JPH04230379A - 5−イソチアゾールアミン誘導体 - Google Patents
5−イソチアゾールアミン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は次の式(I)
【0002】
【化4】
【0003】(式中、R1 は水素、メチル又はエチル
、R2 及びR3 は独立して水素及びアルキルから選
択され、点線は任意に選択し得る結合を示す)を有する
5−イソチアゾールアミン誘導体又はその医薬上許容し
得る酸の付加塩、またその製造方法及び該化合物を含有
する医薬組成物に関するものである。
、R2 及びR3 は独立して水素及びアルキルから選
択され、点線は任意に選択し得る結合を示す)を有する
5−イソチアゾールアミン誘導体又はその医薬上許容し
得る酸の付加塩、またその製造方法及び該化合物を含有
する医薬組成物に関するものである。
【0004】本発明の化合物は心血管への副作用が殆ど
なく、ドーパミン作用性及びコリン作用活性が最少又は
全くないα2 −アドレナリン作用性を有し、例えば胃
酸分泌、胃潰瘍、下痢、失禁の予防に、及び気管支拡張
剤として、また緑内障、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、糖
尿病及び片頭痛の治療用として使用することができ、更
に一般の麻酔薬と共働作用性のアジュバントとして作用
する。
なく、ドーパミン作用性及びコリン作用活性が最少又は
全くないα2 −アドレナリン作用性を有し、例えば胃
酸分泌、胃潰瘍、下痢、失禁の予防に、及び気管支拡張
剤として、また緑内障、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、糖
尿病及び片頭痛の治療用として使用することができ、更
に一般の麻酔薬と共働作用性のアジュバントとして作用
する。
【0005】R2 及びR3 の定義におけるアルキル
という用語は、炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4
の低級アルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、
ペンチル、neo−ペンチル及びヘキシルがある。最も
好ましいアルキル基はメチル基である。最も好ましいR
1 基はメチルである。
という用語は、炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4
の低級アルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、
ペンチル、neo−ペンチル及びヘキシルがある。最も
好ましいアルキル基はメチル基である。最も好ましいR
1 基はメチルである。
【0006】本発明の好ましい化合物には、次の式
【0
007】
007】
【化5】
【0008】を有する5−イソチアゾールアミン誘導体
又はその医薬上許容し得る酸の付加塩がある。
又はその医薬上許容し得る酸の付加塩がある。
【0009】本発明の化合物は、類似化合物の製造法と
して公知の方法に従って製造することができる。式(I
)の5−イソチアゾールアミン誘導体の適切な製造方法
は、例えば、次の式(II)
して公知の方法に従って製造することができる。式(I
)の5−イソチアゾールアミン誘導体の適切な製造方法
は、例えば、次の式(II)
【0010】
【化6】
【0011】(式中、R1 はメチル、エチル又は保護
基を示し、R2 及びR3 は上記と同一の意味を有す
るか、又は保護基を示し、X− は陰イオンである)を
有するピリジニウム誘導体を還元し、次いで存在する場
合には保護基を除去し、その後このようにして得た化合
物を、式(I)を有する他の化合物に転化し得、及び/
又は医薬上許容し得る酸の付加塩に任意に転化し得るこ
とを特徴としている。
基を示し、R2 及びR3 は上記と同一の意味を有す
るか、又は保護基を示し、X− は陰イオンである)を
有するピリジニウム誘導体を還元し、次いで存在する場
合には保護基を除去し、その後このようにして得た化合
物を、式(I)を有する他の化合物に転化し得、及び/
又は医薬上許容し得る酸の付加塩に任意に転化し得るこ
とを特徴としている。
【0012】還元はピリジニウム環の還元法として公知
の方法によって実施し得る。適切な方法では水素化硼素
ナトリウムを用いて還元し、次いで任意にパラジウム−
炭の存在下、水素で還元する。式(I)における点線が
結合を示していない式(I)の化合物は、ピリジニウム
誘導体(II)をナトリウムジチオネートを用いて還元
することによっても製造し得る。
の方法によって実施し得る。適切な方法では水素化硼素
ナトリウムを用いて還元し、次いで任意にパラジウム−
炭の存在下、水素で還元する。式(I)における点線が
結合を示していない式(I)の化合物は、ピリジニウム
誘導体(II)をナトリウムジチオネートを用いて還元
することによっても製造し得る。
【0013】ピリジニウム誘導体(II)は、R1 X
(R1はメチルもしくはエチル基、又はフェニルメチル
基のような適当な保護基、Xは4級化後X− を与える
ような基を示す)を有する対応するピリジニルイソチア
ゾールアミン誘導体を4級化することによって得られる
。ピリジニルイソチアゾールアミン誘導体は、硫化水素
及びアミノピリジニルプロペンニトリル誘導体とを縮合
し、次いで環化することによって得られる。
(R1はメチルもしくはエチル基、又はフェニルメチル
基のような適当な保護基、Xは4級化後X− を与える
