WO1993022298A1 - Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof - Google Patents

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WO1993022298A1
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Shingo Yano
Tomoyasu Ohno
Kazuo Ogawa
Haruo Yamada
Tetsuhiko Shirasaka
Hiroyuki Kawamura
Shinichi Watanabe
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel oxazolidin derivative having a blood triglyceride and cholesterol lowering effect and useful as an antihyperlipidemic agent, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. About.
  • the present invention has made intensive studies.
  • the novel oxazolidin derivative represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have excellent triglyceride synthesis inhibitory activity and cholesterol synthesis inhibitory activity.
  • they have found that they are useful as medicines, and completed this invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1, R 2 and R ° are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally having a halogen atom, a lower alkoxy group optionally having a halogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom.
  • the term “amino”, “carboxy”, “lower alkoxycarbonyl”, “cyano”, “lower alkanoyl” and “2-oxazolyl” may mean a lower amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a 2-alkazolyl group.
  • R 1 and R 2 are bonded to each other to form an alkylene ⁇ (CH 2 ), — or alkylene dioxy chain;
  • One 0 (CH 9 ) 0— may form a ring.
  • p represents 3, 4f or 5
  • q represents 1, 2 or 3.
  • m and n are each 1, or R and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • Y represents a hydroxymethyl group, an aldehyde group or
  • R u is a lower alkyl group, a benzyl group or a hydrogen atom.
  • A represents a lower alkylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group
  • B represents a lower alkylene group
  • E represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group which may be substituted with a halogen atom.
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • n 0
  • m represents 1, and when Y is a hydroxymethyl group, and when n is 0, Y is
  • the oxazolidinine derivative of the general formula (I) includes optical isomers and geometric isomers, and the present invention includes all such isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a blood triglyceride and cholesterol lowering effect.
  • it has the characteristics of good absorbability in the living body, long duration of drug effect, high safety, excellent absorption and excretion, and low toxicity. Therefore, they are useful as drugs for treating hyperlipidemia, preventing and treating arteriosclerosis, and antihypertensive drugs.
  • an antihyperlipidemic agent, a therapeutic agent for arteriosclerosis, and a therapeutic agent for obesity comprising: and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention also provides a method for treating hyperlipidemia, arteriosclerosis and obesity, which comprises administering an effective amount of the compound of the above general formula (I) to a patient.
  • the present invention also provides a method for producing the compound of the above general formula (I).
  • Examples of the lower alkyl group which may have a halogen atom include a lower alkyl group and a lower alkyl 'group having a halogen atom.
  • Examples of the lower alkyl group include C 1 to C 6 such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butynole, pentyl, isopentyl, and hexyl groups. And a straight-chain or branched-chain alkyl group.
  • Examples of the lower alkyl group having a halogen atom include chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, difluoromethyl, and the like. , Trichloromethyl, tribromomethyl, trifluoromethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-fluoroethyl, 1,2-dichloroethyl, 2,2-difluoroethyl, 1-chloro-2-fluoroethyl, 2,2,2—Trifluoroethyl, 2,2,2—Trichloroethyl, 3-Fluoropropyl, 3,3,3-Trichloropropyl,
  • Examples of the lower alkoxy group which may have a halogen atom include a lower alkoxy group and / or a lower alkoxy group having a halogen atom.
  • 'Lower alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n —A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a hexyloxy group is exemplified.
  • the lower alkoxy group having a halogen atom includes, for example, chloromethoxy, promomethoxy, pseudomethoxy, fluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, Difluoromethoxy, triclomethoxy, tripromomethoxy, trifluoromethoxy, 2—cloth ethoxy, 2
  • a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and having 1 to 3 halogen atoms can be exemplified.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • amino group which may have an acetyl or lower alkyl group examples include an amino group, an acetylamino group or an amino group having a lower alkyl group.
  • amino group having a lower alkyl group one or two hydrogen atoms of the amino group are specific examples of the above lower alkyl group.
  • An amino group having a group can be exemplified.
  • the lower alkoxycarbonyl group is an ester group of a specific group of the lower alkyl group of the carboxyl group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxy group.
  • a lower alkoxycarbonyl group having a linear or branched C1-C6 alkoxy group such as a carbonyl group can be exemplified.
  • the lower alkanol group for example, a straight-chain or branched group having 16 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butylyl, isoptyryl, pentanoyl, and hexayl group is exemplified.
  • An example is a branched alkynyl group.
  • Alkylene chain (CH 9 )--(p represents 3, 4 or 5 You. ) Is, for example, an alkylene chain having 3 to 5 carbon atoms such as propylene, butylene and pentylene.
  • alkylene dioxy chain 0 (CH 2 ) q 0-(where q represents 1, 2 or 3) examples include alkylene dioxy having 1 to 3 carbon atoms such as methylene dioxy, ethylene dioxy, propylene dioxy and the like.
  • Xyl chains can be exemplified.
  • Examples of the lower alkylene group include a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, methylmethylene, and 2-methyltrimethylene.
  • Examples of the lower alkylene group which may be substituted with a halogen atom include a lower alkylene group or a -lower alkylene group substituted with a halogen atom.
  • Examples of the lower alkylene group substituted with a halogen atom include fluormethylene, chloromethylene, bromomethylene, 1-chloroethylene, 2-chloroethylene, 1-bromoethylene, 2-bromoethylene, and 2-chlorotoluene.
  • Examples thereof include a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, such as limethylene, 2-chlorotetramethylene, chloromethylmethylene, and 2-chloromethyltrimethylene.
  • lower alkenylene groups examples include vinylene, 2-methylvinylene, propenylene, butenylene, etc. And 4 straight-chain or branched cis- or trans-alkenyl groups.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include an acid addition salt and a base salt obtained by acting a pharmaceutically acceptable acid or basic compound.
  • Examples of the acid addition salt include compounds having a basic group, especially an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group among the compounds of the general formula (I), and an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • Phosphoric acid inorganic acids such as hydrobromic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lingic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, ethane
  • examples thereof include salts with organic acids such as sulfonic acid.
  • the base salt include an acid group, particularly a carboxyl group, and a base among the compounds of the general formula (I), for example, alkali metal such as sodium, potassium, magnesium, potassium and alkaline earth metal.
  • organic salts such as amines such as ammonium, methylamine, dimethylamine, piperidine, cyclohexylamine, and triethylamine.
  • n is 0 or 1, and m is preferably 0.
  • n is 0 or 1, and n is preferably 0.
  • B is bonded to the 4- or 5-position of the oxazolidin ring, and is preferably bonded to the 5-position.
  • Y is preferably a carboxyl group.
  • R ⁇ is preferably a hydrogen atom.
  • R J is preferably a hydrogen atom.
  • Z is preferably an oxygen atom.
  • Preferred compounds are those in which m and n are 0 and B is bonded to the 5-position of the oxazolidin ring.
  • Hi is 0, B is bonded to the 5-position of the oxazolidin ring, 4 and R are hydrogen atoms, and Z is an oxygen atom. Further, it is preferable that m and n are 0, B is bonded to the 5-position of the oxazolidin ring, R 4 and R 5 are hydrogen atoms, and Z is an oxygen atom.
  • the oxazolidin derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be produced from various compounds as raw materials, for example, by the following methods A to F.
  • Y in the formula of the compound when Y in the formula of the compound is a hydroxymethyl group or a carboxyl group, it can be subjected to the following reaction after being protected with an appropriate protecting group.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it does not affect the removal of the group by a deprotection reaction later.
  • a hydroxymethyl group a lower alkyl such as a methyl group or an ethyl group is used.
  • a lower alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydrovinyl group,
  • An acyl group such as a benzyl group, a trimethylsilyl group, and a benzoyl group can be used.
  • a carboxyl group a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, and a benzyl group can be used.
  • one compound, 1 2 and 3 when a hydroxyl group or a Cal Bokishiru groups can also be subjected to the following reaction after protecting with proper protecting groups.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it does not affect the removal of this group by a deprotection reaction later.
  • a hydroxyl group a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, or a methyl group is used.
  • Lower alkoxyalkyl groups such as toxicmethyl group and methoxethyl group, tetrahydrovinylyl group, benzyl group, trimethylsilyl group, and benzyl group such as benzoyl group can be used.
  • carboxy group And lower alkyl groups such as methyl group and ethyl group, and benzyl group.
  • R 2 and R 3 are primary or secondary amino groups which may have a lower alkyl group, they may be similarly protected after being protected by an appropriate protecting group and subjected to the following reaction. it can.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it does not affect the removal of the group by a deprotection reaction later, and is not particularly limited, and may be an acetyl group, a benzoyl group or another such acyl group, a benzyl group, or a Boc group.
  • urethane-type protecting groups such as Cbz group.
  • W represents a halogen atom, a lower alkenyl sulfonyloxy group which may have a substituent or an arylsulfonyloxy group which may have a substituent. :!
  • the halogen atom represented by W the same as those exemplified above, and the lower alkenyl sulfonyloxy group which may have a substituent may be For example, even when substituted with a halogen atom such as a methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, propanesulfonyloxy, trifluorene or sulfonyloxy group, etc.
  • Examples of the good alkane sulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms and the arylsulfonyloxy group which may have a substituent include benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, and p-chloro.
  • the compound represented by the general formula (IV) includes a part of a novel compound, and generally includes a known compound represented by the general formula (II) and a known compound represented by the formula (III), for example, an organic compound It can be produced by reacting in a suitable solvent in the presence of a basic compound according to the method described in Seikagaku, 24, 60 (19666).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction.
  • examples include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and halogenated carbons such as dichloromethane and macro-form.
  • Hydrogens pyridines, pyrimidines, amines such as triethylamine, acetone, methylethylketo , Alkyl ketones such as methyl and isopropyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetate
  • Non-protonic polar solvents such as tonitrile, dimethylsulfoxide, and hexamyltrilinic acid triamide are exemplified.
  • Examples of the basic compound include organic basic compounds such as tertiary amines such as triethylamine and pyridine, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, hydrogen hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide
  • Inorganic basic compounds such as alkali metals such as aluminum and hydrogenated alkali metals such as hydrogenated sodium can be exemplified.
  • the ratio of the reaction is 1 to 2 molar equivalents of the compound of the general formula (III), 1 to 10 molar equivalents of the basic compound, preferably 1 to 1 mol per mol of the compound of the general formula (II). It is recommended to use 3 molar equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I-a) is usually prepared by reacting a compound represented by the above general formula (IV) and a known compound represented by the general formula (V) in a suitable solvent. It can be produced by reacting in the presence of lithium chloride and tri-n-butylphosphinoxide.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, alkyl ketones such as acetone, methylethylketone and methylisobutylketone, N, N-dimethylformamide, N, N
  • examples include non-protonic polar solvents such as dimethylacetamide, acetonitrile, and dimethylsulfoxide.
  • the reaction rate is 1 to 1.5 molar equivalents of the compound of the general formula (V) per 1 mole of the compound of the general formula (IV), and 0 to 1 for each of lithium bromide and tri-n-butylphosphinoxide. It is preferred to use 0.1 to 0.3 molar equivalents, preferably 0.03 to 0.05 molar equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 70 to 140 ° C.
  • the reaction time is 0.1-6 hours, preferably 0.5-2 hours. There are six.
  • the compound represented by the general formula (VI) is obtained by mixing a known compound represented by the general formula (V) and a known compound represented by the general formula (III) in a suitable solvent with lithium bromide and It can be produced by reacting in the presence of tri- ⁇ -butylphosphinoxide. 7
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Halogenated hydrocarbons such as ethers, dichloromethane, and black form; non-method such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, etc.
  • the reaction rate is 1 to 1.5 molar equivalents of the compound of the general formula (III) per 1 mole of the compound of the general formula (V), and 0 to 1 for each of lithium bromide and tri-n-butylphosphinoxide. It is preferred to use 0.1 to 0.3 molar equivalents, preferably 0.03 to 0.05 molar equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 70 ° C to 140 ° C.
  • the reaction time is between 0.1 and 6 hours, preferably between 0.5 and 3 hours.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (Ia) is obtained by converting a compound represented by the above general formula (VI) and a compound represented by the general formula (II) into a basic compound in a suitable solvent. Reacted in the presence It can be manufactured by making
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide,
  • Non-protonic polar solvents such as acetonitrile and dimethyl sulfoxide; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; dichloromethane;
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, amines such as pyridine, piperidine, and triethylamine, and alkyl ketones such as acetone, methylethyl ketone, and methyl isobutyl ketone.
  • the basic compound examples include organic basic compounds such as tertiary amines such as triethylamine and pyridine, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate, etc.
  • Alkali metal such as um and calcium, water
  • Examples thereof include inorganic basic compounds such as hydrogenated alkali metals such as boronated sodium and the like.
  • the reaction rate is 1 mole per 1 mole of the compound of the general formula ( ⁇ ).
  • reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably from 0 ° C to 80 ° C.
  • reaction time is between 0.5 and 48 hours, preferably between 2 and 12 hours.
  • the compound of the present invention wherein R 6 is a hydrogen atom can be produced by hydrolyzing or catalytically reducing the compound (I-a), wherein R 6 is a lower alkyl group or a benzyl group, by a known and conventional method. .
  • the hydrolysis reaction can be produced by reacting the compound of the general formula (Ia) with an acidic compound or a basic compound in a suitable inert solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include ethers such as dimethyl ether, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and anisole, and halogens such as dichloromethane and chloroform.
  • Hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; amines such as pyridine, piperidine, and triethylamine; and aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • acetates such as methyl acetate and ethyl acetate
  • N, N-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide
  • Non-protonic polar solvents such as cetonitrile, dimethylsulfoxide, hexamyltrilinic acid triamide, carbon disulfide, acetic acid, water, etc., or a mixture of water with the above various organic solvents
  • Solvents and the like can be exemplified.
  • the acidic compound examples include, for example, anhydrous aluminum chloride, secondary chloride, titanium tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride-ether ether complex, Lewis acid such as zinc chloride, and inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid.
  • organic acids such as trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and acetic acid, and acid-type ion exchange resins.
  • Examples of the basic compound include trialkylamines such as triethylamine and triptylamine, pyridin, picolin, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonen-5 (DBN) ⁇ 1, 8—Jazabicyclo [5, 4, 0] ⁇ Descene 1 7 (DBU). 7, 4
  • trialkylamines such as triethylamine and triptylamine, pyridin, picolin, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonen-5 (DBN) ⁇ 1, 8—Jazabicyclo [5, 4, 0] ⁇ Descene 1 7 (DBU). 7, 4
  • Organic basic compounds such as [2,2,2] octane (DABCO), alkaline metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate Al metal hydroxide such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.Al metal hydroxide such as sodium hydroxide, sodium, potassium, etc.
  • Inorganic basic compounds such as alkali metal hydride such as sodium hydride can be exemplified. The amount of the acidic compound and the basic compound used is usually based on the compound of the general formula (I-a).
  • the above reaction is usually performed at a temperature of about 120 ° C. to 150 ° C., preferably at a temperature of about 110 ° C. (: up to about 120 ° C., for about 0.5 to 48 hours, preferably). Is 1-2 hours.
  • the catalytic reduction reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a catalyst.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction.For example, ethyl acetate, methanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide Acetic acid, etc. can be used alone or in combination.
  • the catalyst for example, palladium carbon, platinum and the like can be used.
  • the reaction is carried out at a rate of 0.01 to 2 g, preferably 0.1 to 0.5 g, of the catalyst per 1 g of the compound of the formula (I-a).
  • the hydrogen pressure is between normal pressure and 3 atm, preferably between normal pressure and 2 atm.
  • the reaction temperature is about 0 to 100 ° C, preferably room temperature to about 0 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether and the like can be used alone or as a mixture.
  • the reaction ratio is preferably 0.5 to 3 molar equivalents of lithium aluminum hydride per 1 mol of the compound of the formula (Ia).
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50.
  • the reaction time is between 0.1 and 24 hours, preferably between 0.5 and 6 hours.
  • the optically active compound (III) can be used to produce the optically active oxazolidin derivative of the present invention represented by the general formula (I-a).
  • the optically active substance can be produced from a racemate by an ordinary method.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, B, -E, W, X, Y, Z, m and n are the same as described above.
  • the compound represented by the above general formula (VIII) usually includes a part of a new compound, but the known compounds represented by the above general formulas ⁇ V) and (VII) can be used, for example, in chemistry.
  • -It can be produced by reacting in an inert solvent in the presence of triethylamine according to the method described in Letter, 1991, 1245.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; enethyls such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black form, acetone, methylethylketone, Alkyl ketones such as methylisobutyl ketone, non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide Etc. can be exemplified.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • enethyls such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black form, ace
  • the reaction rate is preferably 1 to 1.5 molar equivalents of the compound of the general formula (VII) and 0.5 to 10 molar equivalents of triethylamine for 1 mol of the compound of the general formula (V). It is preferable to use 1 to 3 molar equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • the compound of the general formula (VIII) obtained by this reaction can be used in step 2 without isolation or without isolation.
  • the compound represented by the general formula (IX) is obtained by converting the compound represented by the general formula (VIII) into a halogenating agent in an inert solvent in the presence or absence of an organic basic compound. It can be produced by reacting with an alkane sulfonyl chloride having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom or arylsulfonyl chloride which may have a substituent.
  • This reaction is usually performed in an appropriate solvent, and there is no particular limitation on the solvent as long as it does not participate in the reaction.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., tertiary amines such as triethylamine and pyridine, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, etc.
  • non-aqueous polar solvents such as halogenated hydrocarbons, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, etc. it can.
  • Examples of the organic basic compound include tertiary amines such as triethylamine and pyridine.
  • examples of the halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide and the like.
  • Examples of the alkanesulfonyl chloride having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or arylsulfonyl chloride having a substituent include, for example, methanesulfonyloxychloride and ethane. Sulfonyloxychloride, Proha.
  • the reaction rate is 1 to 3 molar equivalents of the organic basic compound per 1 mol of the compound of the general formula (VIII), It is preferable to use 1 to 2 molar equivalents of alkane sulfonyl chloride having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a gen atom or arylsulfonyl chloride which may have a substituent.
  • the reaction temperature is from about 1 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is between 0.1 and 24 hours, preferably between 0.5 and 3 hours.
  • the compound of the general formula (II) obtained by this reaction can be used in step 3 without isolation or without isolation.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I-b) is usually prepared by combining a compound represented by the above general formula (IX) and a known compound represented by the above general formula (II) in a suitable solvent, It can be produced by reacting in the presence of a basic compound.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; pyridine; Amines such as piperidine and triethylamine; alkyl ketones such as acetone, methylethyl ketone and methyl isobutyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; N, N —Dimethylformamide, N, N —Dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, hexamethy
  • Non-protonic polar solvents such as triammonium triphosphate can be exemplified.
  • Examples of the basic compound include organic basic compounds such as tertiary amines such as triethylamine and pyridine, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen bicarbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium; Inorganic basic compounds such as alkali metals such as potassium and alkali metal hydrides such as hydrogenated sodium can be exemplified.
  • the reaction ratio is 1 to 2 molar equivalents of the compound of the general formula (II), 1 to 5 molar equivalents of the basic compound, preferably 1 to 2 molar equivalents per 1 mol of the compound of the general formula (IX). Good to use.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is between 0.5 and 48 hours, preferably between 1 and 8 hours.
  • Ri can be R 6 to produce a compound of the present invention is water atom.
  • Y is C 00 R o (R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a base Njiru group), compound (I -b )
  • the present invention compound wherein Y is a hydroxymethyl group can be produced. For example, it can be manufactured in the same manner as in the method of manufacturing (Ia).
  • the optically active compound (VII) can be used to produce an optically active oxazolidin derivative represented by the general formula (I-b).
  • the optically active substance can be produced from the racemate by an ordinary method.
  • R 7 ′ represents a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent.
  • the lower alkyl group which may have a substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom such as methyl, ethyl, propyl, and trifluoromethyl group.
  • the aryl group which may have a substituent include a phenyl group, a tolyl group, a p-chlorophenyl group, a p-nitrophenyl group and the like. Or an aryl group which may be substituted with a nitro group.
  • the compound represented by the above general formula (XI) is prepared by combining a known compound represented by the above general formula (V) and a known compound represented by the general formula (X) in a suitable solvent with lithium bromide. And the reaction can be carried out in the presence of tri-n-butylphosphinoxide.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons such as mouth form, alkyl ketones such as acetone, methylethylketone, methylisobutylketone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, Non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide can be exemplified.
  • the reaction rate was 1 to 1.5 molar equivalents of the compound of the general formula (V) per 1 mole of the compound of the general formula (X), and lithium and bromide tri-n-butyl phosphoxide, respectively. It is preferable to use 0.01 to 0.3 molar equivalent, preferably 0.03 to 0.05 molar equivalent.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 70 to 140 ° C.
  • the reaction time is between 0.1 and 6 hours, preferably between 0.5 and 2 hours.
  • the compound of the general formula (XI) obtained by this reaction can be isolated or used without isolation in Step 2.
  • the compound represented by the above general formula (XI I) is prepared by reacting the compound represented by the above general formula (XI) with an acidic compound or a basic compound in a suitable inert solvent, by known hydrolysis. It can be manufactured by performing.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and anisol; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; amines such as pyridine, piperidine, and triethylamine; and fats such as hexane, heptane, and octane Group hydrocarbons, acetate, methyl Alkyl ketones such as tilketone and methyl isoptyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; acetates such as methyl acetate and ethyl acetate; N, N-dimethylforma Non-protonic polar solvents such as amide, N, N-dimethylacetamide, acetonitril, dimethyl sulfoxide,
  • acidic compounds include anhydrous aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride-ethyl ether complex, Lewis acids such as zinc chloride, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, etc.
  • Lewis acids such as zinc chloride, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids such as inorganic acids, trichloroacetic acid, trifluorosulfonic acid, methanesulfonic acid, and acetic acid, and acid-type ion exchange resins.
  • the basic compound examples include organic basic compounds such as tertiary amines such as triethylamine and pyridine, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated carbonate, and carbonate.
  • Metal hydroxides such as sodium hydrogen, hydrogen carbonate, etc.
  • Metal hydroxides, sodium hydroxide examples thereof include inorganic basic compounds such as alkali metals such as aluminum and potassium, and alkali metal hydrides such as hydrogenated sodium A.
  • the ratio of the reaction is such that the acidic compound or the basic compound is used in an amount of 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 20 molar equivalents, per 1 mol of the compound of the general formula (XI). .
  • the reaction temperature is from about 120 ° C. to about the boiling point of the solvent, preferably from 110 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is between 0.5 and 48 hours, preferably between 1 and 24 hours
  • the compound of the general formula (XII) obtained by this reaction can be used in Step 3 without isolation or without isolation.
  • the compound represented by the above general formula (XIV) is obtained by mixing the compound represented by the above general formula (XII) and p-fluorobenzonitrile (XIII) with a basic compound in a suitable solvent. It can be manufactured by reacting below.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons, pyridines, pyridines, pyridines, amides such as triethylamine, acetone, methylethylketone, alkylketones such as methylisobutylketone, Alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitril, dimethylsulfoxide, and hexamethyl
  • Non-protonic polar solvents such as triphosphate triphosphate are examples.
  • Examples of the basic compound include organic basic compounds such as tertiary amines such as triethylamine and pyridine, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime.
  • organic basic compounds such as tertiary amines such as triethylamine and pyridine
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime.
  • Inorganic basic compounds such as alkali metals such as lithium and potassium, and alkali metal hydrides such as hydrogenated sodium can be exemplified.
