Compositions à combinaison d'un agent antiphlogistique et d'un agent antiarthritique La présente invention concerne de nouvelles et intéressantes combinaisons d'agents antiphlogistiques
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également antiphlogistiques), ainsi que leurs formes tautomères, que l'on peut représenter par les formules de structures générales qui suivent :
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dans laquelle X représente un groupe oxo (=0) ou imino (=NH) et ARYL représente un radical 2-thiényle, 3-thiényle
ou un groupe de la formule
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou du fluor, avec la condition que R ne peut représenter un substituant ortho-fluoro lorsque X représente un groupe imino.
La.portée de l'invention s'étend aussi aux
sels cationiques pharmaceutiquement acceptables des agents anti-arthritiques susmentionnés, lorsque X représente un groupe oxo. De tels sels pharmaceutiquement acceptables intéressants sont ceux avec les cations
de métaux pharmaceutiquement acceptables. Les cations de métaux préférés sont ceux qui proviennent des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium et des métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium et le calcium, bien que des formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc, le fer et, plus particulièrement, le cuivre, conviennent également aux fins de la présente invention.
Les agents antiphlogistiques (anti-inflammatoires) non stéroldes que l'on peut utiliser dans les
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sont ceux qui sont des inhibiteurs de la prostaglandinesynthétase et englobent les substances qui suivent :
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Les agents antiphlogistiques non stéroldes généralement utilisés que l'on peut mettre en oeuvre dans les nouvelles compositions conformes à la présente invention manifestent le phénomène connu sous le nom d'interférence avec une substance médicamenteuse ou un antagonisme vis-à-vis d'une substance médicamenteuse.
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médicamenteuse peut interférer sur les effets antiphlogistiques d'une seconde substance médicamenteuse
de la combinaison. Il en résulte que l'activité de la combinaison des deux substances médicamenteuses ne parviendra jamais à atteindre la somme algébrique des actions de chacune des substances médicamenteuses individuelles. Il a été découvert à présent que la combinaison d'un agent antiphlogistique (anti-arthritique) tel que décrit et défini à la page 2 du présent mémoire et d'un agent antiphlogistique non stérolde connu, produisait un réel effet antiphlogistique supplémentaire imprévisible.
Un avantage distinct de la présente invention réside dans les larges limites entre lesquelles on peut utiliser les agents antiphlogistiques tout en conservant leur effet de potentialisation. Par exemple, la proportion de l'agent anti-arthritique précédemment défini par rapport à l'agent antiphlogistique non stérolde peut varier de 100:1 à 1:100 parties en poids, bien que les limites préférées ne soient pas aussi larges et fluctuent de
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nouvelles compositions à effet de potentialisation suivant la présente invention étaient extrêmement intéressantes pour porter remède aux inflammations et pour inhiber les altérations des articulations chez des mammifères, lorsqu'on les administrait en quantités qui varient d'environ 1 mg à environ 250 mg par kilo de poids du corps et par jour. La dose quotidienne préférée pour l'obtention de résultats optimaux fluctue d'environ 5 mg à environ 100 mg par kilogramme de poids du corps et
par jour et on utilise des doses unitaires telles que l'on administre un total d'environ 0,35 g à environ 7,0 g de la composition à effet de potentialisation à un sujet d'un poids corporel d'environ 70 kg en l'espace de
24 heures. Cette dose quotidienne peut être adaptée
en vue d'obtenir la réponse thérapeutique optimale.
Par exemple, on peut administrer quotidiennement plusieurs doses subdivisées, ou bien on peut proportionnellement réduire la dose comme indiqué par les exigences de la situation thérapeutique. Un avantagé décidassent pratiqua de la présente invention réside dans le fait que l'on peut administrer les nouvelles compositions de n'importe quelle manière commode, comme par la voie orale, intraveineuse, intramusculaire, topique, intra-articulaire ou sous-cutanée.
On obtient des compositions conformes' la présente invention, qui possèdent l'adaptabilité, la stabilité et la limpidité nécessaires pour l'administration par la voie parentérale et aussi intra-articulaire,
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tout particulièrement bien la glycérine, le propylèneglycol et les polyéthylène-glycols. Les polyéthylèneglycols sont constitués d'un mélange de polyéthylèneglycols non volatils, normalement liquides, qui sont solubles à la fois dans l'eau et dans les liquides organiques et qui possèdent des poids moléculaires qui fluctuent d'environ 200 à 1500. Bien que la quantité
du véhicule susmentionné dissous dans la combinaison puisse varier de 0,10 à 10,0 % en poids, il est préférable que la quantité que l'on en utilise fluctue d'environ 3,0 à environ 9,0 % en poids. Bien que l'on puisse avoir recours à divers mélanges des polyéthylène-glycols non volatils susmentionnés, il est préférable d'utiliser
un mélange de polyéthylène-glycols possédant un poids moléculaire qui fluctue d'environ 200 à environ 400.
