LU85410A1 - 1-phenoxy-3-hydroxyindolylalkylamino-3-propanols et leur preparation - Google Patents

Description

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1-PHEN0XY-3-HYDR0XYIND0LYLALKYLAMIN0-3-PR0PAN0LS ET LEUR PREPARATION

La présente invention concerne des composés du carbone hétérocyclique de la série de Vindole possédant un substituant ami no et elle 5 concerne des médicaments biologiquement efficaces les contenant ainsi ’ que l'application de ces composés au traitement du corps.

^ Il existe une grande quantité de documents antérieurs relatifs à de nombreuses séries de composés classés en tant que 3-(aryloxy)-2-hy-droxypropylamines. La plupart de ces séries comprennent des agents 10 utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires, particulièrement à cause de leur activité de blocage du récepteur bêta-adrénergique. De nombreux composés dans cette classe générale possèdent aussi un certain degré d'efficacité vasodilatatrice à cause, dans certains cas, de leur activité inhérente de blocage du récepteur alpha-adrënergique.

15 Divers autres effets de médicaments cardiovasculaires ou leur absence d'effets, se combinent pour rendre certains de ces composés utiles en tant qu'agents anti-hypertenseurs. La majeure partie des documents de l'art antérieur concerne cependant la propriété de l'agent de blocage béta-adrénergique de ces séries de composés. Le prototype des structures 20 de cette sorte est le propanolol; chimiquement, le l-(isopropylamino)- 3-(l-naphtyloxy)-2-propanol. Le propanolol et quelques naphtyloxypropa-nolamines apparentés forment le sujet du brevet des Etats Unis d'Amérique n°3 337 628 publié le 22 août 1967. De nombreux brevets ultérieurs ont été accordés qui couvrent des séries de composés représentant des i 25 3-(aryloxy)-2-hydroxypropylamines dont la structure est modifiée.

Λ Une série d'indole-3-yl-tertio-butylaminopropanols (1,2) ayant des propriétés anti-hypertensives est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 234 595 de Kreighbaum et coll. délivré le 18 novembre 1980, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 314 943 délivré le 30 9 février 1982; et dans le Journal of Médicinal Chemistry, 23/3, 285-289 (1980).

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CN

» ,>jAt—ΓΧί'"Ρ“'-“ i1 (2) 3 w 15 Dans ces formules structurelles ci-dessus, le symbole R peut C représenter hydrogène, halogène, alkyle inférieur ou alkoxy mais n'est - pas un hydroxyle.

Un composé préféré de formule structurelle (1) et désigné sous notre référence MJ 13105 est connu sous le nom adopté aux Etats-Unis de 20 bucindolol, et il est actuellement soumis à une évaluation clinique en tant qu'agent hypertenseur,

CN

Οθ*Τ-0

H

MJ 13105 c II est intéressant à l'égard des composés selon la présente 30 invention qu'une voie métabolique principale du MJ 13105 implique T hydroxylation en position 6 du cycle indolique. Ceci est confirmé par comparaison des isolats du métabolisme avec le 6-hydroxyindolyl correspondant obtenu par voie synthétique de la présente invention.

On attire également l'attention sur la demande déposée aux Etats-35 Unis le 3 septembre 1982 par la demanderesse n° 414 748 qui décrit une série d'agents vasodilatateurs présentant un certain potentiel de blocage béta-adrénergique et possédant la formule structurelle (3).

3 •^ÿvr^·

ί ' OH

5 b ' (3)

Tandis que dans la formule structurelle précédente (3), C peut, entre autres substituants, représenter un hydroxyle, cette série se 10 distingue en général des composés de la présente invention du fait que les composés de structure (3) sont des pyridinyloxypropanolamines.

La présente invention comprend les composés de formule I et les sels d'addition d'acides de ces substances.

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20 (H

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Dans la formule structurelle précédente, les symboles R à R ont les significations suivantes. L'un des radicaux R et R représente un hydrogène et l'autre un hydrogène ou un alkyle en à C^; R^ et R^, indépendamment, sont choisis entre hydrogène ou un alkyle en C, à C.·, et 5 25 R peut représenter halogène, hydrogène, hydroxy ou alkyle en C, à C..

4 2 3 4 et R sera toujours l'hydrogène tandis que R et R sont choisis indépendamment et peuvent représenter tous les deux un alkyle.

5 R peut représenter un halogène, de préférence fluor ou chlore, ou encore hydrogène, hydroxyle ou alkyle inférieur. Le système indolyle est 5 attaché à la chaîne latérale soit en position 2 soit en position 3, et le substituant hydroxyle occupe les positions 4, 5, 6 ou 7 du cycle de ' l'indole.

1 2 Pour les composés que l'on préfère, R représente l'hydrogène, R

représente 2-hydrogène (le radical indole étant couplé à la chaîne 10 latérale principale par sa position 3); R et R représentent un méthyle 5 et R représente un hydrogène ou 5-fluoro.

Pour l'utilisation médicale, les sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables, soit les sels dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou à l'activité pharmacolo-* 15 gique du cation organique, sont ceux que Ton préfère. Les sels d'addi- 4 tion d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de s structure I avec un acide organique ou minéral, de préférence par contact en solution, ou par toute méthode standard décrite dans la littérature technique et disponible à tout praticien expérimenté. Des 20 acides organiques utiles sont par exemple les acides carboxyliques tels que acide maléique, acide acétique, acide tartrique, acide propionique, acide fumarique, acide iséthionique, acide succinique, acide pamoique, acide cyclamique, acide pi valique et analogues; les acides minéraux utiles sont par exemple les hydracides tels que HCl, HBr, HT, l'acide 25 sulfurique, l'acide phosphorique, etc.

Il est également entendu que les composés selon la présente invention comprennent toutes les formes isomères optiques, c'est-à-dire des mélanges d'énantiomères, par exemple des variétés racémiques aussi bien que les énantiomères individuels. Ces énantiomères individuels sont 30 désignés de façon classique selon la rotation optique à laquelle ils donnent lieu par (+) et (-), (1) et (d) ou des combinaisons de ces symboles. Les symboles (L) et (D) et les symboles (S) et (R), qui signifient respectivement gauche et droite, désignent une configuration spatiale absolue de l'énantiomère. Lorsque aucune désignation d'isomère 35 n'est donnée pour un composé, le composé est la variété racémique.

Les isomères optiques individuels de la classe de composés de l'aryloxypropanolamine, dont les composés selon la présente invention 5 i sont des membres, ont été le plus généralement obtenus par l'une des quatre méthodes de base suivantes soit: 1) la recristallisation fractionnée de dérivés de sel d'acide chiral; 2) la dérivatisation à l'aide d'un réactif organique chiral, la ? 5 résolution et la régénération du composé original sous sa forme optiquement active; r-' 3) la synthèse de l’isomère optique unique en utilisant des inter médiaires chiraux; et 4) une chromatographie sur colonne avec utilisation de phases sta-10 tionnaires chirales.

Les applications de ces diverses méthodes sont bien connues de l’homme de 1'art.