  • the reaction rate is 1 to 2 molar equivalents of p-fluorobenzonitryl (XIII) and 1 to -5 molar equivalents of the basic compound, preferably 1 to 1 mol of the compound of the general formula (XII). It is recommended to use up to 2 molar equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably from 0 to 80 ° C.
  • the anti-JS time is between 0.5 and 48 hours, preferably between 1 and 8 hours.
  • the compound of the general formula (XIV) obtained by this reaction can be used in step 4 without isolation or without isolation.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-c) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (XIV) with Raney nickel in a suitable inert solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include formic acid, acetic acid, water and the like, or a mixed solvent of water and the above-mentioned various organic solvents.
  • the reaction ratio is preferably 0.5 to 0.5 g of Raney nickel, more preferably 1 to 3 g per 1 gram of the compound of the formula (XIV).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the compound of the general formula (I-c) obtained by this reaction has its own blood lipid lowering action, but it can be isolated as an intermediate material or used in step 5 without isolation. it can.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (Id) can be prepared by reacting the compound represented by the above general formula (Ic) in an inert solvent in the presence of sodium hydrogen hydride or the like. O produced by reduction
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and getyl ether, methanol, ethanol and propanol. Alcohols, etc. can be used alone or as a mixture.
  • the reaction rate is such that 0.5 to 3 molar equivalents of sodium borohydride are used per 1 mole of the compound of the general formula (I-c). Is good.
  • the reaction temperature is between 100 and 100 ° C, preferably between 0 and 50 ° C. C.
  • the reaction time is Q. 1-2 hours, preferably 0.5-6 hours.
  • the optically active compound (X) by using the optically active compound (X), the optically active oxazolidin derivative of the present invention represented by the general formulas (Ic) and (Id) can be produced.
  • the optically active substance can be produced from the racemate by an ordinary method.
  • R • R 2 or R 0 represents R 1 , R 2 or R 0 other than a nitro group and a nitrile group.
  • R 8 represents a lower alkyl group.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (If) is obtained by mixing a compound represented by the above general formula (Ie) (same as the above Ic) with malonic acid (XV) in a suitable solvent. The reaction was carried out in the presence of a basic compound. Subsequently, the obtained carboxylic acid compound was subjected to a fisher described in, for example, Org Synth Coll. Vol. 2, 414 (1943). It can be produced by performing esterification according to a monoester synthesis method or the like.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aromatic coal such as benzene, toluene, and xylene Tertiary amides such as hydrides, triethylamine and pyridine
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethyloxetane
  • methanol, ethanol, propanol, 2-propanol and butyl Alcohols such as phenol, N, N—dimethylformamide, N, N—dimethylacetamide, nonacetonyl, dimethylsulfoxide, and non-protocols such as hexamethylphosphonate.
  • examples thereof include a polar solvent and the like.
  • Examples of the basic compound include alkali metal fatty acid salts such as sodium acetate and acetic acid tertiary amine, tertiary amines such as triethylamine and pyridine, and organic basic compounds such as piperidine.
  • Alkali metal bicarbonate such as sodium carbonate, sodium carbonate, aluminum carbonate, etc.
  • Alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate
  • inorganic basic compounds such as alkali metal hydrides such as sodium and alkali metal hydrides such as sodium hydride.
  • the reaction ratio is such that 1 to 3 molar equivalents of malonic acid (XV) and 0.05 to 50 molar equivalents, preferably 0. 5 molar equivalents of the basic compound are added to 1 mol of the compound of the general formula (I-e). It is preferable to use 1 to 10 molar equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the obtained carboxylic acid compound (the compound of the present invention) can be esterified by performing esterification in a suitable solvent in the presence of an acid catalyst.
  • the solvent depends on the desired ester form, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol.
  • the acid catalyst include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the reaction rate is preferably 0.1 to 1 ml, preferably 0.1 to 0.5 ml of the acid catalyst per gram of the carboxylic acid compound.
  • the reaction temperature is from 0 to about the boiling point of the solvent, and preferably from 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • the compound of the general formula (If) itself has a blood lipid lowering action, but can be isolated as an intermediate material, or can be used in Step 2 without isolation.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-g) can be produced by catalytically reducing the compound represented by the general formula (I-f) in an inert solvent in the presence of a catalyst.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethyl acetate, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, acetic acid, etc. may be used alone or as a mixture. it can.
  • a catalyst for example, Palladium carbon, platinum and the like can be used.
  • the reaction ratio is such that the catalyst is used in an amount of 0.01 to 2 g, preferably 0.1 to 0.5 g, per 1 g of the compound of the general formula (If).
  • the hydrogen pressure is from normal pressure to 100 atm, preferably from normal pressure to 20 atm.
  • the reaction temperature is 0 to 10 hours. C, preferably at room temperature to 50.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
  • the compound of the general formula (Ig) obtained by this reaction has its own blood lipid lowering effect, but it can be isolated as an intermediate material or used in step 3 without isolation.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-Ii) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (Ig) in an inert solvent in the presence of lithium aluminum hydride or the like. Can be manufactured.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether and the like can be used alone or as a mixture.
  • the reaction ratio is preferably 0.5 to 3 molar equivalents of lithium aluminum hydride per 1 mol of the compound of the formula (Ih).
  • the reaction temperature is 0 to: L00, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the optically active compound (I-e) by using the optically active compound (I-e), the optically active oxazolidin derivative of the present invention represented by any one of the general formulas (I-f) to (I-h) can be produced.
  • the optically active substance can be produced from the racemate by a conventional method.o
  • the compound represented by the general formula (XVII) can be usually produced by subjecting a known compound represented by the general formula (XVI) to catalytic reduction in an inert solvent in the presence of a catalyst.
  • Compounds represented by the general formula (XVI) include, for example, N-aryl urethanes and p-diphenylphenylglycol as described in Synthetic Organic Chemistry, 24,660 (19666). Synthesized by reaction with sidyleether. ''
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and for example, ethyl acetate, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, acetic acid, etc. can be used alone or in combination.
  • As the catalyst for example, palladium carbon, platinum and the like can be used.
  • the reaction is preferably carried out in an amount of 0.01 to 2 g, preferably 0.1 to 0.5 g of the catalyst per 1 g of the compound of the general formula (XVI).
  • the hydrogen pressure is from normal pressure to 100 atm, preferably from normal pressure to 20 atm.
  • Reaction temperature is 0 ⁇ 100 ° C, preferably between room temperature and 60 ° C.
  • the reaction time is between 0.5 and 48 hours, preferably between 2 and 24 hours.
  • the compound of the general formula (XVII) obtained by this reaction can be isolated or used without isolation in Step 2.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I-i) can be obtained by converting the compound represented by the above general formula (XVII) into a suitable solvent in the presence of hydrogen halide (HT). It can be produced by diazotizing with a stream and then reacting an acrylate (XVIII) in the presence of cuprous oxide.
  • HT hydrogen halide
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and alkyl ketones such as acetone, methylethylketone, and methylisobutylketone. , Methanol, ethanol, prono, etc.
  • Non-protonic polarities such as alcohols such as ethanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric acid triamide
  • Solvent, water, acetic acid, etc. can be used alone or in combination.
  • the reaction rate is 1 to 50 molar equivalents of hydrogen halide (HT), 1 to 2 molar equivalents of sodium nitrite, and acrylic acid ester per 1 mol of the compound of the general formula (XVII). (XVIII) ⁇ to 10 molar equivalents, and cuprous oxide is preferably used in an amount of 0.05 to 0.5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to about the boiling point of the solvent, and preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • the optically active compound (XV) can be used to produce the optically active oxazolidin derivative of the present invention represented by the general formula (I-i).
  • the optically active substance can be produced from a racemate by an ordinary method.
  • the compound (I) of the present invention obtained by the above-mentioned Method A to Method F can be isolated by usual separation means such as column chromatography, recrystallization, vacuum distillation and the like.
  • the compounds (Ia), (I-b), (Ic), (I-d), (I-e), Cl-f), (I-g), Cl-h), (Ii) of the present invention Can be easily formed by reacting each of the free compounds with the acid or basic compound according to a commonly used method.
  • various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment, and examples thereof include oral preparations, injections, suppositories, and ointments. Preparations, patches and the like may be used, and these administration forms can be produced by conventional preparation methods known to those skilled in the art.
  • excipient Tablets When preparing an oral solid preparation, excipient Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, etc. in the usual way after adding the ingredients, as needed, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, odorants, etc. be able to.
  • Such additives may be those commonly used in the art, such as lactose, sucrose, sodium chloride, sodium glucose, starch, carbonate, and the like as excipients. Calcium, cellulose, microcrystalline cellulose, silicic acid, etc.
  • binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, buddu, sugar solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, Doxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • Sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, Lactose and the like can be exemplified as purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol and the like as lubricants, and as flavoring agents can be exemplified sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • a flavoring agent When preparing an oral liquid preparation, a flavoring agent, a buffering agent ⁇ a stabilizer, a deodorant, and the like can be added to the compound of the present invention to produce an oral solution, a syrup, an elixir, and the like in a conventional manner.
  • the flavoring agents may be those listed above
  • Examples of the buffer include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, arabia gum, and gelatin.
  • a pH adjusting agent, a buffering agent, a stabilizing agent, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and a subcutaneous, intramuscular and intravenous injection is prepared by a conventional method.
  • examples of the pH adjusting agent and the buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • Local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • examples of the tonicity agent include sodium chloride, glucose and the like.
  • a base When preparing an ointment, a base, a stabilizer, a wetting agent, a preservative and the like which are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • a base Ryu No. Raffin, white cellulose, beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • preservatives examples thereof include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a usual support by a conventional method.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, staple, or chemical fiber, a film of soft vinyl chloride, polyethylene, or polyurethane, or a foam sheet is suitable.
  • the amount of the compound of the present invention to be incorporated in each of the above-mentioned dosage unit forms is not fixed depending on the condition of the patient to which the present invention is to be applied or on the dosage form thereof.
  • 100 mg, about 0.1 to 500 mg for injections, about 5 to for suppositories: LOOO mg is desirable.
  • the daily dose of the drug having the above administration and form varies depending on the patient's symptoms, weight, age, gender, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.1 to 5,000 per adult per day.
  • mg preferably about 1 to about: LOO Omg, which is preferably administered once a day or divided into about 2 to 4 times a day.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography and purified by gradient elution with hexane-ethyl acetate to obtain 0.98 g (yield 70%) of the title compound.
  • N-dimethylformamide was added 1.52 g of 4-hydroxy-methyl benzoate under ice-cooling under a stream of nitrogen. added. Then, at the same temperature, 2.46 g of 5- (chloromethyl) -3- (4-dichlorophenyl) -12-oxoxoazolidin obtained in Reference Example 7 of anhydrous N— ⁇ N didimethylformamide ( 15 ml) The solution was added dropwise, and the mixture was stirred at 40 ° C for 48 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate.
  • Example 5 Compounds shown in Table 5 in the same manner as in Example 3 using appropriate starting materials 52 2 to 80, 1 16 and Compound 1 shown in Table 6 17, compounds 11-19 to 128 shown in Table II, compounds 1336 to 143 shown in Table 8, compounds 1515 to 1660 shown in Table 9, and compounds 16 shown in Table 10 9, 170 were synthesized.
  • Example 6
  • Example 11 In the same manner as in Example 10, the procedure of Example 11 was repeated, in place of methyl 4- [3- (4-aminoamino) -12-oxoxazolidin-1-5-yl] methoxybenzoate. Was four one The reaction was performed using [3- (4-aminophenol) -12-oxooxazolidin-5-yl] methoxybenzoic acid (Compound 114) to obtain the title compound (Compound 115). Obtained at a rate of 88%.
  • Example 3 Compounds 192 and 193 shown in Table 14 were synthesized in the same manner as in Example 25 using appropriate starting materials.
  • Tablets were prepared in the following proportions in accordance with a conventional method.
  • Fine granules were prepared in the following proportions in accordance with a conventional method.
  • Suppositories were prepared according to a conventional method at the following mixing ratio.
  • the reaction was carried out at 37 ° C for 2 hours. After cooling, 2 ml of petroleum ether was added, and the sterol fraction was extracted by shaking.After concentration, 1% 1 ml of digitonin solution was added. After standing, the sterol fraction obtained as a sediment by centrifugation was washed several times with an organic solvent, dissolved in acetic acid 1 in 1, and radioactivity was determined. The concentration of test compound which 50% inhibition relative to the control group of radioactivity excluding test compound. was determined (I c 5 D).
  • mice Male Sprague-Dawley rats (weight of about 130 g) are pre-bred for 1 week and divided into groups of 5 animals.
  • the test compound was suspended in a 0.5% aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and orally administered at a dose of 300 mg / kg at 9:00 each morning for 14 days.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the pharmacological activity of the test compound was determined by a decrease (%) in comparison with the control group to which only the 0.5% HPMC aqueous solution was administered.
  • Table 17 shows the obtained results. 'Table 17

Description

明 細 書
ォキサゾリ ジン誘導体及びその薬学的に許容される塩 技術分野
本発明は、 血中 ト リ グリセライ ド及びコ レステロ一ル低 下作用を有し、 抗高脂血症剤と して有用である新規なォキ サゾリ ジン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
背景技術
高脂血症の発症には、 ヘルシンキでの疫学調査によると 血中 ト リ グリセライ ド及びコ レステロ一ルが深く 関与する 物質であると考えられている （サーキュ レーシ ョ ン （C i r c u l a t i o n) 1 9 9 2 ; V o l 8 5 ： 3 7 - 4 5 ) 。 従って、 高脂血症をより強力にかつ的確に抑制する には、 血中 ト リ グリセライ ドの合成を阻害するとともに血 中コレステロールの合成を阻害することが望ま し く、 これ ら両方を強力に阻害する薬剤の開発が強く望まれている。 しかし、 従来、 血中 ト リ グリ セライ ド及びコ レステロール 低下作用を有する化合物と しては例えば特開平 2— 5 6 4 5 2号公報、 特開平 3— 2 7 5 6 6 6号公報に記載のフ エ 二ルカルボン酸誘導体等が知られているが、 両低下作用を 十分に満足できる化合物はまだ得られていない。
発明の開示
本発明は、 上記背景技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重 ねた結果、 下記一般式 （ I ) で表わされる新規なォキサゾ リ ジン誘導体及びその薬学的に許容される塩が、 優れたト リ グリセライ ド合成阻害作用及びコ レステロ一ル合成阻害 作用を有し、 医薬として有用であることを見い出し、 本発 明を完成した。
すなわち、 本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[式中 R 1 . R 2及び R °は同一又はー相異なって水素原子、 ハロゲン原子を有してもよい低級アルキル基、 ハロゲン原 子を有してもよい低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原 子、 二 ト π基、 ァセチルもしぐは低級アルキル基を有して もよぃァミ ノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 シァノ基、 低級アルカノィル基、 2—ォキサゾリ ル基を示す。 又 R 1及び R 2は互いに結合してアルキレン 鎩ー （C H 2 ) , —又はアルキレンジォキシ鎖
一 0 ( C H 9 ) 0—で環を形成してもよい。 pは 3 、 4 f 又は 5を示し、 qは 1 、 2又は 3を示す。 m及び nはひ又 は 1であり、 R 及び R 5は同一又は栢異なつて水素原子 又は低級アルキル基を示す。 Xは炭素原子又は窒素原子を 示し、 Yはヒ ドロキシメチル基、 ァルデヒ ド基又は
C 0 0 R 6 ( R uは低級アルキル基、 ベンジル基又は水素 原子） で表される基を示す。 Aは低級アルキレン基、 カル ボニル基又はスルホ二ル基を示し、 Bは低級アルキレン基 を示し、 Eはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキ レ ン基又は低級アルケニレ ン基を示す。 Zは酸素原子又は 硫黄原子を示す。 但し、 nが 0 の時、 mが 1を示し、 Yが ヒ ドロキシメチル基である場合及び nが 0の時、 Yが
C 0 0 R ° ( R 0 は低級アルキル基） で表される基である 場合を除く。 ] で表されるォキサゾリ ジン誘導体又はその 薬学的に許容される塩を提供するものである。
上記一般式 （ I ) のォキサゾリ ジン誘導体には、 光学異 性体及び幾何異性体が存在し、 本発明はかかる異性体及び それらの混合物をも全て包含するものである。 一
上記一般式 （ I ) で表される本発明化合物及びその薬学 的に許容される塩は、 血中 ト リ グリセライ ド及びコ レステ ロール低下作用を有している。 又、 生体内への吸収性がよ く、 薬効の持続時間が長く、 更に安全性が高く、 吸収、 排 泄性にも優れ、 低毒性である特徴を有している。 従ってこ れらは、 高脂血症治療剤、 動脈硬化予防及び治療剤、 抗肥 満薬等の医薬品と して有用である。
従って、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の化合物の有効量 と薬学的担体とを含有する抗高脂血症剤、 動脈硬化治療剤 及び肥満治療剤を提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の化合物の有効量を 患者に投与することを特徵とする高脂血症、 動脈硬化症及 び肥満を治療する方法を提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の化合物の製造方法 も提供するものである。
上記一般式 （ I ) 中、 R 丄 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R リ 、 R 0 、 A、 B 、 E及ぴ Ύで定義される各基及びその他の本 明細書に記載の各基は、 より具体的にはそれぞれ次の通り である。
ハロゲン原子を有してもよい低級ァルキル基としては、 低級アルキル基又はハロゲン原子を有する低級アルキル'基 が挙げられる。
低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 η 一 プロ ビル、 イ ソプロ ピル、 η —ブチル、 イ ソプチル、 sec 一ブチル、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 イソペンチル、 へキ シル基等の炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基 が例示できる。
ハロゲン原子を有する低級アルキル基としては、 例えば ク ロロメ チル、 プロモメ チル、 ョー ドメチル、 フルォロメ チル、 ジク ロロメ チル、 ジブロモメ チル、 ジフルォロメチ ル、 ト リ クロロメチル、 ト リ ブロモメチル、 ト リ フルォロ メチル、 2—ク ロロェチル、 2 —プロモェチル、 2 —フル ォロェチル、 1 , 2 —ジクロロェチル、 2， 2 —ジフルォ ロェチル、 1 一クロロー 2 —フルォロェチル、 2 , 2 , 2 — ト リ フルォロェチル、 2 , 2， 2 — ト リ ク ロロェチル、 3—フルォロプロピル、 3 , 3， 3— ト リ クロ口プロピル、
4一ク ロロブチル、 5 —クロ口へプチル、 6 —ク ロ口へキ シル、 3—ク ロロー 2 —メチルプロ ピル基等の 1〜 3個の ハロゲン原子を有する炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖状の アルキル基が例示できる。
ハロゲン原子を有してもよい低級アルコキシ基としては、 低級ァルコキシ基又は/、口ゲン原子を有する低級ァルコキ シ基が挙げられる。 ' 低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 n —プロポキシ、 イ ソプロポキシ、 n —ブ トキシ、 イ ソブ トキシ、 sec —ブ トキシ、 tert—ブ トキシ、 n —ペンチル ォキシ、 イソペンチルォキシ、 n —へキシルォキシ基等の 炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が例示で §る。
ハロゲン原子を有する低級アルコキシ基と しては、 例え ばクロロメ トキシ、 プロモメ トキシ、 ョー ドメ トキシ、 フ ルォロメ トキシ、 ジク ロロメ トキシ、 ジブロモメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 ト リ ク口ロメ トキシ、 ト リ プロモメ トキシ、 ト リ フルォロメ トキシ、 2 —クロ口エ トキシ、 2
一プロモエトキシ、 2—フルォロェ トキシ、 1， 2—ジク ロロエ トキシ、 2， 2—ジフルォロエ トキシ、 1 一クロ口
一 2 —フルォロエトキシ、 2， 2 , 2 — ト リ フルォロエ ト キシ、 2， 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシ、 3 —フルォロプ 口ポキシ、 3， 3， 3— トリ クロ口プロボキシ、 4 一クロ ロブトキシ、 5—クロ口へキサォキシ、 6—クロ口へキシ ルォキシ、 3 —クロロー 2 —メチルプロピルォキシ基等の
1〜 3個のハロゲン原子を有する炭素数 1〜 6の直鎖又は 分枝鎖状のアルコキシ基が例示できる。
ハロゲン原子と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子が例示できる。
ァセチル若しく は低級アルキル基を有してもよいァ ミ ノ 基としては、 アミ ノ基、 ァセチルァ ミ ノ基又は低級アルキ ル基を有するァミ ノ基が挙げられる。
低級アルキル基を有するァミノ基としては、 ァミ ノ基の 水素原子の 1個又は 2個が上記低級アルキル基の具体的な
' 基でモノ置換されたもの及び同一又は異なる基でジ置換さ れたものであり、 例えばメチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 n
一プロピルァ ミ ノ、 イソプロピルァ ミ ノ、 n —プチルア ミ ノ、 tert—ブチルァミ ノ、 ペンチルァミ ノ、 へキシルアミ ノ、 ジメ チルァ ミ ノ、 ジェチルァ ミ ノ、 ジ n—プロ ピルァ ミ ノ、 ジイ ソプロ ピルァ ミ ノ、 ジ n—プチルァ ミ ノ、 ジ tert —ブチルァ ミ ノ、 ジペンチルァ ミ ノ、 ジへキシル ァ ミ ノ、 メチルェチルァ ミ ノ、 メチル n—プロ ピルァ ミ ノ、 ェチル n—プロ ピルァ ミ ノ、 ェチル n—プチルァ ミ ノ、 ェ チルイ ソブチルア ミ ノ基等の炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝 鎖状のアルキル基を有するア ミ ノ基が例示でき る。
低級アルコキシカルボニル基と しては、 カルボキシル基 の上記低級アルキル基の具体的な基によるエステル基であ り、 例えばメ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 n 一プロポキシカルボ二ル基、 イ ソプロポキシカルボニル 基、 n —ブ トキシカルボニル基、 ソブ トキシカルボニル 基、 sec —ブ トキシカルボニル基、 tert一ブ トキシカルボ ニル基、 n 一ペンチルォキシカルボニル基、 イ ソペンチル ォキシカルボニル基、 n 一へキシルォキシカルボ二ル基等 の炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を有す る低級アルコキシカルボニル基が例示できる。
低級ァルカノ ィル基と しては、 例えばホルミ ル、 ァセチ ル、 プロ ピオニル、 プチ リ ル、 イ ソプチ リ ル、 ペンタ ノ ィ ル、 へキサフ ィル基等の炭素数 1 6の直鎖又は分枝鎖状 のアル力ノ ィル基が例示できる。
アルキレン鎖一 （ C H 9 ) - - ( p は 3、 4又は 5 を示 す。 ） としては、 例えば、 プロピレン、 プチレン、 ペンチ レン等の炭素数 3〜 5のアルキレン鎖が例示できる。
アルキレンジォキシ鎖一 0 ( C H 2 ) q 0 - ( qは 1、 2又は 3を示す。 ） としては、 例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ等の炭素数 1〜 3 のアルキレンジォキシ鎖が例示できる。
低級アルキレン基としては、 例えばメチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 メチルメチレン、 2—メ チルト リ メチレン基等の炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝鎖状 のアルキレン基が例示できる。
ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァルキレン基とし ては、 低級アルキレン基又はハ口ゲン原子で置換される-低 級アルキレン基が挙げられる。
ハ口ゲン原子で置換される低級アルキレン基と しては、 例えばフルォロメチレン、 クロロメチレン、 プロモメチレ ン、 1一クロ口エチレン、 2—クロ口エチレン、 1ーブロ モエチレン、 2—ブロモエチレン、 2—クロロ ト リメチレ ン、 2 —クロロテ トラメチレン、 クロロメチルメチレン、 2—クロロメチルト リ メチレン基等の炭素数 1〜 4の直鎖 又は分枝鎖状のアルキレン基が例示できる。
低級アルケニレシ基としては、 例えばビニレン、 2 —メ チルビ二レン、 プロぺニレン、 ブテニレン基等の炭素数 2 〜 4の直鎖又は分枝鎖状のシス又は ト ラ ンスのアルケニレ ン基が例示できる。
本発明の一般式 （ I ) で表される化合物の塩と しては、 薬学的に許容される酸又は塩基性化合物を作用させた酸付 加塩及び塩基塩が挙げられる。 上記酸付加塩と しては、 一 般式 （ I ) の化合物のうち塩基性基、 特にア ミ ノ基、 モノ 若しく はジ低級アルキルア ミ ノ基を有する化合物と酸、 例 えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸、 シユウ 酸、 マ レイ ン酸、 フマール酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 ク ェン 酸、 安息香酸、 酢酸、 p— トルエンスルホ ン酸、 エタ ンス ルホン酸等の有機酸との塩が例示できる。 塩基塩としては、 一般式 （ I ) の化合物のうち酸性基、 特にカルボキシル基 と塩基、 例えばナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 マグネシウム、 力 ルシゥム等のアル力 リ金属及びアル力 リ土類金属との塩、 ァンモニァ、 メチルァミ ン、 ジメチルァミ ン、 ピぺリ ジン、 シク ロへキシルァ ミ ン、 ト リェチルァ ミ ン等のア ミ ン類等 の有機塩が例示できる。
上記一般式 （ I ) の化合物において、 mは 0又は 1であ り、 mは 0であるのが好ま しい。
nは 0又は 1であり、 nは 0であるのが好ま しい。
Bはォキサゾリ ジン環の 4位又は 5位に結合し、 5位に 結合しているのが好ま しい。 Yはカルボキシル基であるのが好ましい。
R ^は水素原子であるのが好ま しい。
R J は水素原子であるのが好ま しい。
Zは酸素原子であるのが好ま しい。
また、 好ま しい化合物は、 m及び nは 0であり、 Bはォ キサゾリ ジン環の 5位に結合している化合物である。
Hiが 0であり、 Bがォキサゾリ ジン環の 5位に結合し、 4及び R が水素原子であり、 Zが酸素原子であるのが 好ましい。 また、 m及び nが 0であり、 Bがォキサゾリ ジ ン環の 5位に結合し、 R 4及び R 5が水素原子であり、 Z が酸素原子であるのが好ましい。
本発明の前記一般式 （ I ) で表されるォキサゾリ ジン誘 導体は、 種々の化合物を原料として、 例えば下記 A法〜 F 法により製造することができる。
以下の方法において、 化合物の式中 Yがヒ ドロキシメチ ル基或いはカルボキシル基である場合には、 適当な保護基 によって保護した後に以下の反応に供することもできる。 保護基としては、 後に脱保護反応によってこの基を除去す る際に、 他に影響を及ぼすことのない限り特に制限はなく、 ヒ ドロキシメチル基の場合には、 メチル基、 ェチル基等の 低級アルキル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基等 の低級アルコキシアルキル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 ベンジル基、 ト リ メチルシリル基、 ベンゾィル基等のァシ ル基等を使用でき、 カルボキシル基の場合には、 メチル基、 ェチル基等の低級アルキル基、 ベンジル基等が使用できる。
化合物の式中 1、 1 2及び 3が、 水酸基或いはカル ボキシル基である場合には、 適当な保護基によって保護し た後に以下の反応に供することもできる。 保護基としては、 後に脱保護反応によってこの基を除去する際に、 他に影響 を及ぼすことのない限り特に制限はなく、 水酸基の場合に は、 メチル基、 ェチル基等の低級アルキル基、 メ トキシメ チル基、 メ トキシェチル基等の低級アルコキシアルキル基、 テ トラ ヒ ドロ ビラ二ル基、 ベンジル基、 ト リ メチルシ リル 基、 ベンゾィル基等のァシル基等を使用でき、 カルボキシ ル基の場合には、 メチル基、 ェチル基等の低級アルキル基、 ベンジル—基等が使用できる。
また、 1、 R 2及び R 3が、 低級アルキル基を有して いてもよい一級又は二級ア ミ ノ基の場合、 同様に適当な保 護基によって保護した後に以下の反応に供することもでき る。 保護基と しては、 後に脱保護反応によってこの基を除 去する際に、 他に影響を及ぼすことのない限り特に制限は なく、 ァセチル基、 ベンゾィル基等のァシル基、 ベンジル 基、 B o c、 C b z基等のウレタン型保護基が使用できる。
これら保護基は、 常法に従い、 脱保護することができる。 (A法）
；
Figure imgf000014_0001
(II) (IV)
Figure imgf000014_0002
R1 A)m -1 {J 、 '〇> "(日 n— Y
(工程 2) R R3
ひ- a),
[式中、 II 1、 R2、 R3、 R4、 R 5 A、 B、 Eヽ X、
Y、 Z、 m及び nは前記に同じ。 Wはハロゲン原子、 置換 基を有することのある低級アル力ンスルホニルォキシ基又 は置換基を有することのある了 リ一ルスルホニルォキシ基 を示す。 ：!
