ES2253872T3 - Polimeros inhibidores de lipasa. - Google Patents

Polimeros inhibidores de lipasa.

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ES2253872T3
ES2253872T3 ES99901332T ES99901332T ES2253872T3 ES 2253872 T3 ES2253872 T3 ES 2253872T3 ES 99901332 T ES99901332 T ES 99901332T ES 99901332 T ES99901332 T ES 99901332T ES 2253872 T3 ES2253872 T3 ES 2253872T3
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W. Harry Mandeville, Iii
Molly Kate Boie
Venkata R. Garigapati
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Abstract

Uso de un polímero sustituido con uno o más grupos inhibidores de la lipasa en la fabricación de un medicamento adecuado para administración oral para tratar la hipertrigliceridemia en un mamífero.

Description

Polímeros inhibidores de lipasa.
Antecedentes de la invención
La obesidad humana es un reconocido problema de salud con aproximadamente noventa y siete millones de personas consideradas clínicamente con sobrepeso en los Estados Unidos. La acumulación o mantenimiento de grasa corporal mantiene una relación directa con la ingesta calórica. Por ello, uno de los métodos más comunes para el control de peso para combatir la obesidad es el empleo de dietas relativamente bajas en grasa, esto es, dietas que contienen menos grasa que una "dieta normal" o la cantidad consumida normalmente por el paciente.
La presencia de grasas en una gran cantidad de alimentos limita en gran manera las fuentes alimenticias que pueden usarse en una dieta baja en grasa. Además, las grasas contribuyen al sabor, apariencia y características físicas de muchos productos alimenticios. En sí, la aceptabilidad de las dietas bajas en grasas y el mantenimiento de tales dietas son difíciles.
Se han propuesto varios enfoques químicos para controlar la obesidad. Los agentes anorexigénicos tales como dextroanfetamina, la combinación de los fármacos no anfetamínicos fentermina y fenfluramina (Fen-Fen), y la dexfenfluramina (Redux) sola, se asocian con efectos secundarios importantes. Se han propuesto materiales no digeribles tales como olestra (OLEAN®), aceite mineral o ésteres de neopentilo (ver patente U.S. Nº 2,962,419) como sustitutos para la grasa de la dieta. Han sido descritos el ácido de garcinia y sus derivados para tratar la obesidad mediante la interferencia en la síntesis de los ácidos grasos. Se han descrito resinas hinchables de piridina vinílica reticuladas como supresores del apetito a través del mecanismo de proveer alimentos lastre, como en la patente U.S. 2,923,662. En casos extremos, se emplean técnicas quirúrgicas tales como la cirugía de derivación ileal temporal.
Sin embargo, los métodos para tratar la obesidad, tales como los antes descritos tienen serias deficiencias y la dieta controlada sigue siendo la técnica más predominante para controlar la obesidad. En sí, se necesitan nuevos métodos para tratar la obesidad.
Resumen de la invención
La invención caracteriza un método para tratar la obesidad en un paciente mediante la administración de un polímero que ha sido sustituido con o comprende uno o más grupos que pueden inhibir una lipasa. Las lipasas son enzimas clave en el sistema digestivo que descomponen los tri- y diglicéridos, que son demasiado grandes para ser absorbidos por el intestino delgado, en ácidos grasos que pueden ser absorbidos. En consecuencia, la inhibición de las lipasas da lugar a una reducción en la absorción de grasa. En una realización, el grupo inhibidor de la lipasa puede ser un "sustrato suicida" que inhibe la actividad de la lipasa mediante la formación de un enlace covalente con el enzima sea en el lado activo o en otro sitio. En otra realización, el grupo inhibidor de la lipasa es un inhibidor isostérico del enzima. La invención se refiere además a los polímeros empleados en los métodos aquí descritos así como productos intermedios y métodos originales para preparar los polímeros.
Descripción detallada de la invención
La invención configura un método para tratar la obesidad en un paciente mediante administración al paciente de un polímero que comprende uno o más grupos que pueden inhibir una lipasa. Ya que las lipasas son responsables de la hidrólisis de la grasa, una consecuencia de su inhibición es una reducción en la hidrólisis y absorción de grasa. La invención se refiere además a los polímeros empleados en los métodos aquí descritos así como a productos intermedios y métodos originales para preparar los polímeros.
En un aspecto de la invención, el grupo inhibidor de la lipasa desactiva una lipasa tal como las lipasas gástricas, pancreáticas y linguales. La desactivación puede tener lugar mediante la formación de un enlace covalente de forma que el enzima sea inactivo. El enlace covalente puede formarse con un residuo aminoácido en o cerca del lugar activo del enzima, o en un residuo que está alejado del lugar activo siempre que la formación del enlace covalente dé lugar a la inhibición de la actividad del enzima. Las lipasas contienen una tríada catalítica que es responsable de la hidrólisis de los lípidos para formar ácidos grasos. La tríada catalítica consiste en una serina, aspartato y residuos de aminoácido histidina. Esta tríada es también responsable de la hidrólisis de los enlaces amida en serin-proteasas, y se espera que compuestos que son inhibidores de serin-proteasa también inhibirán las lipasas. Por ello, los inhibidores de serin-proteasa que pueden unirse mediante enlace covalente a un polímero son grupos inhibidores de la lipasa preferidos. Por ejemplo, puede formarse un enlace covalente con serina. La desactivación puede también tener lugar debido a que un grupo inhibidor de la lipasa forma un enlace covalente con un aminoácido, por ejemplo cisteína, que está a cierta distancia del lugar activo. Adicionalmente, la interacción no covalente entre el grupo inhibidor de la lipasa y el enzima puede también ocasionar la desactivación del enzima. Por ejemplo, el grupo inhibidor de la lipasa puede ser un isóstero de un ácido graso, que puede interactuar de forma no covalente con el lugar catalítico de la lipasa. Además, el grupo inhibidor de la lipasa puede competir para la hidrólisis de la lipasa con triglicéridos naturales.
\newpage
En un aspecto de la invención, un grupo inhibidor de la lipasa puede representarse por la fórmula I:
1
en la que,
R es un hidrógeno, una fracción hidrófoba, -NR^{2}R^{3}, -CO_{2}H, -OCOR^{2}, -NHCOR^{2}, un grupo alifático sustituido o no sustituido o un grupo aromático sustituido o no sustituido;
R^{1} es un grupo activador;
Y es oxígeno, azufre, -NR^{2}- o está ausente;
Z y Z^{1} son, independientemente, un oxígeno, alquileno, azufre, -SO_{3}-, -CO_{2}-, NR^{2}-, -CONR^{2}-, PO_{4}H- o un grupo espaciador;
R^{2} y R^{3} son, independientemente, un hidrógeno, un grupo alifático sustituido o no sustituido o un grupo aromático sustituido o no sustituido;
m es 0 o 1; y
n es 0 o 1.
En una realización, el grupo inhibidor de la lipasa de la fórmula I puede ser representado por las estructuras siguientes:
2
3
4
en donde R, R^{1} e Y se definen como anteriormente.
En otra realización, el grupo inhibidor de la lipasa de la fórmula estructural I puede ser representado por las estructuras siguientes:
5
6
en donde R, R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y se definen como anteriormente, y p es un entero (por ejemplo, un entero entre cero y unos 30, preferiblemente entre unos 2 y unos 10).
En otra realización, el grupo inhibidor de la lipasa de la fórmula I es un anhidrido mezclado. Los anhidridos mezclados incluyen, pero no se limitan a, grupos de mezcla de anhidridos inhibidores de lipasa fosfórico-carboxílico, fosfórico-sulfónico, y pirofosfato que pueden ser representados por las estructuras siguientes, respectivamente:
7
en donde R, R^{1}, Y y Z^{1} se definen como antes.
En otro aspecto, un grupo inhibidor de la lipasa de la invención puede ser un anhidrido. En una realización, el anhidrido es un anhidrido cíclico representado por la fórmula II:
8
en donde R, Z y p se definen como antes, X es -PO_{2}-, -SO_{2}-, o -CO-, y k es un entero de 1 a unos 10, preferiblemente de 1-4.
En otra realización, los grupos anhidrido inhibidores de lipasa pueden ser un anhidrido cíclico que es parte de un sistema de anillo fusionado. Anhidridos de este tipo pueden ser representados por la fórmula III:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y Z se definen como antes, y el anillo A es un grupo alifático o aromático opcionalmente sustituido, o combinaciones de ellos, las cuales pueden incluir uno o más heteroátomos en el anillo. En una realización particular, el anhidrido cíclico es un anhidrido bencenosulfónico representado por la estructura siguiente:
10
en la que Z se define como antes y el anillo de benceno puede ser además sustituido.
En otro aspecto, el grupo inhibidor de la lipasa es un carbonilo \alpha-halogenado que puede ser representado por la fórmula IV:
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R e Y se definen como antes, y W^{1} y W^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, por ejemplo, -F, -Cl, -Br, e -I, en donde al menos uno de W^{1} y W^{2} es un halógeno.
En otro aspecto más, un compuesto cíclico que tiene un grupo endocíclico que es susceptible de ataque núcleofílico puede ser un grupo inhibidor de la lipasa. Lactonas y epóxidos son ejemplos de este tipo de grupo inhibidor de la lipasa y pueden representarse por fórmulas V y VI, respectivamente:
12
en donde R, Z, m y p se definen como anteriormente.
En un aspecto más, el grupo inhibidor de la lipasa puede ser un grupo sulfonato o bisulfuro representado por fórmulas VII y VIII, respectivamente:
13
en donde R, Z y p se definen como antes, y R^{5} está ausente o es una fracción hidrófoba, un grupo alifático sustituido o no sustituido o un grupo aromático sustituido o no sustituido.
En una realización particular, el grupo bisulfuro inhibidor de la lipasa puede estar representado por la fórmula siguiente:
14
en el que R, Z y p se definen como antes.
