoxycarbonylbicyclomycin von Beispiel 3 identisch ist.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 2,4 g S-Nor-bicyclomycin-S-on-S'-benzoat in 100 ml Dioxan wird mit 2,08 g Carbamoylmethylentr!phenyl-phosphoran versetzt und unter Rühren 2 Stunden auf 50° erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand an 100 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird ein Produkt erhalten, das nach Kristallisation aus Methanol das 5a-Carbamoylbicyclornycin-3'-benzoat, Smp./200° (Zersetzung) ergibt.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 6,88 g 5-Nor-bicyclomycin-5-on-2',3'-acetonid in 150 ml Dioxan wird mit 9,6 g Carbamoylmethylentriphenyl-phosphoran versetzt und unter Rühren 1 Stunde auf 50° erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand an 250 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird ein Produkt erhalten, das nach Kristallisation aus Aceton das 5a-Carbamoylbicyclomycin-2'3^l-acetonid, 185° (Zersetzung) ergibt.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 1,36 g 5a-Carbamoylbicyclomycin-2',3'-acetonid in 100 ml Methanol und 1,72 ml 2N-Schwefelsäure wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit festem Barium-

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hydroxid (Oktahydrat) neutralisiert, vom gefällten Bariumsulfat durch Filtrieren befreit und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, mit Methanol gewaschen, ergibt das 5a-Carbamoylbicyclomycin, Smp. 204-207°.

Beispiel 10

In analoger Weise, wie im Beispiel 8 beschrieben, wird ein Gemisch von 10,3 g 5-Nor-bicyclomycin-5-on-2',3'-acetanid, 9,9 g Cyan-methylen-triphenylphosphoran und 300 ml Dioxan 7 Stunden bei 60° gerührt und weiterverarbeitet. Durch Chromatographie an 500 g Silicagel wird mit einem 9:1 Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol das rohe Produkt eluiert, das durch Umkristallisieren aus Aethylacetat das 5a-Cyanbicyclomycin-2',3'-acetonid, Smp. 194-200° (Zers.) ergibt.

Beispiel 11

In analoger Weise, wie im Beispiel 8 beschrieben, wird ein Gemisch von 3,44 g 5-Nor-bicyclomycin-2',3'-acetonid, 5,31 g 4-Nitrobenzyloxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran und 100 ml Dioxan 7 Stunden bei 70° gerührt und weiterverarbeitet; durch Chromatographie an 300 g Silicagel und Eluieren mit einem 4:1 Gemisch (y/v) von Chloroform-Methanol wird das rohe Produkt erhalten, das durch Kristallisieren aus Aethylacetat-Aether das 5a-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-bicyclomycin-2',3*- acetonid, Smp. 126-128°, ergibt.

Beispiel 12

Eine Lösung von 2.5 g 5-Nor-bicyclomycin-5-on in 30 ml Dioxan wird bei Zimmertemperatur mit 2.8 g Phenacylidentributylphosphoran und 0.95 g Kalium-t-butylat (97 %) versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 400 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem 5:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol und einem 4:1-Gemisch (v/v) von Aethylacetat-Methanol wird ein Produkt erhalten, das nach Umfallen aus Aethanol-Pentan das 5oc-Benzoylbicyclomycin, Smp.

136-146°, ergibt.

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Beispiel 13

Ein Gemisch von 18,1 g S-Norbicyclomycin-S-on in 400 ml Dioxan wird mit 22,1 g Acetonyl-tributylphosphoniumchlorid und 6.72 g Kalium-tert-butylat versetzt und 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird zuerst an 600 g Silicagel mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Aethylacetat-Aethanol vorläufig gereinigt und dann nochmals an 700 g Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird ein Produkt erhalten, das nach Fällen aus methanolischer Lösung mit Aethylacetat das amorphe 5a-Acetylbicyclomycin, Smp. 111-119°, ergibt.