Des essais biologiques de composés représentatifs de formule I sur des animaux démontrent qu'ils possèdent des propriétés biologiques les t 15 rendant utiles comme agents anti-hypertenseurs. Outre 1'activité hyper- o tenseur pouvant être démontrée par des essais sur les animaux, les , composés selon la présente invention possèdent également des propriétés vasodilatatrices en même temps que, à divers degrés, des propriétés de blocage des récepteurs adrénergiques alpha et bêta et une activité 20 intrinsèque sympathomimêtique. Une description plus détaillée des essais pharmacologiques spécifiques employés et des critères utilisés pour juger de l'activité biologique pertinente, est contenue dans la description qui va suivre. Les membres représentatifs que l'on préfère présentent une combinaison particulièrement désirable des actions précédentes 25 et des effets pharmaceutiques auxiliaires ou un manque de ceux-ci qui les rend particulièrement convenables à des indications cardio-vasculaires spécifiques, par exemple, à une utilisation comme anti-hypertenseurs. L'utilité des composés de formule I peut être démontrée sur divers modèles animaux, tels que mentionnés ci-dessus, comprenant 30 l'antagonisme de 1'isoprotérénol dans le chien anesthésié traité par voie intraveineuse (action adrénergique du récepteur bêta), l'hypertension spontanée du rat et l'hypertension du rat causée par le sel DOCA (action anti-hypertensive), modèle du ganglion d'un rat maintenu par l'angiotensine (action vasodilatatrice) et modèle du rat anesthésié 35 (blocage alpha-adrénergique) et sur divers autres modèles d'animaux de laboratoire {cf. Deitchman et col!., Journal Pharmacological Methods, 3, 311-321 (1980)}.

6 A titre d'exemples, deux des composés représentatifs de formule I; le 2-{2-hydroxy-3-[(2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-diméthyléthyl)ami-no]propoxy)benzonitrile et le 2-{2-hydroxy-3-C(2-(5-hydroxy-lH-indol-? 3-yl)-l,l-diméthyléthyl)amino]propoxy>benzonitrile provoquent une chute 5 moyenne de tension sanguine systolique des rats supérieure à 20 mm de mercure dans un ou deux des tests anti-hypertenseurs lorsqu'ils sont administrés à un niveau de dosage de 30 mg/kg p.o. Une dose intraveineuse de 3 mg/kg de ces composés produit une chute supérieure à 20¾ de la tension sanguine artérielle moyenne (prise 30 minutes après l'admi-10 nistration) dans le test de vasodilatation.

Dans leur utilisation comme agents anti-hypertenseurs, vasodilatateurs et/ou agents bloquants adrénergiques, les composés selon la présente invention s'administrent par voie sysmëtique, à la fois par voie orale et par voie parentérale en une quantité efficace non toxique 15 d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable de celui-ci. Une quantité efficace signifie une dose qui exerce l'activité pharmacologique désirée telle que celle exposée ci-dessus sans exercer d'effets secondaires toxiques indus lorsqu'elle est administrée à un mammifère qui a besoin d'un tel traitement. Les 20 doses varient selon le sujet et la voie d'administration que Ton a choisi, la gamme à laquelle il faut s'attendre étant d'environ 0,1 mcg à 100 mg/kg de poids du corps d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci procurant généralement l'effet thérapeutique souhaité. L'intervalle préféré de 25 dosage efficace doit être d'environ 0,1 à 0,5 mg/kg lorsqu'il est administré par voie intraveineuse et d'environ 0,5 à 5 mg/kg lorsqu'il est administré par voie orale.

Les composés selon la présente invention peuvent se préparer par un procédé général convenable. Ce procédé est décrit ci-dessous dans le 30 schéma 1.

^ Dans la demande qui va suivre, Me signifie un groupe méthyle et Ac 5 signifie l'ion acétate 35 7 I t i

Schéma 1 + “*-1 i1 (IV) (III) 1 10 CN R4 r3 R2 .....Çcl2 ^-©Co-^gX-^^-oMe 0H l1 x 15 ψ (II) 2 3 4

R1 °H CN

(I) 25 dans lequel: 1 5 R à R sont tels que définis ci-dessus.

Ce procédé indique le couplage d'une indolalkylamine méthoxylë convenable (III) avec un intermédiaire phénoxy époxyde substitué en R^ (IV). La méthodologie de synthèse nécessaire pour atteindre ce point 30 dans la préparation des produits de formule I est analogue à un procédé de synthèse utilisé pour préparer le bucindolol. Les brevets correspon-^ dants de Kreighbaul et coll., U.S. n°4 234 595 et U.S. n° 4 314 943 et l'article J. Med. Chem. 23/3, 285-289 (1980) sont incorporés dans la présente demande à titre de référence. Cependant, une étape supplémen-35 taire est nécessaire puisque l'analogue indole méthoxylë (II) qui en résulte est transformé en produit désiré (I) par clivage du groupe méthoxy avec du tri bromure de bore dans une solution de chlorure de 8 ί méthylène. D'autres méthodes de synthèse produisant la conversion en produits hydroxylés, tels que par exemple 1'hydrogénolyse des précurseurs benzyloxy, sont bien connues des chimistes confirmés et elles peuvent aussi être adaptées à l'utilisation dans un procédé modifié.

5 Le couplage de l'époxyéther intermédiaire (IV) avec 1 ' i ndolyl al - -L kylamine (III) pour donner l'intermédiaire (II) est mis en oeuvre * simplement par chauffage de l'époxyéther, soit pur, soit en présence d'un solvant organique inerte réactionnel avec 1'indolylalkylamine appropriée tel que représentée. Aucun catalyseur ou agent de condensa-10 tion n'est habituellement nécessaire. Les solvants convenables comprennent l'éthanol à 95% mais d'autres liquides organiques inertes pour la réaction dans lesquels les réactifs sont solubles peuvent aussi être employés. Ceux-ci comprennent, sans y être limité, benzène, têtrahydro-furanne, dibutyléther, butanol, hexanol, méthanol, diméthoxyéthane, - 15 éthylèneglycol, etc. Les températures de réaction convenables s'étendent d'environ 60 à 200°C.

Les intermédiaires de réaction nécessaires, III et IV, peuvent être obtenus par diverses méthodes et ils ne sont pas limités â ce qui suit. Les intermédiaires de phénoxy époxyde (IV) peuvent être obtenus 20 par alkylation du cyanophénol substitué en R (V) approprié avec l'épichlorhydrine comme dans le schéma 2; ou dans les cas récalcitrants, en utilisant Vépîbromhydrine, I^COg et le diméthylformamide.

Schéma 2 25 HOC—3 -"-Owj 30 (V) (IV)

Bien que de nombreux cyanophénols (V) sont disponibles dans le commerce, on peut aussi les préparer de façon commode à partir de phénols facile-35 ment disponibles par la voie de la synthèse décrite en tant que schéma 3.

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Schéma 3

^ CHO CH=NOH

; s *s-O.„s- ’-oc. -oc.

AcO

10 Ψ

CN

-a.

ï 15 (V) 20 Cette séquence implique essentiellement la formylation d'un phénol substitué par dans les conditons de Reimer-Tiemann pour fournir le dérivé de silicylaldéhyde que l'on transforme via l'intermédiaire oxime en salicylonitrile (V) désiré. Il est à noter que, lorsque l'on désire des produits de formule I dans lesquels R représente un hydroxyle, 5 25 l'intermédiaire IV dans lequel R représente le méthoxy doit être utilisé dans le schéma 1. Le clivage par BBrg pour obtenir le groupe hydroxyle est effectué dans la dernière étape de la synthèse.

Pour les indolylalkylamines, intermédiaires de structure III, des modes opératoires de synthèse typiques pour leur préparation sont 30 disponibles dans les brevets de Kreighbaum et col 1. et l'article de J. Med. Chem, cité ci-dessus et incorporés dans la présente demande à titre de référence. Bien que ces modes opératoires en référence soient applicables à la préparation d'autres intermédiaires d'indolylalkylamines qui peuvent être souhaités mais ne sont pas spécifiquement décrits 35 ici, des synthèses représentatives de composés de formule III seront indiquées ci-dessous, à titre d'exemples plus détaillés d'intermédiaires qui peuvent être nécessaires à la présente invention.

