HUT52492A - Process for producing furane-ketones of antiretrovirus activity - Google Patents
Process for producing furane-ketones of antiretrovirus activity Download PDFInfo
- Publication number
- HUT52492A HUT52492A HU896706A HU670689A HUT52492A HU T52492 A HUT52492 A HU T52492A HU 896706 A HU896706 A HU 896706A HU 670689 A HU670689 A HU 670689A HU T52492 A HUT52492 A HU T52492A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- furyl
- branched
- mixture
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A hejelestés napjai 1989.12·
Elsőbbsége: 1988.12.21. / 287,762 / AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány elyan furáa-keten saármasékekra vénatkezik, amelyek aktívak a retrevírusekkal ssemhen ás hatásesan alkalmsakat ók retrevirua-fértősósak késelésére.
S vagyIlletek aa /1/ általáaes képlettel írhatók le, amelyben
I jelentése kéavetlen khtéat exígén- vagy kénatem, a értéke 0, vagy 1,
R jelentése egyenes vagy elágazó 8-20 saénatemes alkil-csapért vagy egy 1-4 kettóskétést tartalmasé egyenes vagy elágasó 8-20 szénatemes alkenil-csépért és
R^ jelentése 1-6 szénatemes alkíl-osépért.
...
50.701/S» ί '
52492-KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Eljárás antlretrevirálls hatású furáa-ketesek elállítására
MERRELL DOW PHARMACIÜTICALS INC., CINCINNATI
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1989.12· A-C*.
Xls61*sá<es 1988.12^21. / 287,762 / AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók» PARKER Reger Alán,
SUNKARA Sál Prasaá
CINCINNATI, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány tárgya: egyes helyettesített furán>alkíl*ket·· neknak a retreviruaek által •k»a»tt fertőzések - iáeértve a HÍV fertőzéseket ie - kezelésére való felhasználása.
Napjainkban nagyvelumenü kutatás van folyamatban az ember· ben és állatekban fellépő vírus-fertőzések kezelésére és gyógyítására irányuló oljárásek kifejlesztésére· Riasztó sebességgel. aő ugyanis humán területe» a szerzett immunoiégtelenségi ozindróma / AIDS / és as AIDS-szel összefüggő komplex tünetegyüttes / ARC / jelentkezésének gyakorisága· Az AIDS-betegek 5 éves túlélési aránya lehangoló számukra, ezenkívül az AIDS betegek - akiknek immun-rendszerét a fertőzés komolyan megká· resitetta - számos eseti fertőzés által fenyegetettek, amilyen >1, a Kaposi-szarkóaa és a Pneunocystis caminii által ekezett tüdőgyulladás·
Gyógymódok nem ismeretesek és a jelenleg alkalaazett kezelések tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő bizonyítók esek hatékonyságát illetően, és számos nemkivánt mellékbe.táe figyelhető meg· A betegségtől való félelem társadalmi elutasítást és diszkriminációt eredményez ezekkel szemben, akik ebben a betegségben szenvednek vagy feltehetően fertőzöttek·
A retrevirusek a ribonukleinsav-virusok / RNA-virusek / osztályába tartesnek, amelyek úgy szoporodnak, hegy a revers transzkriptás működése folytán egy kemplementer-DNS-ssálat / cDNS / képesnek és ebből alakul ki a previrális DNS, amely kettős ssálu, Bs a previrális DKS ezután véletlenszerű elcsalásban beépül a gazdaszervezet kremessóma-DI*S rendszerébe· A beépült, a virua-genemra jellemző DNS további transzkripciója és transzlációja a vírus replikációját eredményezi, a virus-apeciflkua RÜS és fehérjék szintézise révén·
Számos ismert retrevirus enkegén / tumorkeltő /· Az első két felfedezett humán retrevirus - ezeket humán ϊ-sejt leukéia-virus I-aek és II-aek vágj HTLV-I-aek és -II-aek aevezték •1 - ozetéken ténylegezen ast találták, kegy ezek enkerken T-limfooita fertőzés utáa olykor leukémiát okozzak. A karmaiik ilyoa felfedezett kumáa vírusról / HTLV-III, ujakkan KIV / azt állapították megt hegy a T-limfooiták fertőzése utáa oojtpuaztúlást ekes. Bzt a vírust as AIDS és as ARC kórokozó ágemsével aseaesitették.
A HIV-vel és más retreviruokkal ozemken aktivitást mutató, keráekaa ismertté vált vegyületek között olyas eltérő típusok szerepelnek, mist as aziio-tinidia, kaaztaaospornia és a keparia.
Ast találtuk, kegy öizoayos furáa-ketonol^elkasszálkátók különböző retrovirálís fertásések késelésére, ideértve a MIT vagy más rotrovirusok által okozott fertőzés következtéken fellépő AIDS-t és ARC-t is.
As enlitettjfurán-kotonok a furán-gyürü S.kelyzetében kosssusséaláaou alkil- ill. alkeail-osoportokkal kelyettesitettek, amelyek a furán-gytürükös közvetlenül, vagy éter- vagy tíoétérkő tésea keresztül, vagy egy oximetíl- vagy tiometil-csoportoa keresztül kapcsolódnak.
A találmány szerinti aatiretrovirálís vegyületek az /1/ általános képlettől irkatók let · képletken
Y jelentése közvetlen kötés, oxigén- vagy kénatom, a értéke 0 vagy 1,
R jeleatése 8-20 szénátomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-esoport vagy 1-4 kettőskötést tartalmazó, 8-20 ssénatonos egyenes vagy elágazó láncú alkeail-csepert és jeleatése 1-6 széaatouos alkil-osoport.
Ebbe* as /1/ általáaes képletbe* az R helyettesítő 8-20 széaateaes egyeaes vagy elágazó léacu telített szé*hiéregé* «sepert lehet· Ebbe* as esetbe* a* R csapért egy Cq®2q+1 taláaes képlett! alkil-csepert, ahel q értéke 8-20 közötti egész ssáa· R lehet egy 8-20 széaateaes, 1-4 kettőskötést tartalmazó egyeaes vagy elágazó láacu telitétle* sséahiAregéa csapért isi ebbe* az esetbe* as R csapért a CqK2/q-z/ ♦ 1 általáaes képlettel irható le, ahellq 8-20 kösötti egész szám
L és z a láacbaa előferduló kettőskötések száaáaak aegfelelőe* 1-4 kösötti egész ssáa,
R egyeaes vagy elágazó láacu telített széahidregéa csepert jeleatésére jellegzetes példák a következők: decil-, uadecil-, dedecil-, tridecil-, tetr»decil-, 3,7-diaetil-ektil-, 2,4-dietil-hexadecil-, 3-metil-ektadecil-, 1,7,10-triaetll-uadeoil-, peatadecil-, hexadecil-, eikezil-, heptadecil-, 3-prepil-aeail-, aktil- stb, csepert,
R 1-4 kettőskötést tartalaazójegyeaes vagy elágazó láacu teli te ti e* száahidregéa csepert jeleatésére jellegzetes példák a következők: 10-ua<eoeail-, 9,12-ektadekadieail-, 3,7,ll-triaetil-2,6,10-peatadekatrieail-, 3,7-ái*etil-2,6-ektadieail-, 5,9-diaetil-2,4,8-dekatrieail-, 4,6-diaetil-ekt-3-eail-, 1,2,5,9-tetraaetil-2,4,8-dekatrieail-, l-eteail-2,4,6-dekatetrieall-, 2-hexadeceail- stb. csepert·
Az R1 jeleatésébea szereplő 1-6 széaateaes egyeaes vagy elágazó láacu röviásséaláacu alkil-esepertekra jellegzetes példák a következők:
- 5 etil-, etil-, a-prepil-, izepre>ll-, a*butil*, tere.butil-, aeepeatil* és a*bexil*OBépért.
A találmáay egyik kitüntetett kiviteli alakját a /11/ általámes képletű uj furfuril*éterek és tieéterek képviseltei e képletbe* Y· jeleatése exigéa* vagy kématem.
A /11/ általáaes képletű vegyületek kisül kitüntetettek esek, amelyekbe* Y* jelentése kématem· Ugyamcsak kitümtetettek asek a /11/ általánes képletű vegyületek, amelyekbe* R^ jelem* tése egyemes szénláncu alkil-csepert, asekkal sseabem* amelyek* bem jelemtése elágasó lámeu alkil-asepert.Külünösen kitüntetet* tek asek a vegyületek, amelyekbe* R^jelentése metil*esepert.