In analoger Weise, jedoch ausgehend von einer äquivalenten Menge von 5-Norbicyclomycin-5-on-2',3'-acetonid, wird das 5a-Acetylbicyclomycin-2',3'-acetonid erhalten, das nach Fällen aus einer Aethylacetat-Lösung mit Aether bei 193-195° schmilzt.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 3,8 g 5a-Acetylbicyclomycin, 1,0 g O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid, 100 ml Aethanol und 1,8 ml Pyridin wird 2.5 Stunden bei 50° gerührt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes an 100 g Silicagel und Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird ein Produkt erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aethylacetat das 5a-(l-Methoxyiminoäthyl)-bicyclomycin, Smp. 112-116° ergibt.

Beispiel 15

Eine Lösung von 2,2 g 5a-Acetylbicyclomycin in 50 ml Methanol wird bei 0-5° mit 0,240 g Natriumborhydrid in 2 Portionen versetzt, 1 Stunde bei 0-5° gerührt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes an 20 g Silicagel und Eluieren mit einem 2:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird ein Produkt erhalten, das nach Umkristallisieren

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-X-

aus Methanol-Aethylacetat das 5a-(l-Hydroxyäthyl)-bicyclomycin (ein Gemisch beider am neugebildeten Hydroxyl epimeren Verbindungen), Smp. 175-182°, ergibt.

In analoger Weise, jedoch ausgehend von einer äquivalenten Menge von 5a-Acetylbicyclomycin-2',3'-acetonid wird das 5a- (l-Hydroxya"thyl)-bicyclomycin-2' ,3' -acetonid (ein Gemisch beider am neugebildeten Hydroxyl epimeren Verbindungen), Smp. 114-119°(amorph) erhalten.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 1,3 g Sa-Acetylbicyclomycin, 0,247 g Natriumcyanborhydrid und 0,266 Methylamin-hydrochlorid in 50 ml Dioxan wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, eingeengt und auf 75 g Silicagel aufgetragen. Durch Eluieren mit einem 2:1-Gemisch von Chloroform-Methanol wird das amorphe innere Hemiacetal des Ausgangsstoffes der Formel

CH₂OU

erhalten, das nach Fällen mit Aethylacetat aus einer methanolischen Lösung bei 123-130° schmilzt.

Beispiel 17

In einer Lösung von 7.5g Sa-Methoxy-carbonylbicyclo-

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mycin in 45 ml Pyridin werden bei 0° insgesamt 3,6 ml Benzoylchlorid gegeben und anschliessend bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerllhrt. Zum Reaktionsgemisch wird Wasser zugetropft und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Durch Säulenchromatographie an 500 g Silicagel und Eluieren mit einem 9:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird ein Produkt erhalten, das durch Umfallen aus Aethylacetat-Pentan das Sa-Methoxycarbonylbicyclomycin-S¹-benzoat, Smp. 125-133°, ergibt.

Aus einer anderen Fraktion der oben beschriebenen Chromatographie erhält man als Nebenprodukt nach Umfallen aus Chloroform-Pentan das Sa-Methoxycarbonylbicyclomycin-l¹,3'-dibenzoat, Smp. 132-144°.

Beispiel 18

In eine auf -15° gekühlte und kräftig gerührte

Lösung von 1,9 g Sa-Methoxycarbonylbicyclomycin in 40 ml Pyridin wird über 30 Minuten ein Gemisch von 1,9 ml Chlorameisensäureisobutylester und 20 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend wird das Gemisch noch 1 Stunde bei -10° gerührt, danach vom ausgefallenen Pyridinhydrochlorid abfiltriert und im Hochvakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand ergibt bei der Chromatographie an Kieselgel mit einem 19:l-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol 2 Komponenten: das rascher eluierte Sa-Methoxybicyclomycin-l¹,3'-O-dicarbonat und das langsamer eluierte amorphe 3¹-O-Isobutyloxycarbonyl-5a-methoxycarbonylbicyclomycin; [α J_n = + 34° + 1 (C=O,877; Dimethylsulfoxid).