En un aspecto adicional de la invención, un grupo inhibidor de la lipasa puede ser un ácido borónico que puede estar ligado a un polímero o un grupo hidrófobo o al polímero directamente cuando el polímero es hidrófobo. Los grupos borónicos e inhibidores de lipasa pueden representarse por la siguiente estructura:
15
en donde R^{5}, Z, n y m se definen como antes.
En un aspecto adicional, un grupo isostérico inhibidor de la lipasa puede ser un ácido fenólico ligado al polímero. Los grupos de ácido fenólico inhibidores de lipasa pueden representarse por la estructura siguiente:
16
en donde Z, R^{5}, n y m se definen como antes y -CO_{2}H y -OH son orto o para uno respecto al otro.
Puede emplearse una variedad de polímeros en la invención aquí descrita. Los polímeros pueden ser alifáticos, alicíclicos o aromáticos o sintéticos o naturales. Sin embargo, se prefieren polímeros sintéticos alifáticos y alicíclicos. Además, el polímero puede ser hidrófobo, hidrófilo o copolímeros de monómeros hidrófobos y/o hidrófilos. El polímero puede ser no-iónico (por ejemplo, neutro), aniónico o catiónico, totalmente o en parte. Además, los polímeros pueden ser fabricados de monómeros olefínicos o etilénicos (tales como alcohol vinílico) o polímeros de condensación.
Por ejemplo, los polímeros pueden ser un alcohol polivinílico, polivinilamina, poli-N-alquilvinilamina, polialilamina, poli-N-alquilalilamina, polialuilenimina, polietileno, polipropileno, poliéter, óxido de polietileno, poliamida, ácido poliacrílico, polialquilacrilato, poliacrilamida, ácido polimetacrílico, polialquilmetacrilato, polimetacrilamida, poli-N-alquilacrilamida, poli-N-alquilmetacrilamida, poliestireno, vinilnaftaleno, etilvinilbenceno, aminoestireno, vinilbifenilo, vinilanisol, vinilimidazolilo, vinilpiridinilo, dimetilaminometilestireno, trimetilamoniometilmetacrilato, carbohidrato, proteína y derivados sustitutivos de los anteriores (por ejemplo, monómeros fluorados de ellos) y copolímeros de los mismos.
Los polímeros preferidos incluyen poliéteres, tales como glicoles de polialquileno. Los poliéteres pueden representarse por la fórmula IX:
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en donde R se define como antes y q es un entero.
Por ejemplo, el polímero puede ser propilenglicol o polietilenglicol o copolímeros de los mismos. Los polímeros pueden ser copolímeros aleatorios o copolímeros bloque. También, los polímeros pueden ser hidrófobos, hidrófilos, o una combinación de ellos (como en los polímeros aleatorios o polímeros bloque).
Un polímero particularmente preferido es un copolímero bloque caracterizado por regiones poliméricas hidrófoba e hidrófilas. En tal realización, el copolímero de núcleo puede ser hidrófobo con uno o ambos extremos ocupados con un polímero hidrófilo o viceversa. Un ejemplo de un polímero tal es un copolímero polietilenglicolpolipropilenglicol - polietilenglicol, como el que se vende bajo la marca PLURONIC® (BASF Wyandotte Corp.). BRIJ® e IGEPAL® (Aldrich, Milwaukee, WI) son ejemplos de polímeros que tienen un núcleo de polietilenglicol terminado con un grupo extremo hidrófobo, los polímeros BRIJ® son polietilenglicoles que tienen un extremo cubierto con un grupo alcoxi, mientras el grupo hidróxido en el otro extremo de la cadena del polímero está libre. Los polímeros IGEPAL® son polietilenglicoles que tienen un extremo cubierto con un grupo 4-nonilfenóxido, mientras el grupo hidróxido en el otro extremo de la cadena del polímero está libre.
Otra clase de polímeros incluye polímeros alifáticos tales como alcohol polivinílico, polialilamina, polivinilamina y polietilenimina. Estos polímeros pueden además estar caracterizados por uno o más sustituyentes, tales como alquilo sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, y arilo sustituido o no sustituido, Los sustituyentes adecuados incluyen grupos aniónicos, catiónicos o neutros, tales como alcoxilo, arilo, ariloxido, halógeno, amino y amonio, por ejemplo. El polímero puede poseer deseablemente uno o más grupos reactivos funcionales que pueden, directa o indirectamente, reaccionar con un producto intermedio que posea los grupos inhibidores de la lipasa.
En una realización, los polímeros tienen la siguiente unidad de repetición:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que,
q es un entero; y
R^{4} es -OH, -NH_{2}, -CH_{2}NH_{2}, -SH, o un grupo representado por la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1}, Y, Z, Z^{1}, m y n se definen como anteriormente. Además, el polímero puede ser un carbohidrato, tal como kitosán, celulosa, hemicelulosa o almidón o derivados de los mismos.
El polímero puede ser lineal o reticulado. La reticulación puede llevarse a cabo haciendo reaccionar al polímero con uno o más agentes reticulantes que tengan dos o más grupos funcionales, tales como grupos electrofílicos, que reaccionarán con un alcohol del polímero para formar un enlace covalente. La reticulación puede ocurrir en este caso, por ejemplo, por medio de ataque nucleofílico de los grupos hidróxido del polímero sobrelos grupos electrofílicos. Ello da como resultado la formación de una unidad puente que enlaza dos o más oxígenos de alcoholes de diferentes cadenas poliméricas. Los agentes reticulantes adecuados de este tipo incluyen compuestos que tienen dos o más grupos seleccionados de entre cloruro de acilo, epóxido, y alquil-X, en donde X es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halo, tosilo o mesilo. Los ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, epiclorohidrina, bicloruro de succinilo, cloruro de acriloilo, éter de butanodioldiglicidilo, éter de etanodioldiglicidilo, dianhidrido piromelítico, y dihaloalcanos. La composición polimérica puede también reticularse mediante la inclusión de un co-monómero multifuncional como agente reticulante en la mezcla de reacción. Puede incorporarse un co-monómero multifuncional en dos o más cadenas poliméricas crecientes, reticulando en consecuencia las cadenas. Los co-monómeros multifuncionales adecuados incluyen, pero no se limitan a, diacrilatos, triacrilatos, y tetracrilatos, dimetacrilatos, diacrilamidas, dialilacrilamidas, y dimetacrilamidas. Ejemplos específicox incluyen diacrilato de etilenglicol, diacrilato de propilenglicol, diacrilato de butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de butilenglicol, metileno bis(metacrilamida), etileno bis(acrilamida), etileno bis(metacrilamida), etilideno bis(acrilamida), etilideno bis(metacrilamida), tetraacrilato de pentaeritritol, triacrilato de trimetilolpropano, dimetacrilato de bisfenol A, y diacrilato de bisfenol A. Otros monómeros multifuncionales adecuados incluyen polivinilarenos, tales como divinilbenceno.
El peso molecular del polímero no es crítico. Es deseable que el polímero sea suficientemente grande para no ser sustancialmente o completamente absorbido por el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, el peso molecular puede ser mayor que 900 Daltons. La digestión y absorción de los lípidos es un proceso complicado en el que los lípidos insolubles en agua se emulsionan para formar una emulsión de aceite en agua con un diámetro de gota de aceite de aproximadamente 0,5 mm. Esta fase aceite emulsionada tieen tiene una carga neta negativa debida a la presencia de ácidos grasos y sales biliares, que son los principales agentes emulsionantes. Las lipasas que están presentes en la fase acuosa hidrolizan los lípidos emulsionados en la superficie de la emulsión. La mayoría de las lipasas contienen un lugar activo que es enterrado por un bucle superficial de aminoácidos que se asientan directamente sobre el lugar activo cuando la lipasa está en una solución acuosa. Sin embargo, cuando la lipasa entra en contacto con sales biliares en la interfaz lípido / agua de una emulsión de lípidos, la lipasa sufre un cambio de configuración que desplaza el bucle superficial a un lado y exhibe el lugar activo. Este cambio de configuración permite a la lipasa catalizar la hidrólisis de los lípidos en la interfaz lípido / agua de la emulsión. Es de esperar que los polímeros que interrumpen la superficie de la emulsión o alteran su naturaleza química inhiban la actividad de la lipasa. En consecuencia, puede aumentar la eficacia de los polímeros que tiene grupos inhibidores de la lipasa administrarlos con uno o más polímeros que alteren la superficie de emulsión. Alternativamente, los grupos inhibidores de la lipasa pueden unirse directamente a tal polímero. Varios tipos de polímeros aglutinantes de grasas han sido eficaces en la interrupción de la emulsión de lípidos o en la alteración de su naturaleza química. Por ejemplo, los polímeros que tienen emulsionadores cargados positivamente son capaces de formar emulsiones policatiónicas estables de lípidos. Los lípidos en una emulsión así no son sustratos para las lipasas gastrointestinales porque la superficie de la emulsión tiene una carga neta positiva en vez de la habitual carga neta negativa. Otro tipo de polímero ligante de grasa desestabiliza la emulsión haciendo que se fusionen las gotas de aceite de la emulsión. Esto reduce el área superficial de la emulsión donde las lipasas son activas, y en consecuencia reduce la hidrólisis de los lípidos. Los polímeros ligantes de grasas se definen adicionalmente en las solicitudes igualmente pendientes Nº 09/004,963, solicitada el 9 de Enero de 1998, y la Nº 09/166,453 solicitada el 5 de Octubre de 1998, el contenido de las cuales se incorpora aquí por
referencia.
Los polímeros sustituidos aquí descritos pueden fabricarse de acuerdo a métodos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, un producto intermedio inhibidor de la lipasa caracterizado por una fracción reactiva puede ponerse en contacto con un polímero caracterizado por un grupo funcional que reacciona con dicha fracción reactiva. Ver March, J., Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc.; New York, (1985).