Asek a vegyületek, amelyekbe* R elágazó* kitüatetettek asek* kai a vegyületekkel ssemben* amelyekbe* R jelentése egyenes lámeu ssénkiáregén esepert. Azek a vegyületek, amelyekbe* R telítettem* kitüatetettek asekkal a vegyületekkel szembe** amelyekbem R telített és leginkább kitüatetettek azek a vegyüle* tek* amelyekbe* R egy kettőskitést tartalmaz· Ugyanoaak kitüm* tetettek asek a vegyületek, amelyekbe* R 13*18 ssénatemes.
A találmáay egy másik kitüntetett kiviteli alakját a retre* vírus fertőzések keselésére alkalmas gyógyazerkészitméayek kép* viselik* amelyek egy /11/ általáaes képletű vegyületet és egy gyógyászati azempeatból elfegaákató vivőanyaget tartalmazzak.
A találmáay egy másik kitüatetett kiviteli alakja as /1/ ál* taláaes képletű vegyületek retrevlrusek elleai szerkéat való alkalmasása. Kltüatetett azekaak az /1/ általáaes képletű vegyületekaek as alkalmazása* amelyekben R^ egyenes esémláaou ml* kll*esepertet jelest* mlmellett küliatfsea kitüatetttt Rx metil*
-csepert jelentése.
Egy «ásít kitüntetett kiviteli alak elyan /1/ általán·» képletű vegyületek retrevirusek elleni ezerként való alkalmazása, amelyekben R 13-18 szénatemes· Egy másik kitüntetett kiviteli alak elyan /1/ általánes képletű vegyületek alkalmazása· amelyekben Y jelentése exigén- vagy kénatem és a értéke 1· Sz esetben kitüntetett Y kénatem jelentése·
Előnyben részesítjük elyan /1/ általánes képletű vegyületek retrevirus elleni szerként való alkalmazását, amelyekben R jelentése 1-4 kettőskötést tartalmazó telítetlen szénkidregén lánc, elyan vegyületek alkalmazásával szemben, amelyekben R jelentése telitett szénkidregén csepert· Leginkább kitüntetettek ezek a vegyületek, amelyek R csepertjában 1 kettőskötés van jelen. Előnyben részesítjük elyan /1/ általánes képletű vegyületek retrevirus elleni szerként való alkalmazását, amelyekben R jelentése elágazó szénkiöregén láncú csepert, elyan vegyületek alkalmazásával szemben, amelyekben R jelentése egyenes láncú szénkidregén csepert, izeket az /1/ általánes képletű vegyületeket, amelyekben R^ jelentése metil-csepert,
Y jelentése kén- vagy exigénatem, n értéke 0 és
R jelentése 10-20 szénatemes egyenes vagy elágazó telített ssénkidregén csepert vagy 10-20 szénát·*·· egyenes vagy elágazó telítetlen szénkidregén csepert, 1-4 kettőskötéssel, a 4,032,647 és a 4 ,000,164 sz· amerikai egyesült államek-bell szabadalmi leírás ismerteti mint köstltemékeket kipelipidémiás szerek előállításokén·
Az«kat az /1/ áltálé»·· képletű vegyületeket, amelyekben
Rj jelentése 1-4 szén*teme8 alkil-cseyart,
Y jelentőse közvetlen kötés, kén- vagy exigénaten, a értéke Oá·
R jelentése 6-20 szénatames egyenes vagy elágazó láncú szénkliregén csepert vagy 10-20 szénateues, 1-4 kettőskőtést tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú telítetlen szénkiAregén «sepert vagy 6-9 szénát····, 1 vajjy 2 kettőskötést tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú telítetlen szénki «íregén «sepert, rkinevirus elleni szerekként a 862,066 sz· belga szakaiéiul leírás ismertéti·
Az /1/ általán·s képletű vegyületek jellegzetes képviselői a kővetkezők· 5-/3t7,ll-trinetil-iedecil-exi/-2-furil-aetil-keten 5v/9-ektaiecenil-exi/-2-furil-aetil-keten 5-/tetraiecil-tie-aetil/-2-furil-uetll-keten
5-/2-uetil-tetraieeil-exl/-2-furil-aetil-keten
5-tetraieoil-2-furil-netil-keten
5-tetrale«ll-eximetil-2-furil-metil-keten
5-tetraie«il-tie-2-furil-metil-keten
5-ie«il-exi-2-furll-aetil-keten
5-kexa<eoil-exl-2-furil-metil-keten
5-4eiecil-exi-2-furil-metil-keten
5-ieieeil-2-furil-netil-keten
5-pentaie«il-exl-2-furil-metll-keten
5-tetreiecil-exi-2-furil-/ter«.kutil/-keten 5-tetra<eeil-exi-2-furil-kexil-keten 5-ektaie«il-exi-2-furll-netil-keten 5-*«i«®il-tie-aetll-2-furil-etil-ketea
5-decil-tio-2-furil-propil-ketoa
5-uade©il-tio-2-furil-izoprepil-ketoa
5-tridecll-tio-metil-2-furil-butil-ketoa
5-©ktadecil-tio-2-furil-/t ere.butil/-ketem
5-oktil-tio-2-furil-propil-ketoa
5-trideoil-oxi-metil-2-furil-etil-ketoa
5-dodecll-oxi-2-furil-etll-ketoa
5-tetradecil-oxi-2-furil-etil-ketoa
5-sktil-oxi-metil-2-furll-izopropil-ketoa
5-hexadecil-2-furil-izopropil-ketoa
5-/ 3,7-diaetil-oktil/-2-furil-a etil-ke t©a
5-/9,12-oktadekáéieail/-2-furil-metil-ketoa és
5-/4,6-dimetil-okt-3-eail-tio/-2-furil-etil-ketem.
A találaáay szeri»ti furáa-ketoa-száraazakok adat aati-retrovirális szerek aktivitása azoa képességük alapjáa Mutatható ki, hogy sétálják az egér leukémia virus / egy oakogéa retrovlrus/ móvekedési és replikációs folyamatait, amiat ez egy lm vitro XC plakk vizsgálattal meghatározható·
Ezt a vizsgálatot Rowe et al· / Virology, 42, p.1136-1139, 1970 / módszere szériát végezzük, amiat ezt korábbam L. Mm* et al. / J.Virol.Methods 1, p. 167-177, 1980 / és T.L. Bóvlim - M.R. Proffitt / J. Imterferom Rés., 3/1/, p. 19-31, 1983 / leírta.