上記一般式 （III) の化合物において、 Wで示されるハ ロゲン原子と しては、 前記例示のものと同様のものを、 置 換基を有することのある低級アル力ンスルホニルォキシ基 としては、 例えばメ タンスルホニルォキシ、 エタンスルホ ニルォキシ、 プロパンスルホニルォキシ、 ト リ フルォロメ 夕ンスルホニルォキシ基等のハ口ゲン原子で置換されても よい炭素数 1 〜 6のアルカ ンスルホニルォキシ基を、 また 置換基を有することのあるァ リ ールスルホニルォキシ基と しては、 例えばベンゼンスルホニルォキシ、 トルエンスル ホニルォキシ、 p —ク ロ口ベンゼンスルホニルォキシ、 m —二 トロベンゼンスルホニルォキシ基等の炭素数 1 〜 6 のアルキル基、 ハロゲン原子も しく はニ トロ基で置換され てもよぃァリ ールスルホニルォキシ基がそれぞれ例示でき る 0
上記反応工程式における各工程は、 より詳細には以下の ごと く して実施される。
(工程 1 )
上記一般式 （IV) で表される化合物は、 一部新規化合物 を含むが、 通常上記一般式 （II) で表される公知化合物と ( I I I) で表される公知化合物を、 例えば、 有機 ¾成化学， 2 4 , 6 0 ( 1 9 6 6 ) に記載の方法に準じて、 適当な溶 媒中、 塩基性化合物の存在下に反応させることにより製造 できる。
溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばジェチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジ ォキサン等のエーテル類、 ジク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルム 等のハロゲン化炭化水素類、 ピリ ジン、 ピぺリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン等のア ミ ン類、 アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン、 メ チルイ ソプチルケ ト ン等のアルキルケ ト ン類、 メ タ ノ ール、 エタノール、 プロパノール等の了ルコール類、 N , N—ジメチルホルムア ミ ド、 N， N—ジメ チルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメ チルスルホキシ ド、 へキサメ チ ルリ ン酸ト リ アミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が例示で さる。
塩基性化合物としては、 例えばトリェチルァ ミ ン、 ピリ ジン等の第 3級ァミ ン類等の有機塩基性化合物及び炭酸ナ ト リウム、 炭酸カリ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 炭酸水 素ナト リ ウム、 炭酸水素力 リ ゥム等のアル力 リ金属炭酸水 素塩、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ウム等のアルカ リ金 属水酸化物、 ナ ト リ ゥム、 力 リ ゥム等のアルカ リ金属、 水 素化ナ ト リ ゥム等の水素化アル力 リ金属等の無機塩基性'化 合物が例示できる。
反応の割合は、 一般式 （II) の化合物 1 モルに対して一 般式 （I I I) の化合物を 1〜 2モル当量、 塩基性化合物を 1〜 1 0モル当量、 好.ましく は 1〜3モル当量使用するの がよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度であり、 好ま し く は 0〜 8 0 °Cである。 反応時間は 0 . 5〜 4 8時間であ り、 好ましくは 1〜 2 4時間である。
本反応により—得られる一般式 （IV) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 2に用いることができる。 5
(工程 2 )
上記一般式 （I- a) で表される本発明化合物は、 通常上 記一般式 （IV) で表される化合物と、 一般式 （V) で表さ れる公知化合物を適当な溶媒中、 臭化リチウム及び ト リ ー n—ブチルホスフィ ンォキサイ ドの存在下に反応させるこ とにより製造できる。
溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォ キサン等のエーテル類、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム等 のハ口ゲン化炭化水素類、 ァセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソプチルケ ト ン等のアルキルケ ト ン類、 N, N— ジメチルホルムア ミ ド、 N， N—ジメチルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性 極性溶媒等が例示できる。
反応の割合は、 一般式 （IV) の化合物 1モルに対して一 般式 （V) の化合物を 1〜 1. 5モル当量、 臭化リ チウム 及びト リ ー n—プチルホスフィ ンォキサイ ドをそれぞれ 0. 0 1〜 0. 3モル当量、 好ま し く は 0. 0 3〜 0. 0 5モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸 点程度であり、 好ま しく は 7 0〜 1 4 0 °Cである。 反応時 間は 0. 1〜 6時間であり、 好ま し く は 0. 5〜 2時間で 6 ある。
(B法）
Figure imgf000018_0001
(V)
Figure imgf000018_0002
(l-a)
[式中、 I 1、 R2、 R 、 R4、 R 5、 A、 B、 E、 W、 X、 Y、 Z、 m及び nは前記に同じ。 ]
上記反応工程式における各工程は、 より詳細には以下の ごとく して実施される。
(工程 1)
上記一般式 （VI) で表される化合物は、 上記一般式 （V) で表される公知化合物と、 一般式 （III) で表される公知 化合物を、 道当な溶媒中、 臭化リチウム及びト リー η -ブ チルホスフイ ンォキサイ ドの存在下に反応させることによ り製造できる。 7 溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォ キサン等のエーテル類、 ジク ロロメ タ ン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素類、 N， N—ジメ チルホルムア ミ ド、 N， N—ジメ チルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチ ルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒類等が例示でき る 0
反応の割合は、 一般式 （V) の化合物 1モルに対して一 般式 （I I I) の化合物を 1〜 1. 5モル当量、 臭化リチウ ム及び ト リ ー n—ブチルホスフィ ンォキサイ ドをそれぞれ 0. 0 1〜 0. 3モル当量、 好ま し く は 0. 0 3〜 0. 0 5モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸 点程度であり、 好ま しく は 7 0 °C〜 1 4 0 °Cである。 反応 時間は 0. 1〜 6時間であり、 好ま し く は 0. 5〜 3時間 である。
本反応により得られる一般式 （VI) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 2に用いることができる。
(工程 2 )
上記一般式 （I-a) で表される本発明化合物は、 上記一 般式 （VI) で表される化合物と、 一般式 （II) で表される 化合物を、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下に反応さ せることにより製造できる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類、 N， N -ジメチルホルムア ミ ド、 N， N —ジメ チルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 ェタノール、 プロパノール等のァルコール類、 ジクロロメ タン、 クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ピリ ジン、 ピぺリ ジン、 ト リェチルァ ミ ン等のアミ ン類、 アセ ト ン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソブチルケ トン等のアルキ ルケ トン類等が例示できる。 '
塩基性化合物としては、 例えばト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン等の第 3級ァミ ン類等の有機塩基性化合物及び炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸力 リ ゥム等のアルカ リ金属炭酸塩、 炭酸水 素ナト リ ゥム、 炭酸水素力 リ ゥム等のアル力 リ金属炭酸水 素塩、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム等のアルカ リ金 属水酸化物、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム等のアルカ リ金属、 水
ぶ 素化ナ ト リ ゥム等の水素化アル力 リ金属等の無機塩基性化 合物が例示できる。
反応の割合は、 一般式 （Π) の化合物 1モルに対して一
般式 （VI) の化合物を 1〜 1 . 5モル当量、 塩基性化合物 を 1〜 1 0 モル当量、 好ま し く は 1〜 3モル当量使用する のがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度であり、 好ま しく は 0 °C〜 8 0 °Cである。 反応時間は 0 . 5〜 4 8時間 であり、 好ま し く は 2〜 1 2時間である。
( A法） または （B法） で得られた、 Yが C O O R 6
( R 6 は低級アルキル基又はベンジル基） である化合物 ( I - a) を公知慣用の方法で加水分解又は接触還元するこ とによって R 6が水素原子である本発明化合物を製造する ことができる。
例えば、 加水分解反応は、 適当な不活性溶媒中で、 一般 式 （I - a) の化合物に酸性化合物又は塩基性化合物を作用 させることにより製造できる。
溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えば、 ジメチルエーテル、 ジェチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ァニソール等のエーテル 類、 ジク ロロメ タン、 ク ロ口ホルム等のハロゲン化炭化水 素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素 類、 ピリ ジン、 ピぺリ ジン、 ト リェチルァ ミ ン等のア ミ ン 類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 メタノ ール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等の酢酸エステル類、 N , N —ジ メチルホルムア ミ ド、 N， N—ジメ チルァセ トア ミ ド、 ァ セ トニ ト リ ル、 ジメチルスルホキシ ド、 へキサメ チルリ ン 酸ト リ アミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒や二硫化炭素、 酢 酸、 水等、 あるいは水と上記各種有機溶媒との混合溶媒等 が例示できる。
酸性化合物としては、 例えば無水塩化アルミ ニウム、 塩 化第二鍚、 四塩化チタン、 三塩化硼素、 三弗化硼素ーェチ ルエーテル錯体、 塩化亜鉛等のルイス酸、 塩酸、 硝酸、 硫 酸等の無機酸、 ト リ ク ロ口酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メタ ンスルホン酸、 酢酸等の有機酸、 酸型イオン交換樹脂が例 示できる。 塩基性化合物としては、 例えばト リェチルァミ ン、 ト リ プチルァミ ン等の ト リ アルキルア ミ ン類、 ピリ ジ ン、 ピコ リ ン、 1 , 5 —ジァザビシクロ [ 4， 3， 0 ] ノ ネンー 5 ( D B N ) ヽ 1， 8—ジァザビシク ロ [ 5， 4 , 0 ] ゥ ンデセン一 7 ( D B U ) . 7 , 4ージァザビシク ロ
[ 2， 2， 2 ] オクタ ン （D A B C O ) 等の有機塩基性化 合物、 炭酸ナ トリ ウム、 炭酸力 リウム等のアル力 リ金属炭 酸塩、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム等のアル力 リ金属炭酸水素塩、 水酸化ナ ドリ ゥム、 水酸化カ リ ウム等 のアル力 リ金属水酸化物、 ナ ト リ ゥム、 力 リ ウム等のアル 力 リ金属、 水素化ナ ト リゥム等の水素化アル力 リ金属等の 無機塩基性化合物が例示できる。 上記酸性化合物及び塩基 性化合物の使用量は道常一般式 （I - a) の化合物に対して 2
1〜 1 0 0モル当量程度、 好ま し く は 1〜 2 0モル当量使 用するのがよい。 上記反応は通常一 2 0°C〜 1 5 0 °C程度、 好ま し く は一 1 0 ° (：〜 1 2 0 °Cの温度条件下に、 0. 5〜 4 8時間程度、 好ま しく は 1〜 2 4時間である。
接触還元反応は、 不活性溶媒中、 触媒の存在下で行われ、 溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限はな く、 例えば酢酸ェチル、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムア ミ ド、 酢酸等を単独で又は混合して使用 できる。 触媒と しては、 例えば、 パラ ジウム炭素、 白金等 が使用できる。 反応の割合は一般式 （I -a) の化合物 l g に対して触媒 0. 0 1〜 2 g、 好ま しく は 0. 1〜 0. 5 g使用するのが良い。 水素圧は常圧〜 3気圧、 好ま しく は 常圧〜 2気圧である。 反応温度は 0〜 1 0 0°C程度であり、 好ま し く は室温〜 Ί 0 °Cである。 反応時間は 0. 5〜 1 2 時間であり、 好ま し く は 1〜 4時間である。
また、 （A法） または （B法） で得られた、 Yが
C 00 R ° (R 0は水素原子、 低級アルキル基又はべンジ ル基） である化合物 （I - a) を公知慣用の方法によって還 元することにより、 Yがヒ ドロキシメチル基である本発明 化合物を製造することができる。 具体的には、 不活性溶媒 中、 水素化アルミ ニウムリチウム等の存在下に還元させる ことにより製造できる。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばテトラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチル エーテル等を単独で又は混合して使用できる。 反応の割合 は、 一般式 （I-a) の化合物 1モルに対して水素化アルミ ニゥム リチウムを 0. 5〜 3モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0〜 1 0 0 °Cであり、 好ま しく は 0〜 5 0でで ある。 反応時間は 0. 1〜24時間であり、 好まし は 0. 5〜 6時間である。
なお、 A及び B法においては、 光学活性な化合物 （II I) を用いることにより光学活性な一般式 （I-a) で表される 本発明のォキサゾリ ジン誘導体を製造できる。 光学活性体 は、 ラセミ体から常法によって製造することができる。
(C法）
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
(l-b)
[式中、 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 A、 B、― E、 W、 X、 Y、 Z、 m及び nは前記に同じ。 ]
上記反応工程式にお 1ナる各工程は、 より詳細には以下の ごと く して実施される。
(工程 1)
上記一般式 （VIII) で表される化合物は、 通常、 一部新 規化合物を含むが、 上記一般式 <V) 及び （VI I) で表さ れる公知化合物を、 例えば、 ケ ミ ス ト リ ー レター， 1 9 9 1, 1245に記載の方法に準じて、 不活性溶媒中、 ト リェチルア ミ ンの存在下に反応させることにより製造で きる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォ キサン等のェニテル類、 ジクロロメ タン、 ク ロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素類、 アセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソプチルケ ト ン等のアルキルケ トン類、 N， N— ジメチルホルムァミ ド、 N， N—ジメチルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性 極性溶媒等が例示できる。
反応の割合は、 一般式 （V ) の化合物 1 モルに対して一 般式 （V I I) の化合物を 1〜 1 . 5モル当量、 ト リェチル アミ ンを 0 . 5〜 1 0モル当量、 好ま しく は 1〜 3モル当 量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度で あり、 好ま しく は 0〜8 0 °Cである。 反応時間は 0 . 5〜 4 8時間であり、 好ましく は 2〜 2 4時間である。
本反応により得られる一般式 （VIII) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 2に用いることができる。
(工程 2 ) 、
上記一般式 （IX) で表される化合物は、 上記一般式 (VIII) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 有機塩基性 化合物の存在下もしく は非存在下に、 ハロゲン化剤、 ハロ ゲン原子で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルカンスル ホニルクロライ ドまたは置換基を有することのあるァリー ルスルホニルクロライ ドと反応させることにより製造でき る。
本反応は通常適当な溶媒中で行なわれ、 溶媒と しては反 応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばベン ゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ト リエ チルァ ミ ン、 ピリ ジン等の第 3級ァ ミ ン類、 ジェチルエー テル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、 N , N —ジメ チルホルムア ミ ド、 N， N —ジメ チルァセ ト ア ミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド等の非プ 口 ト ン性極性溶媒等が例示できる。
有機塩基性化合物と しては、 例えばト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン等の第 3級アミ ン類等が例示できる。 ハロゲン化 剤と しては、 例えばチォニルク ロライ ド、 ォキシ塩化燐、 五塩化燐、 三臭化燐等が例示できる。 ハロゲン原子で置換 されてもよい炭素数 1 〜 6のアルカ ンスルホニルクロライ ドまたは置換基を有することのあるァリ ールスルホニルク 口ライ ドとしては、 例えばメ タ ンスルホニルォキシク ロラ ィ ド、 エタンスルホニルォキシク ロライ ド、 プロハ。ンスル ホニルォキシクロライ ド、 ト リ フルォロメ タ ンスルホニル ォキシクロライ ド、 ベンゼンスルホニルォキシクロライ ド、 トルエンスルホニルォキシクロライ ド、 p —ク ロ口べンゼ ンスルホニルォキシク ロライ ド、 m —二 トロベンゼンスル ホニルォキシクロライ ド等が例示できる。
反応の割合は、 一般式 （VIII) の化合物 1モルに対して 有機塩基性化合物を 1 〜 3モル当量、 ハ口ゲン化剤、 ハ口 ゲン原子で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルカンスル ホニルク口ライ ドまたは置換基を有することのあるァ リ一 ルスルホニルクロライ ドを 1〜 2モル当量使用するのがよ い。 反応温度はひ °C〜溶媒の沸点程度であり、 好ましく は 0〜 1 0 0 °Cである。 反応時間は 0 . 1〜2 4時間であり、 好ましく は 0 . 5〜 3時間である。
本反応により得られる一般式 （Π) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 3に用いることができる。
(工程 3 )
上記一般式 （I - b) で表ざれる本発明化合物は、 通常上 記一般式 （IX) で表される化合物と上記一般式 （II) で表 される公知化合物を、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在 下に反応させることにより製造できる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル類、 ジクロロメ タン、 ク ロ口ホルム 等のハロゲン化炭化水素類、 ピリ ジン、 ピぺリ ジン、 ト リ ェチルァミ ン等のア ミ ン類、 アセト ン、 メチルェチルケ ト ン、 メチルイソプチルケ トン等のアルキルケ ト ン類、 メ タ ノール、 エタノール、 プロバノール等のアルコール類、 N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N , N —ジメチルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド、 へキサメチ ルリ ン酸ト リ ア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が例示で きる。
塩基性化合物と しては、 例えば ト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン等の第 3級ア ミ ン類等の有機塩基性化合物及び炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 炭酸水 素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム等のアルカ リ金属炭酸水 素塩、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等のアルカ リ金 属水酸化物、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム等のアルカ リ金属、 水 素化ナ ト リ ゥム等の水素化アル力 リ金属等の無機塩基性化 合物が例示できる。
反応の割合は、 一般式 （IX) の化合物 1モルに対して一 般式 （II) の化合物を 1〜 2モル当量、 塩基性化合物を 1 〜 5モル当量、 好ま しく は 1〜 2モル当量使用するのがよ い。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度であり、 好ま し く は 0〜 8 0 °Cである。 反応時間は 0. 5〜 4 8時間であり、 好ま し く は 1〜 8時間である。
(C法） で得られた、 Yが C O O R " (R D は低級アル キル基又はべンジル基） である化合物 （I- b) を公知慣用 の方法で加水分解又は接触還元するこ とによ り、 R 6が水 素原子である本発明化合物を製造することができる。 また、 Yが C 00 R o (R 6 は水素原子、 低級アルキル基又はべ ンジル基） である化合物 （I -b) を公知慣用の方法で、 還元することにより、 Yがヒ ドロキシメチル基である本発 明化合物を製造することができる。 例えば、 前記 （I-a) を製造する方法と同様にして製造できる。
なお、 本法においては、 光学活性な化合物 （VI I) を用 いることにより光学.活性な一般式 （I-b) で表される本発 明のォキサゾリ ジン誘導体を製造できる。 光学活性体は、 ラセ ミ体から常法によって製造することができる。"
本発明化合物のうちのいくつかの化合物に関しては以下 に示す （D法） 〜 （F法） の別法に従い製造することもで きる。
(D法）
R1
R2 (A)m- NGZ
R3 (工程 1)
Figure imgf000030_0001
(V) ） /Λ、
Figure imgf000030_0002
(XI) (XII)
Figure imgf000031_0001
(XIV)
(工程 4)
Figure imgf000031_0002
(l-c)
Figure imgf000031_0003
(l-d)
2
[式中、 R R R 3 R 4、 R 5、 A、 B、 X、 Z 及び mは前記に同じ。 R 7 ' は置換基を有することのある低 級アルキル基又は置換基を有することのあるァリール基を 示す。 ] 置換基を有することのある低級アルキル基と しては、 例 えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 ト リ フルォ口メチル基等 のハロゲン原子で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキ ル基を、 また置換基を有することのあるァリール基と して は、 例えばフエニル、 トルィル、 p —クロ口フエニル、 p 一二トロフヱニル基等の炭素数 1〜 6のァルキル基、 ハ口 ゲン原子もしく はニト口基で置換されてもよいァリ ール基 がそれぞれ例示できる。
上記反応工程式における各工程は、 より詳細には以下の ごとく して実施される。
(工程 1 )
上記一般式 （XI) で表される化合物は、 上記一般式 （V ) で表される公知化合物と、 一般式 （X ) で表される公知化 合物を、 適当な溶媒中、 臭化リチウ 及びト リ 一 n—プチ ルホスフィ ンォキサイ ドの存在下に反応させることにより 製造できる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素類、 ァセトン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソプチルケ トン等のアルキルケ トン類、 N , N— ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性 極性溶媒等が例示できる。 3 反応の割合は、 一般式 （X) の化合物 1モルに対して一 般式 （V) の化合物を 1〜 1. 5モル当量、 臭化リ チウム 及び ト リ ー n—ブチルホスフィ ンォキサイ ドをそれぞれ 0. 0 1〜 0. 3モル当量、 好ま しく は 0. 0 3〜 0. 0 5モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸 点程度であり、 好ま しく は 7 0〜 1 4 0 °Cである。 反応時 間は 0. 1〜 6時間であり、 好ま し く は 0. 5〜 2時間で め o