En plus des compositions actives, les solutions parentérales conformes à la présente invention peuvent également contenir divers conservateurs que ?.'on peut utiliser aux fins d'empêcher toute contamination bactérienne et fongique. Les conservateurs que l'on peut utiliser à ces fins sont, par exemple, le chlorure de
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le chlorure de benzalconium, l'alcool phénéthylique, l'éther p-chlorophényl-a-glycérolique, les méthyl- et propyl-parabens et le thimérosal. A titre pratique,
il est également commode d'avoir recours à des antioxygènes. Comme anti-oxygènes qui conviennent, on peut citer, par exemple, le bisulfite de sodium, le métabisulfite de sodium et le formaldéhyde sulfoxylate de sodium. De manière générale, on utilise des concentrations en anti-oxygène qui fluctuent d'environ 0,05 à environ 0,2 %.
En vue de l'injection par la voie intramusculaire, la concentration préférée de la composition
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finies. Elles sont également adaptées à l'administration par la voie intraveineuse à l'état dilué dans de l'eau ou dans des diluants utilisés en vue de la thérapie
par la voie intraveineuse, comme le glucose isotonique, en quantités appropriées. En vue de l'administration par la voie intraveineuse, des concentrations initiales descendant jusqu'à environ 0,05 à 0,25 mg de composé actif/ml donnent toute satisfaction. Pour l'usage intra-articulaire, dans le cas de grosses articulations comme le genou, on peut utiliser d'environ 2 à environ
20 mg de composé actif par articulation et par semaine,
et on peut avoir recours à des dosages proportionnelle- ment plus faibles pour d'autres articulations plus
petites.
Les combinaisons à effet de potentialisation suivant la présente invention peuvent aussi s'administrer par la voie orale, par exemple avec un diluant inerte
ou avec un véhicule comestible assimilable, ou bien on
peut les enfermer dans des gélules en gélatine à enve- loppe dure ou molle, ou bien on peut les comprimer en- comprimés, ou bien on peut les incorporer directement
aux aliments qui composent le régime alimentaire.
En vue de leur administration thérapeutique par la voie orale, les compositions peuvent être additionnées d' excipients et s'utiliser sous la forme de comprimés,
de pastilles, de dragées, de capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, d'hosties médicamenteuses et analogues. De telles compositions et leurs préperations doivent contenir au moins 0,1 % d'ingrédients actifs.
Le pourcentage des compositions et préparations peut,
bien évidemment, varier et peut commodément fluctuer
entre environ 2 % et environ 60 % du poids de l'unité.
La quantité des ingrédients actifs dans des compositions thérapeutiquement intéressantes de ce genre est telle
que l'on en obtienne une dose appropriée. Les compositions ou préparations préférées suivant la présente invention sont confectionnées de façon qu'une dose unitaire à administrer par la voie orale contienne d'environ
50 à 250 mg de composé actif.
Les tablettes, dragées, pastilles, pilules, gélules et analogues peuvent contenir les ingrédients qui suivent : un liant, comme la gomme adragante, la gomme d'acacia, l'amidon de mais ou la gélatine; un excipient, tel que le phosphate dicalcique; un agent de désintégration, tel que l'amidon de mais, l'amidon de pomme-de-terre, l'acide alginique et analogues; un
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édulcorant, tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine et on peut aussi y ajouter un agent d'aromatisation, comme l'essence de menthe poivrée, l'essence de wintergreen ou l'essence de cerise. Lorsque la dose unitaire se présente sous la forme d'une gélule, elle peut contenir, en plus des matières du type ci-dessus décrit, un véhicule liquide, tel qu'une huile grasse. Diverses autres matières peuvent être présentes, comme des matières d'enrobage ou des matières destinées à modifier autrement la forme physique de la dose unitaire. Par exemple, les comprimés, les pilules ou les gélules peuvent s'enrober de shellac, de sucre ou de ces deux produits à la fois.
Un sirop ou un élixir peut contenir les composés actifs, du saccharose à titre d'agent édulcorant, des méthyl- et propyl-parabens à titre de conservateurs, un colorant et un agent d'aromatisation, comme l'essence de cerise ou l'essence d'orange. Bien évidemment, n'importe quelle matière utilisée pour la préparation des doses unitaires doit être de pureté pharmaceutique et être sensiblement atoxique en les quantités où on l'utilise.