Egér SC-1 / fibroblaszt / sejteket / 10^ / egy 6-helyes aimtavevő lemez / Costar // /3506 / egyes üregeibe aérümk be, 4 al aimimális alap-táptalajboa / MÉM /, amely 10% borjuembrió szérumot / FCS / tartalmaz. 18 őrás iakubáciős periódus utáa / 37*C / Molomey egér leukémia vírust / lioLV / adagoltuk, sió re aegkatáresett titervei, ássák ériekéles, hegy optiaális / asas aegssáaolhaté / aesayiségü virus-plakket kapjusk. A vegyületeket 2 órával a vírus leaáagolása előtt aájuk a asusspessióhes· 3 sáp sülve a táptalajt eltávolítjuk, as SC-1 sejt-aosorétegoket UV augársáasak / 1800 org / teoasük ki ée aisáegylk üregle patkáay XC sejteket / 10^ / aérüsk ke, 4 al MBM-les. Tevéül 3 sapes iskulálás utás / 3?*C / esőket a sejteket etaaollal fixáljuk / 95£-·· etaselt alkalaasva / és 0,3 %-oe kristályHelya eláattal aegfestjük· Kié sagyitással esutás aegesáaoljuk a plakkokat· A találaásy ezerlsti külVslMsŐ vegyületek astivirális aktivitását as I»Tállázatlaa foglaljuk össze, IC^q értékkel jelleaesve· Ez az a koaceatráoiő, aaely a plakkek ssésa alapjáé a virus-sővekeiés 50%-os gátlását ereáaéayesi* ·· ····
- 10 1.Táblásat
KUlbaböző /1/ általáaas kéjletü furáa-ketea-azáraazékek gátló keaceatráeiól egér-leukémia vírussal szeabea
| Vegyület RY7cha/M | IC50 /z«g/al / | |
| 3.7,11-triaetil- | ||
| áadecll-exi | -ch3 | 1-aél kisebb |
| eisz-m-9-ektaieceail-exi | -CHj | »» |
| a-tetraiecil-tie-aetil | -CKj | 1 |
| a-tetraiecil-axl | -CH3 | 4 |
| 2-metil-tetraiecil-exi | -ch3 | 1-5 |
| a-tetraáecil | -CHj | 1-10 |
| a-tetraáecil-exl-aetil | -CM3 | 1-10 |
| a-tetraieoil-tie | -CH3 | 1-10 |
| a-iecil-axi | -ch3 | 1-10 |
| a-daie«il-exí | -ch3 | 1-10 |
| a-hexaieeil-exi | -CH3 | 1-10 |
| m-iadecil | -CK3 | 5-10 |
| a-jeMtadecil-exi | -CB3 | 5-10 |
| a-tetraiecil-exi | terC.C^H^ | 5-10 |
| n | *~°6Κ13 | 5-10 |
| m-ektaiecil-exi | -CH3 | 10-aél zagyabb |
• ·· «
- 11 E vegyületek antiretrevirális aktivitásának tevákki igas·lására értékeltük az 5-tetradecÍl-exi-2-furil-«etil-keten és az 5-tetradecil-tia-«etil-2-furil-aietil-ketan HIV-vel szeakeni hatásesságát·
2-sejteket / JM sejteket / egy éjjele* át előkezeltünk a HIV-1 B68 törzsével, Majd 15 és 30/Ug/al kanéentráeiéken a vizsgálandó vegyületeket heszáadtuk a sejttenyészetekhes· 4 aa-pi inkukálás után a sejttenyészetken méghatárézzuk a szincitiális sejtek számát és a p24 antigén mennyiségét, amely szintén a virus-replikádé mértékének tekinthető· As adatékét a 2.Táklázatkan mutatjuk ke·
2«Táblázat
Furán-ketenek anti-HIV aktivitása
| Kezelés | Szincitiális szám | Gátlás % | p24 antigén pgxlO^/nl |
| ne« kezelt | 29 | - | 801 |
| 5-tetradeeil-tie-metil- -2-furll-metil-keten 30yug/ml 0 | 100 | ne* «értük | |
| az előkki vegyület, 15/Ug/«1 | 3 | 90 | 152 |
| 5-tetradeeil-exi-2-fu- ril-MStil-keten 30/Ug/ml | 0 | 100 | nem «értük |
| as előkki vegyület, 15/Ug/ml | 19 | 34 | 450 |
'!
- 12 A találmámy sseriati fwrá**kete*-csármasékek ssámes betegség és remdellesesaég késelésére hae**álhaté fel» amelyekről Ismert, Α·α ekesói * retrevirtteek· Ide serelhatók a kivetkező kórekesók által kiváltott betegségek és resdellemességskí •gér leukémia vírus, maeeka leukémia vírus, madár ezarkó·» vírus, MIV, MTLV-1 4a KTLV-II.
As · területe* jártas szakember számára kéaaye* felismer*·* tők sssk a kérUlméayek, amelyek eseté* aati-retrevirálie terápiára va* ssükeég· KUlbadee* feateamak takistjük a találmámy sserlsti furá«-kete*-esántasékek emberi HÍV fertőzések kezeié* sáré való felhaazaálását· A leírásba* vett értelembe* a beteg* kifej esés emlősüket, igy főemlőséket / embert /, jutott levet, ssarvasmarhát, sertést, kutyát, maeakát, patkásyt é· egeret, vaki^lst madarat jeléi·
A beaáagelt /1/ általásee képlett! furá*-ketc*-s*ámasék »·*>aylsége tág ha tárak kését t váltathat, aamak függvésyébeu, 1*·Ο mllye* kaakrét adagelásl egységet tlkelmasumk, mllye* hess** a keselés időtartama, mllya* *emű és karú a keselesdő beteg;* mllya* jellegű és meaayire sulyes a keseleaáő renáelle*essó< és melyik keskrét furá«-kete*-ssármaséket választattuk·
A furá*-keto*_származék továbbá keverék Termájába* elhal** ma sható, más elya* szerekkel, amelyekről ismert, hegy félte··* málhatók a retrevirális eredetű betegségek kezeléaébea éa elya* aayagekkal, amelyekről tudjuk, hegy felhassmálhatft · retrevlruaek által ekesett betegségekkel és readelle*«aaégm*E* kel ésazefűggő tűsetek és keseIlkádók kezelésére·
A bevitt , a»tl-retreviráli8·* hatékesy messyiaég as il/ áltálé*·» képletű furáa-ketea-származékek esetébem általiban·· a ki»· 15 mg/kg - 500 mg/kg tartományba esik· Aa egység-adag a furán—ke ton-s záradékból 25 - 500 mg-ot tartalmazhat ás za* pl egyszeri vagy többszöri adagolásban alkalmazható, A furá»* -keton-származék egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt vihető be, a ezekéaos adagolási egység alalcsk alkalmazásával, erálisan vagy parenterálisan·
A kitüntetett beviteli mód az arális adagolás, Orális bevi* tel céljára a furán-ketan-szárazzák szilárd vagy folyékony készítménnyé / amilyenek fi· a kapszulák, pilulák, tabletták, ostyák, gyógycukorkák, olvadékok, porok, oldatok, szuaspen· ziók vagy emulziók / alakítható·
A szilárd beviteli alak aint egység-dózis lehet egy kaptfB* la, mégpedig a szokássa kemény vagy lágy burkolatú zselatin kapszula, amely pl, felületaktív anyagokat, kenőanyagokat ál közömbös töltőanyagokat , pl* laktózt, szacharózt, kaloium-feszfátot vagy kukericakeményitőt tartalmaz.
Egy másik kiviteli alak esetében a találmány szerinti vogjt-» leteket tablettává alakíthatjuk a szokáson tablettáján! ala|« anyagokkal / pl· laktőzzal, szacharózzal és kukoricakomémyiM vei /, valamint n következő adalékanyagokkal összekevervoi
- kötőanyagok, pl, akáemázga, kukoricakeményitő vagy esolatil
- szétesést elősegítő anyagok, amelyek rendeltetése, hogy a bevitelt követően elősegítsék a tabletta felbomlását és el·, dódását; ilyen pl, a burgonyekeményitó, alginsav, kukorica* keményítő és guar gumi,
- kenőanyagok, amelyek rendeltetése a tabletta-granulátumok áramlásának javítása és annak megakadályozása, hogy a tata4 •9 ···· : ·♦·:
letta anyaga rátapadjon a tablettázógép alkatrészeinek felületére; ilyen pl· a tálkám, sztearinsav, vagy a magnézium-, kalcium- vagy cink-sztearút,
- festékek, színezékek és lzanyagok, amelyek rendeltetése a tabletta esztétikai minőségének javítása és a gyógyszer élfoga -dhatóbbá tétele a beteg számára·
Az orális folyékony adagoláei formák esetébe* Megfelelő adalékanyagok pl· a hígítók, igy a viz és alkoholok, pl. as etanol, benzil-alkohol és a paliétilén-alkoholok, adott esetben gyógyászati szempontból elfagaikatá felületaktív anyagok, szuszpendáló vagy emulgeáló szerek hozzáadásával,
A találmány szerinti furón-keton-száraazékok beadagolhatők parenterálisaa is, azaz szubkután, intravénása*, Intramusskmlárisan vagy intraperiteaeálisaa· Az injektálható adagolási formák a vegyületet egy fiziológiai szempontból elfogadható hígítóban tartalmazzák, egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt, amely egy steril folyadék vagy felyadék-elegy lehet· Ilye* folyadékok pl. a következők:
- viz, sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukor-oldatok,
- alkohol, pl· etanol, izepropanol vagy hexadecil-alkohol,
- glikolok, pl. prepiléa-glikel vagy poliotilén-glikol,
- glicerin-ketálok, pl, 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-netanel,
- éterek, pl. polietiléágiikéi 400,
- olajok,
- zsírsavak, zsírsav-észterek vagy -glicerinek vagy egy acetilesett ssirsav-glioerid, adott esetben egy gyógyászati szempontból elfogadható felületaktív anyag, igy egy ssappam vagy detergens hozzáadásával.
- szuszaendálJszerek, >1. pektin, karbemerek, metil-cellulós, hidrexi-prepil-metil-cellulűz vagy kardexi-aaetil-cellulóz, ,va<y
- emulgeálószerek és más gyógyszerészéti hetásfakezők, k találmány szerinti parenterális késeitmény«kasa használható alajakra példák:
petróleum, állati, növényi eredetű és szintetikus elajek, pl, magyeróelaj, szőjaelaj, szezámelaj, gyapetmagelaj, kukérieaelaj, elivaelaj, vazelin és ásványelaj,
Megfelelő zsírsav pl· az elajsav, sztearinsav és izesztearinsav; megfelelő zsírsav-észter pl· az etil-eleát és az izenrepil-Hpirisztét.