10

Finalement, il est intéressant de noter qu'un composé 6-hydroxy-indolyle de formule I, le 2-{2-hydroxy-3-L(2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)- 1,1-diméthylêthyllaminolpropoxylbenzonitrile, qui correspond par sa structure au bucindolol (R , R et R3 représentent un hydrogène, et R " 5 et R4 représentent le méthyle) est utilisé pour confirmer l'identité i d'un métabolite majeur du bucindolol. Il est connu que 1'hydroxylation si en position 6 est peut être plus importante que l'hydroxylation en position 5 dans le métabolisme des dérivés de tryptamine (cf. Jepson et col!., Biochim. Biophys. Acta., 62, 91 (1962); Jaccarini et Jepson, 10 Biochim. Biophys. Acta., 156, 347 (1968). Ces références suggèrent la possibilité que 1'hydroxylation en position 6 du bucindolol peut être un chemin métabolique important. Ceci a été confirmé par la démonstration que ce composé 6-hydroxyindolyle selon la présente invention concorde par son spectre de masse et son temps de rétention en chromatographie en j 15 phase gazeuse avec un hydroxy métabolite majeur correspondant du bucindolol. A cet égard, un autre aspect de la présente invention comprend le 2-{2-hydroxy-3-[(2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-diméthyléthyllaminolpropoxylbenzonitrile sous sa forme purifiée pharmaceutiquement acceptable.

20 Les composés selon la présente invention peuvent être formulés selon une pratique pharmaceutique classique pour fournir des compositions pharmaceutiques sous forme de dosages unitaires comprenant par exemple des pastilles, capsules, poudres, granulés, émulsions, suspensions et analogues. Les préparations solides contiennent l'ingrédient 25 actif en mélange avec des excipients pharmaceutiques non toxiques, tels que des diluants inertes, par exemple, carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de calcium et phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration, par exemple, mais, amidon ou acide algini que; des agents de liaison par exemple amidon, gélatine ou 30 acacia; et des agents de lubrification, par exemple stéarate de magnésium, acide stéarique ou talc. Les pastilles peuvent ne pas être revêtues ou elles peuvent être revêtues par des techniques connues de façon à retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-- intestinal et procurer ainsi une action retardée sur une période plus 35 longue. Les préparations liquides convenant à une administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions des composés de formule I. Les suspensions aqueuses des formes de dosage pharmaceutiques des composés de formule I contiennent les ingrédients actifs en 11 mélange avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement toxiques connus pour convenir à la préparation de suspensions aqueuses. Les excipients convenables sont par exemple des agents de suspension tels que sodium, carboxyméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropyl-î 5 méthyl cellulose, alginate de sodium, polyvinylpyrrol idone, gomme adra- ganthe et gomme acacia. Des agents de distribution ou agents mouillants j sont par exemple des phosphatides existants à l'état naturel, lécithine, stéarate de polyoxyéthylène.

Des suspensions non aqueuses peuvent être formulées par mise en 10 suspension de l'ingrédient actif dans l'huile végétale, par exemple, huile d'olive, huile de sésame ou huile de noix de coco, ou dans une huile minérale, par exemple la paraffine liquide. Les suspensions peuvent contenir un épaississant tel que cire d'abeille, paraffine dure ou alcool cétylique. Des parfums et édulcorants généralement utilisés 15 dans les compositions pharmaceutiques peuvent aussi être inclus tels que saccharine, cyclamate de sodium, sucre et caramel pour procurer une préparation ayant un meilleur goût. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres agents absorbants, agents de stabilisation, agents mouillants et tampons.

20 Les composés constituant la présente invention, leur méthode de préparation et leurs actions biologiques apparaîtront plus en détail en considérant les exemples suivants qui sont donnés seulement à titre d'illustration et ne doivent pas être entendus comme limitant la portée de l'invention. Dans les exemples suivants utilisés pour illustrer les 25 procédés de synthèse précédents, les températures sont exprimées en °C et les points de fusion ne sont pas corrigés. Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (NMR) se réfèrent à des dérives chimiques (δ) exprimés en partie par million (ppm) vis-à-vis du tétraméthylsilane (TMS) servant de standard de référence. L'aire rela-30 tive indiquée pour les diverses dérives dans les données spectrales H de NMR correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des dérives quand à leur multiplicité est indiquée sous forme: singulet large (bs), singulet (s), ' multiplet (m), ou doublet (d). Les abréviations employées sont: DMSO-dg 35 (deutérodiméthylsulfoxyde), CDCl^ (deutërochloroforme) et les autres sont en fait classiques.

Les descriptions de spectre infrarouge (IR) ne contiennent que les nombres d'ondes d'absorption (cnf^) ayant une valeur d'identification 12 d'un groupe fonctionnel. Les déterminations IR sont employées avec utilisation de bromure de potassium (KBr) comme diluant. Les analyses élémentaires sont indiquées en pourcentage pondéral (¾ en poids). Synthèse des intermédiaires 5 A. Intermédiaires de formule III: Modes opératoires généraux L EXEMPLE 1 s Méthox.y i ndol -3-yl -terti o-butyl ami ne A 15,2 ml d'une solution aqueuse à 25% refroidie, de diméthyla-mine, on ajoute ce qui suit en séquence tout en agitant et en poursui-10 vant le refroidissement: 16,9 ml d'acide acétique, 7,2 ml de formaldéhyde à 37%, 27 ml d'éthanol à 95%. La solution agitée qui en résulte est maintenue à une température de 0 à 5° à l'aide d'un bain de refroidissement tandis que le mêthoxyindole approprié (10,0 g, 0,07 mole) est ajouté par portions. Ce mélange est agité et il est progressivement 15 chauffé à 30°C sur une période d'une demi-heure et est ensuite maintenu à 30°C, avec agitation, pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ^ ensuite refroidi β 10 à 15°C et il est acidifié avec 170 ml d'HCl 2N. Ce mélange acide peut être décoloré (Darco G-60), filtré et le filtrat est rendu basique par utilisation de 245 ml de NaOH à 20% tandis que l'on 20 refroidit et que l'on agite. Le précipité huileux brun qui en résulte est extrait à l'éther et les extraits sont lavés à l'eau, séchés (MgSO^) et concentrés, ce qui donne un résidu huileux brun (14 g). Le résidu est recri stall isé, par exemple dans 1 ' isopropyl éther et Vhexane, ce qui donne la méthoxygramine désirée, habituellement sous la forme d'un 25 solide brun.

Un mélange constitué de la méthoxygramine appropriée (7,7 g, 0,04 mole), de 2-nitropropane (26,5 g, 0,3 mole) et de NaOH (1,7 g de pastilles, 0,04 mole) est traité à reflux sous une atmosphère d'azote pendant 3 à 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à la tempéra-30 ture ambiante, acidifié avec de l'acide acétique à 10% et il est extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés (MgSO^) et concentrés sous vide pour donner un résidu. La recristallisation du résidu par exemple dans un mélange alcool isopropylique-eau donne un ' 3-(2-mëthyl-2-nitropropyl)méthoxyindole.