L'activité antiphlogistique des nouvelles compositions à effet de potentialisation suivant la présente invention a pu être démontrée par le test
de l'arthrite induite à l'adjuvant chez le rat, de la manière suivante.
Les animaux qui composaient des groupes de trois rats Royal Hart, de la souche Wistar, pesant chacun 200 + 10 g, ont reçu une injection intradermique dans la patte arrière droite d'adjuvant de Freund
(bacilles de la tuberculose humaine séchés dans un véhicule constitué d'une huile minérale) à la dose
de 2 mg/kg de poids corporel. On a administré les compositions soumises à l'essai par la voie orale dans
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fois par jour, des jours 0 à 13 après l'administration de l'adjuvant de Freund. On a traité des rats servant de témoins d'une manière similaire, mais en ne leur administrant que le véhicule à base d'amidon seulement. Les 14e, 21e, 28e et 35e jours après l'administration de l'adjuvant de Freund, on a mesuré le diamètre de
la patte ayant subi l'injection (lésion primaire)
à l'aide d'un micromètre. On a estimé le volume des pattes enflammées à partir de ces mesures et on a expriaé les résultats sous forme de pourcentage d' inhibition du gonflement, en comparaison aux animaux servant de témoins. En même temps, on a observé les autres endroits enflammés, comme les oreilles, les pattes et la queue (lésions secondaires) et on a évalué chaque rat quant aux degrés d'inflammation et de gonflement qui se manifestaient. On a basé l'évaluation sur une échelle de 0 à 24 où 0 représente l'absence totale de nodules arthritiques induits et où
24 représente le degré maximal d'inflammation possible. On a ensuite calculé l'évaluation moyenne pour chaque groupe d'animaux traités et on a exprimé les effets
de chaque composé soumis à l'essai sous forme de pourcentage d'inhibition de l'évaluation témoin.
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de tests ou essais effectués avec les compositions suivant la présente invention et avec des agents anti-
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combinaison. Tous les tests ont été répétés plusieurs fois. Chaque groupe de traitement représente un total de 18 rats. Chaque groupe témoin ayant reçu l'adjuvant de Freund était constitué de 36 rats et chaque groupe témoin n'ayant pas reçu l'adjuvant de Freund était composé de 9 rats.
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les significations ci-après :
D.M. = dose de substance médicamenteuse G.P.C.= gain de poids du corps
L.P. = lésion primaire
L.S. = lésion secondaire.
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adjuvant est une maladie organique spécifique du rat qui présente des similitudes intéressantes avec la polyarthrite chronique évolutive. De manière plus spécifique, l'histologie des deux maladies en question porte une ressemblance remarquable comme montré par C. M. Pearson et coll., Am. J. Pathol. 42, 73 (1963).
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a classé la polyarthrite induite à l'adjuvant comme une maladie déformante et estropiante de manière permanente., résultant d'une formation de tissu conjonctif diffus autour de certaines articulations sensibles chez le rat. Zahiri et coll., Can. Med. Ass. J. 101, 269 (1969) ont montré que le gonflement fusiforme des articulations distales était associé à un oedème, une congestion et
une synovite comprenant la formation de pannus, manifestations qui toutes précèdent la destruction finale de l'os et du cartilage. Au surplus, Zahiri et coll. indiquent que la destruction du cartilage dans l'articulation est due à un pannus invasif qui prend son origine dans la synovie marginale et s'étend en travers de la surface articulaire de façon à l'éroder. Lorsque des agents antiphlogistiques non stéroldes, comme l'indométhacine, inhibent le gonflement de la patte arthritique, gonflement qui est composé d'infiltrats cellulaires inflammatoires, on a également montré qu'ils empêchaient la détérioration de l'articulation et de l'os. Voir S. Wong et coll.,
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et coll., Agents & Actions 4, 364 (1974). D'une manière similaire, l'inhibition du progrès de l'arthrite dans
les pattes de rats traités par les composés et compositions conformes à l'invention réduit également la détérioration associée de l'articulation.
La présente invention sera à présent décrite plus en détail en se référant aux exemples spécifiques qui suivent mais qui ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1
Benzoylacétonitrile
Le benzoylacétonitrile est un composé qui peut se préparer de la manière décrite par Dorsch et coll.,
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Le (p-fluorobenzoyl)-acétonitrile est un composé qui peut se préparer selon le procédé décrit par Pihl et coll., Reakts. Sposobnost Org. Soedin. Tartu. Gos.