Megfelelő szappan pl· az alkálifém-, ammónium- és trietanel·
-amin-zsirsav-só·
Megfelelő detergensek pl· a következők:
- katienes detergeasek, pl· a diaetil-dialkil-ammónium-halsgenidek, alkil-piridinium-kalegenidek és alkilamin-acetátek,
- anienes detergensek, pl· az alkil-, aril-, és elefin-szulfa* nátek, alkil-, elefin-, éter- és meneglieerid-szulfátek és -szulfeszukcinátek,
- nemienes detergensek, pl· a zsirsav-amin-exidek, zsirsav-akkanel-amidek és · peltoxietilén-peliprepilén-kepelimerek, és
- amfeter detergensek, pl. a beta-amine-prepiensav alkil-éssterei és a 2-alkil-imidazelin-kvatemer amnónium-sók, valamint ezek elegyei· k találmány szerinti parenterális készítmények általában kb. u,5 - kb· 25 tömeg# /1/ általánés képletű furán-keten-szármaséket tartalmaznak, eldatban, Blőnyösen alkalmazhattuk tar*
- 16 tésltésseroket és puffereket is· As InjekelAkelyén fellépő gyulladás mlnimXllsm csbkkomtésém vagy klküsabbéiéaére as ilyen kéasitmények tartalnaskatnak agy nemionoe felületaktív anyagét, amelynek hiárofll/lipofll mérlege / MLB / kb. 12 - kb. 17.
As Ilyen késsítkényokbon a felületaktív anyag mennyisége kb. 5 - kb. 15 tömegé. A felületaktív anyag leket egyetlen komponens, amelynek RLB értéke as előbbi, vagy leket két vagy tVbb komponens keveréke, amelyek a kívánt MLB-t ereéményesik.
A paronterális kássltnényokben kassnált felületaktív anyagokra jollegsotoo péláa a poliotllén-esorbltán-sslroav-éosterek oeepertja, pl. a ssorbitán-nonooleát és as etllén-oxiá hiámféb básisokkal képesett nagy molekulaténegU aááuktjal, amelyeket úgy állítanak elé, kegy propllén-oxláot propllén-glikellal keniensáltatnak.
As /1/ általában képlett keton-vegyUlotek úgy állíthatók elé, kegy 1 egyenértéknyl megfelelő karbonsav-esármasékot 2 egyenértéknyl alkil-lltium vegyttlettel késeiünk, amelybem as alkil-oooport kívánt jelentésének felel meg, amint est általános vonatkosásban Vleser és Tlesor leírja / &eagents fér Organio Synthesls, J.Vlley aná Sons, Ina·, Vem Tork, ρ· 6M, 1967 /· A makelét megfelelően eláésserekben hajthatjuk végre, amilyen as éter, tetmhiámfurán, p-Aloxán, áimetexl-etán vagy áletllén-glikol-álmetil-éter, -10eC-tél as eláésser ferráspentjáig terjeáő hőmérsékleten, 0,5 - 10 éra alatt.
As /1/ általános képletű ketoa-vegyületeket úgy la előállíthatjuk, hogy egy alkll-magnáslmm-bmmláot / amelyben as al kll-osoport a kívánt helyettesítőnek felel meg / egy, as .· ·* : .· ···· · ··« φ • 17
5· helyaetboa R-Y*/CBg/K-ose>orttal aogfeleláea helyette·!* tett a-faráa-karboasav-eaánMsák ialáasollá-esáraasákával reá* «áltattuk* afaeUott R, Y ás a Joleatá·· aa /1/ általi»·· káy· lattal kayeaelatbaa aegaáett.
Bet a reakaiát elááaserb·»· >1· áterhea, tetrahlárefsráa* ha»* 4iexáahaat áiaetoxl-etáataa vagy aeetealtrilbea vágeaatt. ▲ reakaláelegyet ereáetlleg -10*C-ra htttJUk, aa|4 a háaáraák· latét aagoaeljlk / kb. B9*C 4a as olááaser forráayoatja kiált· ti háaáraákletre /ja reakoláláá kb. 0,5 áa 1Θ ára kVsRtt síi· teahat·
A· Ial4aaoll4-osáraas4ket agy állítják alá* hagy hagy agy* as 5· helysetbea egy R»X<-/CRa/||«aaayerttal aegfelellea helyette· •itett 1-faráa-karboaaar-esáiMasákot leY*-karboall-41ial4asol* lel koséinak, ragy ely aáaee, hogy aa 5· holyaotbea Β·Υ·/ΟΚ*/Β •eaeyorttal helyettesített l-faráa-karboasaiMcloriáot / aae· lyet agy állítsak éli* hogy a helyett ásított karboasavat ti·· ail-klerl44al kosolJUk / 3 egyeaártákayl aessylságt laláasol· lal reagáltalak, salat est általáaes ▼eaatkosáabaa 1·!· Staab leírja / lagoe.Chea.Xateraat.14it· 1, y. 551, 1981 /· is /1/ általáéra káylettt ragyáiétak oláálllthaták a aogfo· lelá R*Y-/Cl<^B-aao»orttal hely ettealtett faráé frieáol-Craft aolleaáaáral le, alaellett R, Y ás a Jaltatása as /1/ általi· aea káylottel kayeaolatbaa aegaáett. is aeilesáat egy /7/ ál· teláaoa káylett aas-halogaalMel rágesaRk, ahol haló Jeleatáse halogáa»· eláayiaea kiár· vagy bráaatoa ás R^ Jeleatáee as alábbiakbea aegaáott.
lat a reakaiát sara· katallsátor Jelealátábea rágeasRk, aat* lyea >1. a bár-trlflaerlá-áterát, áa/XT/klertá, eiak-klorlá· • « · · * · · ·
- 18 hilrogén-jolii vagy ortofossforsav, alatt esetben egy ollósser, pl. metilén-kloril, nitro-metán vagy beásol jelenlétében· A megfeleié reakoió-hőmérséklet-2O*C és as ollósser visssafolya· tási hőmérséklete kbsltt váltoshat$ a reakeióilő kb· 0,5 - 10 óra.
As itt alkalmasott R-0- és R-S-helyettesitett furán-karbomsav-ssármasékokat aromás ntakleofil helyettesiléssel állíthatjuk elő, amint est J. Marok általános vonatkosásban leírja / Alvancel Organie Chemistry* hoaotíons, *echanisms anl Struoture. MoGraw-Mill, p. 500, 1968 /, as A. rönkéió-vásietben bemutatott mólon.
Ebben as általános reakcióban R jelentése as /1/ általános képlettel kapcsolatban negalott,
Y* jelentése oxigén- vagy kihatom és jelentése kilépő csoport, igy nitro-osoport vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jól-atem.
Kitüntetett kilépi csoport a klóratom·
Est a reakciót oliósserbon vagy anélkül egyaránt elvégezhetjük. A reakció ssempontjából megfelelő ollósserek pl. a kivetkezők s
- bensőit silói, toluol,
- klórozott ssénhilregén ollóeserek, pl. klór-benzol,
- éterek, pl. bies/2-metoxi-etil/-éter, 1,2-limctoxi-etán vagy anisol,
- hoxametil-foosforsav-triamii / HMPA /, limetil-formamil, limotil-aeetamil, l-metil-2-pirrolilon vagy pirilin.
Kitüntetett oliósser a xilol, toluol és a iimetil-aoetamil.