Beispiel 19

In eine auf -15° gekühlte und kräftig gerührte Lösung von 2.0 g 5a-Methoxycarbonylbicyclomycin in 30 ml Pyridin wird

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liber 20 Minuten ein Gemisch von 2,5 ml Chlorameisensäureisopropylester und 20 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend wird das Gemisch noch 1 Stunde bei + 10° gerührt, danach vom ausgefallenen Pyridinhydrochlorid abfiltriert und im Hochvakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand ergibt bei der Chromatographie an Kieselgel mit einem 19:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol 2 Komponenten: das rascher eluierte Sa-Methoxycarbonylbicyclomycin-1¹,3'-O-dicarbonat und das langsamer eluierte amorphe 3'-0-Isopropoxycarbonyl-Sa-methoxycarbonylbicyclomycin; [°)_η ⁼ + 56° + 1 (C = 1,031; Dimethylsulfoxid).

Beispiel 20

In eine auf -15° geklihlte und kräftig gerührte Lösung von 2.0 g 5a-Methoxycarbonylbicyclomycin in 20 ml Pyridin wird über 20 Minuten ein Gemisch von 3 ml Chlorameisensä'urecyclohexylester und 20 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend wird das Gemisch noch 1 Stunde bei 0° gerührt, danach vom ausgefallenen Pyridinhydrochlorid abfiltriert und im Hochvakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand ergibt bei der Chromatographie an Kieselgel mit einem 19:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol 2 Komponenten: das rascher eluierte Sa-Methoxycarbonylbicyclomycin-I¹,3'-O-dicarbonat und das langsamer eluierte amorphe 3'-0-Cyclohexyloxycarbonyl-Sa-methoxycarbonyl-bicyclomycin; [α] = + 34° + 1 (C = 1,033; Dimethylsulfoxid).

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Claims (30)

273A579 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxa-7,9-diazabicyclo14,2,2]decan-Verbindungen der Formel

C - (CH=CH) „ - X

H—C— 0R^a

I CH₃- C-OR^b

CH₂OR^C

worin R , R , R und R je einzeln Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe R , oder zwei der Symbole R , R und R

2 zusammen eine bivalente Hydroxylschutzgruppe R , oder diese drei Symbole zusammen eine trivalente Hydroxy!schutzgruppe

R darstellen, X eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen unsubstituierten oder substituierten mpnovalenten Kohlenwasserstoffrest oder ein Halogenatom bedeutet, Y für Wasserstoff steht oder eine der für X angegebenen Bedeutungen hat, und η gleich Nail oder 1 ist, und Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5-Norbicyclomycin-5-on-Verbindung der Formel II

709886/08U OfUQlNAL INSPECTED

(ID

H-C-0R^a

I .

CH₃-C-OR⁰

CH₂OR^C

worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

X - (CH-CH)_n - C - tr (III) Y

worin X, Y und η die oben angegebene Bedeutung haben und W eine dreifach substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation bedeutet, umsetzt und, wenn erwllnscht, in einer erhaltenen Verbindung

Λ fa C

eine oder mehrere Hydroxylschutzgruppen R ,R , R und/oder R abspaltet, einfuhrt oder in andere Hydroxylschutzgruppen überfuhrt, und/oder funktionell abgewandelte Carbonyl- oder Carboxylgruppen freisetzt oder in andere funktionell abgewandelte Carbonyl- bzw. Carboxylgruppen überfuhrt, oder freie Carbonyl- oder Carboxylgruppen funktionell abwandelt, und/ oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder wenn erwUnscht, ein erhaltenes Isomerengeraisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

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2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel

X - (CH=CH)_n - C - W¹ (IHa)

worin X, Y und η die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und W für eine Triaryl- oder Triniederalkylphosphoranylidengruppe steht, umsetzt.