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Le (o-fluorobenzoyl)-acétonitrile est un composé qui peut se préparer selon le procédé décrit par
M. Nakanishi et coll., J. Med. Chem., 16(3), 214-219
(1973).
EXEMPLE 4
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Le (m-fluorobenzoyl)-acétonitrile est un composé qui peut se préparer selon le procédé décrit par Pihl et coll., Reakts. Sposobnost Org. Soedin. Tartu. Gos.
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EXEMPLE 5
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Ce composé peut se préparer de la manière décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.540.982.
EXEMPLE 6
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On a équipé un ballon d'une contenance de 500 ml, à trois cols, d'un agitateur, d'un tube d'entrée de gaz, d'un condenseur à glace sèche, d'un tube dessiccant à hydroxyde de potassium et d'un entonnoir d'addition.
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le ballon et on y a introduit une pastille de sodium. Lorsque la teinte bleu foncé persista, on a introduit du chlorure ferrique afin de faire virer la teinte au brun. On a ajouté une fraction de 3,2 g de sodium et on a laissé reposer le mélange pendant 45 mn. On a ensuite ajouté une fraction de 5,7 ml d'acétonitrile dans 10 ml
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pendant 20 mn. On a refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace sèche et d'acétone et on a ajouté 10,9 g
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On a agité le mélange réactionnel au bain froid pendant
90 mn et on l'a ensuite chauffé au reflux pendant 3 heures. On a ajouté une fraction de 7,4 g de chlorure d'ammonium et on a laissé le mélange s'évaporer jusqu'au lendemain matin. On a ajouté une fraction de 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme et on a filtré le mélange. On a extrait la phase aqueuse à l'aide de chloroforme, on a lavé la solu-tlon organique combinée une fois à l'aide d'eau, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium et on l'a filtrée
à travers du Magnésol. On a évaporé le filtrat sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile de teinte orange. On a ajouté une fraction de 30 ml de benzène et ensuite de l'éther de pétrole jusqu'à ce que le mélange se troublât. Le refroidissement a permis d'obtenir un précipité que l'on a recueilli et recristallisé dans du benzène de façon à obtenir le produit souhaité sous la forme d'un solide possédant un point de fusion de 67-69,5[deg.]C.
EXEMPLE 7
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3-thiophèneacrylonitrile à 10 ml d'acide chlorhydrique 1N.
On a ajouté une fraction de 40 ml de méthanol et on a
agité le mélange pendant 3 heures. On a évaporé le mélange sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu que l'on a dissous dans 35 ml de méthanol chaud et que l'on a traité au
charbon, de bois. Après refroidissement, on a ajouté de l'éther de pétrole et on a filtré le mélange et on a jeté le solide recueilli. On a évaporé le filtrat et on a dissous le résidu dans 35 ml d'isopropanol chaud et on a
filtré la matière insoluble que l'on a écartée. On a
refroidi le filtrat et on a recueilli le solide de façon
à obtenir le produit souhaité sous la forme de plaques blanches possédant un point de fusion de 87-88[deg.]C.
EXEMPLE 8
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On a séché un ballon de réaction à la flamme en y faisant passer un courant d'azote.
On a condensé environ 100 ml d'ammoniac dans le ballon de réaction et on y a introduit un petit fragment de sodium, de façon à obtenir une teinte bleue.
On a provoqué l'évanescence de la teinte à l'aide de chlorure ferrique et on a ajouté 2,7 g de sodium. Lorsque
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nitrile dans 10 ml d'éther. On a refroidi la réaction dans un bain de glace sèche et d'acétone et on a ajouté
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furanne, l'addition se faisant goutte à goutte. On a poursuivi le refroidissement pendant 30 mn, puis on a laissé l'ammoniac et le solvant s'évaporer. On a ajouté une fraction de 50 ml d'eau et on a extrait le mélange à l'aide de chlorure de méthylène. On a séché les extraits au chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on les a ensuite fait passer à travers du Magnesol. On a ajouté des hexanes et on a évaporé le filtrat sur un bain de vapeur de façon à obtenir une huile. On a chromatographié l'huile sur une colonne sèche de gel de silice, en procédant à l'élution à l'aide de chlorure de méthylène. La fraction contenant le produit souhaité a été reprise dans du chlorure de méthylène, amenée à passer à travers du Magnésôl et le filtrat a été évaporé au bain de vapeur, avec addition d'hexanes jusqu'à ce que l'huile sortit.