A reakcióelegykes kívánt ecetben fém rését vagy rés-sókat, igy rés/I/klorilet alkatunk. A reakció ssempontjából megfelelő • * · bázisek pl· a következők:
- fém-nátrium vagy -kálium,
- nátriun-bidrid, kálium-amid, kálium-tere*butilát vagy
- máz erős bázisek, pl· kállun-karbenát, kálium-kidrexid, nátriun-kidrexid és nátrlum-karbenát·
A reakció hőmérséklete kb. 25*C és az eldószer viaszai ely ntási hőmérséklete között váltezik; a reakcióidő kb· 1 óra - kb· 7 nap· A reakció befejeződését követően a karbensav-só-szármeséket ásványi vagy szerves savval kezeljük, 2. szerkezeti képletü vegyületek előállítására·
Az előbbi általánes reakcióban alkalmasett RY’M általánes képletű alkehelek és merkaptáaek a kereskedelemben kezzáférhetők vagy ely nősen állíthatók elő, hegy a megfelelő karbensavat vagy aldehidet redukáljuk·
As 1· szerkezeti képletű furánaav-ssármasékek több módszerrel előállíthatok, amint est Α·Ρ· Dunlep és F«K»Peters / The Furans, Reinheld Publ. Ce·, p· 80-169, 1953 / leírja·
A találmány szerinti eljárásban alkalmazett R-ϊ-helyettesitett furán-karbeasav-szárnazékek, amelyekben Ϊ jelentése közvetlen kötés, ely módén állíthatók elő, kegy egy 3· szerkezeti képletű vegyületet - amelyben R jelentése az /1/ általánes képlettel kapcsolatban megadett - szárazjéggel kezelünk, majd a szakember által ismert módén vizet adagolunk. A 3· szerkezeti képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hegy a megfelelően R-helyettesitett furánt butil-litiunaal fémszámazékká alakítjuk·
Az elyan R-Y-helyettesitett furán-származékekat, amelyekben Y jelentése közvetlen kötés, úgy állíthatjuk elő, hegy 2-litiefuránt / amelyet a furán butll-litlummal végzett kezelésével állítunk elő / egy R-halegeniddel kezelünk, a szakember számára • · ·
- 20 általárom** lamart módaserekkel / R jelenté·· as /1/ általában· képlettel kapcsolatban megadott /« As ebbe* a reakaiébam felhaasmált R-halegenidek a kereskedelemben általában hessáTérbetők vagy jólismert eljárásokkal állíthatók elő,
Hroenlóképpem · találmány sserintl eljárásban alkalmaséit R~X»-Ckg-helyetto8Ített furán-karberoav-asármasékek a B* reak· oióváslat sserlat állíthatók elő, fém-esármasók képsésael, ame* lyet sséndiexid-addieió / karbenHesés / követ·
As RO-CHj- és RS-CMg- eseperttál helyettesített fúrások a furfuril-alkehelból vagy furfuril-merkaptánból állíthatók elő a Viliiamsom-f. éter-ssintésisael / J«Uaroht Advaneed ^rganie Chemlatry- Reaetiero, Mechaniams aná Strueturei MaGraw-Klll Book Ce·, New Yerk, p. 316, 1968 /. A roakeíót a C. reakeióváslat mutatja be·
Sbben ajreakoió-váslatban
L jelentése halogén-, pl· klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy asulfenát, pl· metán-asulfeaát vagy p-talrol-asulfamát,
Mt* jelentése egy fémsó, pl· lítium-, kálium-, nátrium-», estist-vagy higany-aó kationja és
R és Y· jelentése as előbbiekben megadott·
A furfuril-alkilát sót aélsserUen in situ képesstik oly módon, hogy a megfelelő alkohelhos vagy merkaptánhes egy básist, mint nátrium-metilát·t, kálium-karbonátot, nátrium-hidridet vagy kállum-hidrexidet adunk· Xst a furfuril-alkilát sót reagáltatjuk a keresett R osoportot tartalmasó ssénhidregén-ssármasékkal, amely a terminális sséroteme* egy kilépő csoportot tartalmas· A kilépő eaepert távesáaa kévetkestébem kialakul a ssém-exigén vagy ssés-kéM-éter-kőtés·
A reakelólaa alkalmazott, L-csoporttal helyettesített széakidregézek a kereskedői emlez általához hozsáférhetők vagy a ssokésőé, jólismort szlztetlkus eljárásokkal előállíthatok·
As eljárásba» folhass»ált R-Y^M^-helyottesltott faráa-karhoasav-ssáraasák egy S-metll-furám-karloasav-észtorlől lo előállítható, amlat est a D· reakelóvázlat bemutatjr/Williamsoz-f. éter-sziztézis /.
As alkllát-sót eélsserüez la situ képezzük oly módoz, hogy egy bázist - pl· zátrium-metilátot, kállum-kerbozátot, zátrlum-hidrldet vagy kállum-hidroxldot aduzk a klváat R szézhldrogéa vázzal readelkozŐ alkoholhos vagy merkaptáahoz· lat as alkllát -sót egy 5-metil-furáa-karboaaav-észterrel reagáltatjak, amely a aetil-sséaatoaoTi tartalmazza a kilépő esoportot. A kilépő csoport távolik| sasok eredméayokéat eséa-oxlgéa- vagy széa-kéa» -éter kötés jöz létre· A kopott 5-R-Y*-CK?- helyettesített 2-furáa-karbozsav-ésstert a ssakraher számára jól Ismert módok a keresett savvá hltrolizáÍjuk·
As előbbi reakcióba» alkalmazott alkoholok, merkaptáaok és helyettesített furázsav-éazterek a kereskedelemiem általához lessereshetők vagy a szokásos, jólismert sziztetlkus Kötszerekkel előállíthatok·
A Villiamsoz-reakciót oldószerhez· vagy oldószer aálkttl hajthatjuk végre· A reakció szempoztjából megfelelő oldószerek pl·
- a rövídszézlázeu alkoholok, mint az etaaol vagy az izopropazol,
- a kötözök, pl· az acetoa és a butazoz vagy
- az zöldek, mist a tlmetll-formamlt és a timetil-aeetamit·
Más megfelelő oldószer pl· a dlmetll-szalfexld, aoetomltril, • · • ·
- 22 dimetsxi-etán, tetrahiérsfurán és · tslusl.
A reakció hőmérséklete kb. 0*C és az eliószer visszafelyatási hőmérséklete között váltazhati a reakcióidő kb, 0,5 - 80 óra·
A reakcióelegyet célszerűen úgy éalgszzuk fel, hegy a terméket egy szerves sldoszerbe, pl· éterbe, éiklőr-metánba, klarafsrmba, tdluslba stb. visszük át extrakcióvalj a szerves rétedet sóaliattal «ássuk, nátrium- vagy aa&nézium-azuifát fölött szárítjuk és az eláószert leiesztilláljuk· A tisztítás általában desztilláciőval vagy megfelelő aláóazerből végzett kristályasitással töi-ténik.
A következő ksnkrát példák elyan vegyületek előállítását mutatják be, amelyeket a találmány gyakorlati alkalmazása sarán felhasználhatunk·
- 23 1· példa
5-totradocil-oxi-2-furil-aetil-ketoa /Λ/ 125,0 g / 0,652 «ól / 5-bró«-2-furánsav, 210 g / 0,97· ól / 1-tetradokanol, 183 < / l,63ö «ól / káliu«-tere·butilát ás 2500 «1 dimetll-aoetaaid elegyét kevertetés késben forraljuk. A reakciókat képződött terc«butanolt bátyjuk ledesztillálni, majd as elegyet 43 órán át visszafolyató hütő alatt farral juk· A lehűlt elegyhez 6 liter jeges vizet adunk és a keveréket «alonsavval «egsavanyitjuk. A kaoott csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk ás Metanolból kétszer átkristályősitjuk· 82,0 g / 23% / 5-tetradecil-oxi-2-furánsavat kapunk, o.p. 112-115*0 / bomlik /.
/B/ 82,0 < / 0,235 mól / 5-tetradeoil-oxi-2-furáasav, 41,0 g / 0,235 «ól / K,M*-karbenil-dii«idazol és 800 ·1 tetrahldrefurán elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben sséndloxid gás fejlődik· A reakoióelegyet 0*C-ra hütjük, Így N-/5-tetradooil-oxÍ-2-furil/-imidazolt kapunk.
fi / 0,134 «ól / 9-helyottősitett inidasolt 500 «1 tetrahidrofuránbaa oldunk és az oldatot jégfürdőben lehűtjük· As elegyhes kevertetés késben egyenértéknyi mennyiségit «etil-tagnézium-bremiáet adunk / 50 «1 3- éteres oldat /, az adagolást lassaa - 2 óra alatt - végezve· A reakoióelegyet további 3 óráa át kevertetjük, majd féléé mennyiségben ! / 500 «1/29 MCl-t adagolunk és a terméket éterrel extraháljuk· Az éterei kivonatot elkülönítjük, viszel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárasra pároljuk· 5-tetradscil-oxi-2-furil-ketont kapunk, ο·ρ· 70-72*0· • 24 2. példa
5-tetradecil-oxi-2-furil-butil-keton
57,2 g / 0,300 mól / 5-bróm-2-furánsav, 102,0 g / 0,45 ,·ό1/ tetradekanol, 18,0 g / 0,750 mól / nátrium-hidrid és 2 liter p-xilol elegyét 48 árán át visszafolyatá hűtő alatt forraljuk· A keveréket hagyjuk lehűlni, majd eoetsawal megsavanyitjuk ós 2 liter vízzel hígítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot hexánból átkrlstályositjuk. így 5-tetr&deeil-oxi-2-furánsavat kapunk.