35 Ce nitropropylindole et du nickel de Raney activé (4,2 g) sont mis ensemble dans 80 ml d'éthanol à 95% et l'on chauffe à reflux. On arrête le chauffage alors qu'une solution constituée d'hydrate d'hydrazine à 85% (7,8 g) dans 8 ml d'éthanol à 95% est ajoutée goutte à goutte. Le 13 mélange réactionnel est alors chauffé à reflux pendant 2 heures, refroidi à la température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré en un résidu huileux que l'on peut recristalliser, par exemple dans un mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique, ce qui donne le produit désiré, la 5 méthoxyindole-3-yl-t-butylamine.

- EXEMPLE la 6-mëthoxyi ndole-3-yl-terti o-butylami ne

Un mélange de 6-mëthoxy gramine (0,9 g, 0,004 mole); préparé à partir de 6-mêthoxyindole par le mode opératoire de l'exemple 1, 3,0 g 10 (0,034 mole) de 2-nitropropane et 0,19 g (0,005 mole) de pastilles de NaOH, est agité à reflux au bain d'huile sous une atmosphère d'azote pendant 2 heures alors que la diméthylamine s'échappe à travers le condenseur. Le mélange qui en résulte est refroidi à 25°C, traité avec une solution de 0,47 ml d'acide acétique glacial dans 4,1 ml d'eau et - 15 extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec 3 portions d'eau, séché (MgSO^) et il est évaporé à siccité. L'huile brune résiduaire se cristallise par frottement et refroidissement dans une petite quantité d'éther isopropylique. Le solide est isolé par filtration, lavé avec de l'éther isopropylique froid et il est séché dans l'air, ce qui donne 20 0,6 g d'un solide brun que l'on recristallise dans un mélange alcool isopropylique-eau, ce qui donne 0,52 g (46%) de 3-(2-mêthyl-2-nitro-propyl)-6-mêthoxyindole, point de fusion 98-99°C.

Une bouillie de 8,0 g (0,32 mole) du composé nitro tel que préparé ci-dessus, 80 ml d'éthanol à 95% et 4,2 g de nickel de Raney (lavé avec 25 de l'eau et de l'éthanol à 95%), est chauffée à reflux tandis que l'on agite avec des pales. On arrête le chauffage extérieur et une solution de 7,8 g d'hydrate d'hydrazine à 85% dans 8 ml d'éthanol à 95% est ajoutée goutte à goutte à une vitesse suffisante pour maintenir un reflux modéré. Après l'addition, le mélange est réchauffé à reflux 30 pendant 2 heures et ensuite refroidi ä 25°C. Une filtration et une concentration du filtrat à siccité donne un sirop brut que Ton passe en chromatographie sur colonne de gel de silice, on élue avec un mélange ^ CHgC^-CHgOH-NH^OH concentré (90/10/1). Le solide brun ainsi obtenu ; (2,9 g, point de fusion 125-128°C) est recristallisé dans un mélange 35 acétate d'éthyle-éther isopropylique, ce qui donne 1,27 g (18%) de 6-méthoxyindole-3-yl-tertio-butylami ne, point de fusion 125-128°C.

14 EXEMPLE 2 Méthoxyindole-2-yl-tertio-butylamine (r\ = H, R^, = Me)

Dans ce mode opératoire général, une solution comprenant l'acide méthoxyindole-2-carboxylique approprié (0,06 mole) et du chlorure de 5 thionyle (2,0 g, 0,17 mole) dans 130 ml d'éther sec, est agitée pendant 12 à 18 heures à la température ambiante sous atmosphère d'azote. Le - mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré en un résidu huileux que l'on reprend dans 150 ml d'éther sec. Cette solution ëthérée est traitée avec 80 ml de diméthylamine dans 90 ml d'éther. Le mélange 10 réactionnel éthêré est concentré à siccitê et le résidu est cristallisé dans l'alcool isopropylique. Le solide est isolé par filtration, ce qui donne un rendement de 30 à 40¾ du produit, le méthoxyindole-2-carboxa-mide.

Le méthoxyindole-2-yl-carboxamide est dissous dans 100 ml de THF ^ 15 et cette solution est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée constituée de 3 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml de THF sous ; atmosphère d'azote. Après chauffage à reflux pendant 2 heures, le mélange réactionnel est refroidi et il est décomposé avec une petite quantité d'eau et une solution de NaOH diluée. Ce mélange est filtré et 20 le filtrat est concentré en une huile résiduaire que l'on reprend dans l'éthanol absolu et que Ton traite avec un léger excès de sulfate de diméthyle. La solution alcoolique qui en résulte est agitée à la température ambiante pendant 4 heures et elle est ensuite concentrée sous vide à siccitê, ce qui donne sous forme de résidu un sel quaternaire de 25 trimëthylamine.

Le sel quaternaire brut produit (0,01 mole) est combiné avec NaOH (2,0 g de pastilles, 0,05 mole) et du 2-nitropropane (15 ml) et le mélange est chauffé à reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. Le mélange épais et foncé qui en résulte est refroidi, dilué avec de l'eau, 30 acidifié avec de l'acide acétique à pH d'environ 6 et il est ensuite extrait à l'éther. Ces extraits éthérés sont ensuite rassemblés, lavés avec de l'eau, séchés (MgSO^) et concentrés en un résidu foncé que l'on ^ passe en chromatographie sur colonne de gel de silice et que l'on dilue ; avec du chlorure de méthylène. L'élimination du chlorure de méthylène 35 solvant et la recristallisation de la matière brute dans un mélange alcool isopropylique-eau donne un mëthoxyindole substitué en position 2 par un radical 2-mêthyl-2-nitropropyle.

\ 15

La réduction de ce composé nitro avec du nickel de Raney et de l'hydrazine selon le mode opératoire utilisé dans l'exemple 1 ci-dessus donne la méthoxyindole-2-yl-tertio-butylamine désirée.

EXEMPLE 3 5 Méthylation en position 1 des méthoxyindolylalkylamines: 3-(2- - amino-2-méthylpropyl)-l-méth,yl-méthoxyindole (R^, R^, = Me, = H)

Dans ce procédé général, 7 g (0,11 mole) de KOH à 85¾ sont broyés dans un mortier et transférés rapidement dans un Erlenmeyer de 25 ml purgé à l'azote. On ajoute du DMSÛ (55 ml) et le mélange est agité 10 pendant 5 minutes. Les additions de méthoxyindolyl-tertio-butylamine (0,27 mole) et d'iodométhane (3,78 g, 0,03 mole ou de tout agent d'alkylation convenable) sont chacune suivie par 45 minutes d'agitation, ce après quoi la suspension est trempée dans 30 ml d'eau. L'extraction de ce mélange à l'acétate d'éthyle, suivie d'un lavage des extraits avec de ^ 15 l'eau et une saumure, donne une solution claire que l'on sèche (MgSO^) et que l'on évapore sous vide, on obtient un produit huileux. Cette base libre peut être utilisée comme intermédiaire sans purification ultérieure. Une caractérisation s'obtient habituellement en transformant la base huileuse en chlorhydrate en vue d'obtenir un produit cristallin.