Una "fracción hidrófoba", en el sentido en que se usa aquí el término, es una fracción que, como una entidad separada, es más soluble en octanol que el agua. Por ejemplo, el grupo octilo (C_{8}H_{17}) es hidrófobo porque su alcano "padre", octano, tiene mayor solubilidad en octanol que en agua. Las fracciones hidrófobas pueden ser un grupo carbohidrato saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. Tales grupos incluyen grupos alifáticos normales, ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos que tienen al menos cuatro átomos de carbono, grupos arilalquilo o heteroarilalquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos. Preferiblemente, la fracción hidrófoba incluye un grupo alifático de entre unos seis y treinta carbonos. Ejemplos específicos de fracciones hidrófobas adecuadas incluyen los siguientes grupos alquilo: butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo, docosanilo, colesterilo, farnesilo, aralquilo, fenilo, y naftilo, y combinaciones de los mismos. Otros ejemplos de fracciones hidrófobas adecuadas incluyen los grupos grupos haloalquilo de al menos cuatro carbonos (por ejemplo, 10-halodecilo), grupos hidroxialquilo de al menos seis carbonos (por ejemplo, 11-hidroxiundecilo), y grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo). Como aquí se usan, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos C_{4}-H_{30} lineales,encadenados, ramificados o cíclicos que están completamente saturados o contienen una o más unidades de insaturación.
Los grupos aromáticos para uso en la invención incluyen, pero no se limitan a, anillos aromáticos, por ejemplo, fenilo y fenilo sustituido, anillos heteroaromáticos, por ejemplo, piridinilo, furanilo y tiofenilo, y sistemas fusionados de anillos aromáticos policíclicos en los que un anillo aromático carbocíclico o anillo de heteroarilo se fusiona con otro u otros más anillos carbocíclicos o de heteroarilo. Ejemplos de sistemas fusionados de anillos aromáticos policíclicos incluyen fenantrilo, antracilo, naftilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 2-benzotiazol, 2-benzooxazol, 2-benzimidazol, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-quinolinilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, y acridinitrilo.
Un "grupo alifático o aromático sustituido" puede tener uno o más sustituyentes, por ejemplo, un grupo arilo (incluyendo un grupo arilo carbocíclico o un grupo heteroarilo), acilo, -CHO, -CO-(grupo alifático o grupo alifático sustituido), -CO-(arilo o arilo sustituido),
-COO-(grupo alifático o grupo alifático sustituido), -COO-(arilo o arilo sustituido), -NH-(acilo), -O-(acilo), bencilo, bencilo sustituido, bajo alquilo halogenado (por ejemplo, trifluorometilo y triclorometilo), fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -SH, -S-(grupo alifático o grupo alifático sustituido), -S-(arilo o arilo sustituido), -S-(acilo) y similares.
Un "grupo activador" es un grupo que presta un grupo funcional o fracción. En general, los grupos que retiran electrones son "grupos activadores". Ejemplos de buenos grupos salientes son fosfato, p-nitrofenol, o,p-dinitrofenol, N-hdroxisuccinimida, imidazol, ácido ascórbico, piridoxina, acetato de trimetilo, carbonilato de adamantano, p-clorofenol, o,p-diclorofenol, sulfonilato de metano, sulfonilato de mesitilo y sulfonilato de triisopropilbenceno. Un grupo saliente preferido es N-hdroxisuccinimida.
Un grupo espaciador puede ser un grupo que tiene uno a unos treinta carbonos y está ligado por enlace covalente al inhibidor de la lipasa, al polímero, o a la fracción hidrófoba. En general, el grupo espaciador puede estar ligado por enlace covalente al inhibidor de la lipasa, al polímero, o a la fracción hidrófoba a través de un grupo funcional. Ejemplos de grupos funcionales son oxígeno, alquileno, azufre, -SO_{2}-, -CO_{2}-, -NR_{2}-, o -CONR_{2}-. Un grupo espaciador puede ser hidrófobo o hidrófilo. Ejemplos de grupos espaciadores incluyen aminoácidos, polipéptidos, carbohidratos, y opcionalmente grupos alquileno o aromáticos sustituidos. Los grupos espaciadores pueden fabricarse de, por ejemplo, epiclorohidrina, dihaloalcano, ésteres de haloalquilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, y otros compuestos reticulantes o difuncionales. El acetato de brobromoalquilo es un grupo espaciador preferido.
La cantidad de un polímero administrada a un sujeto dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad y de las características del sujeto, tales como salud general, edad, peso corporal y tolerancia a los fármacos. También dependerá del grado de obesidad y de complicaciones relacionadas con la obesidad. El experto será capaz de determinar las dosis adecuadas dependiendo de éstos y otros factores. Normalmente, un sujetos humanos, una cantidad efectiva del polímero puede ir desde unos 10 mg al día hasta unos 50 mg al día para un adulto. Preferentemente, la dosis va desde unos 10 mg al día hasta unos 20 mg al día. El polímero puede administrarse por cualquier vía adecuada, incluyendo, por ejemplo, oralmente en cápsulas, suspensiones o pastillas. La administración oral en mezcla con comida es un modo preferido de administración. El polímero puede administrarse al individuo en unión con un portador farmacéutico aceptable como parte de una composición farmacéutica. La formulación de un polímero a administrar variará según la vía de administración elegida (por ejemplo, solución, emulsión, cápsula). Los portadores farmacéuticos aceptables pueden contener ingredientes inertes que no interactúan con los grupos inhibidores de la lipasa del polímero. Pueden emplearse técnicas normalizadas de formulación farmacéutica, tales como las descritas en Pharmaceutical Sciences de Remington, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los métodos para encapsular composiciones (tales como en un revestimiento de gelatina o ciclodextrano duro) son conocidos en la técnica (Baker y otros, "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons,
1986).
Experimental Síntesis de Polímeros Ejemplo 1
Preparación de polietilenglicol que tiene una fracción hidrófoba de n-pentilo y grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo: Una mezcla de n-pentanol (19,5 mmol. 1,72 g) y N-metil imidazol (19,5 mmol. 1,6 g) en cloruro de metileno anhidro (40 ml) se añadió lentamente durante 20 minutos bajo condiciones anhidras a una solución de p-nitrofenilo fosforodiclorurado (5,0 g, 19,5 mmol) en cloruro de metileno anhidro (100 ml). El matraz de reacción se enfrió en baño de agua durante la adición. Después de completarse la adición, se eliminó el baño de agua, y la mezcla de reacción fue removida durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió al matraz de reacción bajo condiciones anhidras una mezcla de polietilenglicol (MW = 8000; 10 mmol, 80 g), y N-metil imidazol (19,5 mmol. 1,6 g) en cloruro de metileno anhidro (150 ml). La mezcla se removió durante 25 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró bajo vacío, el residuo se purificó de acuerdo al método A, y se obtuvo el polímero en forma de polvo blanco (70 g).
Procedimientos de Purificación
Método A
El residuo fue disuelto en agua desionizada (100 ml). La solución se dializó durante 24 horas usando Spectra/P o Membrane MWCO: 3500. La solución dializada se liofilizó, y el polímero se obtuvo en forma de polvo blanco.
Método B
Se vertió el residuo en 0,5 l de éter de dietilo a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se decantó y reemplazó con éter de dietilo nuevo (0,25 ml). La mezcla fue removida durante 1 hora. El disolvente se eliminó, y se secó el polímero a temperatura ambiente bajo vacío.
Método C
La mezcla de reacción se lavó con una solución al 1º% de sulfato de sodio acuoso (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente, y se secó el polímero a temperatura ambiente. Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos que se exponen en la tabla siguiente:
TABLA 1
\begin{minipage}[t]{145mm} Polietilenglicoles (PEG) que tienen grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo con una variedad de fracciones hidrófobas.\end{minipage}
Ejemplo PEG MW Fracción hidrófoba (R) Método de Purificación Estado Físico
1 8.400 n-pentilo Método A polvo
2 3.400 n-decilo Método B polvo
3 3.400 n-dodecilo Método B polvo
4 3.400 n-octadecilo Método B polvo
5 1.000 n-decilo Método B semisólido
6 1.000 n-dodecilo Método B semisólido
7 1.000 n-tetradecilo Método B semisólido
8 1.000 n-hexadecilo Método B semisólido
9 1.000 n-octadecilo Método B semisólido
10 1.000 n-pentilo Método C semisólido
11 1.000 n-hexilo Método C semisólido
12 1.000 n-octilo Método C semisólido
13 1.000 n-docosilo Método C polvo
14 1.000 colesterilo Método C polvo
15 3.400 n-pentilo Método B sólido
16 1.500 n-pentilo Método B sólido
17 1.500 n-decilo Método B sólido
18 1.500 n-dodecilo Método B sólido
19 1.500 n-hexadecilo Método C sólido
20 1.500 n-octadecilo Método C sólido
21 1.500 n-docosilo Método B sólido
22 1.500 rac-farnesilo Método B marrón, sólido
23 1.500 n-colesterilo Método C sólido
24 1.500 5-fenil-1-pentilo Método C sólido
25 1.500 n-octilo Método C sólido
26 1.500 n-hexilo Método C sólido
27 3.400 n-octilo Método C sólido
28 8.400 n-octilo Método C sólido
Ejemplo 29 Preparación de un polímero PLURONIC® que tiene una fracción hidrófoba de n-tetradecilo y grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo
Una mezcla de n-tetradecanol (15 g, 70 mmol) y N-metil imidazol (70 mmol. 5,6 ml) en cloruro de metileno anhidro (75 ml) se añadió lentamente durante 20 minutos bajo condición anhidra a una solución de p-nitrofenilo fosforodiclorurado (17,92 g, 70 mmol) en cloruro de metileno anhidro (50 ml). El matraz de reacción se enfrió en baño de agua durante la adición. Después de completarse la adición, se eliminó el baño de agua, y la mezcla de reacción fue removida durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió al matraz de reacción bajo condiciones anhidras una mezcla de PLURONIC® (MW = 1100; 35 mmol, 39 g), y N-metil imidazol (70 mmol. 5,6 g) en cloruro de metileno anhidro (150 ml). La mezcla se removió durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con solución saturada fría de NaCl (3 x 150 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio se eliminó por filtrado, y se recogió el filtrado. Se eliminó el disolvente del filtrado bajo presión reducida para dar 65 g líquido viscoso de color amarillo pálido. El material se secó al vacío durante una semana a temperatura ambiente. El mismo se usó directamente para ensayo in vitro e in vivo. Se prepararon los siguientes Ejemplos usando el procedimiento anterior.