本反応により得られる一般式 （XI) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 2に用いることができる。
(工程 2 )
上記一般式 （XI I) で表される化合物は、 上記一般式 (XI) で表される化合物を、 適当な不活性溶媒中で、 酸性 化合物又は塩基性化合物を作用させ、 公知慣用 ©加水分解 を行なう ことにより製造できる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は な く 、 例えばジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジ ォキサン、 ァニソール等のエーテル類、 ジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ピ リ ジン、 ピペリ ジン、 ト リェチルァ ミ ン等のア ミ ン類、 へキサン、 ヘプ夕 ン、 ォクタン等の脂肪族炭化水素類、 アセ ト ン、 メチルェ チルケ ト ン、 メチルイ ソプチルケ ト ン等のアルキルケ ト ン 類、 メ タノ ール、 エタノ ール、 プロパノ ール等のアルコー ル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等の酢酸エステル類、 N , N —ジメ チルホルムア ミ ド、 N， N —ジメ チルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメチルスルホキシ ド、 へキサメ チ ルリ ン酸ト リアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒や二硫化炭 素、 酢酸、 水等、 あるいは水と上記各種有機溶媒との混合 溶媒等を例示できる。
酸性化合物としては 例え Ίま無水塩化アルミ二ゥム、 塩 化第二錫、 四塩化チタン、 三塩化硼素、 三弗化硼素ーェチ ルエーテル錯体、 塩化亜鉛等のルイス酸、 塩酸、 硝酸、 硫 酸等の無機酸、 ト リ クロ口酢酸、 ト リ フルォロ醉酸、 メタ ンスルホン酸、 酢酸等の有機酸、 酸型イオン交換樹脂が'例 示できる。
塩基性化合物としては、 例えばト リェチルァミ ン、 ピリ ジン等の第 3級ァ ミ ン類等の有機塩基性化合物及び炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力リ ウ.ム等のアルカ リ金属炭酸塩、 炭酸水 素ナト リ ウム、 炭酸水素カ リ ゥム等のアル力 リ金属炭酸水 素塩、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥム等のアル力 リ金 属水酸化物、 ナ ドリ ゥム、 カ リ ウム等のアルカ リ金属、 水 素化ナ ト リゥ A等の水素化アル力 リ金属等の無機塩基性化 合物が例示できる。 反応の割合は、 一般式 （XI) の化合物 1 モルに対して上 記酸性化合物又は塩基性化合物を 1〜 1 0 0 モル当量、 好 ま し く は 1〜 2 0 モル当量使用するのがよい。 反応温度は 一 2 0 °C〜溶媒の沸点程度であり、 好ま し く は一 1 0〜 1 2 0 °Cである。 反応時間は 0 . 5〜 4 8時間であり、 好ま しく は 1〜 2 4時間である。
本反応により得られる一般式 （X I I) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 3に用いることができる。
(工程 3 ) -〜
上記一般式 （X I V) で表される化合物は、 上記一般式 (X I I) で表される化合物と、 p —フルォ口べンゾニ ト リ ル （XIII) を、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下に反 応させるこ とにより製造できる。 ' 溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限は な く 、 例えばジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジ ォキサン等のエーテル類、 ジク ロロメ タ ン、 ク ロ 口ホルム 等のハロゲン化炭化水素類、 ピ リ ジン、 ピぺリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン等のァ ミ ン類、 ァセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン、 メ チルイ ソプチルケ ト ン等のアルキルケ ト ン類、 メ タ ノ ール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 N， N—ジメ チルホルムア ミ ド、 N , N—ジメ チルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメ チルスルホキシ ド、 へキサメ チ ルリ ン酸ト リアミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が例示で さ 。
塩基性化合物としては、 例えばト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン等の第 3級ァミ ン類等の有機塩基性化合物及び炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸力 リ ゥム等のアル力 リ金属炭酸塩、 炭酸水 素ナト リ ゥム、 炭酸水素力 リゥム等のアル力 リ金属炭酸水 素塩、 水酸化ナト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥム等のアル力 リ金 属水酸化物、 ナ ト リ ゥム、 カ リ ウム等のアルカ リ金属、 水 素化ナ ト リ ゥム等の水素化アル力 リ金属等の無機塩基性化 合物が例示できる。
反応の割合は、 一般式 （X I I) の 合物 1モルに対して p—フルォロベンゾニト リル （XIII) を 1 〜 2モル当量、 塩基性化合物を 1 〜- 5モル当量、 好ましく は 1 〜 2モル当 量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度で あり、 好ましく は 0 〜 8 0 °Cである。 反 JS時間は 0 . 5 〜 4 8時間であり、 好ま しく は 1 〜 8時間である。
本反応により得られる一般式 （X I V) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 4に用いることができる。
(工程 4 )
上記一般式 （I - c) で表される本発明化合物は、 上記一 般式 （X I V) で表される化合物を、 適当な不活性溶媒中で、 ラネーニッケルを作用させることにより製造できる。 溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えば蟻酸、 酢酸、 水等、 あるいは水と上記各種有 機溶媒との混合溶媒等を例示できる。
反応の割合は、 一般式 （X IV) の化合物 1グラムに対し て、 ラネーニッケル 0. 5〜： L 0グラム、 好ま しく は 1〜 3グラム使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点 程度であり、 好ま し く は 5 0〜 1 0 0 °Cである。 反応時間 は 0. 5〜 1 2時間であり、 好ましく は 1〜 3時間である。
本反応により得られる一般式 （I -c) の化合物はこれ自 身血中脂質低下作用を有しているが、 中間原料と して単離 し、 又は単離せずに工程 5に用いることができる。
(工程 5 )
上記一般式 （I - d) で表される本発明化合物は、 上記一 般式 （I-c) で表される化合物を不活性溶媒中、 水素化ほ ぅ素ナ ト リ ゥム等の存在下に還元させることにより製造で る O
溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限は な く 、 例えばテ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジェチル エーテル等のエーテル類、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロ パノ ール等 アルコ一ル類等を単独で又は混合して使用で きる。 反応の割合は、 一般式 （I- c) の化合物 1モルに対 して水素化ほう素ナ ト リ ウムを 0. 5〜 3モル当量使用す るのがよい。 反応温度はひ〜 1 0 0 °Cであり、 好ましく は 0〜 5 0。Cである。 反応時間は Q. 1〜2 4時間であり、 好ましく は 0. 5〜 6時間である。
なお、 本法においては、 光学活性な化合物 （X) を用い ることにより光学活性な一般式 （I-c) , (I- d) で表さ れる本発明のォキサゾリ ジン誘導体を製造できる。 光学活 性体は、 ラセミ体から常法によって製造することか ^できる。
法）
Figure imgf000038_0001
(l-e)
Figure imgf000038_0002
(l-f)
Figure imgf000038_0003
(i-g) LiAIH 4
(工程.3.)
Figure imgf000039_0001
(l-h)
2
[式中、 R R R 3 4
R R 5 A、 B、 X、 Z 及び mは前記に同じ。 R •R 2 又は R 0 は、 ニ ト 口基及び二 ト リル基以外の R 1、 R 2又は R 0を示す。
R 8は低級アルキル基を示す。 ]
上記反応工程式における各工程は、 より詳細には以下の ごと く して実施される。
(工程 1 )
上記一般式 （I-f) で表される本発明化合物は、 上記一 般式 （I - e) (前記 I-cと同じ。 ） で表される化合物とマ ロン酸 （XV) とを、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下 に反応させ、 引き続き、 得られたカルボン酸体を、 例えば、 O r g S y n t h C o l l . V o l . 2 , 4 1 4 ( 1 9 4 3 ) に記載のフィ ッ シャ一エステル合成法等に準 じてエステル化を行うことにより製造できる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳莕族炭 化水素類、 ト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン等の第 3級ァ ミ ン 類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ 卜キシェタン等のエーテル類、 メタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブ夕ノール等のァ ルコール類、 N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N , N —ジ メチルァセ トア ミ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメ チルスルホキ シ ド、 へキサメチルリ ン酸ト リァミ ド等の非プロ トン性極 性溶媒等が例示できる。
塩基性化合物としては、 例えば酢酸ナ ト リ ゥ厶、 酢酸力 リ ゥム等のアルカ リ金属脂肪酸塩及びト リェチルァミ ン、 ピリ ジン等の第 3級アミ ン類、 ピペリ ジン等の有機塩基性 化合物及び炭酸ナト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム等のアル力 リ金 属炭酸塩、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム等のァ ルカ リ金属炭酸水素塩、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム等のアル力 リ金属、 水素化ナ ト リ ウム等の水素化アルカ リ金属等の無 機塩基性化合物が例示できる。
反応の割合は、 一般式 （I - e) の化合物 1モルに対して マロ ン酸 （XV) を 1〜 3モル当量、 塩基性化合物を 0 . 0 5〜 5 0モル当量、 好ましく は 0 . 1〜 1 0モル当量使用 するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度であり、 好ま しく は 8 0〜 1 2 0 °Cである。 反応時間は 0 . 5〜 4 8時間であり、 好ましく は 1〜 1 2時間である。 更に、 得られたカルボン酸体 （本発明化合物） は、 適当 な溶媒中酸触媒の存在下にエステル化を行う こ とにより、 エステル体を製造できる。 溶媒と しては、 目的とするエス テル体に依存し、 例えば、 メ タノール、 エタノ ール、 プロ パノール等のアルコール類が例示できる。 酸触媒としては、 例えば、 塩酸、 硫酸等の無機酸等が例示できる。 反応の割 合は、 カルボン酸体 1グラムに対し、 酸触媒を 0. 0 1〜 l m l、 好ま し く は、 0. 1〜 0. 5 m l使用するのが良 い。 反応温度は、 0で〜溶媒の沸点程度であり、 好ま しく は 2 0〜： 1 0 0 °Cである。、反応時間は 0. 5〜 4 8時間で あり、 好ま しく は 2〜 2 4時間である。
又、 一般式 （I - f) の化合物はこれ自身血中脂質低下作 用を有しているが、 中間原料と して単離し、 -又は単離せず に工程 2 用いることができる。
(工程 2)
上記一般式 （I -g) で表される本発明化合物は、 上記一 般式 （I - f) で表される化合物を不活性溶媒中、 触媒の存 在下に接触還元させることにより製造できる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えば酢酸ェチル、 メ タノール、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 N, N—ジメ チルホルムア ミ ド、 酢酸等 を単独で又は混合して使用できる。 触媒としては、 例えば、 パラジウム炭素、 白金等が使甩できる。 反応の割合は一般 式 （I-f) の化合物 1 gに対して触媒 0. 0 1〜 2 g、 好 ましく は 0. 1〜 0. 5 g使用するのが良い。 水素圧は常 圧〜 1 0 0気圧、 好ましく は常圧〜 2 0気圧である。 反応 温度は 0〜 1 0 ひ。 Cであり、 好ましく は室温〜 5 0 であ る。 反応時間は 0. 5〜2 4時間であり、 好ましく は 1〜 8時間である。 - 本反応により得られる一般式 （I-g) の化合物はこれ自 身血中脂質低下作用を有しているが、 中間原料として単離 し、 又は単離せずに工程 3に用いることができる。
(工程 3)
上記一般式 （I- Ii) で表される本発明化合物は、 上記一 般式 （I-g) で表される化合物を不活性溶媒中、 水素化ァ ルミ二ゥムリチウム等の存在下に還元させることにより製 造できる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばテ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチル エーテル等を単独で又は混合して使用できる。 反応の割合 は、 一般式 （I-h) の化合物 1モルに対して水素化アルミ ニゥムリチウムを 0. 5〜 3モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0〜： L 0 0でであり、 好ま しく は 0〜 5 0 °Cで ある。 反応時間は 0. 1〜24時間であり、 好ましく は 0. 4
5〜 6時間である。
なお、 本法においては、 光学活性な化合物 （I-e) を用 いることにより光学活性な一般式 （I - f) 〜 （I - h) で表 される本発明のォキサゾリ ジン誘導体を製造できる。 光学 活性体は、 ラセミ体から常法によって製造することができ る o
(F法） >- θ2
(工程 1)
Figure imgf000043_0001
1) NaN02 , ΗΤ
2) ^COOR8
： (XVIII)
R3 - R (工程 2)
(XVII)
Figure imgf000043_0002
(l-i) [式中、 R1 、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 8、 A、 B、 X、 Z及び mは前記に同じ （但し、 R1 、 2又は 3が ニトロ基の場合は除く。 ） 。 Tはハロゲン原子を示す。 ] 上記反応工程式における各工程は、 より詳細には以下の ごとく して実施される。
(工程 1) .
上記一般式 （XVII) で表される化合物は、 通常、 上記一 般式 （XVI) で表される公知化合物を、 不活性溶媒中、 触 媒の存在下に接触還元—させることにより製造できる。 一般 式 （XVI) で表される化合物は、 例えば、 有機合成化学、 24, 6 0 (1 9 6 6 ) に記載されているように、 N—ァ リ ールウ レタ ン類と p—二ト ロフエニルグリ シジルエーテ ルとの反応によって合成される。 ' 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えば酢酸ェチル、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 N， N—ジメ チルホルムア ミ ド、 酢酸等 を単独で又は混合して使用できる。 触媒としては、 例えば、 パラジゥム炭素、 白金等が使用できる。
反応の割合は、 一般式 （XVI) の化合物 1グラムに対し て、 触媒を 0. 0 1〜 2グラム、 好ま しく は 0. 1〜 0. 5グラム使用 f るのがよい。 水素圧は常圧〜 1 0 0気圧、 好ま しく は常圧〜 2 0気圧である。 反応温度は 0〜 1 0 0 °Cであり、 好ましく は室温〜 6 0 °Cである。 反応時間は 0. 5〜 4 8時間であり、 好ま し く は 2〜 2 4時間である。 本反応により得られる一般式 （XVII) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 2に用いることができる。
(工程 2 )
上記一般式 （I - i) で表される本発明化合物は、 上記一 般式 （XVII) で表される化合物を、 適当な溶媒中、 ハロゲ ン化水素 （H T) の存在下に亜硝酸ナ ト リ ゥムでジァゾ化 した後、 アク リル酸エステル （XVIII) を酸化第一銅の存 在下に反応させることにより製造できる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は なく、 例えばジェチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル類、 アセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソプチルケ ト ン等のアルキルケ ト ン類、 メ タノ ー ル、 エタノール、 プロノ、。ノール等のアルコール類、 N， N ージメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド、 へキサメチルリ ン酸ト リア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒、 水、 酢酸等を 単独で又は混合して使用できる。
反応の割合は、 一般式 （XVII) の化合物 1モルに対して ハ口ゲン化水素 （H T) を 1〜 5 0モル当量、 亜硝酸ナ ト リ ウムを 1〜 2モル当量、 アク リル酸エステル （XVIII) を丄〜 1 0モル当量、 酸化第一銅を 0. 0 5〜 0. 5モル 当量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度 であり、 好ましく は 0〜 5 0 °Cである。 反応時間は 0. 1 〜2 4時間であり、 好ましく は 0. 5〜 3時間である。
なお、 本法においては、 光学活性な化合物 （XV) を用い ることにより光学活性な一般式 （I- i) で表される本発明 のォキサゾリ ジン誘導体を製造できる。 光学活性体は、 ラ セミ体から常法によって製造することができる。
上記 A法〜 F法により得られる本発明化合物 （ I ) は、 通常の分離手段例えばカラムクロマトグラフィ一、 再結晶、 減圧蒸留等により単離可能である。
本発明の上記化合物 （I-a) 、 （I- b) 、 （I-c) 、 (I - d) 、 （I - e) 、 Cl-f) 、 (I- g) 、 Cl-h) 、 (I-i) の塩は、 慣用されている方法に従って、 遊離の各 々の化合物と前記酸又は塩基性化合物と反応させることに より容易に形成できる。
本発明の化合物を医薬として用いるに当っては、 予防ま たは治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、 該形態としては、 例えば、.経口剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 貼付剤等の ずれでも良く、 これらの投与形態は、 各々当 業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調整する場合は、 本発明化合物に賦形 剤、 必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味 剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆 粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造するこ とができる。 その ような添加剤と しては、 当該分野で一般的に使用されるも のでよく、 例えば、 賦形剤と しては、 乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム、 力オリ ン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤と しては、 水、 エタノ ール、 プロパノール、 単シロ ップ、 ブドゥ.糖液、 デ ンプン液、 ゼラチン液、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルスター チ、 メ チルセルロース、 ェチルセルロース、 シェラ ッ ク、 リ ン酸カルシウム、 ポリ ビニルピロ リ ドン等を、 崩壊剤と しては乾燥デンプン、 アルギン酸ナト リ ウム、 カンテン末、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カルシゥム、 ラウ— リル硫酸ナ ト リ ウム、 ステア リ ン酸モノ グリセ リ ド、 乳糖等を、 滑沢剤 と しては精製タルク、 ステア リ ン酸塩、 ホウ砂、 ポリェチ レングリ コール等を、 矯味剤と しては白糖、 橙皮、 クェン 酸、 酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調整する場合は、 本発明化合物に矯味 剤、 緩衝剤^安定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服 液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤等を製造することができ る。 この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、 緩衝剤としてはクェン酸ナ ト リ ゥム等が、 安定化剤と して はトラガン ト、 ァラ ビァゴム、 ゼラチン等が挙げられる。 注射剤を調整する場合は、 本発明化合物に pH調節剤、 緩 衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法 により皮下、 筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することが できる。 この場合の pH調節剤及び緩衝剤と してはクェン酸 ナ ト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ゥム、 リ ン酸ナ ト リ ゥム等が挙げ られる。 安定化剤としてはピロ亜硫酸ナト リ ウム、 E D T A、 チォグリ コール酸、 チォ乳酸等が挙げられる。 局所麻 酔剤としては塩酸プロカイ ン、 塩酸リ ドカイ ン等が挙げら れる。 等張化剤としては塩化ナ トリ ウム、 ブドウ糖等が例 示できる。 ' 坐剤を調整する場合は、 本発明化合物に当業界において 公知の製剤用担体、 例えば、 ボリエチレングリ コール、 ラ ノ リ ン、 力カオ脂、 脂肪酸ト リ グリセライ ド等を、 さ らに 必要に応じてツイーン （登録商標） のような界面活性剤等 を加えた後、 常法により製造することができる。
軟膏剤を調整する場合は、 本発明化合物に通常使用され る基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて配合さ れ、 常法により混合、 製剤化される。 基剤としては、 流動 ノ、。ラフィ ン、 白色ヮセリ ン、 サラシミ ツロウ、 ォクチル ド デシルアルコール、 パラフィ ン等が挙げられる。 保存剤と しては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸 ェチル、 パラォキシ安息香酸プロ ピル等が挙げられる。
貼付剤を製造する場合は、 通常の支持体に前記軟膏、 ク レーム、 ゲル、 ペース ト等を常法により塗布すれば良い。 支持体と しては、 綿、 スフ、 化学繊維からなる織布、 不織 布や軟質塩化ビニル、 ポリエチレン、 ポリ ウ レタ ン等のフ ィ ルムあるいは発泡体シー 卜が適当である。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物 の量は、 これを適用すべき患者の症状によりあるいはその 剤型等により一定ではないが、 一般に投与単位形態あたり 経口剤では約 1〜 1 0 0 0 m g、 注射剤では約 0. 1〜 5 0 0 m g、 坐剤では約 5〜： L O O O m gとするのが望ま し い。 また、 上記投与,形態を有する薬剤の 1日あたりの投与 量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別等によって異なり一 概には決定できないが、 通常成人 1日あたり約 0. 1〜 5 000 mg、 好ましく は約 1〜： L O O Omgとすれば良く、 これを 1日 1回または 2〜 4回程度に分けて投与するのが 好ま しい。 実施例
以下に参考例及び実施例を示し、 本発明を更に詳しく説 明する。
参考例 1
(R) — （一） 一 4一 （ォキシラニルメ トキシ） 一べンズ アルデヒ ドの合成