20 EXEMPLE 4 Mëthoxyi ndole-2-yl-éthylami ne

Dans ce mode opératoire qui est essentiellement celui de Bhat et Siddappa, J. Chem. Soc. (C), 1971, 178-81; divers esters de méthoxy-indole-2-carboxylate (commerciallement disponibles ou préparés selon des 25 méthodes de la littérature) sont réduits en dérivés correspondants du 2-hydroxyméthylindole par réduction avec de l'hydrure de lithium-aluminium dans l'éther. La conversion en indole-2-carbaldéhyde est accomplie par dissolution d'un 2-hydroxymêthyl-mëthoxyindole (4 g) dans le dichloromêthane (250 ml) et par addition de dioxyde de manganèse 30 activé (10 g) et ensuite par agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 à 30 heures. La réaction est suivie par TLC, surveillance de la disparition de la tâche de 2-hydroxyméthylindole ^ de départ. Si nécessaire, on peut ajouter de nouvelles quantités de - dioxyde de manganèse (2 à 3 g). Le mélange réactionnel est filtré et le 35 résidu de dioxyde de manganèse est lavé plusieurs fois avec un peu de dichloromêthane frais. Les filtrats rassemblés sont évaporés à siccité, ce qui donne le méthoxyindole-2-carbaldéhyde brut sous la forme de solide jaune pâle dont on procède alors à la recri stallisation.

16

Le méthoxyindole-2-carbaldëhyde (5 g), le nitrométhane (8 ml) et l'acétate d'ammonium (1 g) sont chauffés à reflux pendant une demi-heure. Le mélange réactionnel est refroidi et les cristaux rouges foncés qui se séparent sont recueillis, on les lave soigneusement avec de 5 l'eau, on sèche et on cristallise dans l'éthanol. Le nitrovinylméthoxy-indole ainsi préparé est alors réduit en méthoxyindole-2-yl-éthylamine souhaité par traitement avec de l'hydrure de lithium-aluminium dans l'éther sec. Le mélange provenant de la réduction est chauffé doucement à reflux pendant 10 heures à la suite de quoi l'on décompose l'excès 10 d'hydrure de lithium-aluminium. A la suite de la filtration, le filtrat est concentré sous vide, ce qui donne un résidu que l'on cristallise dans un solvant convenable pour obtenir la méthoxyindole-2-yl-ëthylamine souhaitée.

EXEMPLE 5 ^ 15 Mëthoxyi ndole-2-propylami ne

Par modification du mode opératoire de l'exemple 4, un méthoxy- > indole-2-carbaldêhyde (1 g) approprié dans du nitroéthane (0,5 ml) est traité avec 4 gouttes de benzylamine; à la suite de cela, le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure. Au repos, le mélange réactionnel froid 20 laisse déposer des cristaux rouges foncés que l'on peut recueillir, lavé avec un peu d'éther, séché et cristallisé dans l'éthanol. Ces nitropro-pyénylindoles ainsi préparés sont réduits avec de l'hydrure de lithium-aluminium comme décrit ci-dessus dans l'exemple 4. Les produits solides sont cristallisés et les liquides sont caractérisés comme étant des 25 dérivés du benzoyle.

EXEMPLE 6 Méthoxyi ndole-3-yl-éthylami ne

Voir Young, J. Chem. Soc., 1958, 3493-96. Cette synthèse démarre des méthoxyindole-3-aldéhydes qui sont soit disponibles dans le commer-30 ce, soit préparés à partir de méthodes de la littérature. En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 ci-dessus, un méthoxyindole- 3-carbaldëhyde approprié est condensé avec un nitrométhane en utilisant l'acétate d'ammonium comme catalyseur. Au repos, la solution refroidie laisse progressivement déposer des cristaux rouges foncés que l'on peut 35 recristalliser dans le benzène ou le mëthanol, ce qui donne le 3-nitro-vinylméthoxyindole que l'on réduit avec de l'hydrure de lithium-aluminium comme ci-dessus, pour obtenir la mëthoxyindole-2-yl-éthylami ne souhaitée.

17 EXEMPLE 7 Mëthoxyi ndolo-3-yl-propylami no

Un méthoxyindole-3-carbaldéhyde sélectionné (5 g), du nitroéthane (10 ml), et de l'acétate d'ammonium (1 g) sont chauffés au bain de ^ 5 vapeur avec agitation de temps en temps pendant une demi-heure. Au

refroidissement, on recueille les cristaux, on les lave avec de l'eau chaude (2 x 50 ml) et on cristallise dans le méthanol. Le 3-(2-nitropro-pényl)-méthoxyindole qui en résulte est réduit en 3-(2-aminopropyl)-mëthoxyindole souhaité par traitement avec de l'hydrure de lithium-10 aluminium comme expliqué en détail dans les modes opératoires ci-dessus. B. Intermédiaires de formule IV

EXEMPLE 8 2-{(2,3-époxy)propox.y}benzonitrile

Une solution de 2-cyanophénol (25,0 g, 0,21 mole), d'épichlorhy-« 15 drine (117 g, 0,26 mole) et de pipêridine (10 gouttes) est agitée et chauffée à 115-120°C dans un bain d'huile pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est alors concentré (90°/30 Torr) pour éliminer l'épichlorhydrine qui n'a pas réagi. Le résidu est dilué avec du toluène et il est concentré à siccité deux fois pour aider à enlever les dernières 20 traces de produits volatiles. L'huile résiduaire est dissoute dans 263 ml de têtrahydrofuranne et cette solution est agitée à 40 à 50° pendant une heure avec 263 ml de NaOH IN. La couche organique est séparée et concentrée, ce qsui donne une huile que l'on combine avec la phase aqueuse. Le mélange est extrait (CHgC^) et l'extrait est séché 25 (MgSO^) et concentré, ce qui donne 36,6 g (100%) d'une huile qui se cristallise lentement en un solide cireux. Ce produit intermédiaire peut être utilisé sans purification ultérieure dans la préparation des produits de formule I.

EXEMPLE 9 30 2-{(2,3-ëpoxy)propoxy}-4-mëthoxybenzonitri1e

Le 5-mêthoxysalicylaldéhyde nécessaire peut être obtenu à partir de 4-méthoxyphënol par le mode opératoire de Reimer-Tiemann qui est bien décrit dans la littérature, voir par exemple Kappe et coll., Arch. Pharm., 308/5, 339 (1975). Une solution comprenant 0,005 mole du sali-35 cylaldéhyde de départ dans 6 ml de pyridine et 6 ml d'éthanol absolu est traitée avec 0,4 g (0,02 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et chauffée à reflux pendant 4 heures. Le mélange est concentré sous vide en un sirop gris que l'on agite avec 50 ml d'HgO et Ton décante la 18 suspension. Une addition de 10 ml d'eau au résidu vitreux, suivie d'un refroidissement ä 5° donne, par filtration, approximativement 1,2 g de solide brut que l'on reprend dans 25 ml d'un mélange éthyl-éther-isopro-pyléther à 50%. La solution éthërëe est filtrée, séchée (MgSO^), traitée 5 par Darco G-60 et célite, filtrée et concentrée sous vide en un solide cireux. La recristallisation dans un mélange éthylêther-Skelly B donne la benzaldêhydeoxime correspondante.

Un mélange de 0,002 mole de l'oxime et 1,02 g (0,01 mole) d'anhydride acétique est chauffé â reflux pendant 30 minutes et il est ensuite 10 refroidi à 25°. De l'eau (50 ml) est ajoutée et ensuite on ajoute goutte à goutte du NaOH à 20% jusqu'à pH 10. La suspension qui en résulte est agitée à 25° pendant 20 heures (pour hydrolyser tout ester d'acétate du dérivé phénolique souhaité). Le pH est ajusté à environ 2 par utilisation d'HCl 6N et le mélange qui en résulte est extrait avec 40 ml m 15 d'acétate d'éthyle, ce qui donne une couche organique que Ton sépare, sèche (MgSO.) et évapore à 65°/70 Torr pour obtenir un sirop brun qui Ο?' τ' consiste principalement en ester acétique. Une hydrolyse ultérieur du y

sirop dans un mélange de 7 ml de mëthanol, 7 ml d'eau et 0,1 g de pastilles de NaOH à 25° pendant 3 heures est suivie par l'élimination du 20 mëthanol à 60°/70 Torr. Une dilution du résidu aqueux avec HCl 0,5N

donne un précipité que Ton peut recristalliser dans l'éther isopropyli-que et sécher pour obtenir l'intermédiaire le benzonitrile intermédiaire que Ton souhaite.