Le refroidissement et l'ensemencement ont donné le produit voulu sous la forme de cristaux possédant un point de fusion de 50-45[deg.]C.
EXEMPLE 9
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Le benzimidoylacétonitrile est un composé que l'on peut préparer par mise en oeuvre du procédé décrit
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ment un produit mis sur le marché par la Société Aldrich Chemical Company.
EXEMPLE 10
p-Fluorobenzimidoylacétonitrile
Le p-fluorobenzimidoylacétonitrile est un composé qui peut se préparer selon le procédé décrit par Lang et
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On a introduit une fraction de 1,21 g de
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éther. On a porté le mélange au reflux au bain de vapeur pendant 1 heure. On a ajouté du méthanol et de l'eau. On
a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse
par deux fractions de 25 ml d'éther. On a séché les couches éthérées réunies sur du sulfate de sodium, on les a fait passer à travers de la terre à diatomées, on les a diluées avec des hexanes et on les a évaporées au bain de vapeur. On a chromatographie l'huile ainsi obtenue en utilisant
du chlorure de méthylène, sur du gel de silice, de façon
à recueillir 0,52 g d'une huile qui cristallisa. On a repris cette matière dans du chlorure de méthylène. On a ajouté des hexanes et on a évaporé le mélange, de manière à obtenir une huile qui cristallisa. On a recristallisé cette matière dans du tétrachlorure de carbone de façon à obtenir le produit voulu possédant un point de fusion de 67-68[deg.]C.
EXEMPLE 12
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On a mélangé le benzoylacétonitrile, l'aspirine, le lactose et l'amidon de mais (pour mélange). On a mis l'amidon de mais (pour pâte) en suspension dans 600 ml d'eau et on a chauffé la suspension sous agitation
de façon à obtenir une pâte. On a ensuite utilisé cette pâte pour granuler les poudres mélangées. Au besoin, on a ajouté de l'eau supplémentaire. On a fait passer les granules humides à travers un tamis manuel n[deg.] 8 et on les a séchés à 49[deg.]C. On a fait passer les granules séchés
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aide de 1 % de stéarate de magnésium et on l'a comprimé en comprimés.
EXEMPLE 13
Préparation d'un sirop à prendre par la voie orale
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On a ajouté la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée et on y a mis le (p-fluorobenzoyl)acétonitrile et l'indométhacine en suspension. On a ajouté la saccharine, le benzoate de sodium, l'essence et le colorant et on a dissous le tout. On a ajusté le volume
à 100 ml à l'aide d'eau distillée. Chaque ml de sirop
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1 mg d'indométhacine.
EXEMPLE 14
Préparation d'une gélule à enveloppe dure
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On a mélangé les ingrédients et on les a introduits dans des gélules à enveloppe dure.
EXEMPLE 15
Préparation d'une solution à administrer par la voie parentérale
Dans une solution de 700 ml de propylène-glycol et de 200 ml d'eau pour injections,on a mis en suspension
20,0 g de benzimidoylacétonitrile et 20,0 g de Naproxène, sous agitation. Après l'obtention d'une suspension complète,
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et on a amené le volume à 1000 ml à l'aide d'eau pour injections. On a stérilisé la composition ainsi obtenue, on l'a introduite dans des ampoules de 5,0 ml contenant chacune 2,0 ml (représentant 40 mg d'ingrédients actifs) et on a scellé les ampoules sous atmosphère d'azote. EXEMPLE 16
Préparation d'une crème topique
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On a chauffé l'alcool stéarylique éthoxylé et le palmitate d'isopropyle jusqu'à leur température de liquéfaction. On a introduit environ 95 % du volume total d'eau dans un récipient séparé, puis la glycérine et la solution de sorbitol. On a amené le mélange aqueux
à l'ébullition et on l'a ensuite refroidi jusqu'à 60-75[deg.]C. On a ajouté le m-fluorobenzimidoylacétonitrile et le Fenbufène à la phase cireuse et on a agité le mélange jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a ajouté l'alcool benzylique et on l'a dissous dans la phase cireuse tout en maintenant l'agitation. On a maintenu les deux phases à à peu près la même température au cours du transfert. On a refroidi le mélange tout en poursuivant l'agitation. On a ajouté le reste de l'eau à une température de 50 à 55[deg.]C. On a ajusté le pH à 4,0-5,0 à l'aide d'acide lactique. On a refroidi cette masse sous l'agitation minimale jusqu'à ce que la crème prit sa forme finale. EXEMPLE 17
Préparation d'un produit pour administration intraarticulaire
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