TABLA 2
\begin{minipage}[t]{145mm} Polímeros PLURONIC\registrado (PLU) que tienen grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo con una variedad de fracciones hidrófobas.\end{minipage}
Ejemplo PLU MW % en peso de etilenglicol Fracción Hidrófoba (R) Estado Físico
29 1.100 10% en peso n-tetradecilo líquido
30 1.100 10% en peso n-dodecilo líquido
31 1.100 10% en peso n-decilo líquido
32 1.100 10% en peso n-octilo líquido
33 1.900 50% en peso n-hexilo líquido
34 1.900 50% en peso n-octilo líquido
35 1.900 50% en peso n-decilo líquido
36 1.900 50% en peso n-dodecilo líquido
37 1.900 50% en peso n-tetradecilo semisólido
38 1.900 50% en peso n-hexadecilo semisólido
39 8.400 80% en peso n-pentilo polvo
40 8.400 80% en peso n-hexilo polvo
41 2.900 40% en peso n-octadecilo semisólido
42 2.900 40% en peso n-hexadecilo semisólido
43 2.900 40% en peso n-tetradecilo líquido
44 2.900 40% en peso n-dodecilo líquido
45 4.400 40% en peso n-octadecilo semisólido
46 4.400 40% en peso n-hexadecilo semisólido
47 4.400 40% en peso n-tetradecilo líquido
48 4.400 40% en peso n-dodecilo líquido
Ejemplo 51
Preparación de un polipropilenglicol que tiene una fracción hidrófoba de n-hexadecilo y grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo: Una mezcla de n-hexadecanol (28,41 g, 117 mmol) y N-metil imidazol (117 mmol. 9,34 ml) en cloruro de metileno anhidro (75 ml) se añadió lentamente durante 20 minutos bajo condición anhidra a una solución de p-nitrofenilo fosforodiclorurado (17,92 g, 70 mmol) en cloruro de metileno anhidro (50 ml). El matraz de reacción se enfrió en baño de agua durante la adición. Después de completarse la adición, se eliminó el baño de agua, y la mezcla de reacción fue removida durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió al matraz de reacción bajo condiciones anhidras una mezcla de polipropilenglicol (MW = 1000; 58,5 mmol, 58,5 g), y N-metil imidazol (117 mmol. 9,3 ml) en cloruro de metileno anhidro (150 ml). La mezcla se removió durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con solución saturada fría de Na_{2}SO_{4} (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio se eliminó por filtrado, y se recogió el filtrado. Se eliminó el disolvente del filtrado bajo presión reducida para dar un producto de 77 g. El material se secó al vacío durante 4 días a temperatura ambiente. Se prepararon los siguientes polipropilenglicoles con fosfatos de p-nitrofenilo usando el procedimiento anterior:
TABLA 3
\begin{minipage}[t]{115mm} Polipropilenglicol (PPG) que tiene grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo con una variedad de fracciones hidrófobas.\end{minipage}
Ejemplo PPG MW Fracción Hidrófoba (R) Estado Físico
49 1.000 n-pentilo semi-sólido
50 1.000 n-octilo semi-sólido
51 1.000 n-hexadecilo semi-sólido
52 1.000 n-octadecilo semi-sólido
53 2.000 n-pentilo semi-sólido
54 2.000 n-octilo semi-sólido
55 2.000 n-hexadecilo semi-sólido
56 2.000 n-octadecilo semi-sólido
Ejemplo 57 Preparación de un polímero de polietilenglicol que tiene un grupo inhibidor de la lipasa de fosfonato de p-nitrofenilo y que tiene fracciones hidrófobas de un pentilo A. Preparación de n-pentilfosfonato de O,O-dimetilo
Un n-pentilfosfonato de O,O-dimetilo (220 g, 2 mol) se añadió en forma de gotas a una suspensión de NaH (48 g, 2 mol) en THF anhidro (600 ml) bajo nitrógeno Después de 1 hora, se añadió lentamente 1-bromopentano (248 ml, 2 mol) en THF (400 ml) y la mezcla de reacción se hirvió y condensó continuamente durante 12 horas. Se eliminó el disolvente bajo vacío, se añadióéter de dietilo (1 l), y las sales se eliminaron por filtrado. La solución de éter se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. El éter se eliminó bajo presión reducida, y el producto en bruto se purificó por destilación bajo vacío para dar 171 g de n-pentilfosfonato de O,O-dimetilo.
B. Preparación de dicloruro n-pentilfosfónico
Un n-pentilfosfonato de O,O-dimetilo (158 g, 0,88 mol) y N,N-dimetil formamida (700 mg) se disolvieron en cloruro de tionilo (200 ml), y la mezcla resultante se se hirvió y condensó continuamente durante 48 horas. Se eliminaron los volátiles bajo vacío a temperatura ambiente, y el producto bruto se purificó por destilación para dar un líquido incoloro (135 g). C. Preparación de polietilenglicol que tiene grupos inhibidores de la lipasa de fosfonato p-nitrofenilo n-pentilo: A una solución de dicloruro n-pentilfosfónico (2,65 g, 14 mmol) en 40 ml de diclorometano anhidro, se añadió sal sódica de p-nitrofenol coloreada de naranja brillante (2,3 g, 14 mmol) bajo condición anhidra, El color naranja brillante desapareció en 5-10 minutos. Después de 45 minutos, se añadió una mezcla de polietilenglicol (MW = 8.400, 56 g, 7 mmol) y N-metil imidazol (20 mmol. 1,5 ml) a temperatura ambiente y se removió durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de K_{2}CO_{3} al 2% (6 x 100 ml) seguida por solución de NaCl saturada (6 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, el desolvente se eliminó bajo vació para dar un líquido viscoso. El producto se vertió en 200 ml de éter de dietilo y se removió durante 10 minutos. La porción éter se decantó, y el procedimiento se repitió tres veces más. Se obtuvo el producto en forma de polvo blanco que se secó al vacío a temperatura ambiente durante una semana. Los siguientes polímeros de polietilenglicol que tienen grupos inhibidores de la lipasa de fosfonato p-nitrofenilo se prepararon por este procedimiento:
TABLA 4
\begin{minipage}[t]{120mm} Polietilenglicoles que tienen grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo con una fracción hidrófoba de pentilo.\end{minipage}
Ejemplo PEG Fracción Hidrófoba (R) Estado Físico
57 8.400 n-pentilo polvo
58 3.400 n-pentilo polvo
59 1.500 n-pentilo semi-sólido
60 1.000 n-pentilo semi-sólido
Ejemplo 61 Preparación de un polímero PLURONIC® que tiene grupos inhibidores de la lipasa de fosfatos atados por un enlazador de 1,5-dióxido de n-pentilo y que tiene una fracción hidrófoba de n-hexaadecilo
Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con hidruro sódico (4,0 g en forma de una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral, 0,1 mol) y luego se lavó con heptano anhidro (3 x 25 ml). Se añadió tetrahidrofurano anhidro (THF) (150 ml) y se removió la suspensión bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió a temperatura ambiente una solución de PLURONIC® (MW = 1900, 50% en peso de polietilenglicol, 50% en peso de polipropilenglicol; 95 g, 0,05 mol) en THF anhidro (200 ml). Una solución de acetato de bromopentilo (20,9 g, 0,1 mol) en THF anhidro (50 ml) se añadió a la mezcla de reacción en condiciones anhidras. La mezcla de reacción se hirvió y condensó continuamente a 60ºC durante 16 horas. Se eliminó el disolvente bajo vació, y la pasta resultante se suspendió en diclorometano (300 ml). Los sólidos se eliminaron por filtrado, y el filtrado se lavó con agua (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente para dar un líquido viscoso marrón pálido (110 g). Este material se disolvió en metanol (500 ml) y se trató con NaOH 4N (40 ml). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se acidificó con HCl concentrado, y el disolvente se eliminó al vacío. El aceite viscoso se disolvió en clorometano, que se lavó con agua (4 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó para dar PLURONIC® bis-5-hidroxipentóxido en forma de un líquido viscoso marrón pálido (98 g). En un matraz separado, una mezcla de n-hexadecanol (7,02 g, 29,0 mmol) y N-metilimidazol (2,3 ml, 290 mmol) en cloruro de metileno anhidro (40 ml) se añadió lentamente durante 20 minutos bajo condiciones anhidras a una solución de p-nitrofenilo fosforodiclorurado (7,4 g, 29,0 mmol) en cloruro de metileno anhidro (100 ml). El matraz de reacción se enfrió en baño de agua durante la adición. Después de completarse la adición, se eliminó el baño de agua, y la mezcla de reacción fue removida durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió al matraz de reacción bajo condiciones anhidras una mezcla de PLURONIC® bis-5-hidroxipentóxido (14,48 mmol, 30 g), y N-metil imidazol (2,3 ml) en cloruro de metileno anhidro (150 ml). La mezcla se removió durante 24 horas a temperatura ambiente, y luego se lavó con solución de NaCl saturada (3 x 100 ml). Se recogió la capa orgánica y secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó para dar un líquido viscoso. Éste se lavó con hexano hirviendo (6 x 50 ml), y el producto se secó al vacío a temperatura ambiente durante una noche para dejar un líquido viscoso amarillo pálido (39 g). Se prepararon los Ejemplos siguientes usando el procedimiento anterior:
TABLA 5
\begin{minipage}[t]{130mm}Polímeros de PLURONIC\registrado que tienen grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo atados por una variedad de dioxialquilos y que tienen una variedad de fracciones hidrófobas.\end{minipage}
Ejemplo PLU MW Fracción Hidrófoba (R) Dioxialquilo (Z^{1})
61 1.800 n-pentilo dioxi-1,5-n-pentilo
62 1900 n-decilo dioxi-1,5-n-pentilo
63 1900 n-hexadecilo dioxi-1,5-n-pentilo
TABLA 5 (continuación)
\begin{minipage}[t]{130mm}Polímeros de PLURONIC\registrado que tienen grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo atados por una variedad de dioxialquilos y que tienen una variedad de fracciones hidrófobas.\end{minipage}
Ejemplo PLU MW Fracción Hidrófoba (R) Dioxialquilo (Z^{1})
64 1900 n-pentilo dioxi-1,10-n-undecilo
65 1900 n-decilo dioxi-1,10-n-undecilo
66 1900 n-hexadecilo dioxi-1,10-n-undecilo
Ejemplo 67 Preparación de un polímero de polietilenglicol que tiene un grupo inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo atado por un ligante de dioxi-1,5-n-pentilo y que tiene una fracción hidrófoba de n-hexadecilo
Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con hidruro sódico (7,67 g en forma de una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral, 0,19 mol) y se lavó con heptano anhidro (3 x 25 ml). Se añadió THF (200 ml) y se removió la suspensión bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió a temperatura ambiente una solución de polietilenglicol (MW = 1.500; 150 g, 0,1 mol) en THF anhidro (100 ml) bajo condiciones anhidras. La mezcla se removió durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se añadió a la mezcla de reacción una solución de acetato de bromopentilo (41,82 g, 0,2 mol) en THF anhidro (100 ml) en condiciones anhidras. La mezcla de reacción se hirvió y condensó continuamente a 60ºC durante 16 horas. Se eliminó el disolvente bajo vació, y la pasta resultante se suspendió en diclorometano (300 ml). Los sólidos se eliminaron por filtrado, y el filtrado se lavó con agua (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente para dar un líquido viscoso marrón pálido (110 g). Este material se disolvió en metanol (500 ml) y se trató con NaOH 4N (40 ml). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se acidificó con HCl concentrado, y el disolvente se eliminó al vacío. El aceite viscoso se disolvió en clorometano, y se lavó con agua (4 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó para dar un polietilenglicol bis-5-hidroxipentóxido en forma de un líquido viscoso marrón pálido (98 g). Se añadió el grupo fosfato de p-nitrofenilo de manera análoga al procedimiento del Ejemplo 61.