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel IHa umsetzt, worin W für die Triphenylphosphoranyliden- oder Tributylphosphoranylidengruppe steht.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel

X - (CH=CH)_n - CH - W² (IHb)

worin X, Y und η die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und W ftlr eine Dialkylphosphonogruppe steht, umsetzt, wobei die Verbindung in Form eines Salzes mit einem basischen Reagens vorliegt.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass man mit einer Verbindung der Formel IHb umsetzt, worin

2
W für eine Diäthylphosphonogruppe steht, wobei das basische Reagens ein Alkalimetallcarbonat ist.

6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Oxogruppe zu einer entsprechenden Hydroxylgruppe reduziert.

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7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, durchgeführt in der in den Beispielen 1-6 beschriebenen Weise.

8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-6, durchgeführt in der in den Beispielen 7-20 beschriebenen Weise.

9. Die nach dem Verfahren des Anspruchs 1 erhaltlichen Verbindungen.

10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Oxa-7,9-diazabicyclo[4,2,2]decan-

Verbindungen der Formel

0R^d C - (CH=CH) - X Ί ff ⁿ

¹P* CO CH₂

HC

!CH₂ O^

H-C-OR*

CH,-C-OR^{b 3} I

CH₂OR^C

worin R^a, R , R^c und R je einzeln Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe R , oder zwei der Symbole R , R und R^c

2 zusammen eine bivalente Hydroxylschutzgruppe R , oder diese drei Symbole zusammen eine trivalente Hydroxylschutzgruppe

R darstellen, X eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen unsubstituierten oder substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffrest oder ein Halogenatom bedeutet, Y flir Wasserstoff steht oder eine der für X angegebenen Bedeutungen hat, und η gleich Null oder 1 ist, und Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten, herstellt.

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11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

b c dass man Verbindungen herstellt, worin R und R zusammen eine Isopropylidengruppe darstellen.

12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

_YA

OH
I ^ C - (CH=CH) - ψ J² CH₂
^H₂ Η—
CH- C-OH
I
C-OH CH₂0R^A

worin X^ fur Halogen, einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest Ph, einen gegebenenfalls modifizierten Niederalkyl- oder Niederalkenylrest alk oder eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, Y Wasserstoff darstellt oder eine der für X^ angegebenen Bedeutungen hat, R einen mo-

novalenten Acylrest Ac oder Wasserstoff bedeutet und η gleich Null oder 1 ist, sowie Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten, herstellt.

13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 12 angegebenen Formel IA, worin η gleich Null ist, X^A und Y^A die im Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben und R einen Nieder-

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alkanoyl-, Phenylniederalkanoyl- oder Benzoylrest oder Wasserstoff bedeutet, wobei die aromatischen Ringe dieser Reste durch Nitro, Methoxy, Methyl und/oder Halogen substituiert sein können, herstellt.

14. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

.B

(IB)

■o

worin R einen Niederalkanoyl-, Phenylniederalkanoyl- oder Benzoylrest oder Wasserstoff bedeutet, X für die Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -C(=O)Z steht, Y eine der fur X angegebenen Bedeutungen hat oder für Wasserstoff oder Chlor steht, und Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Amino- oder Hydrazinogruppe, einen Phenylrest oder einen durch Phenyl gegebenenfalls modifizierten Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest bedeutet, wobei die aromatischen Ringe aller dieser Reste durch Nitro, Methoxy, Methyl und/oder Halogen substituiert sein können, sowie pharmakologisch verwendbare Salze von Verbindungen, worin Z für Wasserstoff steht, herstellt.

15. Verfahren gemäss Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch

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τ»

angegebenen Formel IB, worin R ein Wasserstoffatotn, X die Cyano-, Carboxyl- oder C^₁ , ,.-Niederalkoxycarbonylgruppe ist und Y Wasserstoff ist oder die voranstehend flir A angegebenen Bedeutungen hat, sowie pharmakologisch verwendbare Salze der Verbindungen, die freie Carboxylgruppen besitzen, herstellt.

16. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung gemäss Anspruch 12, die aus einer Gruppe bestehend aus der Bicyclomycin-Sa-carbon- säure, ihrem Nitril und ihren Niederalkylestern ausgewählt ist, herstellt.