Un mélange de 0,015 mole du 2-hydroxy-5-méthoxybenzonitrile, 4,2 g 25 (0,03 mole) de carbonate de potassium anhydre en poudre fine et 140 ml de DMF est agité à 50° pendant 15 minutes. On ajoute de l'épibromhy-drine (2,8 g, 0,02 mole) en une seule portion et Ton poursuit l'agitation pendant 3 jours. Le mélange réactionnel est versé dans 1 litre de saumure et la suspension qui en résulte est agitée pendant 3 heures à 0 30 à 5°. Par filtration du mélange et lavage du gâteau de filtre avec de l'eau, on obtient par séchage à l'air le composé intermédiaire brut que Ton peut utiliser sans purification ultérieure. De même, en utilisant d'autres 2-cyanophénols substitués, en variante des modes opératoires - ci-dessus, on obtient les autres composés intermédiaires de formule IV à 35 utiliser dans la synthèse des divers composés de formule I selon la présente invention.

19

Synthèse des produits EXEMPLE 10

Mode opératoire général: 2-{2-hydroxy-3-[(h.ydrox,yindo1yl)alkyl-amino]propox,y}benzonitrile 5 Une mëthoxyindolylalkylamine sélectionnée (III) est mélangée avec une quantité équimolaire ou un léger excès d'un époxypropoxybenzonitrile sélectionné (IV) et le couplage est effectué soit par traitement à reflux d'une solution des réactifs pendant approximativement 18 à 24 heures, soit par chauffage d'un mélange pur à une température d'en-10 viron 120 à 130° pendant environ une demi-heure à deux heures. L'éthanol et le toluène sont les solvants que Ton choisit habituellement comme milieu réactionnel pour le couplage par traitement à reflux d'une solution de III et IV. Dans quelques cas, il est avantageux de suivre le cours de la réaction par TLC, en ajoutant de l'époxyde IV supplémentaire ^ 15 jusqu'à ce que toute Tindolylamine III est disparue. A la suite de la réaction, le mélange est concentré à siccité et le résidu est soit lavé et utilisé brut dans la prochaine étape, soit le méthoxy intermédiaire produit peut être purifié par cristallisation-recristallisation soit en tant que base, soit sous la forme d'un sel d'addition d'acide conve-20 nable.

Une solution du méthoxyindolyl produit (II) est dissoute dans le chlorure de méthylène et agitée sous atmosphère d'azote à 0 à 10°, tandis que Ton ajoute goutte à goutte un excès de plusieurs fois la quantité nécessaire de tribromure de bore IN dans le chlorure de mëthy-25 lêne. A la suite de l'addition, le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant environ 6 à 8 heures. Le tribromure de bore en excès est décomposé par refroidissement du mélange réactionnel et addition goutte à goutte d'eau en excès. Le bromhydrate brut du produit de formule I peut être élaboré de diverses façons classiques telles que 30 recristallisation, conversion en base et purification, conversion en base suivie par une conversion en un sel d'addition d'acide différent, etc.

~ Les variantes nécessaires pour adapter ce mode opératoire pour Ta préparation des composés spécifiques de formule I sont tout à fait de la 35 compétence du chimiste expérimenté.

20 EXEMPLE 11 2-{2-hydroxy-3-[(2-(6-mëthoxy-lH-indol-3-yl )-l,l-diméthy1éthyl )-ami noIpropoxy}benzoni tri 1e

Une solution de 6-méthoxyindol-3-yl-t-butylamine (2,6 g, 0,012 mo-5 le; préparée dans l'exemple la), de 2-{(2,3-ëpoxy)propoxy}benzon1trfle * (2,1 g, 0,012 mole; préparé dans l'exemple 8) et 100 ml d'éthanol absolu î est agitée à reflux pendant 20 heures. Une quantité supplémentaire d'époxyde (0,21 g) est ajoutée et l'on poursuit le reflux pendant 4 heures, ce après quoi le mélange est concentré à siccité et le résidu 10 est trituré dans l'alcool isopropylique pour faire démarrer la cristallisation. Le produit est recueilli par filtration, lavé avec de l'alcool isopropylique froid et séché à l'air, ce qui donne 4,0 g (85%) du produit mêthoxy (II), point de fusion 145-146°, que l'on utilise directement dans l'étape suivante.

; 15 Une solution de méthoxyindole préparée ci-dessus (1,5 g, 0,004 mo le) dans 225 ml de chlorure de méthylène est agitée sous atmosphère d'azote à 5 â 10°C tandis que Ton ajoute goutte ä goutte 15,3 ml (0,015 mole) de tribromure de bore IM dans le chlorure de méthylène. A la suite de cette addition, on enlève le bain de glace et le mélange 20 réactionnel est agité ä 25° pendant 6 heures avant d'être réfrigéré à 5 à 10° et avant que Ton ajoute goutte à goutte 47,5 ml d'H20. Le mélange réactionnel est décanté et le solide caoutchouteux résiduaire est rincé avec deux portions d'H20. Une dissolution de ce bromhydrate brut dans 50 ml de HgO chaud suivie par un traitement avec Darco G-60, filtration, 25 refroidissement (25°) et alcalinisation (pH 8) avec NH^OH concentré donne 1,2 g d'un solide amorphe brun que Ton traite par chromatographie (gel de silice 60, 230-400 mesh, réactif EM) sur un système à moyenne pression avec un mélange chloroforme-méthanol-NH^OH concentré (90/10/1). Le produit obtenu de cette façon est cristallisé dans une petite quanti-30 té d'éthanol à 95%, ce qui donne, par addition progressive d'H^O, 1,03 g (71%) du 6-méthoxyindole désiré (I) sous la forme de solide brun, point de fusion 90-94°.

** A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- - mule: 35 C22H25N3°3’1/3H2° et on obtient les valeurs suivantes: CH N H20 - calculées .... 68,56 6,67 10,90 1,54 - trouvées ..... 68,69 6,68 10,68 1,80 21 NMR (DMSO-dg): 0,98 (6,s); 2,70 (4,m); 3,30 (2,bs); 3,83 (l,m); 4,11 (2,d C5,8 Hz3); 5,00 (l,bs); 6,65 (3,m); 7,20 (3,m); 7,60 (2,m); 8,71 (l,bs); 10,35 (l.bs).

IR (KBr): 760, 800, 1260, 1290, 1450, 1494, 1600, 1630, 2230 et 5 3300 cm"1.