Se prepararon los siguientes Ejemplos usando el procedimiento anterior:
TABLA 6
\begin{minipage}[t]{130mm} Polietilenglicoles que tienen un grupo inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo atado por un ligante de dioxialquilo y que tienen una variedad de fracciones hidrófobas.\end{minipage}
Ejemplo PLU MW Fracción Hidrófoba (R) Dioxialquilo (Z^{1})
67 1500 n-hexilo dioxi-1,5-n-pentilo
68 1500 n-dodecilo dioxi-1,5-n-pentilo
69 1500 n-hexadecilo dioxi-1,5-n-pentilo
Ejemplo 75 Preparación de un polímero BRIJ® que tiene un grupo inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo y una fracción hidrófoba de n-hexadecilo
Se añadió p-nitrofenilo fosforodiclorurado (75 g, 0,29 mol) en cloruro de metileno anhidro (300 ml) a un matraz de fondo redondo de tres cuellos con varilla de agitar que se había purgado previamente con N_{2}. Una solución de hexadecanol (71,03 g, 0,29 mol) y N-metilimidazol (23,35 ml, 0,29 mol) en diclorometano anhidro (250 ml) se añadió en forma de gotas durante un período de 2 horas. La mezcla de reacción se removió durante un período adicional de 1 hora antes de verterse en un embudo separatorio de 1 l. Las sales de hidrocloruro de N-metilimidazol separadas en el fondo en forma de aceite se eliminaron del embudo. Se eliminó el diclorometano de la mezcla a menos de 30ºC bajo vacío para dar un aceite ámbar que se mezcló con hexano (400 ml) y colocado en un congelador toda la noche. La mezcla de reacción se descongeló luego y la porción soluble se filtró para eliminar los cristales de p-nitrofenilo fosforodiclorurado. Se eliminó el disolvente del filtrado por evaporación rotativa a manos de 35ºC para dar n-hexilo p-nitrofenilo fosforodiclorurado.
Se purgó con N_{2} un matraz con varilla agitadora. Se añadió el n-hexilo p-nitrofenilo fosforodiclorurado (20 g, 0,043 mol) en THF anhidro (25 ml), seguido por una adición lenta de una solución de BRIJ® 58 (éter de cetilo de polioxietileno(20), 48,56 g, 0,043 mol) y N-metilimidazol (3,45 ml, 0,043 mol) en THF anhidro (200 ml). La mezcla de reacción se removió a temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó el disolvente a menos de 35ºC por evaporación rotativa, y el residuo aceitoso se disolvió en metanol (50 ml). Se añadió una solución de metanol en agua (85 ml : 15 ml, 200 ml).Se recogió por filtrado el fosfato bis-n,n-dihexilo p-nitrofenilo sólido. Luego el metanol se eliminó en un evaporador rotativo a menos de 35 ºC. Se eliminó el agua del producto por liofilización.
Los Ejemplos en la tabla 7 pueden representarse por la estructura siguiente y se prepararon usando el procedimiento anterior:
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20 
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TABLA 7
\begin{minipage}[t]{110mm} Polímeros BRIJ\registrado que tienen un grupo terminal inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo con una variedad de fracciones hidrófobas.\end{minipage}
Ejemplo Polímero Fracción Hidrófoba (R)
70 BRIJ® 98 (n=19, x=17) n-dodecilo
71 BRIJ® 98 (n=19, x=17) n-hexadecilo
72 BRIJ® 35 (n=22, x=11) n-dodecilo
73 BRIJ® 35 (n=22, x=11) n-hexadecilo
74 BRIJ® 58 (n=19, x=15) n-dodecilo
75 BRIJ® 58 (n=19, x=15) n-hexadecilo 
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Ejemplo 76 Preparación de un polímero IGEPAL® que tiene un grupo terminal inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo con una fracción hidrófoba de n-hexadecilo
Se purgó con N_{2} un matraz con varilla agitadora y se añadió el n-hexadecilo p-nitrofenilo fosforodiclorurado (20 g, 0,043 mol) en THF anhidro (25 ml), seguido por una adición lenta de una solución de IGEPAL® 720 (32,41 g, 0,043 mol) y N-metilimidazol (3,45 ml, 0,043 mol) en THF (200 ml). La mezcla de reacción se removió a temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó el disolvente bajo vacío a temperatura ambiente, y el producto aceitoso se disolvió en metanol (50 ml). Se añadió al producto una solución de metanol en agua (85 ml : 15 ml, 200 ml).Se filtró el fosfato bis-n,n-dihexilo p-nitrofenilo, y el metanol se eliminó luego bajo vacío a menos de 35ºC. Se eliminó el agua del producto por liofilización. Los Ejemplos en la tabla 8 pueden representarse por la estructura siguiente y se prepararon usando el procedimiento anterior:
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TABLA 8
\begin{minipage}[t]{110mm} Polímeros IGEPAL\registrado que tienen un grupo terminal inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo con una variedad de fracciones hidrófobas.\end{minipage}
Ejemplo Polímero Fracción Hidrófoba (R)
76 IGEPAL® 720 (n=11) n-dodecilo
77 IGEPAL® 720 (n=11) n-hexadecilo
78 IGEPAL® 890 (n=39) n-dodecilo
79 IGEPAL® 890 (n=39) n-hexadecilo 
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Ejemplo 80 Preparación de polímeros [poli(propilenglicol) bloque-poli(etilenglicol) bloque-poli(propilenglicol)] que tienen un grupo terminal inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo con una fracción hidrófoba de n-hexilo
Se purgó con N_{2} un matraz con varilla agitadora y se añadió el n-hexilo p-nitrofenilo fosforodiclorurado (20 g, 0,043 mol) en THF anhidro (25 ml), seguido por una adición lenta de una solución de [poli(propilenglicol) bloque-poli(etilenglicol) bloque-poli(propilenglicol)] (MW promedio = 2000, 50% en peso de etilenglicol; 49,38 g, 0,0215 mol) y N-metilimidazol (3,45 ml, 0,043 mol) en THF (200 ml). La mezcla de reacción se removió a temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó el disolvente bajo vacío a temperatura ambiente, y el producto aceitoso se disolvió en metanol (50 ml). Se añadió una solución 85:15 metanol:agua (200 ml), y se filtró el precipitado de fosfato bis-n,n-dihexilo p-nitrofenilo. El metanol se eliminó luego por evaporación rotativa a menos de 35ºC, y se eliminó el agua del producto por liofilización. Los Ejemplos siguientes se prepararon usando el procedimiento anterior:
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TABLA 9
\begin{minipage}[t]{110mm} Polímeros poli(propilenglicol) bloque-poli(etilenglicol) bloque-poli (propilenglicol) (PPG-PEG-PPG) que tienen grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo con una variedad de fracciones hidrófobas.\end{minipage}
Ejemplo Polímero Fracción Hidrófoba (R)
80 PPG-PEG-PPG 2000 hexilo
81 PPG-PEG-PPG 2000 dodecilo
82 PPG-PEG-PPG 2000 hexadecilo 
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Ejemplo 83 Preparación de un polímero de PLURONIC® que tiene un grupo inhibidor de la lipasa fosfoclorurado y una fracción hidrófoba de decilo
Después de purgar con N_{2}, una solución de oxicloruro fosforoso (30 g, 0,1956 mol) en THF anhidro (100 ml) se añadió a un matraz de 3 l, y la mezcla se enfrió a 0-5ºC. Una mezcla de trietilamina recién destilada (27,27 ml, 0,1956 mol) y 1-decanol (30,97 g, 0,1956 mol) se añadió a gotas a un régimen máximo de 75 ml/hora, manteniendo la solución a 5ºC. Después de completar la adición, se añadió una mezcla de PLURONIC® (MW promedio = 2900, 142 g, 0,0489 mol) y trietilamina recién destilada (13,7 ml, 0,0978 mol) en THF anhidro (300 ml) a un régimen máximo de 75 ml/hora, manteniendo la solución a 5ºC. Después de completar la adición, se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se removió durante 24 horas. Las sales de hidrocloruro de trietilamonio se eliminaron por filtrado. El disolvente se eliminó al vacío a 30ºC, y el aceite resultante se lavó con hexano (6 x 250 ml) para eliminar el n-decilo fosforodiclorurado. El producto, PLURONIC® bis-n-decilo fosforoclorurado, se secó bajo alto vacío (0,003 mm Hg) durante la noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 84 Preparación de un polímero de PLURONIC® teniendo grupos inhibidoesr de lipasa de N-hidroxisuccinimidilo y una fracción hidrófoba de decilo
Se purgó un matraz de 125 ml con varilla removedora con N_{2}, y se añadió una solución de PLURONIC® bis-n-decilo fosforoclorurado (preparado como en el Ejemplo 82; 30 g, 0,0178 mol). La N-hidroxisuccinimida (2,05 g, 0,0178 mol) se añadió en forma sólida y se dejó disolver. Se añadió trietilamina recién destilada (2,48 ml, 0,0178 mol), y la mezcla de reacción se removió durante 0,5 horas. La sal de hidrocloruro de trietilamonio se separó por filtrado, y se eliminó el THF del filtrado por evaporación rotativa a 30ºC. El producto se secó bajo alto vacío (0,003 mm Hg) durante la noche.