ような基を示す)を有する対応するピリジニルイソチア
ゾールアミン誘導体を4級化することによって得られる
。ピリジニルイソチアゾールアミン誘導体は、硫化水素
及びアミノピリジニルプロペンニトリル誘導体とを縮合
し、次いで環化することによって得られる。
【0014】陰イオンのX− は、HCl、HBr、H
I、H2SO4 、H3 PO4 、メタンスルホン酸
及びp−トルエンスルホン酸のような酸から誘導される
有機又は無機の陰イオンである。好ましい陰イオンはI
− である。
I、H2SO4 、H3 PO4 、メタンスルホン酸
及びp−トルエンスルホン酸のような酸から誘導される
有機又は無機の陰イオンである。好ましい陰イオンはI
− である。
【0015】保護基は反応ファンクションを一時的に保
護し得る基である。適切な保護基は当該技術分野で公知
のものである。例えばアミノ基はフェニルメチル基によ
り保護されるか又はアジド基として保護され得る。
護し得る基である。適切な保護基は当該技術分野で公知
のものである。例えばアミノ基はフェニルメチル基によ
り保護されるか又はアジド基として保護され得る。
【0016】式(I)における点線が結合を表している
式(I)の化合物は、還元して式(I)における点線が
結合を表していない式(I)の化合物に転化し得る。ピ
リジニウム基の還元の間に開裂しない保護基を用いる場
合には、保護された生成物は脱保護しなければならない
。式(I)の化合物は式(I)の他の化合物に転化し得
る。例えばR1 ,R2 及び/又はR3 が水素であ
る式(I)の化合物は、例えばLeuckart−Wa
llachの方法によりアルキル化してR1 ,R2
及び/又はR3 がアルキルである化合物を得ることが
できる。
式(I)の化合物は、還元して式(I)における点線が
結合を表していない式(I)の化合物に転化し得る。ピ
リジニウム基の還元の間に開裂しない保護基を用いる場
合には、保護された生成物は脱保護しなければならない
。式(I)の化合物は式(I)の他の化合物に転化し得
る。例えばR1 ,R2 及び/又はR3 が水素であ
る式(I)の化合物は、例えばLeuckart−Wa
llachの方法によりアルキル化してR1 ,R2
及び/又はR3 がアルキルである化合物を得ることが
できる。
【0017】式(I)の新規な化合物は、医薬上許容し
得る塩の形態で反応混合物から単離される。医薬上許容
し得る塩はまた、式(I)の遊離塩基を、HCl、HB
r、HI、H2 SO4 、H3 PO4、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタ
ンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、アスコルビン酸及びp−トルエンスルホン
酸のような有機又は無機の酸を用いて処理することによ
って得られる。
得る塩の形態で反応混合物から単離される。医薬上許容
し得る塩はまた、式(I)の遊離塩基を、HCl、HB
r、HI、H2 SO4 、H3 PO4、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタ
ンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、アスコルビン酸及びp−トルエンスルホン
酸のような有機又は無機の酸を用いて処理することによ
って得られる。
【0018】本発明の化合物はキラル炭素原子を有して
いてもよく、従って純粋な鏡像体又は鏡像体混合物、そ
の中のラセミ混合物として得られる。純粋な鏡像体を得
る方法は、当該技術分野で公知であり、キラル誘導を用
いた合成法、光学活性の酸及びラセミ混合物から得られ
る塩の晶出法又はキラルカラムを用いるクロマトグラフ
による分離法がある。
いてもよく、従って純粋な鏡像体又は鏡像体混合物、そ
の中のラセミ混合物として得られる。純粋な鏡像体を得
る方法は、当該技術分野で公知であり、キラル誘導を用
いた合成法、光学活性の酸及びラセミ混合物から得られ
る塩の晶出法又はキラルカラムを用いるクロマトグラフ
による分離法がある。
【0019】本発明の化合物は、腸内又は腸管外に投与
され、ヒトに対する一日の投与量は体重1kg当り 0
.001〜10mgが好ましい。例えば標準的な文献で
あるChase et al.著 Remington
′s Pharmaceutical Scienc
e に記載されているように、化合物は医薬上適切な助
剤と混合し、丸薬、錠剤のような固体の投与単位に圧縮
しても良いし、又はカプセルもしくは坐剤に加工し得る
。医薬上適した液体を使用して化合物は、溶液、懸濁液
、乳化液の形態で注入製剤として、又は例えば鼻噴霧剤
のような噴霧剤としても適用し得る。
され、ヒトに対する一日の投与量は体重1kg当り 0
.001〜10mgが好ましい。例えば標準的な文献で
あるChase et al.著 Remington
′s Pharmaceutical Scienc
e に記載されているように、化合物は医薬上適切な助
剤と混合し、丸薬、錠剤のような固体の投与単位に圧縮
しても良いし、又はカプセルもしくは坐剤に加工し得る
。医薬上適した液体を使用して化合物は、溶液、懸濁液
、乳化液の形態で注入製剤として、又は例えば鼻噴霧剤
のような噴霧剤としても適用し得る。
【0020】
【実施例】本発明を次の実施例で更に説明する。
【0021】実施例
(a)ピリジン100ml中の3−アミノ−3−(3−
ピリジニル)−2−プロペンニトリル[J. Med.