4ーヒ ドロキシベンズァルデヒ ド 2 3. 5 4 g及び m— ニ ト ロベンゼンスルホン酸 （R) — （一） ーグリ シジル 5 0 gを無水メチルェチルケト ン 8 0 0 m 1 に溶解し、 無水 炭酸カ リ ウム 34. 6 gを加え、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を濾過 、 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濾過後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシ リ カゲル力 ラムク ロマ トグラフィ ーにかけ、 ク ロ口ホルムによって精 製し、 標記化合物 3 0. 6 g (収率 8 9 %) を得た。
融点： 3 2で
比旋光度： [a] D 2a= - 5.83。 （c=1.0,CHCl3 )
NMRスペク トル （C D C 1 3 ) δ
2.79 CI H, d d, J = 7.4 , 5.0 H z ) ， 2.94 ( 1 H， d d， J =5.0 , 4.3 H z ) , 3.39 ( 1 H, m ) , 4.02 CI H, d d, J =11.2, 5.9 H z ) , 4.35 (1 H, d d, J =11.2, 2.9 H z ) , 7.03 (2 H, d， J =8.9 H z) , 7.85 (2 H， d , J =8.9 H z ) , 9.93 (1 H, s )
MA S Sスペク トル （E I ) m z 7 8 (M+ ) 参考例 2
( S ) 一 （ + ) — 4一 （ォキシラニルメ トキシ） 一べンズ アルデヒ ドの合成 参考例 1 と同様な方法で、 m—二 トロベンゼンスルホ ン 酸 （ R ) — （一） ーグリ シジルの代わり に m—二 ト ロベン ゼンスルホン酸 （ S ) — （ + ) —グリ シジルを使用 して反 応を行ない、 標記化合物を収率 9 1 %で得た。 融点 ： 3 2 °C
25
比旋光度 ： [ ] = +6.65。 Cc=1.0,CHCl3 )
D
NMRスペク トル （C D C l g ) δ
2.79 ( 1 H, d d, J = 7.4 , 5.0 H z ) ， 2.94 ( 1 H， d d, J— = 5.0 ， 4.3 H z ) , 3.39 ( 1 H, m ) , 4.02 ( 1 H, d d， J =11.2, 5.9 H z ) , 4.35 ( 1 H, d d, J =11.2, 2.9 H z ) , 7.03 (2 H, d， J = 8.9 H z ) , 7.85 (2 H， d， J = 8.9 H z ) ， 9.93 (1 H, s )
MA S Sスぺク トル （E I ) m z 7 8 (M+ ) 参考例 3
4 - (ォキシラニルエ トキシ） 一べンズアルデヒ ドの合成 参考例 1 と同様な方法で、 m—二 トロベンゼンスルホン 酸 （ R ) — （一） ーグリ シジルの代わり にメ タ ンスルホ ン 酸ォキシラニルェチルを使用して反応を行ない、 油状の標 記化合物を収率 7 8 %で得た。
NMRスペク トル （C D C l 。） δ
1.95 ( 1 H, m) ， 2.20 (1 H， m) ， 2.60 (1 H， d d， J =5.0 , 2.6 H z ) , 2.85 ( 1 H， d d , J = 5.0 ， 4. 0 H z ) ， 3.16 C 1 H, m) ， 4.20 (2 H, m ) , 7.01 (2 H， d， J =8.9 H z ) , 7.84 C2 H, d, J = 8.9 H z ) , 9.89 (1 H, s )
M A S Sスペク トル （ F A B ) 1 9 3 (M+ + 1 ) 参考例 4
4一 （ォキシラニルメ トキシ） 一安息香酸ベンジルの合成 4ーヒ ド口キシ安息香酸べンジル 2 5. 9 g及びェピブ ロモヒ ドリ ン 1 2. 7 m 1 を無水 N， N—ジメチルホルム ア ミ ド 1 2 0 m 1 に溶解し、 無水炭酸力 リ ウム 2 3. 6 g を加え、 Ί 0 °Cにて 1 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃 縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧下 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ ーに かけ、 へキサン一酢酸ェチル勾配溶出によって精製し、 油 状の標記化合物 2 4. 5 g (収率 7 6 %) を得た。
NMRスペク トル （ C D C 1 3 ) δ
2.77 C 1 Η, d d, J =5.0 ， 2.6 H z ) , 2.92 ( 1 H, d d , J =5.0 , 4.3 H z ) , 3.37 ( 1 H, d d d d , J = 5.8 , 5.0 , 4.3 , 3.0 , 2.6 H z ) , 3.97 ( 1 H, d d， J =11.2, 5.8 H z ) , 4.29 (1 H, d d， J =11.2, 3.0 H z ) , 5.34 (2 H, s ) , 6.93 (2 H, d, J =9. 2 H z ) , 7.3-7.5 (5 H， m) , 8.03 (2 H, d , J = 9.2 H z )
MA S Sスペク トル （E I ) m /z 2 8 4 ( M + ) 参考例 5
(R) — （一） 一 4一—ズォキシラニルメ トキシ） 一安息香 酸メチルの合成 参考例 4と同様な方法で、 4ーヒ ドロキシ安息香酸ベン ジルの代わり に 4ー ヒ ドロキシ安息香酸メ チルを、 ェピブ ロモヒ ドリ ンの代わりに トルェンスルホン酸 （R) — （二） 一グリ シジルを使用して反応を行ない、 標記化合物を収率 9 0 %で得た。 融点 ： 3 4〜 3 6 °C
23
比旋光度 ： [ ] (c=1.0,CH2 Cl2 )
D = -7.7
NMRスぺク トル （C D C 1 。） δ
2.79 ( 1 H, d d, J = 5.0 , 2.6 H z ) , 2.93 ( 1 H, d d , J =5.0 , 4.3 H z ) , 3.38 ( 1 H, d d d d , J = 5.8 , 5.0 , 4.3 , 3.0 , 2.6 H z ) , 3.89 (3 H, s ) , 3.99 (1 H, d d, J =11.2， 5.8 H z ) , 4.30 (1 H, d d， J =11.2， 3.0 H z ) , 6.94 (2 H d， J =8.9 H z ) , 7.99 (2 H， d， J = 8.9 H z )
元素分析 （CuH1204 として）
C H
計算値 63.45 5.81
測定値 63.47 5.76
参考例 6
( S ) 一 C + ) 一 4一 （ォキシラニルメ トキシ） 一安息香 酸メ チルの合成
参考例 4と同様な方法で、 4ーヒ ドロキシ安息香酸ベン ジルの代わり に 4ーヒ ドロキシ安息香酸メ チルを、 ェピブ ロモヒ ドリ ンの代わりにトルエンスルホン酸 （S) — （ + ) ーグリ シジルを^用して反応を行ない、 標記化合物を収率 9 0 %で得た。
融点 ： 3 4〜 3 6 °C
比旋光度 ： [a] D = + 7.9 。 （c=1.0，CH2 Cl2 )
NMRスぺク トル （C D C 1 ゥ） δ
2.79 ( 1 H, d d， J =5.0 , 2.6 H z ) , 2.93 ( 1 H , d d， J =5.0 , 4.3 H z ) , 3.38 ( 1 H, d d d d , J =5.8 ， 5.0 ， 4.3 , 3.0 ， 2.6 H z) , 3.89 (3 H， s ) ， 3.99 (1 H, d d, J =11.2， 5.8 H z) , 4.30 (1 H, d d， J =11.2, 3.0 H z ) , 6.94 (2 H, d， J =8.9 H z ) , 7.99 (2 H, d , J = 8.9 H z )
元素分析 （C nH 1204 と して）
C H
計算値 63.45 5.81
測定値 63.20 5.79
参考例 Ί
5— （ク ロロ メ チル） 一 3— （4一 ク ロ 口フエニル） 一 2 一ォキソォキサゾリ ジンの合成
臭化リチウム 0. 2 g及び ト リ ー n—プチルホスフ ィ ン オキサイ ド 0. 4 2 gの トルエン （ l m l ) 溶液に、 1 0 0°Cにてイ ソ シア ン酸一 4一ク ロ 口 フ エニル 5. 9 g及び ェピク ロロ ヒ ドリ ン 3. 3 m l の トルエン （ 1 0 m l ) 溶 液を滴下し、 同温にて 3時間攪拌した。 反応液を減圧下濃 縮し、 得られた残渣にエタノールを加えて晶出物を瀘取し、 標記化合物を 8. 9 g (収率 9 3 %) 得た。
融点 ： 1 1 9〜 1 2 0 °C
NMRスペク トル （C D C 1 3 ) δ
3.75 (1 H, d d, J =11.8 , 6.5 H z ) , 3.81 ( 1 H , d d , J =11.8 , 4.1 H z ) , 3.94 ( 1 H, d d, J =9.0， 5.8 H z ) , 4.15 (1 H, d d， J =9.0, 8.9 H z ) , 4. 88 (1 H， m) ， 7.34 (2 H, d， J =9.2H z ) , 7.50 (2 H , d， J =9.2 H z ) と して）
10H9 N 02 C l 2
C H N 計算値 48.81 3.69 5.69 測定値 48.56 3.71 5.53 参考例 8 p -二ト口安息香酸 （4 S , 5 S ) - （一） 一 3 - （4 一 メ トキシフエ二ル） 一 4一メチル一 2 —ォキソォキサゾリ ジン一 5 —ィルメ チルの合成
臭化リ チウム 5 5 πι g及び ト リ ー n—ブチルホスフィ ン オキサイ ド 1 1 0 m gのキシレン （ 1 m l ) 溶液に、 1 4 0 °Cにてイソシアン酸一 4ーメ トキシフエ二ル 1. 1 3 m 1及び P —ニト口安息香酸 （2 S , 3 S ) — （一） 一 3 — メチルダリ シジル 2. 0 6 gのキシレン （ 6 m 1 ) 溶液を 滴下し、 同温にて 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にエタノールを加えて晶出物を濾取し、 標記 化合物を 2. 5 3 g (収率 7 5 %) 得た。
融点： 1 3 &〜 1 4 0。C 比旋光度： [ ] D 25=— 55.39 ° (c=1.0, CHCl3 )
N M Rスペク トル （ C D C 1 。） δ
1.38 (3 ΗΓ d, J =6.2H z ) , 3.81 (3 H, s ) ， 4.23 ( 1 H, m) ， 4. -4.75 C3 H, m) ， 6.92 (2 H， d , J = 11.2H z ) , 7.27 (2 H， d, J =11.2 H z ) ， 8.19 (2 H, d， =8.9 H z ) ， 8.28 (2 H， d， J =8.9 H z )
元素分析 （C 19H18N 2 0„ と して）
c H N
計算値 59.07 4.70 7.25
測定値 59.38 4.73 7.42
参考例 9
p —ニ ト口安息香酸 （R) — （一） 一 3— ( 4—メ トキシ フエニル） 一 5—メ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5 一ィルメ チルの合成
参考例 8 と同様な方法で、 p —二 ト口安息香酸 （2 S, 3 S ) 一 （一） 一 3—メ チルダリ シジルの代わり に、 p — ニ ト ロ安息香酸 （ R ) — （一） 一 2—メチルダリ シジルを 使用して反応を行ない、 標記化合物を収率 9 2 %で得た。 融点 ： 1 5 5〜 1 5 7 °C
比旋光度 ： [α] = -71.28 (c=1.0,CHCl3 )
NMRスぺク トル （C D C 1 3 ) δ
1.60 (3 H, s ) , 3.74 (3 H, s ) , 3.94 (1 H， d, J =9.4 H z ) , 4.10 (1 H, d , J =9.4H z ) , 4.49 (1 H， d, J =11.8H z ) , 4.54 (1 H, d , J =11.8 H z ) ， 6.97 (2 H, d, J = 9.2 H z ) , 7.46 (2 H , d, J =9.2H z ) ， 8.12 (2 H， d, J = 8.9 H z ) , 8. ， J = 8.9 H z ) o 7 として）
19H18N2
C H N 計算値 59.07 4.70 7.25 測定値 59.20 4.78 7.16 参考例 1 0 ρ —二トロ安息香酸 （S) — （ + ) — 3— （4ーメ トキシ フエニル） 一 5—メチルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5 -ィルメチルの合成 参考例 8 と同様な方法で、 ρ —二ト口安息香酸 （2 S, 3 S ) - (一） 一 3—メチルダリ シジルの代わりに、 ρ — ニトロ安息香酸 （S) — （ + ) — 2—メチルダリ シジルを 使用して反応を行ない、 標記化合物を収率 9 6 %で得た。 融点： 1 5 6〜 1 5 8 °C 比旋光度： L ] D 25= + 71.79 。 (c=L0,CHCl3 ) NMRスペク トル （C D C 1 3 ) δ 1.60 (3 Η, s ) , 3.74 (3 Η, s ) , 3.94 (1 Η, d , J =9.4 H z ) ， 4.10 (1 Η， d , J =9.4Η ζ ) ， 4.49 (1 Η， d, J =11.8H z ) , 4.54 (1 H, d， J = 11.8 H z) , 6.97 (2 H, d， J = 9.2 H z ) ， 7.46 (2 H, d， J =9.2H z ) , 8.12 (2 H, d , J = 8.9 H z ) ， 8. 30 (2 H， d, J =8.9 H z ) 元素分析 0 ? と して）
( C 19H18N2
C H N 計算値 59.07 4.70 7.25 測定値 59.28 4.69 7.22 参考例 1 1
( 4 S , 5 S ) — （一） 一 3— （4ーメ トキシフヱニル） 一 4ーメ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィルメ チ ルアルコールの合成 参考例 8で得られた p —二 トロ安息香酸 （4 S, 5 S ) 一 （一） 一 3— （4ーメ トキシフエニル） 一 4ーメ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィ ルメチル 2. 4 3 gの メ タノ ール （2 0 m l ) 溶液に、 8 %水酸化ナ ト リ ウム水 溶液 （ 3. 8 m l ) を加え、 5 0°Cにて 20分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過 後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ トグラフィ ーにかけ、 へキサン一酢酸ェチル勾配溶出に よって精製し、 標記化合物を 1. 0 4 g (収率 7 0 %) 得
融点 ： 9 9〜： L 0 °C
25
比旋光度 ： [ ] D = -21.19 (c=1.0,CHCl3 )
NMRスぺク トル （C D C 1 3 ) δ 1.29 C3 H, d， J =5.9H z ) , 2.13 ( 1 H, d d, J = 7.3 , 6.3 H z ) ， 3.75 CI H, d d d, J = 12.5, 4.0 , 3.6 H z ) , 3.81 C3 H, s ) , 3.98 ( 1 H, d d d, J = 12.5， 6.0 , 3.0 H z ) , 4.2-4.34 (2 H, m) ， 6.92 (2 H, d, J =9.2 H z ) , 7.26 (2 H, d, J =9.2H z )
参考例 1 2
(R) — （一） 一 3 — (4—メ トキシフエ二ル） 一 5 —メ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィルメチルァルコ ールの合成
参考例 1 1と同様な方法で、 p — ト口安息香酸 （4 S, 5 S ) 一 （一） 一 3— (4ーメ トキシフェニル） 一 4ーメ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィルメチルの代わ りに、 参考例 9で得られた p —二 ト ロ安息香酸 （R) —
(一） - 3 - (4ーメ トキシフヱニル） 一 5—メチル一 2 -ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィルメチルを使用して反応 を行ない、 標記化合物を収率 9 0 %で得た。
融点 ： 1 3 3〜1 3 4。C
比旋光度： [ ] D^=— 24.89 。 （c=1.0，CHC ) N M Rスぺク トル （ C D C 1 。） δ
1.50 (3 H, s ) ， 2.39 (1 H， d d， J =8.3 , 5.6 H z ) ， 3.58 ( 1 H , ά d , J = 12. 、 8.3 H z ) ， 3.63 ( 1 H, d, J =8.6 H z ) ， 3.78 (1 H, d d， J =12. 2, 5.6 H z ) , 3.80 (3 H, s ) ， 4.08 ( 1 H , d， J = 8.6 H z ) , 6.89 (2 H, d , J = 8.9 H z ) , 7.43
(2 H， d， J =8.9H z ) 参考例 1 3
(S) ― ( + ) — 3— （4ーメ トキシフヱニル） 一 5—メ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィルメ チルアルコ ールの合成 参考例 1 1と同様な方法で、 p —二ト口安息香酸 （4 S, 5 S ) 一 （一） 一 3— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 4ーメ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィルメチルの代わ りに、 参考例 1 0で得られた p —二 トロ安息香酸 （ S ) — (+ ) — 3— （4ーメ トキシフエニル） 一 5—メチルー 2 一ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィルメチルを使用—して反応 を行ない、 標記化合物を収率 9 5 %で得た。 融点 ： 1 3 3 2 °C
25
比旋光度 ： [な] D"w= +21.39 。 （c=1.0,CHCl3 ) NMRスペク トル （C D C 1 。） δ 1.50 (3 Η， s ) , 2.39 ( 1 Η, d d, J = 8.3 , 5.6 Η ζ ) , 3.58 ( 1 Η, d d , J = 12.2, 8.3 H z ) , 3.63 (1 Η， d , J =8.6 H z ) , 3.78 ( 1 Η, d d， J =12. 2， 5.6 H z ) , 3.80 (3 H, s ) ， 4.08 ( 1 H, d, J = 8.6 H z ) ， 6. & 9 (2 H, d , J = 8.9 H z ) , 7.43 (2 H, d, J =8.9H z )
参考例 1 4
4 - [ (4 S， 5 S) 一 （一） 一 3— （4ーメ トキシフエ 二ル） 一 4ーメチルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィ ル] メ トキシベンゾニ ト リルの合成
6 0 %水素化ナト リ ウム 2 0 0 m §の無水1^, N—ジメ チルホルムア ミ ド （1 m l ) 懸濁液に、 窒素気流下室温に て、 参考例 1 1で得られた （4 S， 5 S) — （一） - 3 - ( 4ーメ トキシフヱニル） 一 4ーメチルー 2—ォキソォキ サゾリ ジン一 5—ィルメチルアルコール 0. 9 8 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド （7 m l ) 溶液を滴下し、 5 0 °Cにて 2 5分間撹拌した。 次いで同 にて p —フルォ πベ ンゾニト リル 5 ひ 0 in gの無水 ， N—ジメチルホルムァ ミ ド （2 m 1 ) 溶液を加え 3 0分間撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮し、 得られた残渣を酔酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水洗後、 硫酸マグ.ネシゥムで乾燥し、 濾過後、 濾液を 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ 一にかけ、 へキサンー酡酸ェチル勾配溶出によつて精製 し、 標記化合物を 0. 9 8 g (収率 7 0 % ) 得た。
融点 ： 1 2 7 1 2 8。C
比旋光度： [ α ] Ό ^= -Ί . Ί0 0 (c=1.0,CHCl3 ) 6
NMRスペク トル （C D C l g ) δ
1.39 (3 H, d, J =6.3H z ) , 3.82 (3 H, s ) , 4.28 (2 H， d， J =4.6H z ) , 4.35 ( 1 H, d q, J =4.9 , 6.3 H z ) , 3.51 ( 1 H, d t， J = 4.9 , 4.6 H z ) , 6.94 (2 H, d, J =8.9 H z ) , 6.99 (2 H, d, J =8. 9H z ) , 7.30 (2 H， d, J = 8.9 H z ) ， 7.62 (2 H， d , J =8.9H z )
元素分析 （C 19H18N2 04 と して）
C H N
計算値 67.45 5.36 8.28
測定値 67.39 5.41 8.27
参考例 1 5
4一 [ (R) 一 (一） 一 3— （ 4ーメ トキシフェニル）'一
5—メ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ ト キシベンゾニ ト リ ルの合成
参考例 1 4 と同様な方法で、 （4 S, 5 S) - (一） 一 3— （4ーメ トキシフエニル） 一 4ーメ チルー 2—ォキソ ォキサゾリ ジン一 5—ィルメ チルアルコールの代わり に、 参考例 1 2で得られた （R) — （一） 一 3— （4ーメ トキ シフエニル） 一 5—メ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィルメ チルアルコールを使用 して反応を行ない、 標記 化合物を収率 7 6 %で得た。 融点 ： 1 4 7〜 1 4 9 C
比旋光度 ： [ ] D 25=-83.56 ° (c=l.0,CHCln ) NMRスペク トル （C D C 1 3 ) δ
1.68 (3 Η， s ) ， 3.79 ( 1 Η， d， J = 8.9 Η ζ ) ， 3. 80 (3 Η, s ) ， 4.03 ( 1 H, d， J =9.6 H z ) , 4.12 ( 1 H， d, J =8.9 H z ) , 4.17 ( 1 H, d， J = 9.6 H z ) , 6.92 (2 H , d， J =9.2 H z ) , 6.96 (2 H， d， J =9.2H z ) , 7.45 (2 H, d， J =9.2 H z ) , 7. 60 (2 H, d, J =9.2H z )
元素分析 （C19H18N2 04 と して）
C H N
計算値 67.45 5.36、 8.28
測定値 67.62 5.38 8.30
参考例 1 6
4一 [ (S) — （ + ) — 3— （4ーメ トキシフヱニル） 一 5—メチルー 2—才キソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ ト キシベンゾニト リルの合成
参考例 1 4と同様な方法で、 （4 S, 5 S ) 一 （一） 一 3 - (4ーメ トキシフエ二ル) 一 4ーメチルー 2—ォキソ ォキサゾリ ジン 5—ィルメチルアルコールの代わりに、 参考例 1 3で得られた （S) — （ + ) — 3— （4ーメ トキ シフエニル） 一 5—メチルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィルメチルアルコールを使用して反応を行ない、 標記 化合物を収率 7 6 %で得た。 融点 46 4 7 °C
25
比旋光度 ： [a] D^= + 73.86 ° (c=1.0,CHCl3 ) NMRスペク トル （C D C 1 3 ) δ 1.68 ( 3 Η, s ) ， 3· 79 ( 1 Η， d， J = 8.9 H z ) , 3. 80 (3 Η, s ) , 4.03 ( 1 Η, d， J = 9.6 H z ) , 4.12 ( 1 Η， d, J =8.9 H z ) , 4.17 ( 1 H, d, J = 9.6 H z ) ， 6.92 (2 H, d， J = 9.2 H z ) , 6.96 (2 H, d, J =9.2H z ) , 7.45 (2 H, d, J = 9.2 H z ) , 7. 60 (2 H, d , J =9.2H z ) 元素分析 （C 19Hlf>Nn 04 と し ） c H N 計算値 67.45 5.36 8.28 測定値 67.63 5.40 8.27 参考例 1 Ί
3 - (4一ク ロ口フ エ二 2—ォキソォキサゾリ ジン 一 4ーィルメ チルアルコールの合成 イ ソ シアン酸一 4一クロ口フエニル 5. 2 gとグリ シ ド ール 2. 5 έのジクロロメ タン （2 5 m l ) 溶液に、 4 0 °Cにて ト リェチルァ ミ ン 8. 5 m 1 を滴下し、 同温にて 2 0時間攪拌した。 反応液を 5 %塩酸水で洗浄後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濾過後、 瀘液を減圧下濃縮した。 残渣
をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーにかけ、 ジクロロ メタンーェタノール勾配溶出によつて精製し、 油状の標記
化合物を 5. 3 0 g (収率 6 9 %) 得た。
N MRスペク トル （C D C 1 ） δ
2.50 (1 H， t ) ， 3.60-3.80 (2 H, m) ， 4.40-4.60
C3 H， m) ， 7, 30-7.50 (4 H， m)
参考例 1-8
3—フエ二ルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4ーィルメチ ルアルコールの合成
参考例 1 7 と同様な方法で、 イソシアン酸一 4一クロ口
フヱニルの代わりに、 ィソシァン酸フヱニルを使用しで反
応を行ない、 油状の標記化合物を収率 3 1 %で得た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 ) δ
2.15 (1 H、 t ) 、 3.65—3.85 (2 H、 m) 、 4.45-4.65
(3 H、 m) 7.20-7.55 (5 H、 m)
参考例 1 9
メタンスルホン酸 3— （ 4一クロ口フエニル） 一 2—ォキ ソォキサゾリ ジン一 4ーィルメチルの合成
参考例 1 7で得られた 3— （4一クロロフヱニル) 一 2 % 一ォキソォキサゾリ ジン一 4ーィルメチルアルコール 5.