Ejemplo 85 Preparación de polímeros de PLURONIC® teniendo grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de piridoxonilo y una fracción hidrófoba de decilo
Se purgó un matraz de 125 ml con varilla removedora con N_{2}, y se añadió una solución de PLURONIC® bis-n-decilo fosforoclorurado (preparado como en el Ejemplo 82; 30 g, 0,0178 mol) en diclorometano anhidro. El hidrocloruro de piridoxina (2,54 g, 0,0178 mol) se añadió en forma sólida y se dejó disolver. Se añadió trietilamina recién destilada (4,96 ml, 0,0356 mol), y la mezcla de reacción se removió durante 2 horas. La sal de hidrocloruro de trietilamonio se separó por filtrado, y se eliminó el disolvente por evaporación rotativa a menos de 35ºC. El aceite se mezcló con THF (50 ml) y se volvió a filtrar. Se eliminó el disolvente por evaporación rotativa, y el producto se secó bajo alto vacío (0,003 mm Hg) durante la noche.
La Tabla 10 lista los polímeros preparados en los Ejemplos 83, 84 y 85:
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TABLA 10
Polímeros de PLURONIC® que tienen una variedad de grupos salientes.
Ejemplo Polímero Fracción Hidrófoba (R) Grupo saliente (Y-R^{1})
83 PLU 2900 decilo cloruroilo
84 PLU 2900 decilo n-hidrosuccinilo
85 PLU 2900 decilo piridoxinilo 
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Ejemplo 86 Preparación de un polímero de PLURONIC® que tiene un grupo inhibidor de la lipasa de \beta-lactona (Esquema I)
Esquema I
Síntesis del producto Intermedio 5
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Producto Intermedio 1
10-hidroxi metildecanoato 1 (20 g, 98 mmol), benciloxi 2,2,2-tricloroacetimidato (30 g, 118 mmol), diclorometano (50 ml) y ciclohexano (100 ml) se añadieron a un matraz de 1 l de fondo redondo. La mezcla se removió durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió ácido sulfónico triflorometano (1,3 ml) a la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Después de unos minutos la temperatura subió desde la temperatura ambiente a 37ºC. Se controló la reacción por TLC (hexano: acetato de etilo; 9:1). Después de 16 horas, el material de partida desapareció completamente. Los sólidos se separaron de la reacción por filtrado, y el filtrado se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 ml) seguida de agua (3 x 100 ml). Se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó bajo vacío a temperatura ambiente. se purificó el residuo sobre columna de gel de sílice usando un gradiente de éter / hexano como la fase móvil. El producto fue eluido de la columna en eterhexano (8 : 2). El disolvente se eliminó in vacuo para dejar 10-benciloxi metildecanoato (producto intermedio 1) en forma de sólido (32 g).
Producto Intermedio 2
El producto intermedio 1 (30 g) se saponificó en solución de NaOH 6N (100 ml) durante 12 horas, se acidificó luego con HCl concentrado: Se extrajo el producto con cloroformo (5 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente bajo vacío para dar ácido 10-benciloxi decanoico (producto intermedio 2) (27 g) que se usó directamente en la reacción siguiente.
Producto Intermedio 3
Se añadió litio n-butilo en hexano (solución 1,3 M, 68 ml, 108 mmol) en gotas a una solución de amina N,N-diisopropilo (15,14 ml, 108 mmol) en THF (50 ml) que se mantuvo a 0ºC. Después de completar la adición, la mezcla se removió durante 10 minutos adicionales a 0ºC. Se enfrió la mezcla a -50ºC, y luego se añadió en forma de gotas una solución del producto intermedio 2 (15 g, 54 mmol) en 100 ml de THF. Después de completar la adición, se dejó a la mezcla calentarse hasta la temperatura ambiente, y entonces se removió durante 1 hora. Se enfrió la mezcla a 978ºC, y se añadió en gotas una solución de decil aldehido (8,44 g, 54 mmol) en THF (40 ml). Después de remover durante 3 horas a -78ºC, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y entonces se enfrió mediante adición de solución de cloruro de amonio (50 ml). La mezcla se extrajo con éter de dietilo (5 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar el producto intermedio 3 (22 g).
Producto Intermedio 4
Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (9,8 g, 56 mmol) a una solución del producto intermedio 3 (12 g, 28 mmol) en piridina (200 ml) mantenida a 0ºC. Después de completar la adición, la mezcla se guardó en refrigerador a 4ºC durante 24 horas, y luego se vertió en hielo machacado (2 kg) y se removió a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con éter de dietilo (5 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y condensaron in vacuo. El producto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando hexano / acetato de etilo (9 : 1) para dar el producto intermedio 4 en forma de un aceite (9,8 g). IR: 1825^{-1} cm.
Producto Intermedio 5
El producto intermedio 4 (9,5 g, mmol) se disolvió en cloruro de metileno, y luego se hidrogenó a 50 psi de hidrógeno durante 4 horas usando 10% de Pd/C como catalizador. Se filtró la solución, y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar el producto intermedio 5 en forma de un aceite (6,9 g).
Producto Intermedio 6
Se añadió PLURONIC® (MW = 1.900; 570 g; 300 mmol) en THF (500 ml) en forma de gotas a una suspensión removida de hidruro de sodio (15 g) en THF (150 ml). Después de completar la adición, se removió la mezcla durante un período adicional de 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió en gotas una solución de 4-bromobutirato de etilo (117 g, 600 mmol), y se removió la mezcla a 60ºC durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, las sales se eliminaron por filtrado, y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar material viscoso marrón claro que se suspendió en diclorometano (1 l) y se lavó con agua (3 x 200 ml). Se recogió la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar el producto intermedio 6 en forma de líquido viscoso (770 g).
Producto Intermedio 7
El producto intermedio 6 se disolvió en una solución de metanol (1 l) y solución de hidróxido sódico al 50%, y luego se removió durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se suspendió en diclorometano (1 l) y se lavó con agua (4 x 250 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar el producto intermedio 7 en forma de líquido viscoso (650 g).
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Producto Intermedio 8
Se añadió hidrocloruro 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida (48 g, 25 mmol) bajo nitrógeno a una solución del producto intermedio 7 (20,72 g, 10 mmol) en diclorometano (100 ml) en un matraz de fondo redondo. La mezcla se removió durante 10 minutos a temperatura ambiente, y luego se añadió succinimida N-hidróxido (2,3 g). La mezcla se removió durante 12 horas a temperatura ambiente, y luego se transfirió a un embudo separatorio y se lavó con agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar 22 g de producto intermedio 8 en forma de líquido viscoso que se usó directamente en la etapa siguiente.
Ejemplo 86
Se añadió trietilamina (3 ml)) a una solución del producto intermedio 8 (22 g, 10 mmol) y del producto intermedio 5 (,5 g, 20 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se removió durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en un embudo separatorio y se lavó con HCl al 5% (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo vacío. El Ejemplo 86 se obtuvo en forma de líquido viscoso (26 g). Este material se usó directamente en el ensayo in vitro e in vivo.
Ejemplo 87 Preparación de un polímero de PLURONIC® que tienen un grupo inhibidor de la lipasa de bisulfuro 
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Ejemplo 87
Producto Intermedio 9
Se añadió 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida (1,1 g, 5 mmol) a una solución de ácido 5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico (3,96 g, 10 mmol) en diclorometano (100 ml). Después de 10 minutos se añadió N-hidróxisuccinimida (0,5 g, 5 mmol) y la reacción se removió durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en un embudo separatorio y se lavó con agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar el producto intermedio 9 que se usó directamente en la etapa siguiente. Una solución de PLURONIC® (MW = 1.900; 9,5 g; 5 mmol) en diclorometano (50 ml), seguida de trietilamina se añadió a una solución del producto intermedio 9 en diclorometano (100 ml). La mezcla se removió durante 16 horas a temperatura ambiente, y luego se vertió en un embudo separatorio y se lavó con agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar el Ejemplo 87 en forma de un líquido viscoso (12 g).
Ejemplo 88 Preparación de un polímero de PLURONIC® que tienen un grupo inhibidor de la lipasa de anhidrido
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Producto Intermedio 10
Se añadió 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida (2,2 g, 10 mmol) a una solución de anhidrido 1,2,3-benceno tricarboxílico (2,1 g, 10 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla se removió durante 10 minutos, y luego se añadió N-hidróxisuccinimida (1,0 g, 10 mmol) y la reacción se removió durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en un embudo separatorio y se lavó con agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar el producto intermedio 10 que se usó directamente en la etapa siguiente.