Ha az 1/B/ példa szerinti eljárásban a metll-magnézium-bremid helyett megfelelő aennylségű butil-magnéziua-bronidot alkalmazunk, 5-tetradecil-oxl-2-furil-butil-ketont kapunk; o.p. 45-48*C.
3. példa
5-/9,12,15-hexsdeeil-trienil-exl/-2-furil-metil-keton
57,0 g / 0,300 mól / 5-bróm-2-furánsav, 119,0 g / 0,450 mól / 9,12,15-hexadekatrienol és 84 g / 0,750 mól / kálium-terc.butilát száraz toluollal elkészített szuszpenzióját hevítés közben kevertetjük. A reakció során képződött terc.butanolt hagyjuk ledesztlllálni és az elegyet 110*C-on visszafolyató hütő alatt forraljuk, kevertetés közben, 48 órán át. A keveréket hagyjuk lehűlni, majd eeetsavval megeavanyitjuk és jeges vízzel hígítjuk.A toluolos szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, majd háromszor extrah'ljuk 5^-es aátrium-hidrogénkarbonát oldattal. Az egyesített vizes kivonatokat lehűtjük és 10£-os sósavas oldattal megsavaayitjuk. így 5-/9,12,1525
-hexadeka-trienil-oxi/-2-furánsavat kapunk.
Ha as 1/3/ példa szériati eljárásean as 5-tetradecil-oxi-2-furánsav helyett megfelelő mennyiségű 5-/9,12,15-hexadeka-trionil-exi/-2-furánsavat alkalmasunk, 5-/9,12,15-hexadeka-trienil-oxi/-2-furil-meti1-ketont kapunk·
4. példa
CiSB-5-/ll-tetradeoonil-oxi/-2-furil-metil->ketan /A/ h,8 g / 0,0414 mól / ciss-ll-tetradeeen-l-alt hozzáadunk 4,0 g / 0,0629 mól / nátrium-hidroxidhoz / 50%-os olajos oldat / 200 ml száras tolnaiban és az elegyet kevertetés késben a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és itt tartjuk 3 órán át.
6,1 < / 0,414 mól / 5-k1ór-2-furánsavat, majd 25 ml noxanetil-fsszforsav-triamidet / HMPá / adagolunk és a reakcióéiegyet kevertétés késben 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, éa eoetsawal megsavanyitjuk. A keveréket éterrel extraháljuk, a szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk és bepároljuk· így GÍsz-5-/ll-tetradecenil-oxi/-furán-2-karbonsavat kapnak, o.p. 89-90*0.
/B/ 4,2 g / 0,01J mól / olsz-5-/ll-tetradecenil-oxi/-furán-2-karbonsav és 50 ml vízmentes éter elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük és 15 pere alatt hozzáadunk 20,2 ml / 0,0313 mól / metil-litiumot / 1,55 mólos hexános oldat /. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és telitett ammóniám · -klorid sldatba öntjük. Kb. 10 ml jégecetet adunk a reakoióelegyhes és a fásisokat szétválasztjuk. As éteres réteget vissol mossuk és szárazra pároljuk. Világossárga színű félig szilárd maradékot kapunk, amelyet metanolból kétszer átkristályo-
situnk. így cisz-S-Zll-tetradeceail-axl' -2-furil-metil-ketant kapunk, e.p. 36-30*0.
5· palin
5-/2-íuetil-t etradecll-axi/-i-furil-aietil-ketan /A/ A 4/A/ példa szerinti eljárásban a cisz-11-tetraiecenslt 2-netil-tetradekanallal és az 5-klór-2-furánsavat 5-brón-2-furánsawal helyettesitjük. így 5-/2-aetil-tetradecil-axi/-2-furán-karbsnssvat kapunk, e.p. 88_90*C.
/3/ A 4/B/ példa szerinti eljárásban a cisz-5-/ll-tetrsdecenil-axi/-2-furán-karbansavat 5-/2-metil-tetradecil-exi/-2-furán-karbensawal helyettesítjük. így 5-/2-netil-tetradecil-axi/-2-furil-metil-ketant kapunk, e.p. 45-47*0.
6. példa
9-/3,7,ll-triúietil-a«Gecil-axi/-2-furil-aetil-ketea /A/ A 4/A/ példa szerinti eljárásban a cisz-ll-tatradecanslt 3,7,11-triaaetil-dedekanallal és az 5-klór-2-furánsavat 5-bré·-2-furánsavval helyettesítjük. így 5-/3,7,ll-triaetil-ded.scil-axi/-2-furán-karbensavat kapunk, e.p. 79-73*0.
/£/ A 4/B/ példa szerinti eljárásban a cisz-5-/ll-tstradecenil-exi/-furán-karbensavat 5-73,7,ll-trin3etil-dadecil-sxi/-2-furán-ksrbansavval helyettesítjük. Halváayaárga slaj alakjába» 5-/3,7,ll-tri®etil-dedecil-axi/-2-furil-Kietil-ketant kapunk, f.p. 165*0 / 0,25 Hé b« /.
7· példa
5-Pentadecil4axi-2-furil-ifl*til-kctan
- 27 ·· ···· • · • ·
A 4. példa szerinti eljárásba* a cías-ll-tetradeeea-l-elt l-pe*tadeka*ellal helyettesítjük· így 5-pe*tadecíl-exí*2-furil-«etil-kete*t kapuak, e*p. 67-68*0·
8. példa
5-dedeoil-exl-2-furil-aetil-ketea
A 4«példa ssértsti eljárásba* * ciaz-tetradece*-l-elt 1-dedekaaellal helyettesítjük· így 5-dedecil-exi-2-furil-mettl-keteat kapuak, e.p. 66-67*0*
9* példa
5-trtdeeil-exi-2-furil-aetil-kete*
A 4· példa szerlati eljárásba* a eiss-ll-tetradeeea-l-elt l-trideka*ellsl helyettesítjük· így 5-trldecil-exi-2-furíl-«etll-keteat kapuak, e.p· 61-62*C·
10· példa
5-eies-/9-ektadeee*-l-il-exi/-2-furil-metll-kete*
57,2 g / 0,300 «ól / 5-bróm-2-furáasav, 121,0 g / 0,45 «ól/ ciss-9-ektadeceael, 18,0 g / 0,750 «ól / aátríwa-hídrid és 2 liter p-xilel elegyét 48 óráa át vlsszafelyató hütő alatt férraljuk. A keveréket hagyjuk lehűl*!, aajd ecetsavval aegsavaayítjuk és 2 liter vizáéi hígítjuk. A szerves réteget elküliSaltjük, szárítjuk, szárazra páreljuk és a maradékét hexáaból átkristályesitjuk· így 5-/eiss-9-ektadeee*-l-il-exi/-2-furá«sava-t kapuak·
Ha as 1/B/ példa szériát! eljárásba* as 5-/tetradeeíl-exí/-2-furáasavat megfelelő «eaayiségü 5-/oisz-9-ektadeee*-l-il/·· ··♦· · ··,» * · · ♦· · • * · · • · · · ···· · ··· ·
-oxi/-2-furáasavval helyettesítjük, 5-/oisz-9-oktaéocem-l-il-oxi/-2-furil-'aetil-ketomt kapunk·
11. példa
5-/9,12,15-ektaiekatriem-l-il-oxi/-2-furil-otil-ketom
57,0 g / 0,300 mól / 5“»x‘óm-2-furámsav, 119,0 g / 0,450 «ól / 9,12,15-ektááekatriemol és 84 g / 0,750 mól / kálium-ter·.butilát elegyet száraz toluolbam hevítés közbem kevertetjük· A reakció saram képződött tere·butáméit hagyjuk ledesztillálmi és e keveréket 48 őrúa át visszafolyatő hütő alatt forraljuk, kev-rtstás közbea. Az elegyet hagyjuk lehülmi, májé ecetsavval megsavamyitjuk és jeges vízzel hígítjuk· A holuolos szerves réteget elkülömitjttk, vizzel moésuk, majd háromszor extraháljuk 5a—·» mátriuM-hiirogémkarhomát oldattal· Az egyesített szerves ki verne tokát lehűtjük és lO^-es sósavas oldattal aegsavfkmyitjuk, így 5-/9,12,15“«ktaé.ekatrien-l~il-oxi/-2-furámsavat kapuak.