3 0 gと ト リエチルァミ ン 8. 5 m 1のジクロ口メタン (5 0 m l ) 溶液に、 氷冷下塩化メ タ ンスルホニル 3. 0 gを滴下し、 同温にて 2時間攪拌した。 反応液を水で洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧下濃 縮した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ーにか け、 クロ口ホルム一エタノール勾配溶出によって精製し、 標記化合物を 6. 5 0 g (収率 9 1 %) 得た。
融点 ： 1 2 4〜 1 2 6 °C
元素分析 （c uH12N 05 C 1 Sと して）
C H N
計算値 43.21 3.96 4.58
測定値 43.04 4.16 4.61
参考例 2 0
メ タンスルホン酸 3—フエ二ルー 2—ォキソォキサゾリ ジ ンー 4ーィルメチルの合成
参考例 1 9 と同様な方法で、 3— (4—ク ロロフヱニル 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4ーィルメチルアルコール の代わりに、 参考例 1 8で得られた 3—フヱニルー 2—才 キソォキサゾリ ジン一 4ーィルメチルアルコールを使用し て反応を行ない、 油状の標記化合物を収率 8 9 %で得た。
NMRスペク トル （C D C 1 。） δ
3.88 (3 H, s ) , 4.20-4.45 (3 H, m) ， 4.55-4.80 (2 H, m) , 7.20-7.50 (5 H, m) 参考例 21
4 - [ 3 - (2—ピリ ジル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン 一 5—ィル] メ トキシァニリ ンの合成
4一 [3 - ( 2—ピリ ジル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジ ンー 5—ィル] メ トキシニ トロベンゼン 4. 6 4 gの 1 , 4一ジォキサン （5 0 m l ) 、 N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （1 5 0 m l ) 溶液に 1 0 %パラジゥム炭素 （ 0. 4 7 g) を加え、 水素気流下、 室温、 5気圧にて 2. 5時間 攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣にメタノールを加えて晶出物を濾取し、 標記化合物 を 3. 41 g (収率 8 1 %) 得た。
融点： 14 1〜 1 4 3 °C
NMRスペク トル 〈D MS O— d δ
4.02 (1 Η， d d， J =10.2 ， 6.6 H z ) ， 4.08 (1 H， d d, J =11.2 ， 5.3 H z ) ， 4.15 (1 H, d d, J =11. 2 , 3.3 H z) , 4.29 (1 H, d d, J =10.2 , 9.2 H z) ， 4.66 (2 H， s) , 5.00 (1 H， m) ， 6.50 (2 H， d, J =8.9 H z ) , 6.67 (2 H, d , J = 8.9 H z ) , 7.14 (1 H， d d, J =7, 3 , 5.0 H z ) , 7.85 (1 H， d d d, J =8.6 , 7.3 , 1.0 H z ) , 8.10 (1 H, d, J = 8.6 H z) , 8.37 (1 H, d d， J =5.0 , 1.0 H z } 元素分析 （C15HlrN9 03 として） c H N
計算値 5. 30 14. 73
測定値 63. 05 5. 35 14. 65
参考例 2 2
O C O C
4一 [ 3— （ 4—ク ロ口フエニル） 一 2 —才キソォキサゾ リ ジン一 5 —ィル] メ トキシァニリ ン及び 4一 （ 3 —フエ 二ルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシァ 二リ ンの合成
参考例 2 1 と同様な方法で、 4一 [ 3— （2—ピリ ジル） - 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシニ トロ ベンゼンの代わりに、 4一 [ 3 - ( 4一ク ロ口フエニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシニ トロ ベンゼン及び 4一 （ 3—フヱニルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5 —ィル） メ トキシニ ト ロベンゼンの混合物 3 . 6 5 gを使用して反応を行ない、 標記化合物の混合物を 2 . 8 9 g得た。
実施例 1
4 - [ 3 — （ 4ーメ トキシフヱニル） 一 2—ォキソォキサ ゾリ ジン一 5 —ィル] メ トキシベンズアルデヒ ドの合成 参考例 8 と同様な方法で、 p —二 ト口安息香酸 （ 2 S , 3 S ) 一 （一） 一 3 —メチルダリ シジルの代わりに、 参考 例 3で得られた 4一 ォキシラニルメ トキシ） 一べンズァ ルデヒ ドを使用して反応を行ない、 標記化合物 （化合物 1) を収率 9 1%で得た。
融点 ： 1 3 5〜 1 3 7。C
N M Rスぺク トル （C D C 1 3 ) δ
3.81 (3 H， s ) , 4.03 (1 H, d d， J = 8.9 , 5.9 H z ) ， 4.21 (1 H, t， J = 8.9 H z ) ， 4.29 (1 H， d d, J =10.2 , 4.3 H z) , 4.33 (1 H, d d， J =10.2 , 4.6 H z ) ， 5.01 CI H, m) ， 6.93 (2 H, d， J =9. 2 H z ) , 7.03 (2 H, d, I =8.8 H z) , 7.46 (2 H, d， J =9.2 H z ) , 7.86 (2 H, d, J =8.8 H z ) , 9.91 (1 H， s )
元素分析 （C18H17N05 して）
C H N
計算値 66.05 5.23 4.28
測定値 66.23 5.36 4.40
実施例 2
適当な出発原料を用い実施例 1と同様な方法で表 1に示 す化合物 2〜 3 4、 表 2に示す化合物 3 5〜 3 9、 表 3に 示す化合物 4 0.〜43及び表 4に示す化合物 4 5〜 4 8を 合成した。
実施例 3
4 - [3 - (4一二トロフエニル） 一 2—ォキソォキサゾ リ ジン一 5—ィル] メ トキシ安息香酸メチルの合成
臭化リチウム 1 Ί O m g及び ト リ ー n—ブチルホスフィ ンオキサイ ド 3 6 0 m gのキシレン （2 m l ) 溶液に、 1 4 0 °Cにてイ ソシアン酸一 4一二 ト ロフヱニル 5. 4 g及 び 4一 （ォキシラニルメ トキシ） 一安息香酸メ チル 6. 9 gのキシレン （ 1 5 m l ) 溶液を滴下し、 同温にて 2時間 攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にェタノ ールを加えて晶出物を濾取し、 標記化合物 （化合物 5 0 ) を 1 1. 0 g (収率 9 0 %) 得た。
融 ： 0 0〜 2 0 1で
NMRスぺク トル (D M S 0 - d g ) 6
3.82 (3 Η, s ) , 4.05 (1 Η, d d， J =9.2 , 6.1 H z ) ， 4.34 (1 H, d d, J =9.2 , 9.2 H z ) , 4.38 (1 H, d d, J =11.2 , 6.6 H z ) , 4.44 (1 ίΤ, d d, J =11.2 ， 3.3 H z ) ， 5.17 (1 H， m) ， 7.07 (2 H， d, J =8.9 H z ) , 7.85 (2 H, d, J =9.3H z ) ， 7. 92 (2 H, d, J =8.9 H z ) , 8.31 (2 H, d， J =9. 3 H z )
元素分析 （C 18H15N2 0? と して）
C H N
計算値 58.07 4.33 7.52
測定値 58.03 4.30 7.38 実施例 4
4一 [ 3— （ 4一ク ロ口フエニル） 一 2—ォキソォキサゾ リ ジンー 5—ィル] メ トキシ安息香酸メ チルの合成
6 0 %水素化ナ ト リ ウム 0. 42 gの無水 N， N—ジメ チルホルムアミ ド 15m l懸濁液に、 窒素気流下氷冷中で、 4ーヒ ドロキシ—安息香酸メチル 1. 52 gを加えた。 次 いで同温にて、 参考例 7で得られた 5— （クロロメチル） - 3 - ( 4ニクロロフヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジ ン 2. 46 gの無水 N— Γ Nニジメチルホルムァ ミ ド （ 15 m 1 ) 溶液を滴下し、 40°Cにて 48時間撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 硫 マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 濾 液を減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ f グ ラフィ 一にかけ、 へキサンー酢酸ェチル勾配溶出によって 精製し、 標記化合物 （化合物 51) を 1. 7 5 g (収率 4 8 %) 得た。
融点： 146〜 148。C
NMRスペク トルズ CD C 1 ） δ
3.89 (3 Η, s ) , 4.05 (1 Η, d d, J = 8.9 , 5.9 H z ) , 4.20 (1 H, d d , J = 8.9 , 8.9 H z ) , 4.28 (1 H， d d，— J =10.2, 4.3 Hz) , 4.31 CI H, d d, J =10.2, 4.6 H z) , 5.02 CI H, d d d d , J =8.9 ， 7
5.9 , 4.6 , 4.3 H z ) , 6.92 (2 H, d， J = 8.9 H z )
， d， J = 8.9 H z ) , 7.53 (2
, 8.01 (2 H, d ， J =8.9H z )
N 0 1
18H16 5 じ と して）
C H N 計算値 59.76 4.46 3.87 測定値 59.88 4.39 3.88 実施例 5 適当な出発原料を用い実施例 3 と同様な方法で表 5 に示 す化合物 5 2〜 8 0、 1 1 6、 表 6に示す化合物 1 1 7、 表 Ίに示す化合物 1 1 9〜 1 2 8、 表 8に示す化合物 1 3 6〜 1 4 3、 表 9に示す化合物 1 5 3〜 1 6 0及び表 1 0 に示す化合物 1 6 9、 1 7 0を合成した。 実施例 6
(R) 一 （一） 一 4一 [ 3— ( 4 —ァセチルフヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシ安息香酸 メチルの合成 実施例 4 と同様な方法で、 5 — （ク ロロメチル） 一 3 — ( 4ークロロフヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジンの代 わり に、 メ タ ンスルホン酸 （R) — （一） 一 4 一 [ 3 — ( 4ーァセチルフエニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一
5 —ィル] メチルを使用して反応を行ない、 標記化合物 (化合物 1 44) を収率 8 2 %で得た。
融点： 1 3 0〜 1 3 2 °C
比旋光度： [ ] D 25= - 107.6 。 （c=l.0，CH2 Cl2 ) N M Rスペク トル （ C D C 1 n ) δ
2.60 (3 H, s) ， 3.89 (3 H， s) ， 4.13 (1 H， d d, J =8.9 ， 5.9 H z ) ， 4.25-4.37 (3 H , m ) ， 5.05 (1 H, m) , 6.92 C2 H, d, J = 8.9 H z ) , 7.69 (2 H, d, J =8.9 H z ) , 8.00 (2 H, d, J = 8.9 H z ) , 8.01 (2 H， d， J = 8.9 H z )
元素分析 （G2()H19N 06 として)
C H N
計算値 65.03 5.18 3： 79
測定値 65.00 5.24 3.79
実施例 7
4 - [3— （4一二トロフヱニル) 一 2—ォキソォキサゾ リ ジン一 5—ィル] メ トキシ安息香酸の合成
実施例 3で得られた 4一 [ 3— ( 4—二トロフヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシ安息香 酸メチル （化合物 5 0) 2. 0 gの酢酸 （ 1 8 m 1 ) 、 濃 塩酸 （6 m i 溶液を 12時間加熱還流した。 反応溶液を 氷冷後エーテルを加え、 晶出物を濾取し、 標記化合物 （化 合物 8 1) を 1. 6 4 g (収率 8 5 得た。 点 ： 2 3 6〜 2 3 8 °C
NMRスぺク トル （DM S O— d6 ) δ
4.04 (1 H, d d , J =9.2 , 6.0 H z ) , 4.34 (1 H, d d, J =9.2 ， 9.2 H z ) , 4.38 (1 H, d d, J =11. 2, 6.6 H z ) , 4.44 (1 H, d d, J =11.2, 3.3 H z ) , 5.17 (1 H, m) , 7.04 (2 H, d, J =8.9H z ) , 7. 85 (2 H, d, J = 9.3 H z ) , 7.92 (2 H， d， J = 8. 9 H z ) , 8.31 (2 H， d , J = 9.3 H z ) , 12.68 (1 H, s )
元素分析 （C 17H14N2 0? と して）
c H N
計算値 56.99 3.94 7:82
測定値 57.13 4.16 7.82
実施例 8
適当な出発原料を用い実施例 7と同様な方法で表 5に示 す化合物 82〜 1 1 1、 表 6に示す化合物 1 1 8、 表 7に 示す化合物 1 2 9〜 1 3 3、 表 8に示す化合物 145〜 1 52及び表 9に示す化合物 1 6 1〜 1 6 8を合成した。 実施例 9
4 - [ 3— C4ーァ ミ ノ フ エニル） 一 2—才キソォキサゾ リ ジン一 5—ィル] メ トキシ安息香酸メ チルの合成
実施例 3で得られた 4一 [3— （4一二ト ロフヱニル） 一 2 —ォキソォキサゾリ ジン一 5 —ィル] メ トキシ安息香 酸メチル （化合物 5 0 ) 3. 0 gの酢酸 （6 0 m l ) 溶液 に、 6 0 °Cにて亜鉛粉末 6. 0 gを加え、 同温にて 3時間 撹拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣にエタノールを加えて晶出物を濾取し、 標記化合物 (化合物 1 1 2 ) を 3. 0 g (収率定量的) 得た。
融点 ： 1 3 9〜 1 4 2。C
NMRスペク トル （D M S O— d 6 ) δ
3.81 CI H, d d , X = 8.9 ， 6.3 H z ) , 3.82 (3 H, s ) , 4.12 (1 H, d d， J = 9.2 , 8.9 H z ) , 4.30 (1 H, d d, J =11.2, 5.3 H z ) , 5.0 (1 H， m) ， 6.58 (2 H, d, J =8.6 H z ) , 7.09 (2 H, d, J =8. 9H z ) ， 7.1δ (2 H, d, J = 8.6 H z ) ， 7.93 (2 H， d, J = 8 .9H z )
M A S Sスペク トル （E I ) m /z 3 4 2 (M+ ) 実施例 1 0
4一 [ 3 - ( 4 —ァセ トアミ ドフエニル） 一 2—才キソォ キサゾリジン一 5 —ィル] メ トキシ安息香酸メチルの合成 実施例 9で得られた、 4一 [3— （4一アミ ノ フヱニル） 一 2 —ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシ安息香 酸メチル （化合物 1 1 2 ) 3. 0 gの徘酸 （6 0 m 1 ) 溶 液に、 室温にて無水酡酸 1. 2 m l を滴下し、 同温にて 1 時間撹拌した。 晶出物を濾取後、 エタノールで洗浄し、 標 記化合物 （化合物 1 1 3 ) を 3. 0 5 g (収率 9 9 得
点 8 8 9 0 °C
NMRスペク トル （DM S O— d„ ) δ 2.03 (3 H, s ) , 3.82 (3 H, s ) , 3.91 (1 H， d d, J =8.9 , 6.3 H z ) , 4.21 (1 H, d d, J = 9.1 , 8. 9 H z ) , 4.33 ( 1 H， d d， J = 11.0, 5.3 H z ) , 4. 39 (1 H, d d, J =11.0, 3.3 H z ) , 5.07 (1 H， m) ， 7.08 (2 H, d, J =8.9 H z ) , 7.50 (2 H, d , J =9.2H z ) , 7.60 (2 H, d, J = 9.2 H z ) , 7.93 (2 H， d , J = 8.9 H z ) ， 9.95 (1 H， s )
1 / ^ H0 0と して） 元素分析 （C20H2()N2 0 2
C H N 計算値 61.77 5.31 7.20 測定値 61.55 5.20 7.07 実施例 1 1
4一 [ 3 - (4ーァ ミ ノ フエニル） 一 2—ォキソォキサゾ リ ジン一 5—ィル] メ トキシ安息香酸 塩酸塩の合成 実施例 7と同様な方法で、 4一 [ 3— （4一二 トロフエ ニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシ 安息香酸メチルの代わりに、 実施例 9で得られた 4一 [ 3 一 （4一アミ ノ フヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5一ィル] メ トキシ安息香酸メチル （化合物 1 1 2) を使 用して反応を行ない、 標記化合物 （化合物 1 1 4) を収率 6 4 %で得た。
融点 ： 24 8〜 25 2 °C (分解）
N M Rスペク トル （ D M S 0— d 6 ) δ
3.91 (1 Η, d d, J = 8.9 , 6.3 H z ) , 4.21 (1 H， d d， J =9.2 , 8.9 H z ) , 4.33 (1 H, d d, J =10.
9, 5.3 H z ) , 4.38 (1 H, d d, J =10.9, 3.3 H z)
, 5.10 CI H, m) , 7.05 (2 H, d, J =8.9H z ) , 7.
50 (2 H, d , J = 8.9 H z ) , 7.69 (2 H, d， J =8.
9 H z ) ， 7.90 (2 H, d, J = 8.9 H z )
元素分析 （C17H16N2 Or * H C 1 として）
c H N
計算値 55.96 4.70 7.68
測定値 55.65 4.64 7.69
実施例 1 2
4一 [ 3— （ 4一ァセ トア ミ ドフエニル） 一 2—才ヰソォ キサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシ安息香酸の合成
実施例 1 0 と同様な方法で、 4一 [3 - (4一アミ ノ フ ヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキ シ安息香酸メチルの代わりに、 実施例 1 1で得られた 4一 [ 3— （4一ア ミ ノ フヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジ ンー 5—ィル] メ トキシ安息香酸 （化合物 1 1 4) を使用 して反応を行ない、 標記化合物 （化合物 1 1 5 ) を収率 8 8 %で得た。
融点 ： 2 8 8〜 2.9 1 °C
NMRスぺク トル （DM S O— d6 ) <5
3.91 (1 H, d d , J =8.9, 6.3 H z ) , 4.21 ( 1 H , d d, J =9.2, 8.9 H z ) , 4.33 (1 H, d d， J =10.9 ,
5.3 H z ) , 4.38 (1 H, d d, J =10.9 , 3.3 H z ) ,
5.07 (1 H， m) , 7.04 (2 H, d , J = 8.9 H z ) , 7.
51 (2 H, d, J =8.9 H z ) , 7.6.0 (2 H, d, J = 8.
9 H z ) , 7 .90 (2 H, d, J =8.9H z ) , 9.94 (1 H, s ) , 12.64 (1 H, s )
元素分析—（C 19H18N2 Og と して）
c H N
計算値 61.62 4.90 7.56
測定値 61.30 4.93 7.54
実施例 1 3
4一 （ 3—べンゾィルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5— ィル） メ トキシ安息香酸の合成
実施例 5で得られた 4一 （ 3—べンゾィルー 2—ォキソ ォキサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシ安息香酸べンジル (化合物 1 2 0 ) 3. 8 gの酢酸 （5 0 m l ) 、 N， N - ジメチルホルムアミ ド (2 5 m l ) 溶液に 1 0 %パラジゥ ム炭素 （1. 0 g) を加え、 水素気流下、 6 0 °Cにて 5時 間撹拌した。 反応液を濾過後、 瀘液を減圧下濃縮し、 得ら れた残渣にエタノールを加えて晶出物を濾取し、 標記化合 物 （化合物 1 3 4) を 2 3 5 m g (収率 8 %) 得た。
融点 ： 2 1 9〜2 2 1 °C
NMRスペク トル （DMS O— d6 ) δ
3.96 (1 H， d d， J =10.6 , .5.9 H z ) ， 4.24 (1 H, d d, J =10.6, 8.9 H z ) ， 4.42 (2 H, m) ， 5.12
(1 H, m) ， 7.08 (2 H, d, J =8.9H z ) ， 7.4-7.7
C4 H, m) , 7.85-7.95 (3 H, m)
元素分析 （C18H15N 06 として）
C H N
計算値 63:34 4.43 4.10
測定値 63.24 4.37 4.07
実施例 1 4
4一 [3— （4一メチルベンゼンスルホニル） 一 2—ォキ ソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシ安息香酸の合成 実施例 1 3 と同様な方法で、 4一 （ 3—ベンゾィルー 2 一ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシ安息香酸べ ンジルの代わりに、 実施例 5で得られた 4一 [ 3 - (4 - メチルベンゼンスルホニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン 一 5—ィル] メ トキシ安息香酸ベンジル （化合物 1 2 3 ) を使用して反応を行ない、 標記化合物 （化合物 1 3 5 ) を 収率 6 2 %で得た。 融点 ： 2 5 2〜 2 5 4 °C
NMRスペク トル （D M S O— d„ ) δ
ο
2.46 (3 H, s ) , 3.99 (1 H, d d , J =9.2 , 5.6 H z ) ， 4.21-4.33 (3 H， m) ， 5.07 (1 H'， m) , 6.80 (2 H, d, J =8.9H z、） ， 7.52 (2 H， d， J =8.2H z ) , 7.86 (2 H, d， J =8.9 H z ) , 7.90 (2 H, d , J =8.2H z ) 元素分析 （C 18H17N 07 S と して）
C H N 計算値 55.24 4.38 3.58 測定値 55.26 4.36 3.60 実施例 1 5
4 - ( 3—フヱニルー .2—チォォキソォキサゾリ ジン一 5 一ィル） メ トキシ安息香酸の合成 実施例 5で得られた 4一 （ 3—フヱニルー 2—チォォキ ソォキサゾリ ジン一 5 —ィル） メ トキシ安息香酸メ チル (化合物 1 6 9 ) 7 5 0 m gの 7 5 %エタノ ール （ 8 0 m 1 ) 溶液に 0. 5規定水酸化カ リウム水溶液 （8. 7 m l ) を加え、 室温にて 5日間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 希塩酸を加え晶出物を濾取し、 標記化合物 （化合物 171) を 2 3 5 m g (収率 3 3 %) 得た。
融点： 2 1 4〜2 1 5 °C
NMRスペク トル （DMS O— d6 ) δ
3.45 (1 H， d d, J =11.2 ， 8· 6 H z ) ， 3.66 (1 H， d d, J =11.2 , 6.6 H z ) , 4.36 (1 H, d d, J =10.