-!= EXEMPLE 12 2-{2-hydroxy-3-C(2-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,Ι-diméthyléthyl)-ami noIpropoxyIbenzoni tri 1e

Une solution de 5-mëthoxyindole-3-yl-t-butylamine (2,7 g, 10 0,0125 mole; préparée à partir de 5-méthoxyindole par utilisation du mode opératoire donné dans l'exemple 1), de 2-((2,3-ëpoxy)propoxy}ben-zonitrile (2,2 g, 0,0125 mole) et 20 ml d'acétone est traitée à reflux pendant une demi-heure. On laisse alors le solvant, l'acétone, s'éliminer par ébullition et le résidu huileux est chauffé à 100° pendant ^ 15 2 heures. On ajoute de l'alcool isopropylique (20 ml) et la solution réactionnelle et traitée à reflux pendant 4 heures, à la suite de quoi on la refroidit à la température ambiante, on dilue avec 50 ml d'éther et un agitateur est utilisé pour faire déposer une poudre blanche, 4,7 g (96%), point de fusion 119-124°; TLC (9/1 CHCl^-méthanol) manifeste une 20 simple tâche, Rf 0,25. Ce méthoxy brut produit peut être utilisé directement dans l'étape suivante ou il peut être purifié par transformation en sel de HCl. La conversion en sel de HCl par traitement d'une solution d'acétonitrile avec du HCl éthanolique donne un produit brut que l'on recri stallise dans un mélange butanol-éthanol à 95% (20/1) pour former 25 une poudre blanche de point de fusion 164-166°.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H27N3O3.HCl et on obtient les valeurs suivantes:

30 C H N

- calculées .... 64,56 6,56 9,77 - trouvées ..... 64,14 6,54 9,68 ^ En utilisant le mode opératoire donné ci-dessus dans l'exemple 11 pour la séparation au tribromure de bore du groupe méthoxy, mais en 35 employant le produit intermédiaire le 5-méthoxyindole (II) préparé ci-dessus, on peut obtenir le 5-hydroxyindole, produit (I) souhaité, sous la forme de son bromhydrate. Le bromhydrate brut est une poudre beige, point de fusion 219-221°.

22 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C22H25N3°3,HBr et on obtient les valeurs suivantes:

5 C H N

- calculées .... 57,40 5,70 9,13 - trouvées ..... 56,90 5,67 9,45 NMR (DMSO-dg): 1,32 (6,s); 3,08 (2,m); 3,36 (2,m); 4,30 (3,m); 5,90 (l,bs); 7,10 (6,m); 7,71 (2,m); 8,55 (3,bs); 10,95 (l,bs).

10 IR (KBr): 750, 800, 1265, 1290, 1455, 1495, 1580, 1600, 2230 et 3300 cm"'''.

En partant avec des méthoxyindolalkylamines (III) appropriés et des époxypropoxybenzonitriles (IV) appropriés, des exemples supplémentaires de produits de formule I peuvent être synthétisés en utilisant 15 sensiblement les mêmes modes opératoires que décrits ci-dessus avec seulement des légères modifications qui entrent tout à fait dans les compétences du chimiste expérimenté. Quelques produits supplémentaires ' de formule I que l'on peut synthétiser par ces moyens sont indiqués sur le tableau 1.

20 TABLEAU 1

Exemple -0H R1 R2 R3 R4 R5

30 13 4- H 2-H Me Me H

14 7- H 2-H Me Me H

15 4- Me 2-H Me Me H

r 16 5- Me 2-H Me Me 5-F

17 6- Me 2-H Me Me 5-0H

35 18 7- Me 2-H Me Me H

19 4- Me 3-H H Me H

20 5- Me 3-H H Me 5-F

21 6- Me 3-H H Me H

23

Exemple -OH R1 R2 R3 R4 R5 22 7- Me 3-H H H 4-Me

23 4- H 2-Me H Me H

24 5- H 2-Me H H H

y 5 25 6- H 2-Me Me Me H

26 7- H 2-Me Me Me H

27 4- H 3-Me H H 5-OH

28 5- H 3-Me H Me 5-F

29 6- H 3-Me H Me H

10 30 7- H 3-Me H H 5-Br 31 4- H 2-H H Me 5-Me 32 5- H 2-H H Me 4-C1

33 6- H 2-H H Me H

34 7- H 2-H H Me 4-OH

15 Evaluation biologique

Ces tests biologiques sont utilisés pour évaluer le profil hyper-tenseur des composés sélectionnés de formule I.

EXEMPLE 35 L'efficacité des agents anti-hypertenseurs autres que les agents 20 de blocage du récepteur béta-adrënergique est communément estimée sur le rat spontanément hypertendu. Les tensions artérielles sont déterminées pour chaque animal à tester avant et 2 et 4 heures après administration de doses orales de 30 à 100 mg/kg de composés à tester. Le pouls est également déterminé en même temps que chaque mesure de tension. Une 25 chute de tension 2 ou 4 heures après administration d'une dose unique dans l'intervalle de 15 à 20 mm de mercure est considérée comme "problématique". Les désignations "actif" et "inactif" signifient des diminutions supérieures et inférieures à cet intervalle respectivement.

EXEMPLE 36 30 Un autre test utile pour déterminer l'efficacité des agents anti-hypertenseurs fait usage des rats hypertendus par le sel D0CA. Ces r rats hypertendus sont préparés de la façon suivante: des rats mâles de souche Sprague-Dawley pesant approximativement 90 g sont encagés indi-v viduellement avec libre accès à la nourriture et à l'eau pendant une 35 période de prétraitement de cinq jours, ce après quoi l'eau de boisson est remplacée par une solution saline à 1%. Pendant une période de traitement de trois semaines, on administre aux rats un total de 24 10 injections sous-cutanées contenant 10 mg de DOCA (acétate de désoxy-corticostérone) dans 0,2 ml de véhicule de suspension (Tween 80 à 0,25% et CMC à 0,125% en solution saline normale). Après l'injection finale, la solution saline à 1% est remplacée par de l'eau distillée et les 5 animaux sont disponibles pour être utilisés une semaine plus tard.

Le test est réalisé en sélectionnant des animaux qui n'ont pas Γ jeûné ayant une tension sanguine systolique élevée (>160 mm de mercure).

Les tensions artérielles sont déterminées pour ces animaux de test avant et 4 heures après administration de doses orales de 30 à 100 mg/kg de 10 composés à essayer. Pendant la période de test, les animaux sont logés dans des cages de métabolisme sans nourriture, ni eau et leur urine est recueillie pendant 4 heures. Le pouls et le poids du corps sont déterminés tous les deux en même temps que chaque mesure de tension. Une chute de tension 4 heures après l'administration se situant dans l'intervalle 15 de 15 à 20 mm de mercure est considérée comme "problématique". Les désignations "actif" et "inactif" sont des diminutions supérieures ou inférieures à cet intervalle.

EXEMPLE 37

Un modèle de rat dont le blocage du ganglion est supporté par de 20 l'angiotensine II est utilisé comme test de contrôle pour estimer le composant vasodilatateur direct de l'activité. Des changements en pourcentage de la tension sanguine dans le rat anesthésié 30 minutes après administration interveineuse sont déterminés. Le dosage intraveineux est réalisé avec des composés à essayer à 3 mg/kg. Une activité 25 frontière est définie comme étant approximativement une diminution de 10% dans la tension sanguine mesurée 30 minutes après l'administration. Les désignations "actif" et "inactif" sont des diminutions inférieures et supérieures à celle-là.

EXEMPLE 38 30 Les réponses de la tension artérielle diastolique et de la vitesse du pouls à une dose témoin fixe d1isoprotêrénol sont obtenus avant et ^ 15 minutes après une dose progressive de composés à essayer administrée > par voie intraveineuse sur un intervalle de 3 minutes, à des chiens anesthésiés. Une branche d'une artère fémorale et d'une veine sont 35 munies d'une canule pour enregistrer la pression sanguine et pour administrer les médicaments qui sont dissous dans une solution saline.