Ha az 1/B/ példa szerinti eljárásban az 5-/tetraéoeil-oxi/-2-furánsavat megfelelő aemayisé^ü 5-/9,12,15-ektaéekatriom-l-il-»xi/-2-furáasavval helyettesítjük, és a methl-magmésium-•romié helyett megfelelő memayiségü etil-megmézium-bromidot alkalmazunk, 5-/9,12,15-«ktadeketriem-l-il-éxi/-2-furil-stil-ketont kapunk·
12. példa
5-c!od?‘CÍl-2-furil-raetil-ketoa
68,1 g / 1,0 aól / furám és 500 ni vízmentes éter elegyét
-20*C-oa kevertetjük, majd lessem, kevertetes közbem 1,1 mól
- 29 butil-litiumot / 2,4 mólos hexánes oldatból 458 ml / adagolunk· A reakolóelegyet 1 órám át kevertötjük, majd 284 g / 1,2 mól / 1-bróm-dodékánt adunk hozzá, A reakoióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevértetjük, majd telített ammónium—kló— rld oldatba öntjük· A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és esökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2-dodeeil-furánt kapunk·
30,4 g / 0,2 mól / 2-dodoeil-furánt 300 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot -20*C-on kevertetjük, majd lassan, kevortetés közben 0,22 mól butil-litiumot /2,4 mólos hexánon oldatból 92 al-t / adagolunk· A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 200 g zúzott jégre öntjük / szilárd 00^ /, és ezt követően 1 órán át hagyjuk állni, majd telitett ammómium-klorié oldattal hígítjuk·
A szerves rétegot elkülönítjWe, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 5-dodooil-2-furán-karbonsavat kapunk·
Az így kapott savat 500 vízmentes éterben oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben lassan 200 ml 2M étoros metll-litium oldatot adagolunk· A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd telített ammónium-klorid oldatba öntjük· A szerves réteget wlkülönitjük, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött esdrítjük és szárasra pároljuk. Fehér kristályok alakjában 2-/5-<odeoil-furil/-motil-ketont kapunk, o.p· 35-37*0,
13. példa
5-tetradecil-exi-íaotil-2-furil-metil-keton
/A/ 9,8 g / 0,1 mól / furfuril-elkehal és 4,8 g / 0,1 mól / 50$‘-as plajes nátriua-hidrid szuszpeaaiót 100 ml dimetil-fermsjsldban 1 órán át szebahőmérsékleten kévértetUnk. 27,7 g / 0,1 as-51 / l-bróía-tetr® dékánt adunk az eledhez és szebahőmérsékletesh egy éjjele·.! át kevert etjük, majd 1 órás át visszafelyató Aütő alatt farmijuk. Az elegyet lehűtjük, vizzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az étert ledesztilláljuk és « visszamaradó veid jszer-mentes * *yagat gel.yóshütő alkalmazásával csökkentett riye^áseu ledesztilláljuk. Olaj alakjában 21,6 g tetradecil-furfuril-étert Kapunk, f.p. 105-140*0 / 0,1 Kgsta /· /B/ 6,0 a / 0,020 raji / tetradecil-furfuril-éter és 120 ml dietil-éter eledét jeges aetaixales fürdésen /-iO*C / argen-ayemás alatt kevertetjük. 15 perc alatt 17 ml / 0,020 mól /
1,2 móles hexánee n-butil-litium eldutet adagéinak és az elegyet Lw.vjuk 0,5 - 1 óra elatt szebanomérsékletre melegedni·
A keveréket ’eeleöntjük egy 1 literes lerabikba, amely szárazjeget és dietil-étert tartalmaz és hagyjuk szebahőmársékletre melegedni· Ά kevarákét jégeoettel megsavanyitjuk és vizet adunk házzá. A rétegeket szétválasztjuk; sz éteres réteget szűrjük és sz-razra cáréijuk. 6,3 g cserszisü szilárd anyagét kapumk, amelyet hexán/áter elewyből átkristálvesitunk. 1,5 g 5-tetradeoil-»xi-metil-2-furín-karbene*v»t kapunk, cserszinü szilárd anyai alakjában; e.p. 86-88*0.
/0/ 1,0 t / 0,0029 mól / 5-/tetradecil-exi-aetil/-2-furáji-kar'íensi y ás 50 al dletil-éter elegyét jeges aetaaeles fürdőben / -10*C / lékütjük. 15 perc alatt 0,007 mól metil-litiumet / 1,2 pl- atból 5,8-ihl-t / adunk a rendszerhez. Az elegyet
szobahőmérsékletre melegítjük és 2 őrán át kevertetjük, majd telített vizes asamőnium-klorid oldatba öntjük és éterrel extraháljuk· As éteren réteget szárazra pároljuk; igy fehéres-aárga szilárd anyagot kapunk, amelyet metanolbői átkriatályosltunk· 0,8 g világossárga szilárd a&yag alakjában 5-/tetradeeil-oxi-metil/-2-furil-metil-ketont kapunk, ο·ρ· 61-62*0.
14· példa
5-tetradecil-tio-metil-2-furil-metil-keton
A 13· példa szerinti eljárásban a furfuril-alkoholt furfuril-merkaptánnal helyettesítjük; igy 5-tetradecil-tio-aetil-2-furil-metil-ketant kapunk, ο·ρ· 55-57*C.
15· példa
Oldat
5-tetradoeil-tio-metil-2-furil-metil-ketox
0,85 g
| alkohol | 78,9 ml |
| izoprepil-Hairisztát | 5,0 g |
| polietilén-glikol 400 / átl. MT 400 / | 10,0 g |
| tisztított viz | 100 ml-ro |
Az alkoholt, izopropil-mirisztátot és a polietilén-glikol
400-t összekeverjük és a közegben feloldjuk a hatóanyagot·
100 ml térfogatit tisztított vizet adagolunk·
16· példa
Tabletta
15,000 dk-hos ·♦ ·♦·· • »»·
- 32 1
5-/3,7,ll~tri;setil-áedecil-exi/-2-furil-íaetil-keten laktóz kukerieakenényitő l
1,216 kg
0,3 kg
Az aktív kempenenet, a laktózt és a kukéricakeményitőt hamegénen összekeverjük. A keveréket 10%-as keményítő-péppel <λnuláljuk, majd kb. 2,52 nedvesség-tartelemig szárítjuk. 12 menh lyukméretü snitán visszük át a keveréket, majd hozzáadjuk a következő komponenseket és az elegyet alaposan összekeverjük:
magnó zium-s zt earát kukerieakemónyítő
0,015 kg
1,725 kg eléréséig
A keverékből megfelelő tablettázógépen 0,115 g tömegű tablót^* tákat sajtelünk.
17. példa
Lágy zselatin kapszula
5-/eisz-9-oktaieoen-l-il-oxi/-2-furil-metil
-keten
0,25 kg poliszorbát 00 / »oliexi-etilén-/20/-szorbitán-laonooleát /
0,25 kg kukértoaelaj
25,0 kg-ig
A fenti adagokat Összekeverjük és a keverékkel 50,000 db lágy zselatin kapszulát töltünk meg.