Chem., 18, 441 (1975)]2
0g及びトリエチルアミン14mlの溶液を硫化水素で
飽和し、窒素下、室温で28日間置いておく。この期間
中、反応混合物に硫化水素を通入して飽和状態にしてお
く。蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィー及び
、酢酸エチルからの晶出により精製し、3−アミノ−3
−(3−ピリジニル)−2−プロペンチオアミド3.6
5gを得、これを炭酸カリウム5.21gと共にジエチ
ルエーテル80mlに懸濁させた。ヨー素5.21gの
ジエチルエーテル80ml中の溶液を上記懸濁液に10
分間で滴加し、温度を3±2℃に保持した。45分後、
反応混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出
した。抽出物を洗浄、乾燥及び蒸発させて3−(3−ピ
リジニル)−5−イソチアゾールアミン2.19gを得
た。
ピリジニル)−2−プロペンニトリル[J. Med.
Chem., 18, 441 (1975)]2
0g及びトリエチルアミン14mlの溶液を硫化水素で
飽和し、窒素下、室温で28日間置いておく。この期間
中、反応混合物に硫化水素を通入して飽和状態にしてお
く。蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィー及び
、酢酸エチルからの晶出により精製し、3−アミノ−3
−(3−ピリジニル)−2−プロペンチオアミド3.6
5gを得、これを炭酸カリウム5.21gと共にジエチ
ルエーテル80mlに懸濁させた。ヨー素5.21gの
ジエチルエーテル80ml中の溶液を上記懸濁液に10
分間で滴加し、温度を3±2℃に保持した。45分後、
反応混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出
した。抽出物を洗浄、乾燥及び蒸発させて3−(3−ピ
リジニル)−5−イソチアゾールアミン2.19gを得
た。
【0022】(b)3−(3−ピリジニル)−5−イソ
チアゾールアミン2.19gの、ヨードメタン2.5m
lを含有するアセトニトリル78ml中の懸濁液を4時
間還流した。混合物を<10℃に冷却し、次いで3−(
5−アミノイソチアゾール−3−イル)−1−メチルピ
リジニウムヨー化物1.92gを濾取し、真空乾燥した
。
チアゾールアミン2.19gの、ヨードメタン2.5m
lを含有するアセトニトリル78ml中の懸濁液を4時
間還流した。混合物を<10℃に冷却し、次いで3−(
5−アミノイソチアゾール−3−イル)−1−メチルピ
リジニウムヨー化物1.92gを濾取し、真空乾燥した
。
【0023】(c)3−(5−アミノイソチアゾール−
3−イル)−1−メチルピリジニウムヨー化物1.92
gのメタノール27ml中の撹拌懸濁液に、水素化硼素
ナトリウム1.1gを少しづつ加え、その間温度を<2
0℃に保持した。溶解後、反応混合物を塩化ナトリウム
溶液72mlで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽
出物を洗浄、乾燥及び蒸発させて、僅かに過剰の塩化水
素のジエチルエーテル溶液と共にメタノールに溶解する
固体1.24gを得た。生成物をメタノールから再結晶
し、3−(1,2,5,6−テトラヒドロ−1−メチル
−3−ピリジニル)−5−イソチアゾールアミンジヒド
ロクロリド696mgを得た。mp 242℃(dec
.)。
3−イル)−1−メチルピリジニウムヨー化物1.92
gのメタノール27ml中の撹拌懸濁液に、水素化硼素
ナトリウム1.1gを少しづつ加え、その間温度を<2
0℃に保持した。溶解後、反応混合物を塩化ナトリウム
溶液72mlで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽
出物を洗浄、乾燥及び蒸発させて、僅かに過剰の塩化水
素のジエチルエーテル溶液と共にメタノールに溶解する
固体1.24gを得た。生成物をメタノールから再結晶
し、3−(1,2,5,6−テトラヒドロ−1−メチル
−3−ピリジニル)−5−イソチアゾールアミンジヒド
ロクロリド696mgを得た。mp 242℃(dec
.)。
Claims (5)
- 【請求項1】 次の式(I) 【化1】 (式中、R1 は水素、メチル又はエチル、R2 及び
R3 は独立して水素及びアルキルから選択され、点線
は任意に選択し得る結合を示す)を有する5−イソチア
ゾールアミン誘導体又はその医薬上許容し得る酸の付加
塩。 - 【請求項2】 次の式 【化2】 を有する請求項1に記載の5−イソチアゾールアミン誘
導体又はその医薬上許容し得る酸の付加塩。 - 【請求項3】 次の式(II) 【化3】 (式中、R1 はメチル、エチル又は保護基を示し、R
2 及びR3 は請求項1におけると同一の意味を有す
るか又は保護基を示し、X− は陰イオンである)を有
するピリジニウム誘導体を還元し、次いで存在する場合
には保護基を除去し、その後このようにして得た化合物
を式(I)を有する他の化合物に転化し得、及び/又は
医薬上許容し得る酸の付加塩に任意に転化し得ることを
特徴とする請求項1に記載の5−イソチアゾールアミン
の製造方法。 - 【請求項4】 請求項1に記載の5−イソチアゾール
アミン誘導体と医薬上許容し得る助剤との混合物からな
る医薬組成物。 - 【請求項5】 α2 −アドレナリン作用活性を有す
る薬剤製造用としての請求項1に記載の5−イソチアゾ
ールアミン誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL90307246.0 | 1990-07-03 | ||
EP90307246 | 1990-07-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04230379A true JPH04230379A (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=8205476