On sélectionne bilatéralement dans la région cervicale moyenne du cou et ventile les chiens mécaniquement (respirateur de Harvard) avec de l'air

J

25 ambiant à la cadence de 20/minute et un volume par cou de 20 ml/kg. Le pouls est surveillé à l'aide d'un cardiotachomètre déclenché par les impulsions de pression. Toutes les mesures sont enregistrées sur un enregistreur Beckman R-612. L'effet du médicament est exprimé en termes 5 de dose cumulative (microgramme/kg) occasionnant une inhibition de 50¾ i de la réponse à 1'isoprotêrénol.

: EXEMPLE 39

Des rats (mâles Vistar) sont anesthésiés par voie intrapéritonéale avec une combinaison d'uréthane et de chloralase. A la suite de l'induc-10 tion de l'anesthésie, on injecte de la chlorisondamine dans la cavité péritonéale pour produire un blocage du ganglion. Une artère fémorale est équipée d'une canule pour surveiller la tension sanguine et le pouls et deux veines fémorales sont équipées d'une canule pour administrer les composés. On intube la trachée et on laisse les rats respirer spontanë-15 ment. Les animaux sont excités avant et 15 minutes après administration "%· intraveineuse du composé à essayer avec des doses progressives de '•JC·· phényléphrine et Ton enregistre les changements de tension sanguine.

Les données sont enregistrées pour obtenir des courbes dose-réponse et la dose de hényléphrine nécessaire pour déclencher une augmentation de 20 50 mm de mercure (ED5Q) de tension sanguine est interpelée à partir des courbes. Les variations de dose sont calculées en divisant la ED^q après médicament par la ED^q avant médicament.

Claims (17)

1. 26
2. 1. Composé ayant la formule: R1 CN (I) 10 et ses sels d'addition d'acides, dans laquelle: i ο l'un des radicaux R et R représente un hydrogène et l'autre représente un hydrogène ou un alkyle en C, à C*; O A l ** 15. et R indépendamment, sont choisis entre hydrogène ou alkyle en 5 0ΐ"°4; représente halogène, hydrogène, hydroxy ou alkyle en C^-C^; la chaîne latérale phénoxypropanolaminoalkyle est attachée au cycle indolique soit en position 2, soit en position 3; et le groupe substi-20 tuant hydroxyle occupe soit les positions 4, 5, 6 ou 7 du cycle de 1’indole.
3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cycle indolique est attaché en sa position 3 à la chaîne latérale phënoxypropanolami noalkyl e. 25 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ et 2 R représentent 1'hydrogène. 3
4. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et 4 R représentent un méthyle. 5
5. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 30 représente hydrogène ou 5-fluoro. 3
6. 6. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R et 4 t R représentent un méthyle. 5
7. 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R représente un hydrogène ou 5-fluoro. 35 8.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le substituant hydroxyle occupe la position 6 du cycle de l'indole. ZI
8. 9,- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-{2-hydroxy-3-[(2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-1,1-diméthyl-éthyl )ami noIpropoxyIbenzonitri 1 e. 10, - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il ^ 5 s'agit du 2-{2-hydroxy-3-[(2-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)-1,1-diméthyl- * éthyl)amino]propoxy}benzonitrile. 11, - Composition pharmaceutique sous forme de dosage unitaire, convenant à une administration systémique à un hôte mammifère, comprenant un véhicule pharmaceutiquement acceptable et une quantité de 10 composé de formule I selon la revendication 1 pour procurer une dose anti-hypertensive efficace mais non toxique de 0,1 mcg à 100 mg de ce composé de formule I par kg de poids du corps de cet hôte. 12, - Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé de formule I est le 2-{2-hydroxy-3-[(2-(6- λ 15 hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,1-diméthyléthyl)amino]propoxy}benzonitrile.
9. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, carac térisé en ce que le composé de formule I est le 2-{2-hydroxy-3-[(2-(5-hydroxy-ΙΗ-indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl)ami noIpropoxyIbenzoni tri 1e. 14.- procédé de préparation d'un composé ayant la formule: 2° R2 ' A n cn
10. 25 R (I) et ses sels d'addition d'acides, dans laquelle: 1 2 l'un des radicaux R et R représente un hydrogène et l'autre repré- 30 sente un hydrogène ou un alkyle en C. à C»; 3. i h R et R indépendamment, sont choisis parmi hydrogène ou alkyle en C -C ·
11. 5. V a R représente halogène, hydrogène, hydroxy ou alkyle en C^C^; la chaîne latérale phënoxypropanolaminoalkyle est attachée au cycle de 35 l'indole soit en position 2, soit en position 3; et le groupe substituant hydroxyle occupe soit les positions 4, 5, 6 ou 7 du cycle de l'indole, ce procédé consistant: 28 a) coupler une indolalkylamine méthoxylé III \/3 f > , —I - ’ ;> (III) * dans laquelle:
12. 10 R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, - avec un phénoxy époxyde substitué par R5 (IV) CN ~ 15 (IV) dans laquelle: ^ 19 0 Λ - R , R , R et R sont tels que définis ci-dessus, par chauffage de III et IV ensemble soit pur, soit en présence d'un solvant réactionnel organique inerte de façon à produire un 20 intermédiaire II CN r3 * 25 0H (II) dans lequel : R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, 30 ensuite, b) à faire réagir l'intermédiaire II dans les conditions convenables de façon à cliver le groupe méthoxy en un groupe hydroxyle et à ® former ainsi le composé de formule I; et ensuite, y c) éventuellement, si l'on souhaite un sel d'addition d'acides 35 pharmaceutiquement acceptables de formule I à convertir ensuite le produit dans l'étape b) en cedit sel par des techniques classiques. ψ 29
13. 15,- Procédé selon la revendication H, caractérisé en ce que l'étape b) consiste à faire réagir 1'intermédiaire II avec du tribromure de bore dans une solution de chlorure de méthylène dans des conditions réactionnelles telles que l'on forme le composé de formule I.
14. 16. Procédé de vasodilatation, caractérisé en ce que Ton adminis tre à un mammifère hôte ayant besoin de ce traitement une dose efficace " vasodilatatrice non toxique d'un composé selon la revendication 1.
15. 17,- Méthode de blocage adrénergique consistant à administrer à un mammifère hôte ayant besoin de ce traitement une dose efficace de 10 blocage adrénergique non toxique d'un composé selon la revendication 1.
16. 18. Composition pharmaceutique selon les revendications 11, 12 ou 13, caractérisée en ce que cette dose du composé de formule I est destinée à être administrée par voie intraveineuse aux mammifères et en ce qu'elle consiste en 0,1 à 0,5 mg de ce composé de formule I par kg de " - 15 poids du corps de ce mammifère.
17. 19. Composition pharmaceutique selon les revendications 11, 12 ou :· 13, caractérisée en ce que cette dose de composé de formule I est destinée à être administrée par voie orale aux mammifères et consiste en 0,5 à 5,0 mg de ce composé de formule I par kg de poids du corps de ce 20 mammifère. 20, - Procédé de lutte contre l'hypertension, caractérisé en ce qu'il consiste ä administrer à un hôte mammifère présentant une hypertension une dose efficace anti-hypertensive non toxique d'un composé selon la revendication 1. 25 21.- Procédé de lutte contre l'hypertension selon la revendica tion 11, caractérisé en ce que le composé administré est le 2-{2-hydroxy-3-[(2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimêthyléthyl )amino]-propoxyIbenzoni tri 1e. ,Ά h