Una solución de PLURONIC® (MW = 1.900; 9,5 g; 5 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en diclorometano (50 ml), se añadió a una solución del producto intermedio 10 en diclorometano (100 ml). La mezcla se removió durante 16 horas a temperatura ambiente, y luego se vertió en un embudo separatorio y se lavó con agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar el Ejemplo 88 (11,2 g) en forma de un líquido viscoso.
Ensayo in vitro
Procedimiento 1
Sustrato de tributirina Se evaluaron inhibidores potenciales de la actividad de la lipasa pancreática usando un método de valoración empleando un instrumento pH Stat (Radiometer America, Westlake, OH). Se añadió el sustrato (tributirina) a 29,0 ml de tampón Tris-HCl (pH 7,0) conteniendo 100 mM de NaCl, 5 mM de Ca Cl_{2}, y 4 mM de taurodeoxicolato de sodio. Esta solución se removió durante 5 minutos antes de la adición de 210 unidades de lipasa pancreática porcina (Sigma, 21.000 unidades/mg) disuelta en el tampón de ensayo. La liberación de ácido butírico por la lipasa fue vigilada en un período de 10 minutos valorando el sistema de ensayo a un pH constante de 7,0 con 0,22 M de NaOH. La actividad enzimática se expresó en miliequivalentes de base añadida por minuto por gramo de enzima. En ensayos subsiguientes, se solubilizaron cantidades variables de inhibidor bien en tributirina o tampón, dependiendo de las características de solubilidad del compuesto, y se añadieron al sistema de ensayo en el momento cero.
Procedimiento 2
Sustrato de aceite de oliva Se evaluaron inhibidores potenciales de la actividad de la lipasa pancreática usando un método de valoración empleando un instrumento pH Stat (Radiometer America, Westlake, OH). Se añadió el sustrato (15 ml de una emulsión de aceite de oliva conteniendo 80 mM de aceite de oliva y 2 mM de ácido oleico, disuelta en un tampón consistente en 10 mM de Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM de Ca Cl_{2}, 2 mM de lecitina, 1,32 mM de colesterol, 1,92 mM de clococolato de sodio, 1,28 mM de taurocolato de sodio, 2,88 mM de clicodeoxicolato de sodio, y 1,92 mM de taurodeoxicolato de sodio) a 15 ml de tampón de ensayo (Tris-HCl pH 8,0, 110 mM NaCl y 10 mM de Ca Cl_{2)}. Esta solución se removió durante 4 minutos antes de la adición de 1050 unidades de lipasa pancreática porcina (Sigma, 21.000 unidades/mg) disuelta en tampón de ensayo. La hidrólisis del troglicérido fue vigilada en un período de 30 minutos valorando el sistema de ensayo a un pH constante de 8,0 con 0,02 M de NaOH. La actividad enzimática se expresó en miliequivalentes de base añadida por minuto por gramo de enzima. En ensayos subsiguientes, se prepararon soluciones madre de inhibidor bien en etanol o DMSO, y se añadieron cantidades variables a sistema de ensayo en el momento cero. Los ensayos se llevaron a cabo como se ha descrito anteriormente usando el procedimiento 1 o el 2, y el porcentaje de inhibición se dedujo por comparación de las actividades enzimáticas en presencia o ausencia de inhibidor. Se ensayaron tres concentraciones de inhibidor, y el porcentaje de inhibición se puso en relación con el dato de la concentración de inhibidor con el fin de determinar la concentración (IC_{50}) a la cual tiene lugar un 50% de inhibición. Se ensayaron los compuestos siguientes, presentándose los valores indicados para IC_{50} en las Tablas 11-17.
TABLA 11
Ejemplo Polímero Fracción hidrófoba IC_{50} con tributirina IC_{50} con aceite de oliva
Polietilenglicol (PEG) nitrofenilfosfatos:
10 PEG 1000 fosfato de pentilo 400 ***
11 PEG 1000 fosfato de hexilo na ***
12 PEG 1000 fosfato de octilo 538 ***
5 PEG 1000 fosfato de decilo na ***
6 PEG 1000 fosfato de dodecilo 466 ***
7 PEG 1000 fosfato de tetradecilo 1142 ***
8 PEG 1000 fosfato de hexadecilo 67 320
9 PEG 1000 fosfato de octadecilo 98 ***
13 PEG 1000 fosfato de docosilo 345 ***
14 PEG 1000 fosfato de colesterilo 172 ***
16 PEG 1500 fosfato de pentilo na ***
19 PEG 1500 fosfato de hexadecilo 215 ***
29 PEG 1500 fosfato de octadecilo 73 ***
24 PEG 1500 fosfato 5-fenil-1-pentilo 24 942
22 PEG 1500 fosfato de farnesilo na ***
2 PEG 1500 fosfato de colesterilo 307 ***
15 PEG 3400 fosfato de pentilo 559 ***
1 PEG 8400 fosfato de pentilo 455 ***
Polipropilenglicol (PEG) nitrofenilfosfatos:
49 PPG 1000 fosfato de pentilo 4000 ***
PPG
53 2000 fosfato de pentilo 52000 ***
Polímeros de PLURONIC® teniendo nitrofenilfosfatos:
32 PLU 1000 fosfato de octilo 61 601
31 PLU 1000 fosfato de decilo 174 454
30 PLU 1000 fosfato de dodecilo 55 400
29 PLU 1000 fosfato de tetradecilo 133 1200
33 PLU 1000 fosfato de hexilo 155 353
39 PLU 1900 fosfato de pentilo 3,6 9000
34 PLU 1900 fosfato de octilo 3,8 379
35 PLU 1900 fosfato de decilo 2,4 105
36 PLU 1900 fosfato de dodecilo 2,3 183
37 PLU 1900 fosfato de tetradecilo 3,6 187
38 PLU 1900 fosfato de hexadecilo 22 196
44 PLU 2900 fosfato de dodecilo 1,7 286
43 PLU 2900 fosfato de tetradecilo 1,7 260
42 PLU 2900 fosfato de hexadecilo 0,9 106
41 PLU 2900 fosfato de octadecilo 1,0 174
48 PLU 4400 fosfato de dodecilo 8,4 ***
47 PLU 4400 fosfato de tetradecilo 5,0 ***
46 PLU 4400 fosfato de hexadecilo 1,4 ***
45 PLU 4400 fosfato de octadecilo 4,8 ***
39 PLU 8400 fosfato de pentilo 325 ***
40 PLU 8400 fosfato de hexilo 84 ***
TABLA 11 (continuación)
Ejemplo Polímero Fracción hidrófoba IC_{50} con tributirina IC_{50} con aceite de oliva
Polietilenglicol (PFG) nitrofenilfosfonatos:
60 PEG 1000 fosfonato de pentilo 836 na
59 PEG 1500 fosfonato de pentilo na ***
PLU = PLURONIC®
PEG = Polietilenglicol
PPG = Polopropilenglicol
PLU 1100 (10% en peso monómero PEG, 90% en peso monómero PPG)
PLU 1900 (50% en peso monómero PEG, 50% en peso monómero PPG)
PLU 2900 (40% en peso monómero PEG, 60% en peso monómero PPG)
PLU 4400 (40% en peso monómero PEG, 60% en peso monómero PPG)
PLU 8400 (80% en peso monómero PEG, 20% en peso monómero PPG)
na = no activo
*** = no ensayado 
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TABLA 12
\begin{minipage}[t]{150mm} Valores de IC_{50} de polímeros de PLURONIC\registrado que tienen un grupo inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo y ligantes de dioxialquilo\end{minipage}
Ejemplo PLU MW Fracción Hidrófoba (R) Dioxialquilo (Z^{1}) IC_{50} (mM) con IC_{50} (mM) con aceite
tributirina de oliva
61 1900 n-pentilo dioxi-1,5-n-pentilo 18 na
62 1900 n-decilo dioxi-1,5-n-pentilo 1,1 289
63 1900 n-hexadecilo dioxi-1,5-n-pentilo 1,1 278
66 1900 n-hexadecilo dioxi-1,10-n-undecilo 0,8 182 
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TABLA 13
\begin{minipage}[t]{145mm} Valores de IC_{50} de polímeros de polietilenglicol que tienen un grupo inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo y ligantes de dioxialquilo\end{minipage}
Ejemplo PEG MW Fracción Hidrófoba (R) Dioxialquilo (Z^{1}) IC_{50} (\muM) con IC_{50} (\muM) con aceite
tributirina de oliva
67 1500 n-hexilo dioxi-1,5-n-pentilo 71 na
68 1500 n-dodecilo dioxi-1,5-n-pentilo 58 371
69 1500 n-hexadecilo dioxi-1,5-n-pentilo 49 184
TABLA 14
\begin{minipage}[t]{145mm} Valores de IC_{50} de polímeros BRIJ\registrado que tienen un grupo inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo\end{minipage}
Ejemplo Polímero Fracción Hidrófoba (R) IC_{50} (\muM) con IC_{50} (\muM) con aceite
tributirina de oliva
70 BRIJ® 98 (n=19, X=17) n-dodecilo *** ***
71 BRIJ® 98 (n=19, X=17) n-hexadecilo 250 266
72 BRIJ® 35 (n=22, X=11) n-dodecilo 1800 275
73 BRIJ® 35 (n=22, X=11) n-hexadecilo 1900 392
74 BRIJ® 58 (n=19, X=15) n-dodecilo 1100 168
75 BRIJ® 58 (n=19, X=15) n-hexadecilo 2200 428
TABLA 15
\begin{minipage}[t]{145mm} Valores de IC_{50} de polímeros IGEPAL\registrado que tienen un grupo inhibidor de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo\end{minipage}
Ejemplo Polímero Fracción Hidrófoba (R) IC_{50} (\muM) con IC_{50} (\muM) con aceite
tributirina de oliva
76 IGEPAL® 720 (n=11) n-dodecilo *** ***
77 IGEPAL® 720 (n=11) n-hexadecilo *** ***
78 IGEPAL® 890 (n=39) n-dodecilo 344 148
79 IGEPAL® 890 (n=39) n-hexadecilo *** ***
TABLA 16
\begin{minipage}[t]{145mm} Valores de IC_{50} de polímeros PPG-PEG-PPG\registrado que tienen grupos inhibidores de la lipasa de fosfato de p-nitrofenilo\end{minipage}
Ejemplo Polímero Fracción Hidrófoba (R) IC_{50} (\muM) con IC_{50} (\muM) con aceite de
tributirina oliva
76 PPG-PEG-PPG 2000 n-dodecilo 2,4 283
77 PPG-PEG-PPG 2000 n-hexadecilo 1,9 384
TABLA 17
\begin{minipage}[t]{145mm} Valores de IC_{50} de polímeros PLURONIC\registrado teniendo hidrófobos de n-hexadecilo y una variedad de grupos salientes.\end{minipage}