9 , 5ノ9 H z) , 4.44 CI H, d d, J =10.9 ， 3.4 H z )
， 5.08 (1 H, m) , 6.88 (2 H， d, J = 7.3 H z ) , 6.95-7.4 (5 H, m) ， 7.93 (2 H, d, J =8.9 H z) ,
12.69 (1 H, s )
元素分析 （C17H15N 04 Sとして)
C H N
計算値 61.99 4.59 4.25
測定値 99 4.60 4.09
実施例 16
4一 [ (4 S , 5 S) 一 (一） 一 .3— （4ーメ トキシフエ ニル） 一 4一メチルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィ ル:！ メ トキシベンズアルデヒ ドの合成 一
参考例 1 4で得られた 4一 [ (4 S， 5 S) — （一） 一 3 - ( 4ーメ トキシフエ二ル） 一 4ーメチルー 2—ォキソ ォキサゾリ ジン一 5—ィル】 メ トキシベンゾニ ト リル 0. 8 8 gの 8 0 % 蟻酸水 （2 5 m l ) 溶液に、 ラネーニッ ゲル 1. 8 gを加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を重曹水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過 後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロ マ トグラフィ ーにかけ、 へキサン一酢酸ェチル勾配溶出に よって精製し、 標記化合物 （化合物 1 7 2 ) を 0. 7 1 g (収率 8 0 %) 得た。
融点 ： 1 1 5〜 1 1 6。C
比旋光度 ： [ ] D 25=— 68.99 。 （c=1.0,CHCl3 ) NMRスペク トル （C D C 1 3 ) δ
1.39 (3 H, d, J =6.0H z ) , 3.82 (3 H, s ) , 4.31 (2 H, d, J =4.6H z ) , 4.37 (1 H, d q, J =4.9 , 6.3 H z ) , 3.52 (1 H, d t , J = 4.9 , 4.6 H z ) , 6.94 (2 H, d, J =8.9 H z ) ， 7.04 (2 H， d， J =8. 9H z ) , 7.31 (2 H, d， J =8.9 H z ) , 7.87 (2 H, d, J =8.9H z ) , 9.92 (1 H， s )
元素分析 （ C 19H19N 05 と して）
C H N
計算値 66.85 5.61 4.10
測定値 67.02 ·5.82 4.30
実施例 1 Ί 4一 [ (R) — （一） 一 3— （4ーメ トキシフエニル） 一
5—メチルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ ト キシベンズアルデヒ ドの合成
実施例 1 6 と同様な方法で、 4一 [ ( 4 S， 5 S ) 一 (一） - 3 - ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 4ーメチルー 2 一ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシベンゾニト リルの代わり に、 参考例 1 5で得られた 4一 [ (R) — (一） 一 3— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 5—メチルー 2 一ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシベンゾニト リルを使用して反応を行ない、 油状の標記化合物 （化合物
44) を収率 8 5 %で得た。
比旋光度 ： [a] D 5=— 75,79 。 ' （c=1.0，CHC ) N M Rスペク トル （ C D C 1 0 ) δ
1.69 (3 H， s ) ， 3.80 (1 H， d , J = 8.9 H z ) , 3. 81 C3 H, s ) ， 4.07 (1 H， d, J =9.6 H z ) , 4.13 (1 H, d， J =8.9 H z ) , 4.21 (1 H, d， J = 9.6 H z) , 6.92 (2 H, d, J = 9.2 H z ) , 7.01 (2 H, d, J =8.9H z ) ， 7.46 (2 H, d, J =9.2 H z ) ， 7. 85 (2 H， d, J=8.9H z) , 9.90 (1 H, s )
元素分析 （C 19H19N2 05 · 1 Z5 H2 0として）
C H N
計算値 66.16 5.67 4.06 測定値 66.32 5.66 4.09
実施例 1 8
4 - [ ( S ) 一 （ + ) — 3— （4ーメ トキシフ エ二ル） 一
5—メ チルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ ト キシベンズアルデヒ ドの合成
実施例 1 6 と同様な方法で、 4 一 [ ( 4 S , 5. S ) 一 (一） 一 3— (4—メ トキシフ エ二ル） 一 4一メ チル一 2 一ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシベンゾニ ト リルの代わり に、 参考例 1 6で得られた 4 一 [ ( S ) - (+ ) — 3— （4ーメ トキシフ エ二ル） 一 5—メ チルー 2 一ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシベンゾニ ト リルを使用して反応を行ない、 油状の標記化合物 （化合-物
4 9 ) を収率 8 5 %で得た。
比旋光度 ： [a] D 2a= + 72.39 。 （c=1.0，CHCし ）
NMRスペク トル （C D C 1 3 ) δ
1.69 (3 Η, s ) , 3.80 (1 Η, d, J = 8.9 H z ) , 3. 81 (3 Η， s ) , 4.07 (1 Η, d, J = 9.6 H z ) , 4.13 (1 Η, d， J =8.9 Η ζ ) , 4.21 (1 Η, d, J = 9.6 H z ) , 6.92 (2 Η, d, J = 9· 2 Η ζ ) , 7· 01 (2 Η， d, J =8.9Η ζ ) , 7.46 (2 Η, d， J = 9.2 H z ) , 7. 85 (2 Η, d , J =8.9Η ζ ) , 9.90 (1 Η, s )
元素分析 （C inH 9N 2 05 - 1 /5 H2 0と して） c H N
計算値 66.16 5.67 4.06
測定値 66.3 5.77 4.04
実施例 1 9
4一 [3— （4—ホルミルフエニル） 一 2—ォキソォキサ ゾリ ジン一 5—ィル】 メ トキシベンズアルデヒ ドの合成 実施例 1 6 と同様な方法で、 4一 [ (4 S , 5 S ) - (一） 一 3— （4ーメ トキシフェニル） 一 4ーメチルー 2 一才キソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシベンゾ二ト リルの代わりに、 実施例 2で得られた 4一 [ 3— （4ーシ ァノフェニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシベンズアルデヒ ド （化合物 34) を使用して反応 を行ない、 標記化合物 （化合物 1 Ί 3) を収率 89 %で得 融点： 1 3 0〜 1 3 2°C
N M Rスペク トル （ C D C I 9 ) δ
4.15 (1 Η, d d , J =11.9 , 5.9 H z ) ， 4.27-4.41 C3 H, m) ， 5.04-5.14 (1 H, m) ， 7.02 (2 H, d, J =8.9 H z ) , 7.78 (2 H, d , J =8.9H z ) ， 7.86 (2 H， d， J =8.9 H z ) , 7.93 (2 H, d , J =8.9H z ) ， 9.91 (1 H， s ) , 9.97 (1 H, s )
元素分析 （C18H15N 05 として） c H N
計算値 66.46 4.65 4.31
測定値 66.39 4.70 4.60
実施例 2 0
4一 [ 3— （4一ク ロ口フエニル） 一 2—ォキソォキサゾ リ ジン一 5—ィル] メ トキシベンジルアルコールの合成 実施例 2で得られた 4一 [ 3— （4ークロロフヱニル） 一 2—ォキゾォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシベンズ アルデヒ ド （化合物 7) 1. 0 0 gのメ タノ ール （ 3 0 m 1 ) 溶液に水素化ほう素ナ ト リ ウム （1 1 4m g) を加え、 6 0°Cにて 5分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 得ら れた残渣に 5 %塩酸水を加え、 齚酸ェチルで抽出し、 食塩 水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 濾液を 減圧下濃縮した。 得られた残渣をエタノールで再結晶し、 標記化合物 （化合物 1 7 4 ) を 8 6 2 m g (収率 8 6 %) 得た。
融点 ： 1 4 9〜 1 5 0°C
NMRスペク トル （C D C 1 3 ) δ
4.05 (1 H, d d, J =8.9, 5.9 H z ) , 4.18 (1 H, t ,
J =8.9H z ) ， 4.23 (2 H, d， J =4.6H z ) , 4.63 (2
H, s ) ， 4.95-5.03 (1 H， m) , 6.89 (2 H, d， J
= 8.9 H z ) , 7.30 (2 H, d , J = 8.9 H z ) , 7.35 (2 H， d， J=9.2H z ) ， 7.53 (2 H, d， =9.2H z ) として)
17H16N O 4 C 1
C H N 計算.値 61.18 4.83 4.20 測定値 61.40 4.74 4.27 実施例 2 1
4一 [ 3— （ 4一 ト リル) 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシベンジルアルコールの合成 実施例 2 0 と同様な方法で、 4一 [3— （4一クロロフ ヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジンー 5—ィル] メ トキ シベンズアルデヒ ドの代わりに、 実施例 2で得られた 4一 [ 3— （ 4一 ト リル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5— ィル] メ トキシベンズアルデヒ ド （化合物 20 ) を使用し て反応を疔ない、 標記化合物 （化合物 1 7 5 ) を収率 6 3 %で得た。 融点 ： 1 6 3〜 1 6 5 °C
NMRスぺク トル （C D C 1 3 ) δ
2.34 C3 Η, s ) , 4.0 (1 Η, d d, J =8.9, 5.9 H z)
， .18 (1 H， d d, J =8.9, 8.6 H z ) ， 4.22 (2 H , d， J =4.6H z ) , 4.63 (2 H, s) ， 4.92-5.04 (1 H, m) ， 6.89 (2 H, d, J =8.6 H z) , 7.19 (2 H, d, J = 8.6 H z) ， 7.30 (2 H, d， J =8.6H z ) ， 7.44 (2 H, d , J =8.6H z )
元素分析 （ C 18H19N 04 と して）
C H N
計算値 69.00 6.11 4.47
測定値 69.06 6.24 4.40
実施例 2 2
4 - [ 3— （ 4—ク ロ口フ エニル） 一 2 —才キソォキサゾ リ ジン一 4一ィル] メ トキシ安息香酸メチルの合成
参考例 1 9で得られたメ タ ンスルホン酸 3— （ 4一ク ロ ロフヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4ーィルメ チ ル 1. 5 0 g及び 4ー ヒ ドロキシ安息香酸メ チル 0. 8 0 gを N, N—ジメチルホルムア ミ ド 2 0 m l に溶解し、 無 水炭酸カ リ ウム 0. 8 0 gを加え、 6 0 °Cにて 1 2時間攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 水を加え得ら; ίτた残渣を メ タノ一ルで再結晶し、 標記化合物 （化合物 1 7 6 ) を 1. 6 0 g (収率 9 0 %) 得た。
融点 ： 1 3 5〜 1 3 6で
元素分析 と して）
(C 18 H16N Q 5 C 1
C H N
計算値 59.76 4.46 3.87
測定値 59.67 4.56 3.96
実施例 2 3 4一 （ 3—フエ二ルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4ーィ ル） メ トキシ安息香酸メチルの合成
実施例 2 2と同様な方法で、 メ 夕 ンスルホン酸 3— （4 —クロロフヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4ーィ ルメチルの代わりに参考例 2 0で得られたメ夕 ンスルホン 酸 3—フエ二ルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4一ィルメ チルを使用して反応を行ない、 標記化合物 （化合物 177) を収率 6 0 %で得た。
融点 ： 1 5 8〜： L 5 9 °C ―
元素分析 （C18H17N05 と して）
C H N
計算値 66.05 - 5.23 4.2 &
測定値 66.09 5.21 4.34 ' 実施例 2 4
4一 [3— （4一クロ口フエニル） 一 2—ォキソォキサゾ リ ジン一 4一ィル] メ トキシベンズアルデヒ ドの合成 実施例 2 2と同様な方法で、 4ーヒ ドロキシ安息香酸メ チルの代わりに 4ーヒ ドロキシベンズアルデヒ ドを使用し て反応を行ない、 標記化合物 （化合物 1 7 8) を収率 9 2 %で得た。
融点 ： 1 0〜― 12 2 °C
元素分析 （C 17Hly1N04 C 1 として） C H N 計算値 61.55 4.25 4.22 測定値 61.48 4.70 4.22 実施例 2 5
4一 [ 3— （ 4ーク ロ ロ フヱニル） 一 2—才キソォキサゾ リ ジン一 4一ィル] メ トキシ安息香酸の合成
実施例 22で得られた 4一 [3— （4一クロロフヱニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4ーィル] メ トキシ安息香 酸メ チル （化合物 1 7 6) 1. 30 gの酢酸 （1 8 m l ) 、 濃塩酸 （ 1 0 m l ) 溶液を 2 4時間加熱還流した。 反応液 を減圧下濃縮後、 得られた残渣を酢酸一水で再結晶し、 標 記化合物 （化合物 1 7 9 ) を 0. 8 0 g (収率 6 4 %) 得 た。 ' 融点 ： 2 1 9〜 2 2 1 °C
17H14N O 5 C 1 と して）
C H N 計算値 66.05 5.23 4.28 測定値 66.09 5.21 4.34 実施例 2 6
4一 （ 3—フ ヱニルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4ーィ ル） メ トキシ安 M香酸の合成
実施例 2 5 と同様な方法で、 4一 [ 3— （ 4ークロ ロ フ ェニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4ーィル] メ トキ シ安息香酸メチルの代わりに、 実施例 2 3で得られた 4一 ( 3—フヱニルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 4一ィル） メ トキシ安息香酸メチル （化合物 1 7 7) を使用して反応 を行ない、 標記化合物 （化合物 1 8 0 ) を収率 6 1 %で得 た。 ,
融点 ： 2 5 5〜2 5 7 °C
Z5 H 0として）
17H15N O 5 - 1
C H
計算値 64.43 4.90 4.42 測定値 64.57 4.81 4.39 実施例 2 7
4一 （ 3—フェニルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィ ル） メ トキシ桂皮酸の合成
実施例 2で得られた 4一 （ 3—フエ二ルー 2—才キソォ キサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシベンズアルデヒ ド （化 合物 1 9) 2 5 0 m g及びマロン酸 1 3 1 m gをピリ ジン 1 m 1 に溶解し、 ピぺリ ジン 0. 0 5 m l を加え、 1 0 0 °Cにて 3時間攪拌した。 1 0 %硫酸を加え、 得られた残渣 をメタノールで洗浄し、 標記化合物 （化合物 1 8 1) を 2 4 0 m g (収率 8 4%) 得た。
融点 ： 23 9〜 2 4 0 °C N MRスぺク トノレ （DM S O— d6 ) δ
3.93 (1 H, d d， J =9.2, 6.3 H z ) , 4.26 (1 H, d d, J =9.2, 8.9 H z ) , 4.30 (1 H, d d， J =11.2 ， 5.6 H z ) , 4.36 (1 H, d d , J =11.2 , 3.6 H z ) , 5.03-5.12 (1 H, m) ， 6.39 (1 H， d， J =15.8 H z ) , 7.00 (2 H, d， J =8.9 H z ) ， 7.14 (1 H， t， J = 7.3 H z ) , 7.41 (2 H, d d, J = 8.2 , 7.3 H z ) , 7.52-7.67 (5 H， m)
元素分析 （C19H17N 05 と して）
C H N
計算値 67.25 5.05 4.13
測定値 67.59 4.95 4： 28
実施例 2 8
適当な出発原料を用い実施例 2 7 と同様な方法で表 1 4 に示す化合物 1 8 2〜 1 8 4を合成した。
実施例 2 9
4一 （ 3—フ ヱニルー 2—ォキソォキサゾリ ジ ン一 5—ィ ル） メ トキシ桂皮酸メ チルの合成
実施例 2 7で得られた 4一 （ 3—フ ヱニルー 2—ォキソ ォキサゾリ ン一 5—ィル） メ トキシ桂皮酸 （化合物 1 8 1 ) 2 0 O m gをメタノール 2 O m 1 に溶解し、 濃硫酸 0. 0 5 m l を加え、 1 6時間加熱還流した。 反応液を減圧下 濃縮後、 得られた残渣を水、 メダノールで洗浄し、 標記化 合物 （化合物 18 5 ) を 1 9 5 m g (収率 94%) 得た。 融点 ： .179〜 18 1 °C
N M Rスペク トル （ C D C 1 0 ) δ
3.79 (3 H, s) ， 4.06 (1 H， d d, J =8.9, 5.9 H z )
， 4.22 (1 H， d d, J =8.9， 7.6 H z ) ， 4.25 (2 H， d, J =4.6H z ) , 4.95-5.04 (1 H, m) ， 6.32 (1 H， d, J =15.8 H z ) , 6.91 (2 H, d， J =8.9 H z ) ,
7.16 (1 H, d d， J = 8.2 ， 7.3 H z ) ， 7.36-7.67 (7 H, m)
元素分析 （C2QH19N 05 として）
C H N
計算値 67.98 5.42 3.96
測定値 67.51 5.66 3.97
実施例 3 0
適当な出発原料を用い実施例 29と同様な方法で表 14 に示す化合物 18 6〜 188を合成した。
実施例 3 1
3 - [ 4一 （ 3—フヱニルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシフエニル] プロ ピオン酸メチルの合成 実施例 29で得られた 4一 （ 3—フエ二ルー 2—ォキソ ォキサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシ桂皮酸メチル （化合 物 1 8 5 ) 1. 7 5 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 5 0 m l ) 溶液に 1 0 %パラジゥム炭素 （ 2 0 0 m g) を加え、 水素 気流下、 室温、 3気圧にて 2. 5時間攪拌した。 反応液を 濾過後、 濾液を減圧下濃縮し、 メ タノールで洗浄し、 標記 化合物 （化合物 1 8 9 ) 1. 5 9 g (収率 8 8 %) を得た。 融点 ： 1 3 8〜 1 3 9 °C
NMRスペク トル （C D C l n ) δ
2.59 (2 H, t , J =7.6H z ) ， 2.90 (2 H, t， J =7.6 H z ) , 3.66 (3 H, s ) , 4.06 (1 H, d d, J =8.9, 5.9 H z ) ， 4.15-4.24 (3 H， m) , 4.93—5.02 (1 H， m) , 6.83 (2 H, d, J = 8.6 H z ) , 7.12 (2 H， d, J =8.6 H z ) , 7.16 (1 H, t , J =6.6H z ) , 7.39 (2 H, d d, J = 8.6 , 6.6 H z ) , 7.57 (2 H， d， J =8.6 H z )
元素分析 （C2QH21N 05 と して）
C H N
計算値 67.59 5.96 3.94
測定値 67.67 5.96 3.93
実施例 3 2
適当な出発原料を用い実施例 3 1 と同様な方法で表 1 4 に示す化合物 1 9 0、 1 9 1を合成した。
実施例 3 3 適当な出発原料を用い実施例 25と同様な方法で表 14 に示す化合物 1 92、 19 3を合成した。
実施例 34
3— { 4 - [3— （4ーク.ロロフエニル） 一 2—才キソォ キサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシフヱ二ル} プロピルァ ルコールの合成
実施例 3 2で得られた 3— {4一 [3— （4一クロロフ ェニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキ シフエ二ル} プロピオン酸メチル （化合物 1 9 1 ) 7 5 0 m gのテトラヒ ドロフラン （1 5 m l：) 溶液に水素化アル ミニゥムリチウム （5 9 m g) を加え、 窒素気流下、 氷冷 下 4 0分間攪拌した。 反応液に 5 %塩酸水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾燥 し、 濾過後、 瀘液を減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマ トグラフィ ーにかけ、 へキサン一酢酸ェチル勾 配溶出によって精製し、 標記化合物 （化合物 1 94) を 4 98 m g (収率 7 1 得た。
融点 ： 1 19〜 120°C
NMRスペク トル （C D C 1 ） δ
1.27 (1 H, b r一 s ) , 1.80-1.91 (2 H, m) , 2.66 (2 H， t , J=7.6H z ) , 3.67 (2 H, t , J =6.3H z ) , 4.04 (1 H， d d, J =8.9, 5.9 H z ) , 4.17 (1 H, t , J =8.9H z ) , 4.20 (2 H, d , J =4.6H z ) , 4.89 -5.02 (1 H, m) , 6.83 (2 H, d， J = 8.6 H z ) , 7.12 (2 H， d , J =8.6 H z ) , 7.34 (2 H, d， J =8. 9H z ) , 7.52 (2 H, d， J =8.9H z )
元素分析 （C 19H.2()N 04 C 1 と して）
C H N
計算値 63.07 5.57 3.87
測定値 62.77 5.56 3.87
実施例 3 5
3— [ 4一 （ 3—フヱニルー 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシフエニル] プロ ピルアルコールの合成 実施例 3 4 と同様な方法で、 3— {4 - [ 3— （4ーク ロロフエニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシラヱ二ル} プロ ピオン酸メ チルの代わりに、 実施 例 3 1で得られた 3— [4一 （ 3—フエ二ルー 2—ォキソ ォキサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシフヱニル] プロ ピオ ン酸メチル （化合物 1 8 9 ) を使用して反応を行ない、 標 記化合物 （化合物 1 9 5 ) を収率 4 8 %で得た。
融点 ： 1 2 3〜 1 2 4 °C
NMRスペク トル （ C D C 1 3 ) δ
1.27 (1 H, b r— s ) ， 1.81-1.91 (2 H， m ) , 2.66 (2 H, t , J =7.6H z ) , 3.66 (2 H, t， J =6.4H z ) ， 4.06 (1 H, d d, J =8.9, 5.9 H z ) , 4.14-4.25 (3 H, m) , 4.93-5.02 (1 H, m) , 6.83 ( H, d, -
J =8.6 H z ) , 7.12 (2 H, d , J =8.6 H z ) , 7.14 (1 H， t， J =6.6H z ) , 7.39 (2 H, d d, J =8.6 ，
6.6 H z ) , 7.56 (2 H, d , J = 8.6 H z)
元素分析 （C19H21N04 として）
C H N
計算値 69.71 6.47 4.28
測定値 69.81 6.61 - .34
実施例 3 6
3 - {4一 [3— （2—ピリ ジル） 一 2—才キソォキサゾ リ ジン一 5—ィル] メ トキシフヱ二ル} 一 2—ブロモプロ ピオン酸メチルの合成
参考例 2 1で得られた 4一 [3— （2—ピリ ジル） 一 2 —ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ小キシァニリ ン 3.
3 0 gのメ タノール （40m l ) 、 アセ トン （ 10 m 1 ) 、
47 %臭化水素酸水 （8. 0 g) 溶液に、 亜硝酸ナ ト リ ウ ム 0. 9 0 gを加え、 氷冷下、 0. 5時間攪拌した。 次い でアク リル酸メチル （6. 4m 1 ) を加え、 4 0。Cにて酸 化第一鋦 （256 m g) を加え、 同温で 20分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液をアンモニア水、 食塩水で順次洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ーにかけ、 へキ サン一酢酸ェチル勾配溶出によって精製し、 油状の標記化 合物 （化合物 1 9 6 ) を 2. 7 g (収率 5 3 %) 得た。
NMRスぺク トル （C D C 1 3 ) δ
3.18 (1 Η, d d, J =14.2 , 7.9 H z ) , 3.40 ( 1 H , d d， J =14.2 , 8.6 H z ) , 3.72 (3 H, s ) , 4.2-4. 45 (4 H， m) , 5.02 (1 H， m) ， 6.79 (2 H, d， J = 8.9 H z ) , 7.05 (1 H, d d， J =5.0, 4.0 H z ) , 7.39 (2 H, d, J =8.9H z ) , 7.73 (1 H, d d d, J =8.6, 5.0 ， 1.0 H z ) , 8.24 (1 H, d, J =8.6H z ) , 8.34 (1 H, d d, J =4.0, 1.0 H z )
実施例 3 7
3 — [ 4一 （ 3—フ エ二ルー 2—ォキソォキサ、/リ ジン一 5—ィル） メ トキシフエニル] 一 2—ク ロ 口プロ ピオ ン酸 メ チル及び 3 — { 4 - [ 3 — （ 4一ク ロ口フエニル） 一 2 一ォキソォキサゾリ ジン一 5 —ィル] メ トキシフヱ二ル} — 2 —ク ロ口プロ ピオン酸メ チルの合成
実施例 3 6と同様な方法で、 4 ·~ [3— (2—ピリ ジル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシァニ リ ンの代わりに、 参考例 2 2で得られた 4一 [ 3 — （4 ーク ロ ロフ エニル） 一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシァニリ ン及び 4一 （ 3—フヱニルー 2—才キソォ キサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシァニリ ンの混合物 2. 8 9 gを使用し、 4 7 %臭化水素酸水の代わりに濃塩酸を 使用して反応を行ない、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ 一にかけ、 へキサンー酡酸ェチル勾配溶出によつ て精製し、 3— [4一 （ 3—フヱニルー 2—ォキソォキサ ゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシフエ二ル] 一 2—クロロブ 口ピオン酸メチル （化合物 1 9 7 ) を 2 1 0 m g及ぴ 3— {4一 [3— （4ーク πロブェニル） 一 2—ォキソォキサ ゾリ ジン一 5—ィル] メ トキシフエ二ル} 一 2—クロロブ 口ピオン酸メチル （化合物 1 9 8 ) を 1 8 O m g得た。
3— [4一 （ 3—フヱニルー 2—ォ午ソォキサゾリ ジン一 5—ィル） メ トキシフエ二ル] 一 2—クロロプロビォン酸 メチル
融点 ： 8 3〜 84 °C
NMRスぺク トル (C D C 1 ) δ
3.12 (1 H， d d, J =14.2 ， 7.6 H z ) , 3.31 (1 H， d d, J =14.2 ， 7.1 H z ) , 3.74 (3 H, s ) , 4.06 CI H, d d, J =8.8, 6.1 H z ) ， 4.17-4.24 (3 H, m) , 4.40 (1 H, d d , J =7.6, 7.3 H z ) , 4.97 (1 H, m) ， 6.85 (2 H， d， J =8.6 H z ) ， 7.10-7.20 (3 H， m) ， 7.40 (2 H, d d, J = 7.6 H z )
7.57 (2 H, d， J = 7. 6 H z )
元素分析 ( C N 0 5 C 1 と して）
20" 20
C H N
計算値 61.62 5.17 3.59
測定値 61.71 5.07 3.63
3 — { 4 - [ 3 — （ 4一ク ロ口フエニル） 一 2—才キソォ キサゾリ ジン一 5 —ィル] メ トキシフ ヱ二ル} 一 2—ク ロ 口プロ ピオン酸メ チル
融点 ： 9 4〜 9 5 °C
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 ) δ
3.10 (1 H， d d , J =14.2 , 7.2 H z ) , 3.29 (1 H， d d , J =14.2 , 7.2 H z ) , 3.73 (3 H , s ) , 4.00 (1 H， d d , J =8.9, 5.9 H z ) , 4.11-4.23 (3 H， m) , 4.40 (1 H, d d , J =7.6, 7.3 H z ) , 4.95 (1 H, m) ， 6.83 (2 H， d , J = 8.6 H z ) , 7.13 (2 H, d , J =8.6H z ) , 7.32 (2 H, d , J = 8.9 H z ) , 7. 50 (2 H, d , J = 8.9 H z )
元素分析 （C 2()H 19N 05 C 1 2 と して）
C H N
ΐ十算値 56.62 4.51 3.30 測定値 56. 70 4. 44 3. 30 以下に本発明の実施例で合成される化合物の構造及び物 性を示す
表 1
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
ο
表 1 (つづき') 化合物 χ·、1
Figure imgf000104_0001
R -、J 融点（。c) 収率 (%) 元衆分析値 （％) 番 号 · 計算値 （分析値）
C H N
1 7 -CI ' H H 113-115 69 61.55 4.25 4.22
(61.52 4.25 4.26)
8 2-F 4 - Br H 130-133 87 51.80 3.32 3.55 '
(51.78 3.34 3,61)
9 4 - F H H 161-164 75 64.76 4,48 .