17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man 5a-Methoxycarbonylbicyclomycin herstellt,

18. 2-Oxa-7,9-diazabicyclo[4,2,2)decan-Verbindungen der Formel

C - (CH=CH)_n - χ

(D

worin R^a, R , R^c und R je einzeln Wasserstoff oder eine Hydroxyl schutzgruppe R , oder zwei der Symbole R^a, R^b und R^c zusammen eine bivalente Hydroxylschutzgruppe R₁ oder diese drei Symbole zusammen eine trivalente Hydroxylschutzgruppe R darstellen, X eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, einen unsubstituierten oder substituierten mo-

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novalenten Kohlenwasserstoffrest oder ein Halogenatom bedeutet, Y fUr Wasserstoff steht oder eine der fUr X angegebenen Bedeutungen hat, und η gleich Nail oder 1 ist, und Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten.

19. Verbindungen gemäss Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel

OH C - (CH=CH) -

NH CO CH₀

An C ^ (IA)

I ° H-C-OH

I CH.,-C-OH

I A CH₂0R^A

worin X^A fUr Halogen, einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest Ph, einen gegebenenfalls modifizierten Niederal- kyl- oder Niederalkenylrest alk oder eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, Y Wasserstoff darstellt oder eine der ftlr λ angegebenen Bedeutungen hat, R einen monovalenten Acylrest Ac oder Wasserstoff bedeutet und η gleich Null oder 1 ist, sowie Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten.

20. Verbindungen gemäss Anspruch 19,gekennzeichnet

durch die Formel IA, worin η gleich Null ist, X^ und Y^ die

A dortgenannten Bedeutungen haben und R einen Niederalkanoyl-,

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Phenylniederalkanoyl- oder Benzoylrest oder Wasserstoff bedeutet, wobei die aromatischen Ringe dieser Reste durch Nitro, Methoxy, Methyl und/oder Halogen substituiert sein können.

21. Verbindungen gemäss Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel

(IB)

CH,-C-OH

I β
CH₂0R^D

worin R einen Niederalkanoyl-, Phenylniederalkanoyl- oder Benzoylrest oder Wasserstoff bedeutet, X fUr die Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -CC=O)Z steht, Y^B eine der für X^B angegebenen Bedeutungen hat oder fUr Wasserstoff oder Chlor steht, und Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Amino- oder Hydrazinogruppe, einen Phenylrest oder einen durch Phenyl gegebenenfalls modifizierten Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest bedeutet, wobei die aromatischen Ringe aller dieser Reste durch Nitro, Methoxy, Methyl und/oder Halogen substituiert sein können, sowie pharmakologisch verwendbare Salze von Verbindungen, worin Z fUr Wasserstoff steht.

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- A6 -

Ίο

22. Verbindungen gemäss Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel IB, worin R ein Wasser stoff a Com, X die Cyano-, Carboxyl- oder Cr-, _Δν-Niederalkoxycarbonylgruppe ist und Y Wasserstoff ist oder die voranstehend für X angegebenen Bedeutungen hat, sowie pharmakologisch verwendbare Salze der Verbindungen, die freie Carboxylgruppen besitzen.

23. Eine Verbindung gemäss Anspruch 22, die aus einer Gruppe bestehend aus der Bicyclomycin-Sa-carbonsäure, ihrem Nitril und ihren Niederalkylestern ausgewählt ist.

24. Sa-Methoxycarbonylbicyclomycin.

25. Die in den Beispielen 1-6 beschriebenen Produkte.

26. Die in den Beispielen 7-20 beschriebenen Produkte.

27. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine der in den Ansprüchen 18-25 beschriebenen Verbindungen.

28. Verwendung der in den Ansprüchen 18-25 beschriebenen Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten und Zusammensetzungen.

29. Behandlung von Infektionskrankheiten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 18-25.

30. Behandlung von Infektionskrankheiten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines pharmazeutischen Präparats gemäss Anspruch 27.

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