Ejemplo PLU peso mol. Grupo saliente (Z-R^{1}) IC_{50} (\muM) con IC_{50} (\muM) con aceite
tributirina de oliva
83 2900 cloruro 0,9 968
84 2900 n-hidrosuccinilo 0,9 na
85 2900 piridoxinilo 0,09 936
Estudios in vivo
Se evaluaron los Ejemplos 8, 35, 36, 41, 42, 48, 62, 63, 67-69, 71-75, 78, 81 y 82 en cuanto a su capacidad para reducir la ingesta diaria de calorías mediante el incremento de la excreción de grasa en las heces, y para reducir el aumento de peso corporal, en relación con el grupo de control, en ratas normales durante un período de seis días. Las ratas macho Sprague-Dawley (cinco a seis semanas de edad) fueron alojadas de forma individual y se alimentaron ad libitum con "dieta alta en grasa", consistente en alimento normal para roedores suplementado con 15% en peso de grasa (comprendiendo 55% de aceite de coco y 45% de aceite de maiz). Después de alimentar los animales con esa dieta durante cinco días, se pesaron los animales y se clasificaron en los grupos de tratamiento o de control (6-8 animales por grupo, teniendo cada grupo pesos corporales medios iguales). Los animales fueron tratados durante seis días con los compuestos de prueba, que se añadieron a la "dieta alta en grasa" en concentraciones (peso / peso) de 0,0% (control), 0,3 o 1,0 por ciento de la dieta. Se midió el consumo de alimento para cada animal a lo largo del estudio, y se expresó como la cantidad total de comida consumida por animal en los seis días de período de tratamiento. En el día 6, cada animal se pesó, y se calculó la ganancia total de peso corporal en el período de tratamiento. Se recogieron muestras fecales de rata en los tres días finales de los seis días del tratamiento con fármaco. Las muestras se liofilizaron y se molieron en forma de polvo fino. Se pesó medio gramo de muestra y se transfirió a celdas de extracción. Se extrajeron muestras en un extractor de disolvente acelerado (ASE 200 Accelerated Solvent Extractor, Dyonex Corporation, Sunnyvale, CA) con 95% de etanol, 5% de agua y 100 mM de KOH. La muestra se extrajo en 17 minutos a 150ºC y 1500 psi. Una alícuota del extracto se transfirió a un tubo de ensayo que contenía un exceso molar de HCl. Luego se evaporó la muestra y se reconstituyó en una solución detergenteque consistía en 2% de Triton X-1200, 1% de éter láurico de polioxietileno y 0,9% de NaCl. Se cuantificaron luego los ácidos grasos enzimáticamente con un kit colorimétrico (NEFAC, Wako Chemical GmbH, Neuss, Alemania). La Tabla 18 contiene valores de grasa fecal / grasa consumida para ambos animales de control y de ensayo (determinados enzimáticamente como se ha descrito anteriormente), y el consumo de alimento y la ganancia de peso corporal a los 6 días en comparación con los animales de control.
Cálculo de Grasa Fecal / Grasa Consumida Las concentraciones de ácido graso del ensayo enzimático se expresan en mmol/ml. Los mmol/ml de ácido graso se multiplican por el número de mililitros de extracto generado a partir de 500 mg de muestra para dar los mmoles totales de ácido graso. El valor mmoles totales de ácido graso se convierte a miligramos totales de ácido graso usando el peso molecular medio de ácidos grasos de cadena molecular media a larga. El valor se corrige para tener en cuenta cualquier dilución hecha durante la preparación de la muestra. Cuando los resultados se expresan en mgs/gm de heces, los miligramos totales de ácido graso se multiplican por 2. Cuando los resultados se expresan en miligramos totales de ácido graso excretados en 24 horas, el valor de mgs/gm de heces se multiplica por el peso fecal en gramos excretado en 24 horas. Cuando los resultados se expresan como grasa excretada en porcentaje de la consumida en 24 horas, el peso total de grasa excretada en 24 horas se divide por el peso de ácidos grasos consumidos en las 24 horas y se multiplica por 100.
TABLA 18
Resultados in vivo de polímeros seleccionados que tienen grupos inhibidores de la lipasa
Compuesto Clase Cadena Hidrófobo Grasa fecal % Consumo total Cambio total
Número principal de consumida de alimento % de peso %
de control de control
8 fosfato PEG 1000 hexadecilo 2 \pm 0,5 87 \pm 2,8** 66 \pm 9,8**
67 fosfato C5 PEG 1500 hexilo 3 \pm 0,7 97 \pm 7,8 127 \pm 64,4
68 fosfato C5 PEG 1500 dodecilo 2 \pm 0,5 99 \pm 12,2 82 \pm 15,4*
69 fosfato C5 PEG 1500 hexadecilo 3 \pm 0,8 105 \pm 5,5 92 \pm 8,7
35 fosfato PLU 1900 decilo 23 \pm 5 58 \pm 10** -9 \pm 17**
36 fosfato PLU 1900 dodecilo 12 \pm 3 62 \pm 7** 16 \pm 18**
42 fosfato PLU 2900 hexadecilo 13 \pm 2,5** 86 \pm 8,6** 75 \pm 16,1**
41 fosfato PLU 2900 octadecilo 15 \pm 3,5** 91 \pm 6,2* 82 \pm 6,6**
48 fosfato PLU 4400 dodecilo 4 \pm 1** 96 \pm 7 7 79 \pm 8**
81 fosfato PPG-PEG-PPG dodecilo 2 \pm 0 92 \pm 8 78 \pm 11**
TABLA 18 (continuación)
Compuesto Clase Cadena Hidrófobo Grasa fecal % Consumo total Cambio total
Número principal de consumida de alimento % de peso %
de control de control
82 fosfato PPG-PEG-PPG hexadecilo 2 \pm 0 93 \pm 5 129 \pm 12**
62 fosfato C5 PLU 1900 decilo 12 \pm 3,2 47 \pm 2,6 -24 \pm 13,6**
63 fosfato C5 PLU 1900 hexadecilo 6 \pm 1** 90 \pm 5** 77 \pm 13,3**
71 fosfato Brij 98 hexadecilo 2 \pm 1 98 \pm 6 685 \pm 11
72 fosfato Brij 35 dodecilo 1 \pm 0 95 \pm 5 73 \pm 13**
73 fosfato Brij 35 hexadecilo 1 \pm 0 106 \pm 10 122 \pm 17**
74 fosfato Brij 58 dodecilo 2 \pm 0 90 \pm 5** 61 \pm 14
75 fosfato Brij 58 hexadecilo 2 \pm 0,5 104 \pm 8 100 \pm 12
78 fosfato Igepal 890 dodecilo 1 \pm 0 93 \pm 5 72 \pm 13**
Control 2 - 3 100 100
Los animales se trataron a una dosis del 1,0%
* p<0,05
** p< 0,01
Aún cuando esta invención ha sido mostrada y descrita particularmente con referencias a realizaciones preferentes de la misma, deberá entenderse por los expertos en la materia que pueden hacerse en ella diversos cambios en la forma y detalles sin separarse del alcance y el espíritu de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas. Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de asegurar usando no más que experimentación de rutina, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descrita aquí específicamente. Se pretende que tales equivalentes están comprendidos en el alcance de las reivindicaciones.

Claims (14)

1. Uso de un polímero sustituido con uno o más grupos inhibidores de la lipasa en la fabricación de un medicamento adecuado para administración oral para tratar la hipertrigliceridemia en un mamífero.
2. Uso de un polímero sustituido con uno o más grupos inhibidores de la lipasa en la fabricación de un medicamento adecuado para administración oral para tratar la obesidad en un mamífero.
3. Uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2, en donde el grupo inhibidor de la lipasa reacciona con una lipasa y forma un enlace covalente.
4. Uso de acuerdo a la reivindicación 3, en donde el grupo inhibidor de la lipasa forma un enlace covalente con un residuo aminoácido en el lugar activo de la lipasa.
5. Uso de acuerdo a la reivindicación 3, en donde el grupo inhibidor de la lipasa forma un enlace covalente con un residuo aminoácido que no está en el lugar activo de la lipasa.
6. Uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2, en donde el grupo inhibidor de la lipasa es un isóstero de un ácido graso.
7. Uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2, en donde el polímero es un polímero ligante de grasa.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un polímero sustituido con uno o más grupos inhibidores de la lipasa efectiva para tratar la hipertrigliceridemia en un mamífero mediante administración oral, y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un polímero sustituido con al menos un grupo inhibidor de la lipasa efectiva para tratar la obesidad en un mamífero mediante administración oral, y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. La composición de la reivindicación 8 o 9, en la que el grupo inhibidor de la lipasa reacciona con una lipasa y forma un enlace covalente.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que el grupo inhibidor de la lipasa forma un enlace covalente con un residuo aminoácido en el lugar activo de la lipasa.
12. La composición de la reivindicación 10, en la que el grupo inhibidor de la lipasa forma un enlace covalente con un residuo aminoácido que no está en el lugar activo de la lipasa.
13. La composición de la reivindicación 8 o 9, en la que el grupo inhibidor de la lipasa es un isóstero de un ácido graso.
14. La composición de la reivindicación 8 o 9, en la que el polímero es un polímero ligante de grasa.
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