(64.72 4.44 4.41)
10 - 2-F 4-F H 129 131 79 61.26 3.93 4.20
(61.29 4.07 4· 20)
11 2-F 4-F 6-F 115-116 53
12 3 - F 4-F H 141-143 ' 67 61.26 3.93 4.20
(61.31> 3.97 4.15)
CO oo
表 1 (つづき）
Figure imgf000105_0001
表 1 (つづき）
Figure imgf000106_0001
n
^ ω 表 1 (つづき）
Figure imgf000107_0001
(つづき）
Figure imgf000108_0001
表 2
Figure imgf000109_0001
表 2 (つづき） 化ノレ合入 i物Wrt RlR ( c) 収率 (%) 兀素分析値 (%) 又は H-NMR
R 一 Β - 香 算値 （分析値) (DMSO-c
C H N
4.00 (IH, dd) , 4.30 (IH, dd) ,
4.40 (lH,dd) , 4.46(lH,dd) f
38 135-137 27 5.16 (lH,m) ,7.17 (2H,d) ,
-CH2- 7.45 (lH,dd) ,7.89(2H,d) , 8 · 05 (IH, ddd) ,8.36 (IH, dd) , 8.80 (lH,d) ,9.89(lH,s)
3· 96 (lH,dd》 4.26 (lH'dd) ,
4.40 (lH,dd) ,4.46(lH,dd) ,
39 - • 153-155 58 5.16 (lH,m) ,7.16 (2H,d) ,
-CH2- 7.58 (lH,dd) ,7.89 (2H,d) , 8.52 (lH,dd) ,9.89 (lH,s)
表 3
Figure imgf000111_0001
表 4
Figure imgf000112_0001
ィ匕合物 τ?1 ρ5 比旋光度 (°c) 収率 元素分折値 （％) 番 号 [a] 25 D (%) 計算値 （分析値）
(濃度， 溶媒） C H N
45 4-CF3 Η Η +76.27° 132 - 133 75 59.18 3.89 3.83
(1.0rCHCl3) (59.23 3.82 3.&0)
46 -OMe Η Η + 77.04°' 103-105 79 66.05 5.23 4.28
(1.0rCHCl3) , (65, 99 - 5.38 4.65)
47 4-C1 2-F Η . + 87.59° 105-107 64 58.38 3.フ 5 4 ,00
(1.0,CHC13) (58.36 3.59 4.01)
48 4 - F 3 - F Η +63.39° 108-109 50 61.26 3.93 4.20
(1.0,CHC13) (61.32 3.92 4.19)
49 -OMe Η Me +72.39° 油状物 85 66.16 5.67 4.06
(1.0,CHC13) (•1/5 H20) (66.34 5 ,77 4.04)
表 5
Figure imgf000113_0001
表 5 (つづき）
Figure imgf000114_0001
表 5 (つづき）
Figure imgf000115_0001
表 5 (つづき） 化合物 R1 ' R2 R6 融点（°c) - 収率 (%) 元素分析値 (り )
s†算愼
C H , N y 4-CF3 H Me 丄 z—丄 3 ¾ 93
(57.73 3.99 3.60) つ
7U 3 -OMe H Me I C 95 b J . o b 0 · 0 f y
(63.85 5.29 3.94)
71 t jxie H ixie no 63.86 5.36 3.92
(63.83 5.37 3.97)
4— OEt H Me 0
73 4— O—土 s Pr u Me 152-153 92 65.44 6.01 3.63
(65.40 6.20 3.85)
74 2 -OMe 4 -OMe Me 13フ- 138 83 フ 5 4-OCF3 H Me 142-143 93
Figure imgf000116_0001
76 -Ac H Me 168-169 ' 94
0
O
Nド) 表 5 (つづき）
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
表 5 (つづき）
Figure imgf000119_0001
表 5 (つづき）
Figure imgf000120_0001
表 5 (つづき）
Figure imgf000121_0001
表 5 (つづき） 化合物 R1 R2 ' R6 融点 c) 収率 (%) 元素分析値 (%) .又は H-NMR 番 号 計算値 （分析値） (DMSO-de)
C H N
3.81 (lH,dd) ,3.82 (3H, s) , .12 (lH,dd) ,4.30(lH,dd) ,
112 4-NH H Me 139-142 100 4.36 (lH,dd) ,5.01 (ΙΗ,ιπ) ,
6. '58 (2H,d) , 7.09 (2H,d) ,
7. X8(2H,d) ,7.93 (2Η, d》
113 -NHAc H Me 188-190 99 61.77 5.31 7.20
(61.55 5.20 7.07)
114 4一 NH2 H H 248-252 64
• HCl , (分解)
Figure imgf000122_0001
115 4 -NHAc H H 288-291 88 61.62 4.90 フ.56
• (61.30 .93 7,54)
116 4-NMe2 H Me 1フ 0— 1フ2 86
Figure imgf000122_0002
n
表 6
Figure imgf000123_0001
ο 7
Figure imgf000124_0001
表 7 (つづき） ィ匕合物 R1 -A- R6 融点（°c) 収率 元素分析値 （％) 番 号 (%) 計算値 （分析値）
C H N
124 H -CH2- Me 85-86 52 66.85 5.61 4.10
(66.85 5.63 4.08)
125 Me -CH2- Me 112-113 63 67.70 5.96 3.94
(67.66 5.98 4.03)
126 CI -CH2- Me 67-70 61
Figure imgf000125_0001
127 H - CH2CH2 - Me 112-113 83 67.59 5.96 3.94
(67.72 5.95 3.94)
128 Me · - CH2CH2 - Me 143-144 84 68.28 6.28 3.79
(68.35 6.24 3.77)
129 H -CH2- H 172-174 91 66.05 5.23 4.28
(66.09. 5.53 4.33)
C O C O CO 表 7 (つづき）
Figure imgf000126_0001
^ O 8
Figure imgf000127_0001
表 8 (つづき）
Figure imgf000128_0001
表 8 (つづき）
Figure imgf000129_0001
9
Figure imgf000130_0001
表 9 (つづき）
Figure imgf000131_0001
表 9 (つづき）
Figure imgf000132_0001
1 0
R6
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
1 1
Figure imgf000134_0001
化合物 R1 R4 -Y 融点（°c) 収率 元素分析値 （％) 番 号 (%) 計算値 （分析値）
C H N
172 OMe Me 一 CHO 115-116 80
Figure imgf000134_0002
表 1 2
Figure imgf000135_0001
化合物 R1 -Y 融点 c) .収率 （％) 元素分析値 （％) 番 号 計算値 （分析値）
C H N
173 — 65 4.31
CHO CHO 130-132 89 66.46 .
(66.39 4.70 4.60)
174
— 149-150
ci CH2OH 86 61.18 4.83 4.20
(61.40 4.74 4.2フ）
175
Me "- CH2OH 163-165 63
O O
^
^ 表 1 3
Figure imgf000136_0001
表 1 4
Figure imgf000137_0001
表 14 (つづき）
Figure imgf000138_0001
表 1 5
Figure imgf000139_0001
3 8 製剤例
以下に本発明の化合物を用いた製剤例を挙げる。
製剤例 1 錠 剤
下記の配合割合で、 常法に従い錠剤を調整した。
化合物 8 1 0 0 m g
4 7 m g ト ウモロコシデンプン 5 0 m g 結晶セルロース 5 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 1 5 m g タルク 2 m g ステア リ ン酸マグネシウム 2 m g ェチノレセノレロース 3 0 m g 不飽和脂肪酸グリセリ ド 2 m g 二酸化チタ ン 2 m g
1錠当たり 3 0 0 m g 製剤例 2 顆粒剤
下記の配合割合で、 常法に従い ¼剤 ¾調整した。
化合物 8 1 2 0 0 m g マン トール 5 4 0 m g トウモロコ シデンプン 1 0 0 m g 結晶セルロース 1 0 0 m g 39 ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース 5 0 m g タルク 1 0 m g
1包当たり 1 0 0 0 m g 剤例 3 細粒剤
下記の配合割合で、 常法に従い細粒剤を調整した。
化合物 8 3 2 0 0 m g マンニ トール 5 2 0 m g ト ウモロコ シデンプン 1 0 0 m g 結晶セルロース 1 0 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 7 0 m g タルク 1 0 m g
1包当たり l O O O m g 製剤例 4 カプセル剤
下記の配合割合で、 常法に従いカプセル剤を調整した 化合物 9 3 1 0 0 m g 乳 糖 5 0 m g ト ウモロ コ シデンプン 4 7 m g, 結晶セルロース 5 0 m g タルク 2 m g ステア リ ン酸マグネシウム 1 m g 1 カプセル当たり 3 0 0 m g 製剤例 5 シロ ップ剤
下記の配合割合で、 常法に従いシロップ剤を調整した 化合物 9 8 1 g 精製白糖 6 0 g パラ ヒ ドロキシ安息香酸ェチル 5 m g パラ ヒドロキシ安息香酸プチル 5 m g 香 料 M 量 着色料 適 量 精製水 適 量
1 0 0 m l 製剤例 6 注射剤
下記の配合割合で 常法に従い注射剤を調整した
化合物 1 3 0 0 0 m g 注射用蒸留水 M 量
1ァンプル中 2 m 1 製剤例 7 坐 剤
下記の配合割合で、 常法に従い坐剤を調整した。
化合物 1 4 7 - 1 0 0 m g 41
ウイテツ ブゾール W— 3 5 1 4 0 0 m g
(登録商標、 ラ ウ リ ン酸からステア リ ン酸までの 飽和脂肪酸のモノ —、 ジ—及び ト リ ーグリセ ラィ ド混合物、 ダイナマイ トノ ーベル社製） 個当たり 5 0 0 m g 薬理試験例 1 ラ ッ ト肝切片を用いたステロール及び脂肪酸生合成系に 対する効果
下記文献を参考と して、 以下の操作に従い実施した。 エン ドゥ エー. 、 ッジタ ワイ . 、 ク ロダ ェム. 及 びタ ンザワ ケー. (Endo, A. , Tsujita, Y. , Kuroda, Μ. and Tanzawa, K. ) Eur. J. Biochem.， 77, 31-36. (1977)
即ち、 ウイスタ一系雄性ラ ッ ト （体重約 2 0 0 g ) 断頭 致死後速やかに肝臓を摘出し、 氷冷したク レプス一リ ンゲ ル （Krebs-Einger) 重炭酸緩衝液で充分灌流した。 [1- 14 C] 酢酸 （2 /zciZ ^mol ) 及び各種濃度に調整した供試 化合物を含むク レプスー リ ンゲル重炭酸緩衝液 1 m 1 中に 肝切片 l O O m gを加え 9 5 %0 5 % C 02 の混合ガ
2
ス中で 3 7 °C、 2時間反応を行った。 冷却後石油エーテル 2 m 1 を加えてステロール画分を振盪抽出し、 濃縮後 1 % ジギト二ン溶液 1 m 1 を加えた。 静置後遠心分離操作によ り沈渣として得られるステロール画分を有機溶媒で数回洗 浄し、 酢酸 1 in 1 に溶解した後、 放射活性を求めた。 供試 化合物を除いた対照群の放射活性に対し 5 0 %阻害する供 試化合物の濃度 .（ I c 5 D) を求めた。
同様な方法により、 上記操作の石油エーテル下層から塩 酸処理により得られる脂肪酸画分の放射活性を求めた。
得られた結果を表 1 6 に示す。
6
I
化合物番号
ステロ ル 脂肪酸
1 1 0. 2 5. 6
8 6. 4 2. 9
8 1 3. 7 9 1. 3 0
8 3 5. 7 4 2. 8 9
9 3 3. 2 3 1. 5 5
1 01 4. 8 0 3. 1 7
1 3 0 2 9. 5 2 o 1 4. 8 0
1 47 8. 0 8 4. 7 8
1 49 3. 3 6 1. 9 9
1 64 0. 8 4 1. 2 3
1 6 5 1. 1 5 1. ~0 9
1 7 1 34. 5 0 9. 8 1
1 7 5 4. 8 2. 7
1 8 0 7 · 1 3 3. 7
1 8 3 1 7. 4 5. 7
1 9 3 1 6. 4 3. 8
1 94 4. 8 4. 0
1 9 5 2 3. 2 7. 3 薬理試験例 2
雄性 Sprague-Dawleyラッ ト （体重約 1 3 0 g ) を 1週間 予備飼育した後、 1群 5匹に群分けをする。 供試化合物は 0. 5 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース （H PMC) 水溶液に懸濁し、 3 0 0 m g / k gの用量で毎朝 9時に 1 4日間経口投与を行った。 最終投与 24時間後にエーテル 麻酔下で開腹し、 下行大静脈より採血を行った。 血液は静 置後遠心分離を行い、 得られた血清は自動分析装置を用い た酵素法により、 血清脂質〜（トリグリセライ ド， コレステ ロール） の測定を行つた。
供試化合物の薬理活性は、 0. 5 %H PMC水溶液のみ を投与した対照群に对する低下率 （％) で求めた。
得られた結果を表 1 7に示す。 . ' 表 1 7
化合物 血清総コレステロール 血清ト リグリセライ ド 番号 低下率 (%) 低下率 （％)
9 8 2 6. 8 6 5. 5
1 0 0 3 2. 4 6 2. 9
1 0 8 5 0. 4 8 3. 0

Claims

4 5 請 求 の 範
下記一般式 （ I )
Figure imgf000147_0001
[式中 R 1、' "及び R 3 は同一又は相異なつて水素原 子、 ハロゲン原子—を有 Lてもよい低級アルキル基、 ハロ ゲン原子を有してもよい低級アルコキシ基、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 ニ トロ基、 ァセチルも し く は低級アルキル 基を有してもよいァ ミ ノ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 シァノ基、 -低級アル力ノィル基、
2—ォキサゾリル基を示す。 又 R 1及び R 2は互いに結 合してアルキレン鎖一 （ C H 2 ) —又はアルキレンジ ォキシ鎖一 0 ( C H ゥ） 0—で環を形成してもよい。
Pは 3、 4又は 5.を示し、 Qは 1、 2又は 3を示す。 m 及び ηは 0又は 1であり、 R 4及び R Jは同一又は相異 なって水素原子又は低級アルキル基を示す。 Xは炭素原 子又は窒素原子を示し、 Yはヒ ドロキシメチル基、 ァル デヒ ド基又は C O O R " ( R 0 は低級アルキル基、 ベン ジル基又は水素原子） で表される基を示す。 Aは低級ァ 4 6 ルキレン基、 カルボニル基又はスルホ二ル基を示し、 B は低級アルキレン基を示し、 Eはハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を 示す。 Zは酸素原子又は硫黄原子を示す。 但し、 nが 0 の時、 mが 1を示し、 Yがヒ ドロキシメチル基である場 合及び、 nが 0の時、 Yが C 0 0 R o ( R 6は低級アル キル基） で表される基である場合を除く。 ]
で表されるォキサゾリ ジン誘導体又はその薬学的に許容 2 . mが 0である請求項 1に記載のォキサゾリ ジン誘導体 又はその薬学的に許容される塩。.
3 . nが 0である請求項 1に記載のォキサゾリ ジン誘導体 又はその薬学、的に許容される塩。
4 . Bがォキサゾリ ジン環の 5位に結合している請求項 1 に記載のォキサゾリ ジン誘導体又はその薬学的に許容さ
5 . Yがカルボキシル基である請求項 1に記載のォキサゾ リ ジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
6 . R 4が水素原子である請求項 1 に記載のォキサゾリ ジ ン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
7 . R "が水素原子である請求項 1に記載のォキサゾリ ジ ン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 4 7 . Zが酸素原子である請求項 1 に記載のォキサゾリ ジン 誘導体又はその薬学的に許容される塩。
. mが 0であり、 Bがォキサゾリ ジン環の 5位に結合し、 R 4及び R 5が水素原子であり、 Zが酸素原子である請 求項 1に記載のォキサゾリ ジン誘導体又はその薬学的に 許容される塩。
0 . m及び nが 0であり、 Bがォキサゾリ ジン環の 5位 に結合し、 R 4及び R "が水素原子であり、 Zが酸素原 子である請求項 1 に記載のォキサゾリ ジン誘導体又はそ の薬学的に許容される塩。
1 . 請求項 1に記載のォキサゾリ ジン誘導体又はその薬 学的に許容される塩の有効量 薬学的担体とを含有する 抗高脂血症剤。
2 . 請求項 1に記載のォキサゾリ ジン誘導体又はその薬 学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを特 徵とする高脂血症治療方法。
3 . 下記一般式 （ I )
Figure imgf000149_0001
[式中 1、 R 2及び R 3は同一又は相異なって水素原 子、 ハロゲン原子を有してもよい低級アルキル基、 ハロ ゲン原子を有してもよい低級アルコキシ基、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 ァセチルも しく は低級アルキル 基を有してもよいア ミ ノ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 シァノ基、 低級アルカノィル基、 2—ォキサゾリル基を示す。 又 R 1及び R 2は互いに結 合してアルキレン鎖一 （C H 2) _ 一又はアルキレンジ ォキシ鎖一 0 (CH 2) q 0—で環を形成してもよい。 pは 3、 4又は 5を示し、 Qは 1、 2又は 3を示す。 m 及び nは 0又は 1であり、 R 4及び R は同一又は相異 なって水素原子又は低級アルキル基を示す。 Xは炭素原 子又は窒素原子を示し、 Yはヒ ドロキシメチル基、 アル デヒ ド基又は C O O R 6 (R uは低級アルキル基、 ベン ジル基又は水素原子） で表される基を示す。 Aは低級ァ ルキレン基、 カルボニル基又はスルホ二ル基を示し、 B は低級アルキレン基を示し、 Eはハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を 示す。 Zは酸素原子又は硫黄原子を示す。 但し、 nがひ の時、 mが 1を示し、 Yがヒ ドロキシメチル基である場 合及ぴ、 nが 0の時、 Yが C 00 R 6 (R 6は低級アル キル基） で表される基である場合を除く。 ] で表されるォキサゾリ ジン誘導体又はその薬学的に許容 される塩を製造する方法であって、
( i ) 一般式 （I - a)
/ 0-<0>-(E)n-Y
Figure imgf000151_0001
(l-a)
[式中、 R丄、 R 2"、 R 3"、 R 4^、 R 5 A、 B、 E X、 Y、 Z、 m及び nは前記に同じ。 ]
で表される化合物を製造するために、
A ) 一般式 （II)
Figure imgf000151_0002
(II)
[式中、 E、 Y及び nは前記に同じ。 ]
で表される化合物と、 一般式 （I I I)
Figure imgf000151_0003
5 0
[式中、 R 4 、 R 5及び Bは前記に同じ。 Wはハロゲン 原子、 置換基を有することのある低級アルカ ンスルホ二 ルォキシ基又は置換基を有することのあるァリ一ルスル ホニルォキシ基を示す。 ]
で.表される化合物とを、 溶媒中塩基性化合物の存在下に 反応させ、 一般式 （IV) ,
Figure imgf000152_0001
(IV)
[式中、 R 4、 R 、 B、 E、 Y及び nは前記に同じ。 ] で表される化合物を製造し、 更に、 上記一般式 （IV) で 表される化合物と、 一般式 （V )
Figure imgf000152_0002
(V)
[式中、 R 丄 、 R 2 、 R 3 、 A、 X、 Z及び mは前記に 同じ。 ]
で表される化合物とを、 溶媒中臭化リチゥム及びト リ ー n一ブチルホスフィ ンオキサイ ドの存在下に反応させる か、 又は、 51
B) 上記一般式 （V) で表される化合物と、 上記一般式 (I I I) で表される化合物を、 溶媒中臭化リ チウム及び ト リ ー n—ブチルホスフィ ンォキサイ ドの存在下に反応 させ、 一般式 （VI)
Figure imgf000153_0001
[式中、 R R 2 R 3 R 4
R 5 A、 B、 X
Z、 m及び Wは前記に同じ。 ]
で表される化合物を製造し、 更に上記一般式 （VI) で表 される化合物と上記一般式 （Π) で表される化合物とを、 溶媒中塩基性化合物の存在下に反応させ、
(ii)—一般式 （I -b)
Figure imgf000153_0002
(l-b)
[式中、 R 1、 R 2、 R ° 4
R 、 R 5 "、 A、 B、 E、
X、 Y、 Ζ、 m及び ηは前記に同じ。 ]
で表される化合物を製造するために、 52 上記一般式 （V) と一般式 （VII)
Figure imgf000154_0001
(VII)
[式中、 R 4、 R "及び Bは前記に同じ。 ]
で表される化合物を、 不活性溶媒中、 ト リェチルァ ン の存在下に反応させることにより、 一般式 （VIII)
Figure imgf000154_0002
[式中、 1、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 ん、 B、 X、 Z及び mは前記に同じ。 ]
で表される'化合物を製造し、 次に上記一般式 （VIII) で 表される化合物を、 不活性溶媒中、 有機塩基性化合物の 存在下もしく は非存在下に、 ハロゲン化剤、 ハロゲン原 子で置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルカ ンスルホ二 ルク口ライ ドまたは置換基を有することのあるァリール スルホニルクロライ ドと反応させて、 一般式 （IX) 53
Figure imgf000155_0001
(IX)
[式中、 1、 Rム、 R 3、 R 4、 R 5、 A、 B、 X、 Z、 W及び mは前記に同じ。 ] ' で表される化合物を製造後、 更に上記一般式 （IX) で表 される化合物と上記一般式 （II) で表される化合物を、 溶媒中塩基性化合物の存在下に反応させ、
必要に応じて、 上記一般式 （I -a) 又は （I - b) で表さ れる化合物を、 酸または塩基性化合物と反応させること によって、 上記一般式 （I - a) 又は （I -b) で表される 化合物の塩を製造することを特徴とする製 方法。
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