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3160510A Pending JPH04230379A (ja) | 1990-07-03 | 1991-07-01 | 5−イソチアゾールアミン誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5179110A (ja) |
EP (1) | EP0464946A1 (ja) |
JP (1) | JPH04230379A (ja) |
KR (1) | KR920002594A (ja) |
AU (1) | AU641513B2 (ja) |
CA (1) | CA2045003A1 (ja) |
FI (1) | FI913173A (ja) |
IE (1) | IE911994A1 (ja) |
NZ (1) | NZ238796A (ja) |
PT (1) | PT98184A (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5565475A (en) * | 1994-11-08 | 1996-10-15 | Muhlhauser; Mark A. | Method of treating urinary bladder dysfunctions with 3-tetrahydropyridine derivatives |
DE19514579A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
US5668148A (en) * | 1995-04-20 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Alpha1a adrenergic receptor antagonists |
KR101209343B1 (ko) * | 2005-10-07 | 2012-12-06 | 엘지전자 주식회사 | 샘플링속도조절기능의 터치패널장치 및 그 제어방법 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4650805A (en) * | 1985-12-02 | 1987-03-17 | Warner-Lambert Company | 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity |
GB8610432D0 (en) * | 1986-04-29 | 1986-06-04 | Akzo Nv | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
DK162892C (da) * | 1988-07-04 | 1992-05-11 | Novo Nordisk As | 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
IT1229491B (it) * | 1988-12-28 | 1991-09-03 | Roussel Maestretti S P A Ora R | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
-
1991
- 1991-06-12 IE IE199491A patent/IE911994A1/en unknown
- 1991-06-18 ZA ZA914675A patent/ZA914675B/xx unknown
- 1991-06-19 CA CA002045003A patent/CA2045003A1/en not_active Abandoned
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- 1991-06-28 FI FI913173A patent/FI913173A/fi unknown
- 1991-07-01 AU AU79496/91A patent/AU641513B2/en not_active Ceased
- 1991-07-01 JP JP3160510A patent/JPH04230379A/ja active Pending
- 1991-07-02 KR KR1019910011155A patent/KR920002594A/ko not_active Application Discontinuation
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- 1991-07-02 EP EP91201686A patent/EP0464946A1/en not_active Withdrawn
- 1991-07-03 US US07/725,157 patent/US5179110A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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---|---|
FI913173A0 (fi) | 1991-06-28 |
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IE911994A1 (en) | 1992-01-15 |
KR920002594A (ko) | 1992-02-28 |
ZA914675B (en) | 1992-04-29 |
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PT98184A (pt) | 1992-05-29 |
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NZ238796A (en) | 1992-12-23 |
AU7949691A (en) | 1992-02-27 |
CA2045003A1 (en) | 1992-01-04 |
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JPS6155907B2 (ja) | ||
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