···· • · · · • · · • · · • ··· ·
- 33 3 zaba dalai igénymentek
1. Eljárás /11/ általános képletű vegyületek előállitásár©. - e képlet ben
Y· jelentése exigén- vagy kénatem,
R jelentése β-20 szóaatemes egyenes vagy elágazó láneu alkil-csepert vagy 1-4 kettőskötést tartalmazó 8-20 szénétemen egyenes vagy elágazó láncú alkenil-csepert és
R^ jelentése 1-6 szénatenes 51kil-c*®part azzal jellemezve, hejy a·/ 1 egyenértékűi /111/ általánes képletű karbensav-szárm&zéket - e képletben R és Y* jelentése az előbbiekben megadett - 2 egyenértákayi alkil-lítiwamal kezelünk, ahel nz alkil-csepert jelentése a kiválaaztett R^ helyettesitőnek felel meg, eliószerben, pl. éterben, tetr»hidrcfur-'aban, p-diexánban, dimetexi-etáabaa vagy dietilén-glikel-disi- til-éterben -10eC-tól az eldószer visszafelyatásl hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, vagy b/ egy RjJ’g’Gr általános képletű elkil-magnézium-bremidet egy /111/ általánes képletű 2-furán-karbeasav- e képletben R és Y’ jelentése az előbbiekben aegadatt - imidazelid-származékával reagáltatunk egy aldószerben, pl. éterben, tetrahidrefuránbaa, diexáaban,dlmetexi-etónban vagy aoetenitrilben, miközben a keveréket kb. 25eC-től az eldószer visszafelyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékletre melegítjük, vagy
o./ /IV/ általánes képletű furáét - e képletben R és Y* jelentése az előbbiekben megadett - egy /V/ általánes kép- 34 lettt sav-halogeniddol reagáltatunk - ahol haló jelentése klór- vagy brómatom ée R^ jelentése az előbbiekben Megadott - egy savas katalizátor, mint bórtrifluoríd-éterét, ón/IV/klorid, c cink-kloríd, hidrogéa-jodíd vagy ortofoszforsav jelenlétében, -20*C-tól az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X* helyén kéneteket tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Claims (5)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R jelentése 13-18 széaatoaios egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport vagy 1-4 kettőskötést tartalmazó 13-18 széaatomos alkeníl-csoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiirdulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R jelentése8-20 szénatomos, 1-4 kettőskötést tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkenil-caépért,
- 5· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R jelentése8-20 szénato^os elágazó alkil-csoport vagy 1-4 kettőskötést tartalmazó elágazó láncú 8-20 szénatoaos alkenil-csopert.
- 6. Az 1. iwényooat szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R jelentése tetradecil-osoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-tetradecil-tio-metil-2-furíl-metil-keton előállítás'ra, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.KÖZZÉTÉTELIPÉLDÁNYG7oq> mA52492--I I 0 ' ^AnAjlR—Y — CH2 0 ^C-R<R—Y —IIR< C —ható p ? r, P; K.Budapesti Oem-tköá ÜgyvédiV íí ία · ·\ -·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28776288A | 1988-12-21 | 1988-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896706D0 HU896706D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT52492A true HUT52492A (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=23104228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896706A HUT52492A (en) | 1988-12-21 | 1989-12-20 | Process for producing furane-ketones of antiretrovirus activity |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374886A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02221269A (hu) |
| KR (1) | KR900009620A (hu) |
| CN (1) | CN1043711A (hu) |
| AU (1) | AU621434B2 (hu) |
| CA (1) | CA2005991A1 (hu) |
| DK (1) | DK650089A (hu) |
| FI (1) | FI896134A0 (hu) |
| HU (1) | HUT52492A (hu) |
| IL (1) | IL92796A0 (hu) |
| NO (1) | NO895158L (hu) |
| NZ (1) | NZ231856A (hu) |
| PH (1) | PH26687A (hu) |
| PT (1) | PT92633A (hu) |
| ZA (1) | ZA899742B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2005990C (en) * | 1988-12-21 | 1999-12-28 | Roger Alan Parker | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones |
| US5665874A (en) * | 1989-01-17 | 1997-09-09 | John Hopkins University | Cancer related antigen |
| US5759837A (en) * | 1989-01-17 | 1998-06-02 | John Hopkins University | Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway |
| US5759791A (en) * | 1989-01-17 | 1998-06-02 | The Johns Hopkins University | Cancer related antigen |
| US5614551A (en) * | 1994-01-24 | 1997-03-25 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of fatty acid synthesis as antimicrobial agents |
| US5981575A (en) * | 1996-11-15 | 1999-11-09 | Johns Hopkins University, The | Inhibition of fatty acid synthase as a means to reduce adipocyte mass |
| CN100395241C (zh) * | 2006-05-26 | 2008-06-18 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种降解呋喃二倍半萜角质海绵素及其制备方法和应用 |
| CA2687964A1 (en) * | 2007-06-01 | 2009-02-19 | The Trustees Of Princeton University | Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways |
| ES2481346B1 (es) * | 2012-12-26 | 2015-05-08 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Procedimiento de obtención de moléculas orgánicas útiles como nuevos agentes surfactantes. |
| CN114163407B (zh) * | 2020-09-11 | 2023-10-24 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 抑制或杀灭微生物的呋喃环类成分、含其的制品及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1104574A (en) * | 1976-12-20 | 1981-07-07 | Roger A. Parker | Antirhinovirus agents |
| FR2518999A1 (fr) * | 1981-12-28 | 1983-07-01 | Agrifurane Sa | Procede de preparation de composes cetoniques en particulier de composes furanniques ou composes cetoniques a longues chaines, composes furanniques et composes cetoniques a longues chaines prepares par mise en oeuvre dudit procede |
| US4801698A (en) * | 1986-08-15 | 1989-01-31 | Warner-Lambert Company | Process for preparing diaminopyrimido(4,5-d)pyrimidine glycoside and glycotide |
| CA2005990C (en) * | 1988-12-21 | 1999-12-28 | Roger Alan Parker | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones |
-
1989
- 1989-12-18 AU AU46930/89A patent/AU621434B2/en not_active Ceased
- 1989-12-19 IL IL92796A patent/IL92796A0/xx unknown
- 1989-12-19 CA CA002005991A patent/CA2005991A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-19 ZA ZA899742A patent/ZA899742B/xx unknown
- 1989-12-19 NZ NZ231856A patent/NZ231856A/en unknown
- 1989-12-20 JP JP1330945A patent/JPH02221269A/ja active Pending
- 1989-12-20 NO NO89895158A patent/NO895158L/no unknown
- 1989-12-20 EP EP19890123559 patent/EP0374886A3/en not_active Ceased
- 1989-12-20 HU HU896706A patent/HUT52492A/hu unknown
- 1989-12-20 KR KR1019890019004A patent/KR900009620A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-12-20 DK DK650089A patent/DK650089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-20 FI FI896134A patent/FI896134A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-12-20 PT PT92633A patent/PT92633A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 PH PH39761A patent/PH26687A/en unknown
- 1989-12-21 CN CN89109422A patent/CN1043711A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI896134A0 (fi) | 1989-12-20 |
| NO895158D0 (no) | 1989-12-20 |
| JPH02221269A (ja) | 1990-09-04 |
| PH26687A (en) | 1992-09-15 |
| AU621434B2 (en) | 1992-03-12 |
| DK650089D0 (da) | 1989-12-20 |
| ZA899742B (en) | 1990-09-26 |
| IL92796A0 (en) | 1990-09-17 |
| EP0374886A2 (en) | 1990-06-27 |
| EP0374886A3 (en) | 1992-01-02 |
| NO895158L (no) | 1990-06-22 |
| CN1043711A (zh) | 1990-07-11 |
| CA2005991A1 (en) | 1990-06-21 |
| PT92633A (pt) | 1990-06-29 |
| KR900009620A (ko) | 1990-07-05 |
| AU4693089A (en) | 1990-06-28 |
| HU896706D0 (en) | 1990-02-28 |
| NZ231856A (en) | 1991-05-28 |
| DK650089A (da) | 1990-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE49902B1 (en) | 4-substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| LU80509A1 (fr) | Nouveaux 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicamentmedicament les contenant | |
| HUT52492A (en) | Process for producing furane-ketones of antiretrovirus activity | |
| JPH09503771A (ja) | 治療剤 | |
| EP0114014B1 (fr) | Dérivés de thiéno (2,3-b) pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2653119A1 (fr) | Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
| KR0173455B1 (ko) | 치환된 피롤화합물 | |
| FR2481118A1 (fr) | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique | |
| DK160760B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-naphthoylglycinderivater | |
| US4980371A (en) | Antiretroviral furan ketones | |
| FR2540109A1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| FR2480284A1 (fr) | Amines antihypertensives, leur procede de preparation et compositions antihypertensives en contenant. | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| NL8204062A (nl) | Derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur en zouten daarvan, farmaceutische preparaten op basis daarvan en werkwijze voor het bereiden van een en ander. | |
| NO780576L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinderivater | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| JP2002506851A (ja) | カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法 | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| CA2005990C (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
| FR2518537A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide phenylacetique, leur preparation et compositions les contenant | |
| EP0022634B1 (en) | Acylated indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions and drugs comprising them | |
| LU86706A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CA2015626A1 (fr) | Derives benzothiazolinoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU180589B (en) | Process for producing dihydronicotinic acid derivatives | |
| LU85690A1 (fr) | Nouveaux derives de a pyrazolo (1,5-a) pyridine,leur preparation et les compositions therapeutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |