DE3421252A1

DE3421252A1 - 1-phenoxy-3- hydroxyindolylalkylamino-3-propanolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE3421252A1
Application number: DE19843421252
Authority: DE
Inventors: William E. Evansville Ind. Kreighbaum
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1983-06-10
Filing date: 1984-06-07
Publication date: 1984-12-13
Also published as: NO164471B; ES8507490A1; DK162089C; GB2141121B; BE899875A; GB8414652D0; FR2549054B1; CH662561A5; YU99784A; HUT34445A; KR850000396A; IE841441L; LU85410A1; MY102077A; FI78291C; KR900005021B1; YU44873B; ZA844277B; AU2923884A; JPH0587503B2

Description

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1-Phenoxy-B-hydroxyindolylalkylamino-S-propanolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten

Die Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffverbindungen der Indolreihe mit einem Aminosubstituenten und deren Verwendung als Arzneimittel.

Es existiert ein umfangreicher Stand der Technik von Verbindungen, die zu den 3-(Aryloxy)-2-hydroxypropylaminen zählen. Die meisten dieser Verbindungen werden als zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen brauchbar beschrieben, insbesondere wird ihnen Wirkung als adrenergische ß-Rezeptorenblocker zugeschrieben. Viele Verbindungen dieser Klasse besitzen auch vasodilatierende Wirkung, die in einigen Fällen auf inhärenter adrenergischer a-Rezeptorblockierungswirkung beruht. Das gleichzeitige Auftreten oder auch das Fehlen verschiedener weiterer kardiovaskulärer Arzneimittelwirkungen läßt einige dieser Verbindungen als brauchbare antihypertensive Mittel erscheinen. Der größte Teil des Standes der Technik betrifft jedoch die Wirkung dieser Verbindungsreihe als adrenergische ß-Blocker. Ein Beispiel dieser Verbindungen ist Propranolol mit der chemischen Bezeichnung 1 -(Isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol. Propranolol und einige verwandte

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Naphthyloxypropanolamine sind in der ÜS-PS 3 337 628 vom 22. August 1967 beschrieben. Zahlreiche Patente auf weitere Verbindungsreihen, die strukturell modifizierte 3-(Aryloxy)-2-hydroxypropylamine darstellen, wurden erteilt.

Eine Reihe von Indol-3-yl-tert.-butylaminopropanolverbindungen (1,2) mit antihypertensiven Eigenschaften wurden von Kreighbaum et al. in den US-PSen 4 234 595 und 4 314 943 sowie im "Journal of Medicinal Chemistry", 23:3, 285-289 (1980), beschrieben.

(D

0-Ar-Xn

OH

(2)

O-Ar-Het

OH

In obigen Strukturformeln bedeutet der Rest R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Alkoxygruppe, aber keine Hydroxygruppe.

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Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird als MJ 13105 und mit dem United States Adopted Name als Bucindolol bezeichnet. Diese Verbindung befindet sich gegenwärtig als antihypertensives Mittel in der klinischen Untersuchung.

MJ 13105

Im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ist von Interesse, daß der Hauptmetabolismus der Verbindung MJ 13105 die 6-Hydroxylierung des Indolrings umfaßt. Diese Tatsache wird durch einen Vergleich des isolierten Stoffwechselprodukts mit der entsprechenden synthetisch hergestellten 6-Hydroxyindolylverbindung der vorliegenden Erfindung bestätigt.

In der am 3. September 1982 eingereichten USSN 414 wird eine Reihe vasodilatierender Mittel der allgemeinen Strukturformel (3)

(3)

/ τι 9 r,

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beschrieben. Diese Verbindungen besitzen Wirkung als adrenergische ß-Blocker.

In der obigen Strukturformel (3) kann C u.a. eine
Hydroxygruppe bedeuten. Die Verbindungen der Formel (3) unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch, daß die Verbindungen der Formel (3)
Pyridinyloxypropanolamine sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze.

(D

In der Strukturformel (I) besitzen die Reste R bis R

1 2

folgende Bedeutungen. Einer der Reste R und R steht für ein Wasserstoffatom, der andere bedeutet ein Wasserstoff atom oder eine C₁ .-Alkylgruppe. R und R bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C. ,-Alkylgruppe. R kann ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder C₁ .-Alkylgruppe

1 2 3

sein. Vorzugsweise stehen R für H, R für 2-H, R und R für eine Methylgruppe und R für ein Wasserstoffatom oder ein 5-Fluoratom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antihypertensive Mittel brauchbar, was teilweise auf eine Kombination ihrer Wirkungen als adrenergische Rezeptorblocker und als Vasodilatatoren zurückzuführen ist.

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u "-f ^ Ii-OZ.

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Die Erfindung umfaßt die Verbindungen der obigen Strukturformel (I) und deren Säureadditionssalze. In der

12 3 4

Strukturformel (I) können R , R , R und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-

1 2 stoffatomen bedeuten. Einer der Reste R und R ist

3 4 immer ein Wasserstoffatom, während R und R unabhängig voneinander ausgewählt werden können, wobei beide eine Alkylgruppe sein können. R kann ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom; ein Wasserstoffatom; eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalky!gruppe bedeuten. Die Seitenkette ist in 2- oder 3-Stellung an das Indolylsystem gebunden und die Hydroxygruppe kann sich in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Indolrings befinden. Vorzugsweise bedeuten R ein Wasserstoffatom,

R ein Wasserstoffatom in 2-Stellung (so daß die Seitenkette in 3-Stellung an den Indolrest gebunden ist),

3 4
R und R eine Methyl

oder ein 5-Fluoratom.

3 4 5

R und R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom

Zur medizinischen Anwendung sind pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze bevorzugt. Dabei handelt es sich um Salze, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder zur pharmakologischen Wirkung des organischen Kations beiträgt. Die Säureadditionssalze erhält man entweder durch Umsetzung einer organischen Base der Strukturformel (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise in Lösung, oder durch eines der in der Literatur erläuterten und jedem Fachmann zugänglichen Standardverfahren. Beispiele geeigneter organischer Säure sind Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclamsäure, Pivalinsäure und dergleichen; brauchbare anorganische

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Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HJ; Schwefelsäure; Phosphorsäure und dergleichen. 5

Die Erfindung umfaßt auch alle optisch isomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. beispielsweise enantiomere Mischungen, racemische Modifikationen sowie die einzelnen Enantiomeren. Die einzelnen Enantiomeren werden üblicherweise gemäß der optischen Drehung, die sie hervorrufen, bezeichnet, nämlich durch (+) und (-), (1) und (d) oder durch eine Kombination dieser Symbole. (L) und (D) sowie (S) und (R), welche für Sinister und Rectus stehen, geben die absolute Konfiguration des Enantiomeren an. Wenn bei einer Verbindung eine Isomerenbezeichnung fehlt, liegt die Verbindung als racemische Modifikation vor.

Die einzelnen optischen Isomeren der Aryloxypropanolaminverbindungen, zu denen die erfindungsgemäßen Verbindungen zählen, wurden im allgemeinen gemäß einer der folgenden vier Methoden erhalten:

1. Fraktionierte Kristallisation chiraler Säuresalzderivate;

2. Derivatisierung mit chiralen organischen Reagentien, Auflösung und Wiedergewinnung der ursprünglichen Verbindung in optisch aktiver Form;

3. Synthese des betreffenden optischen Isomeren unter

Verwendung chiraler Zwischenprodukte; und

4. Säulenchromatographie unter Anwendung chiraler stationärer Phasen.

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Die Anwendung dieser Methoden ist dem Fachmann bekannt.

Tierversuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen, daß diese Verbindungen biologische Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie als antihypertensive Mittel brauchbar sind. Neben der in Tierversuchen demonstrierten antihypertensiven Wirkunyi besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch vasodilatorische Eigenschaften zusammen mit unterschiedlich ausgeprägter Wirkung als adrenergische α- und ß-Rezeptorblocker und mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität. Die zur Anwendung kommenden pharmakologisehen Tests und die Kriterien zur Bewertung der biologischen Aktivität sind in den Beispielen unter der Überschrift "biologische Bewertung" näher erläutert. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine besonders wünschenswerte Kombination der oben erwähnten Wirkungen sowie ergänzende pharmakologische Wirkungen oder keine dieser ergänzenden Wirkungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb zur Anwendung bei spezifischen kardiovaskulären Erkrankungen, beispielsweise als Antihypertensiva, angezeigt. Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann anhand der obigen Tiermodelle gezeigt werden. Diese Tiermodelle umfassen die Bestimmung des Antagonismus von Isoproterenol an intravenös behandelten anästhesierten Hunden (adrenergische ß-Rezeptorwirkung), die Bestimmung der spontanen Hypertension und DOCA-Salzhypertension an Ratten (antihypertensive Wirkung), die Bestimmung der durch Angiotensin aufrechterhaltenen Ganglienblockierung an Ratten (vasodilatatorische Wirkung) und einen Versuch mit anästhesierten Ratten (a-adrenergische Blockade). Die

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Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch mittels verschiedener anderer Tiermodelle bestimmt werden (vgl. Deitchman et al., "Journal Pharmacological Methods", 3, 311-321 (198O)).

Beispielsweise zwei der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), nämlich 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-propoxy]- benzonitril und 2-[2-Hydroxy-3- [ [2-(5-hydroxy-iH-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril, verursachten in einem oder in beiden Tests zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung einen mittleren Abfall des systolischen Blutdrucks bei Ratten um mehr als 20 mmHg. Zu diesem Zweck wurden die Verbindungen in einer Dosis von 30 mg/kg p.o. verabreicht. Bei intravenöser Verabreichung dieser Verbindungen in einer Dosis von 3 mg/kg ergab sich im Vasodilatatxonstest ein mehr als 20%iger Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks (gemessen 30 min nach Verabreichung der Verbindungen).

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antihypertensiva, Vasodilatatoren und/oder adrenergische Blockierungsmittel umfaßt die systemische Verabreichung, sowohl auf oralem als auch parenteralem Weg, einer wirksamen, nicht-toxischen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon. Eine wirksame Menge bedeutet eine Dosis, die die erwünschte, oben angegebene pharmakologische Aktivität ergibt, ohne unerwünschte toxische Nebenwirkungen hervorzurufen, wenn man diese Menge an ein Säugetier verabreicht, das einer derartigen Behandlung bedarf. Die Dosierung kann in Abhängigkeit von der Person und der Verabreichungsart

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variieren, wobei im allgemeinen ungefähr 0,1 mcg bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zu dem gewünschten therapeutischen Effekt führt. Vorzugsweise beträgt die wirksame Dosis ungefähr 0,1 bis 0,5 mg/kg bei intravenöser Verabreichung und ungefähr 0,5 bis 5 mg/kg bei oraler Verabreichung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht gemäß dem in Schema 1 dargestellten Verfahren hergestellt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Me eine Methylgruppe und Ac das Acetation C^H-,0-

1 M/25111

SCHEMA 1

CN

(IV)

R⁴ «3 R

(III)

OMe-

BBr₃

(II)

(D

in diesem Schema besitzen R bis R die oben angegebenen Bedeutungen.

Das Verfahren umfaßt die Umsetzung eines geeigneten methoxylierten Indolylalkylamins (III) mit einer R substituierten Phenoxyepoxid-Zwischenverbindung (IV).

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Dieser Schritt zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt analog dem Verfahren zur Herstellung von Bucindolol. Auf die entsprechenden Publikationen von Kreighbaum et al., nämlich die US-PSen 4 234 595 und 4 314 943 und J. Med. Chem., 23:3, 285-289 (1980), wird hiermit bezug genommen. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist jedoch noch ein weiterer Schritt erforderlich, der in der Umwandlung des Indols (II) in das gewünschte Produkt (I) besteht. Diese Umwandlung erfolgt durch Spaltung der Methoxygruppe mit Bortribromid in Methylenchloridlösung. Weitere Syntheseverfahren, die ebenfalls zu hydroxylierten Produkten führen, beispielsweise die Hydrogenolyse von Benzyloxyvorstufen, sind dem Fachmann bekannt und können ebenfalls unter Modifizierung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden.

Die Umsetzung der Epoxyether-Zwischenverbindung (IV) mit dem Indolylalkylamin (III) zu der Zwischenverbindung (II) erfolgt durch Erhitzen des Epoxyethers mit dem entsprechenden Indolylalkylamin entweder unverdünnt oder in Gegenwart eines reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels. Ein Katalysator oder ein Kondensationsmittel sind im allgemeinen nicht erforderlich. Ein geeignetes Lösungsmittel ist 95%iges Ethanol, es können aber auch andere reaktionsinerte organische Flüssigkeiten, in denen die Reaktanten löslich sind, verwendet werden. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Tetrahydrofuran, Dibutylether, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxyethan, Ethylenglykol usw. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmäßigerweise ungefähr 60 - 200 C.

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Die Zwischenverbindungen (III) und (IV) können auf verschiedene Weise, beispielsweise gemäß folgenden Methoden hergestellt werden. Die Phenoxyepoxid-Zwischenverbindung (IV) erhält man durch Alkylierung des entsprechenden R -substituierten Cyanophenols (V) mit Epichlorhydrin, wie in Schema 2 gezeigt. In hartnäckigen Fällen kann zu diesem Zweck Epibromhydrin, K„CO_ und Dimethylformamid verwendet werden.

SCHEMA 2

Viele der Cyanophenole (V) sind im Handel erhältlich, sie können aber auch auf einfache Weise aus leicht zugänglichen Phenolen gemäß dem im Schema 3 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

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SCHEMA 3

(V)

Diese Reaktionsfolge umfaßt im wesentlichen die Formu lierung eines R -substituierten Phenols unter Reimer-Tiemann-Bedingungen, wobei man das entsprechende Salicylaldehydderivat erhält. Dieses wird über das Oxim in das gewünschte Salicylnitril (V) überführt. Wenn die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) erwünscht ist, in der R eine Hydroxygruppe bedeutet, ist es erforderlich, im Schema 1 eine Zwischenverbindung der Formel (IV) einzusetzen, in der R eine Methoxygruppe bedeutet. Die Spaltung mit BBr., zu der Hydroxygruppe erfolgt dann im letzten Syntheseschritt.

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Verfahren zur Herstellung der Indolylalkylamine der Formel (III) sind in den oben erwähnten Patenten und in dem Artikel in "J. Med. Chem." von Kreighbaum et al. beschrieben. Die darin beschriebenen Verfahren sind auch auf die Herstellung anderer Indolylalkylaminverbindungen, die zu den erfindungsgemäßen Verbindungen zählen, aber nicht spezifisch beschrieben sind, anwendbar. Dennoch wird eine repräsentative Synthese der Verbindungen der Formel (III) unten anhand eines Beispiels näher erläutert.

Die 6-Hydroxyindolylverbindung der Formel (I), nämlich (2- [2-Hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1 ,1-dimethylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril), die struk-

12 5 turell Bucindolol entspricht (R , R , R bedeuten ein

3 4

Wasserstoffatom und R und R eine Methylgruppe), wurde herangezogen, um die Identität des Hauptmetaboliten von Bucindolol zu bestätigen. Es ist bekannt, daß beim Metabolismus von Tryptaminderivaten die 6-Hydroxylierung möglicherweise wichtiger ist als die 5-Hydroxylierung (vgl. JTepson et al., "Biochim.Biophys. Acta.", 62, 91 (1962); Jaccarini und Jepson, "Biochim. Biophys. Acta.", 156, 347 (1968). Dies ließ einen metabolischen Abbau von Bucindolol über eine 6-Hydroxylierung möglich erscheinen. Diese Möglichkeit wurde durch die Tatsache bestätigt, daß das Massenspektrum und die gaschromatographische Retentionszeit der erfindungsgemäßen 6-Hydroxyindolylverbindung und des Haupthydroxymetaboliten von Bucindolol übereinstimmen. Die Erfindung umfaßt somit auch 2- [2-Hydroxy-3- [ [2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril in gereinigter, pharmazeutisch verträglicher Form.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß üblichen pharmazeutischen Verfahren zu pharmazeutischen Mitteln in Einheitsdosis formuliert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Suspensionen u.dgl. Feste Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Mischung mit nichttoxischen, pharmazeutischen Excipientien, wie iner- ten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Disintegrationsmittel, beispielsweise Maisstärke, Stärke oder Alginsäure; Bindemitteln, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Tabletten können unbeschichtet vorliegen oder mittels bekannter Verfahren beschichtet werden, um die Disintegration und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und somit die Wirkung über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten. Flüssige Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel (I). Wäßrige Suspensionen der Verbindungen der Formel (I) enthalten den Wirkstoff in Mischung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutischen Excipientien, welche für die Herstellung wäßriger Suspensionen bekannt sind. Geeignete Excipientien sind beispielsweise Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi. Geeignete Dispersionsmittel oder Netzmittel sind natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Lecithin und Polyoxyethylenstearat.

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Nicht-wäßrige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffes in einem Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, beispielsweise flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Um ein geschmacklich akzeptables Mittel zu erhalten, kann dieses auch Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Dabei handelt es sich um solche, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker und Caramel. Die pharmazeutischen Mittel können darüber hinaus weitere Absorptionsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel und Puffer enthalten.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, worin die Herstellung und die biologische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben ist, näher erläutert, ohne die Erfindung zu begrenzen. In den nachfolgenden Beispielen, welche die obigen Syntheseverfahren erläutern, sind die Temperaturen in C ausgedrückt, die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

Die Kernresonanzspektren (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (5), ausgedrückt als "parts per million" (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die relative Fläche unter den einzelnen Signa-Ion in den H NMR-Spektren entspricht der Zahl der Wasserstoffatome einer bestimmten funktionellen Art im Molekül. Die Multiplizität der Signale ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oder Dublett (d). Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d, (Deuterodimethylsulfoxid) , CDCl-. (Deuterochloroform) und sind ansonsten üblich. Die Infrarot-

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spektren (IR) umfassen nur solche Wellenzahlen (cm ), die zur Identifizierung funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gew.-% angegeben.

Herstellung der Zwischenverbindungen

A. Zwischenverbindungen der Formel III: Allgemeines Verfahren

Beispiel

Methoxyindol-3-yl-t-butylamin

Zu 15,2 ml einer gekühlten 25%igen wäßrigen Dimethylaminlösung gibt man nacheinander unter Rühren und Küh-

len 16,9 ml Essigsäure, 7,2 ml 37%igen Formaldehyd und 27 ml 95%iges Ethanol. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren und Kühlen bei O C bis -5 C gehalten, während man das Methoxyindol (10,0 g, 0,07 Mol) portionsweise zugibt. Die Mischung wird unter Rühren während 30 min auf 30 C erwärmt und 3 h bei dieser Temperatur unter Rühren gehalten. Man kühlt die Mischung dann auf 10 und säuert sie mit 170 ml 2N HCl an. Die saure Mischung wird entfärbt (Darco G-60), filtriert und das Filtrat wird unter Kühlen und Rühren mit 245 ml 20%iger NaOH

basisch gemacht. Man extrahiert das erhaltene braune öl mit Ether, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie (MgSO.) und konzentriert sie zu einem braunen öligen Rückstand (14 g). Der Rückstand wird umkristallisiert, beispielsweise aus Isopropylether und Hexan, wobei man das erwünschte Methoxygramin, üblicherweise als gelbbraunen Feststoff erhält.

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Eine Mischung aus Methoxygramin (7,7 g, 0,04 Mol), 2-Nitropropan (26,5 g, 0,3 Mol) und NaOH (1,7 g in Pellets, 0,04 Mol) wird 3 - 5 h unter einer Stickstof f atmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur, säuert mit 10%iger Essigsäure an und extrahiert mit Ether. Die Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Umkristallisation des Rückstandes, beispielsweise aus Isopropylalkohol/Wasser liefert 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-methoxyindol.

Die Nitropropylindolverbindung und aktiviertes Raney-Nickel (4,2 g) werden zusammen in 80 ml 95%igem Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen wird unterbrochen, um eine Lösung von 85%igem Hydrazinhydrat (7,8g) in 8 ml 95%igem Ethanol zuzutropfen. Die Reaktionsmischung wird dann 2 h unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat konzentriert man zu einem öligen Rückstand, der umkristallisiert werden kann, beispielsweise aus Ethylacetat/Isopropylether. Man erhält das gewünschte Methoxyindol-3-yl-t-butylamin.

Beispiel 1a

6-Methoxyindol-3-yl-t-butylamin

Eine Mischung aus 6-Methoxygramin (0,9 g, 0,004 Mol; hergestellt aus 6-Methoxyindol gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren), 3,0 g (0,034 Mol) 2-Nitropropan und 0,19 g (0,005 Mol) NaOH in Form von Pellets wird 2 h in einem Ölbad unter einer Stickstoffatmosphäre

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unter Rückfluß erhitzt, wobei Dimethylamin durch den Rückflußkühler entweicht. Die erhaltene Mischung wird auf 25°C gekühlt, mit einer Lösung von 0,47 ml Eisessig in 4,1 ml Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingeengt. Der braune Ölige Rückstand kristalliert beim Anreiben und Kühlen in einer geringen Menge Isopropylether. Der Peststoff wird abfiltriert, mit kaltem Isopropylether gewachen und an der Luft getrocknet, wobei man 0,6 g eines gelbbraunen Feststoffes erhält, der aus Isopropylalkohol/Wasser umkristallisiert wird. Man erhält 0,52 g (46%) 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-6-methoxyindol mit einem Schmelzpunkt von 98 - 99°C.

Eine Aufschlämmung aus 8,0 g (0,32 Mol) der oben hergestellten Nitroverbindung, 80 ml 95%igem Ethanol und 4,2 g Raney-Nickel (mit Wasser und 95%igem Ethanol gewaschen) wird unter Rühren mit einem Flügelrührer unter Rückfluß erhitzt. Man unterbricht die Hitzezufuhr und tropft eine Lösung aus 7,8 g 85%igem Hydrazinhydrat in 8 ml 95%igem Ethanol so zu, daß die Mischung leicht unter Rückfluß siedet. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung erneut 2 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 25°C gekühlt. Abfiltrieren und Einengen des Filtrats zur Trockene ergibt einen rohen Sirup, der an einer Kieselgelsäule unter Eluieren mit CH₂Cl₂-CH₃OH-konzentriertem NH₄OH (90:10:1) chromatographiert wird. Der so erhaltene gelbbraune Feststoff (2,9 g. Schmelzpunkt 125 - 128°C) wird aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, wobei man 1,27 g (18%) 6-Methoxyindol-3-yl-t-butylamin mit einem Schmelzpunkt von 125 - 128°C erhält.

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Beispiel 2

Methoxyindol-2-yl-t-butylamin
(R¹, R² = H, R ³, R⁴ = Me)

Bei diesem allgemeinen Verfahren wird eine Lösung aus der entsprechenden Methoxyindol-2-carbonsäure (0,06 Mol) und Thionylchlorid (2,0 g, 0,17 Mol) in 130 ml trockenem Ether 12 - 18 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man filtriert die Reaktionsmischung und engt das Filtrat zu einem öligen Rückstand ein, der in 150 ml trockenem Ether aufgenommen wird. Diese Etherlösung behandelt

man mit 80 ml Dimethylamin in 90 ml Ether. Die etherische Reaktionsmischung wird dann zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Isopropylalkohol kristallisiert. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert, wobei man in 30-40%iger Ausbeute das Methoxy-

indol-2-carboxamid erhält.

Das Methoxyindol-2-yl-carboxamid wird in 100 ml THF gelöst. Diese Lösung tropft man unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension aus 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml THF. Nach 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Reaktionsmischung gekühlt und mit einer geringen Menge Wasser und verdünnter NaOH-Lösung zersetzt. Man filtriert die Mischung und konzentriert das Filtrat zu einem öligen Rückstand, den man in absolutem Ethanol aufnimmt und mit einem geringen Überschuß an Dimethylsulfat behandelt. Die erhaltene alkoholische Lösung rührt man 4 h bei Raumtemperatur und engt sie dann im Vakuum zur Trockene ein, wobei man als Rückstand das quaternäre Trimethyl-³^ aminsalz erhält.

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Das rohe quaternäre Salz (0,01 Mol) erhitzt man zusammen mit NaOH (2,0 g in Pellets, 0,05 Mol) und 2-Nitropropan (15 ml) 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß. Die erhaltene dunkle, dicke Mischung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 6 angesäuert und anschließend mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO-) und zu einem dunklen Rückstand eingeengt, den man an einer Silikagelsäule chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Entfernen des Methylenchlorids und Umkristallisation des Rohprodukts aus Isopropylalkohol/Wasser liefert das in 2-Stellung mit einem 2-Methyl-2-nitropropyl-Rest substituierte Methoxyindol.

Reduktion dieser Nitroverbindung mit Raney-Nickel und Hydrazin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ergibt das gewünschte Methoxyindol-2-yl-t-butylamin.

Beispiel

„j- 1-Methylierung von Methoxyindolylalkylaminen:

3-(2-Amino-2-methylpropyl)-1-methyl-methoxyindol (R¹, R³, R⁴ = Me, R² = H)

Bei diesem allgemeinen Verfahren werden 7g (0,11 Mol) 85%iges KOH in einer Reibschale verrieben und rasch in einen mit Stickstoff gespülten 25 ml-Erlenmeyerkolben überführt. Man gibt DMSO (55 ml) zu und rührt die Mischung 5 min. Man gibt zunächst Methoxyindolyl-t-butylamin (0,27 Mol) und dann Jodmethan (3,78 g, 0,03 Mol oder ein anderes geeignetes Alkylierungsmittel) zu, wobei man nach jeder Zugabe 45 min rührt. Anschließend

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wird die Suspension, in 300 ml Wasser gequentcht. Extraktion der Mischung mit Ethylacetat, anschließendes Wasehen der Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung liefert eine klare Lösung, die getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zu einem öligen Produkt verdampft wird. Diese freie Base kann man als Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung einsetzen. Die ölige Base wird im allgemeinen dadurch charakterisiert, daß man sie in das Hydrochlorid überführt, um ein kristallines Produkt zu erhalten.

Beispiel 4_

Methoxyindol-2-yl-ethylamin

Bei diesem Verfahren, das im wesentlichen dem von Bhat und Siddappa, J. Chem. Soc. C), 1971, 178-81, beschriebenen Verfahren entspricht, werden verschiedene Methoxyindol-2-carboxylatester (die im Handel erhältlich sind oder mittels aus der Literatur bekannter Verfahren hergestellt werden) mit Lithiumaluminiumhydrid in Ether zu dem entsprechenden 2-Hydroxymethylindolderivat reduziert. Umwandlung in den Indol-2-carbaldehyd erfolgt, indem man das 2-Hydroxymethylmethoxyindol (4g) in Dichlormethan (2 50 ml) löst, aktiviertes Mangandioxid (10 g) zugibt und die Reaktionsmischung 20-3Oh bei Raumtemperatur rührt. Der Verlauf der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt, wobei man das Verschwinden desjenigen Fleckens beobachtet, der auf dem 2-Hydroxymethylindol-Ausgangsmaterial beruht. Falls erforderlich, kann man frisches Mangandioxid (2-3 g) zugeben.

Man filtriert die Reaktionsmischung und wäscht das

_₂₉. οπίΛίο

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Mangandioxid wiederholt mit wenig frischem Dichlormethan. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingeengt, wobei man den rohen Methoxyindol-2-carbaldehyd als schwachgelben Feststoff, der anschließend umkristallisiert wird, erhält.

Der Methoxyindol-2-carbaldehyd (5 g), Nitromethan (8 ml) und Ammoniumacetat (1 g) werden 1/2 h unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung und isoliert die abgeschiedenen, dunkelroten Kristalle, wäscht sie sorgfältig mit Wasser, trocknet sie und kristallisiert sie aus Ethanol. Das so erhaltene Nitrovinylmethoxyindol wird dann zu dem gewünschten Methoxyindol-2-yl-ethylamin durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Ether reduziert. Dazu wird die Reduktionsmischung 10 h leicht unter Rückfluß erhitzt, überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird anschließend zersetzt. Man filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält, der aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert das gewünschte Methoxyindol-2-yl-ethylamin ergibt.

Beispiel 5

Methoxyindol-2-yl-propylamin

Unter Modifizierung des Verfahrens gemäß Beispiel 4 behandelt man einen Methoxyindol-2-carbaldehyd (1 g) in Nitroethan (0,5 ml) mit vier Tropfen Benzylamin. Anschließend erhitzt man die Mischung 1 h unter Rückfluß. Aus der kalten Reaktionsmischung scheiden sich beim Stehen dunkelrote Kristalle ab, die isoliert, mit wenig Ether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol

M/25111

kristallisiert werden. Die so hergestellten Nitropropenylindole reduziert man wie in Beispiel 4 beschrieben mit Lithiumaluminiumhydrid. Die Feststoffe werden kristallisiert, Flüssigkeiten werden als Benzoylderivate charakterisiert.

Beispiel

Methoxyindol-3-yl-ethylamin

Vgl. Young, "J. Chem. Soc", 1958, 3493-96. Diese Synthese geht aus von Methoxyindol-3-aldehyden, die entweder im Handel erhältlich sind oder mittels literaturbekannten Verfahren hergestellt werden können. Gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren kondensiert man einen entsprechenden Methoxyindol-3-carbaldehyd mit Nitromethan unter Verwendung von Ammoniumacetat als Katalysator. Aus der gekühlten Lösung scheiden sich beim Stehen allmählich dunkelrote Kristalle ab, die aus Benzol oder Methanol umkristallisiert werden können, wobei man das 3-Nitrovinyl-methoxyindol erhält. Dieses wird, wie oben beschrieben, mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem gewünschten Methoxyindol-2-yl-ethylamin reduziert.

B e i s ρ i e 1 7

Methoxyindol-3-yl-propylamin

Ein bestimmter Methoxyindol-3-carbaldehyd (5 g), Nitroethan (10 ml) und Ammoniumacetat (1 g) werden 1/2 h auf dem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle isoliert, mit

M/25111

heißem Wasser gewaschen (2 χ 50 ml) und aus Methanol kristallisiert. Das erhaltene 3-(2-Nitropropenyl)-methoxyindol wird durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid, wie oben beschrieben, zu dem gewünschten 3-(2-Aminopropyl)-methoxyindol reduziert.

B. Zwischenverbindungen der Formel (IV)

Beispiel 8

2-[(2,3-Epoxy)-propoxy]-benzonitril

Eine Lösung von 2-Cyanophenol (25,0 g, O,21 Mol), Epichlorhydrin (117 g, 0,26 Mol) und Piperidin (10 Tropfen) wird unter Rühren 2 h in einem Ölbad auf 115 - 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung unumgesetzten Epichlorhydrins konzentriert (90 /30 Torr).

Der Rückstand wird zweimal mit Toluol verdünnt und zur Trockene eingeengt, um die letzten Spuren an flüchtigen Materialien zu entfernen. Den öligen Rückstand löst man in 263 ml Tetrahydrofuran. Diese Lösung rührt man mit 263 ml 1N NaOH 1 h bei 40 - 50°C. Die organische Schicht wird abgetrennt und konzentriert, wobei man ein öl erhält, das mit der wäßrigen Phase vereinigt wird. Man extrahiert die Mischung (CH₂Cl₂), trocknet den Extrakt (MgSO₄) und konzentriert, wobei man 36,6 g (100%) eines Öls erhält, das langsam zu einem wachsartigen Feststoff kristallisiert. Dieses Zwischenprodukt kann ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eingesetzt wird.

-32-M/25111

Beispiel 9

2- [ (2,3-Epoxy)-propoxy]-4-methoxybenzonitril

O ' ■■■ '' ■''' ■ -—'—■—■

Der hierfür erforderliche 5-Methoxysalicylaldehyd kann aus 4-Methoxyphenol gemäß dem Verfahren von Reimer-Tiemann erhalten werden. Dieses Verfahren ist in der Literatur beschrieben, vgl. beispielsweise Kappe et al.

"Arch. Pharm", 308/5, 339 (1975). Eine Lösung von 0,005 Mol des Salicylaldehyds in 6 ml Pyridin und 6 ml absolutem Ethanol wird mit 0,4 g (0,02 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid behandelt und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung engt man im Vakuum zu einem grauen Sirup ein, den man mit 40 ml H₃O rührt. Die Suspension wird dekantiert. Zugabe von 10 ml Η_?0 zu dem glasartigen Rückstand und anschließendes Kühlen auf 5°C ergibt nach dem Abfiltrieren ungefähr 1,2 g Rohprodukt, das in 25 ml 50%igem Ethylether/Isopropylether aufgenommen wird. Die Etherlösung wird filtriert, getrocknet (MgSO₄), mit Darco G-60 und Celite behandelt, filtriert und im Vakuum zu einem wachsartigen Feststoff eingeengt. Umkristallisation aus Ethylether-Skelly B liefert das entsprechende Benzaldehydoxim.

Eine Mischung von 0,002 Mol des Oxims und 1,02 g (0,01 Mol) Acetanhydrid wird 30 min unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 25°C gekühlt. Man versetzt mit Wasser (50 ml) und tropft anschließend 20%ige NaOH bis zu einem pH-Wert von 10 zu. Die erhaltene Suspension wird 20 h bei 25°C gerührt (um möglicherweise vorhandenen Acetatester des Phenols zu hydrolysieren). Der pH-Wert wird unter Verwendung von 6N HCl auf ungefähr 2 eingestellt und die erhaltene Mischung wird mit 40 ml Ethylacetat extrahiert.

M/25111

Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und bei 65°C/7O Torr verdampft. Man erhält einen gelbbraunen Sirup, der im wesentlichen aus dem Acetatester besteht. Der Sirup wird weiter mit einer Mischung von 7 ml Methanol, 7 ml Wasser und 0,1 g NaOH-Pellets 3 h bei 25°C hydrolysiert. Anschließend wird das Methanol bei 6O°C/7O Torr entfernt. Verdünnen des wäßrigen Rückstandes mit 0,5N HCl ergibt einen Niederschlag, der aus Isopropylether umkristallisiert und getrocknet werden kann. Man erhält das erwünschte Benzonitril-Zwischenprodukt.

Eine Mischung von 0,015 Mol 2-Hydroxy-5-methoxybenzonitril, 4,2 g(0,03 Mol) feingepulvertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 140 ml DMF wird 15 min bei 50°C gerührt. Man gibt Epibromhydrin (2,8 g oder 0,02 Mol) auf einmal zu und rührt weitere 3 Tage. Man gießt die Reaktionsmischung in 1 1 Kochsalzlösung und rührt die erhaltene Suspension 3 h bei 0 - 5°C. Man filtriert die Mischung und wäscht den Filterkuchen mit Wasser. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man die rohe Zwischenverbindung, die ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.

Unter Verwendung anderer substituierter 2-Cyanophenole kann man unter Modifizierung der oben beschriebenen Verfahren in ähnlicher Weise weitere Zwischenverbindüngen der Formel (IV), welche für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, herstellen.

-34-M/25111

Herstellung der Endprodukte

Beispiel 10

Allgemeines Verfahren: 2-[2-Hydroxy-3-[(hydroxyindolyl)-alkylamino]-propoxy]-benzonitril

Ein Methoxyindolylalkylamin (III) vermischt man mit einer äquimolaren Menge oder einem geringen Überschuß eines Epoxypropoxybenzonitrils (IV) und bringt sie zur Reaktion, indem man entweder eine Lösung der Ausgangsprodukte ungefähr 18 - 24 h unter Rückfluß erhitzt, oder die Mischung unverdünnt ungefähr 1/2 - 2 h

!5 bei einer Temperatur von ungefähr 120 - 130°C erhitzt. Üblicherweise wählt man als Reaktionsmedium für die Umsetzung einer Lösung der Verbindungen (III) und (IV) unter Rückfluß Ethanol und Toluol. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, den Verlauf der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie zu verfolgen, und weiteres Epoxid der Formel (IV) zuzugeben, bis das gesamte Indolylamin (III) verschwunden ist. Nach der Umsetzung wird die Mischung zur Trockene eingeengt und der Rückstand gewaschen und roh in der nächsten Stufe eingesetzt. Das Methoxyzwischenprodukt kann aber auch durch Kristallisation-Umkristallisation entweder in Form der Base oder eines geeigneten Säureadditionssalzes gereinigt werden.

Zu einer Lösung des Methoxyindolylprodukts (II) in Methylenchlorid tropft man bei 0 - 10⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre einen mehrfachen Überschuß von 1N Bortribromid in Methylenchlorid. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung ungefähr 6 - 8 h bei Raumtemperatür gerührt. Überschüssiges Bortribromid wird zer-

Oh^ I I ο Δ

-35-

M/25111

setzt, indem man die Reaktionsmischung kühlt und Wasser im Überschuß zutropft. Das rohe Hydrobromid einer Verbindung der Formel (I) kann gemäß üblichen Verfahren, wie Umkristallisation, überführung in die Base und Reinigung, überführung in die Base und anschließende Umwandlung in ein anderes Säureadditionssalz usw., aufgearbeitet werden.
10

Die erforderlichen Modifikationen um dieses allgemeine Verfahren der Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) anzupassen, sind dem Fachmann bekannt.

Beispiel 11

2-[2-Hydroxy-3-[(2-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl] -amino]--propoxy] -benzonitril

Eine Lösung von 6-Methoxyindol-3-yl-t-butylamin (2,6 g, 0,012 Mol; hergestellt gemäß Beispiel 1a), 2-[(2,3-Epoxy)-propoxy]-benzonitril (2,1 g, 0,012 Mol; hergestellt gemäß Beispiel 8) in 100 ml absolutem Ethanol wird 20 h unter Rückfluß und unter Rühren erhitzt. Man gibt weiteres Epoxid (0,21 g) zu und erhitzt weitere 4 h unter Rückfluß. Danach engt man die Mischung zur Trockene ein und verreibt den Rückstand mit Isopropylalkohol, um den Rückstand zur Kristallisation zu bringen. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 4,0 g (85%) der Methoxyverbindung (II) mit einem Schmelzpunkt von 145 - 146 C erhält. Diese Verbindung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

Zu einer Lösung der so hergestellten Methoxyindolverbin-

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dung (1,5 g, 0,004 Mol) in 225 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 5 - 10°C 15,3 ml (0,015 Mol) 1M Bortribomid in Methylenchlorid. Nach der Zugabe entfernt man das Eisbad und rührt die Mischung 6 h bei 25 C. Man kühlt dann auf 5 - 10 C und tropft 47,5 ml H₃O zu. Man dekantiert die erhaltene Mischung und wäscht den erhaltenen gummiartigen, festen Rückstand zweimal mit H₃O. Das rohe Hydrobromid wird in 50 ml heißem Wasser gelöst, anschließend mit Darco G-60 behandelt, filtriert, gekühlt (25 C) und mit konzentrierter ΝΗ,ΟΗ basisch gemacht (pH 8). Man erhält 1,2 g eines gelbbraunen amorphen Feststoffs, der unter Verwendung eines Mitteldrucksystems mit Chloroform/Methanol/konzentriertem NH₄OH (90:10:1) chromatographiert wird (Silikagel 60, 230 - 400 mesh, EM-Reagentien). Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird aus einer geringen Menge 95%igem Ethanol kristallisiert, wobei man durch allmähliche Zugabe von H₃O 1,03 g (71%) der gewünschten 6-Methoxyindolverbindung (I) als gelbbraunen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 90 - 94°C erhält.

Analyse für C₉₀H₁₅₁-N₇O.,-

	68	C	6	H	10	N	1	2	%
ber. :	68	,56	6	,67	10	,90	1	,54	%
gef. :	,69	,68	,68	,80

NMR (DMSO-d₆): 0,98 (6, s); 2,70 (4, m); 3,30 (2, bs) ; 3,83 (1, m) ; 4,11 (2,d [5,8 Hz]); 5,00 (1, bs) ; 6,65 (3, m); 7,20 (3, m); 7,60 (7, m); 8,71 (1, bs) ; 10,35 (1, bs).

IR (KBr): 760, 800, 1260, 1290, 1450, 1495, 1600, 1630, 22 30 und 3 300 cm

i4 21252

Ν/25111

Beispiel 12

2- [2-Hydroxy-3- [ [2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1, 1-dimethylethyl]-amino]-propoxy)-benzonitril

Eine Lösung von 5-Methoxyindol-3-yl-t-butylamin (2,7 g, 0,0125 Mol; hergestellt aus 5-Methoxyindol gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren), 2-[ (2,3-Epoxy)-propoxy]benzonitril (2,2 g, 0,0125 Mol) in 20 ml Aceton wird 1/2 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt das Aceton abdampfen und erhitzt den Rückstand dann 2 h unverdünnt bei 100°C. Man gibt Isopropylalkohol (20 ml) zu und erhitzt die Reaktionslösung 4 h unter Rückfluß.

Anschließend kühlt man auf Raumtemperatur, verdünnt mit 50 ml Ether und reibt mit einem Glasstab an, wobei man 4,7 g (96%) eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 119 - 124°C erhält. Im Dünnschichtchromatogramm (CHCl₃/Methanol 9:1) ergibt diese Verbindung einen einzigen Fleck mit einem R_f-Wert von 0,25. Dieses rohe Methoxyprodukt kann direkt in der nächsten Stufe eingesetzt oder durch Überführung in das HCl-SaIz gereinigt werden. Die Überführung in das HCl-SaIz erfolgt durch Behandlung einer Acetonitrillösung mit ethanolischer HCl, wobei man ein Rohprodukt erhält, das aus Butanon/95%igem Ethanol (20:1) umkristallisiert wird. Man erhält ein gebrochen weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 164 - 166⁰C.

Analyse für C₂₃H₂₇N₃O₃-HCl:

	64	C	6	H	9	N
ber. :	64	,25	6	,56	9	,77
gef. :	,14	,54	,68

M/25111

Man wiederholt das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren zur Spaltung der Methoxygruppe mit Bortribromid, wobei man jedoch das oben hergestellte 5-Methoxyindol-Zwischenprodukt (II) verwendet. Auf diese Weise erhält man die gewünschte 5-Hydroxyindolverbindung (I) als Hydrobromid. Das reine Hydrobromid ist ein beiges Pulver mit einem Schmelzpunkt von 219 - 221⁰C.

Analyse für C₂₂H₃₅N₃O₃-HBr:

CHN

ber.: 57,40 5,70 9,13 % gef.: 56,90 5,67 9,45 %

NMR (DMSO-dg): 1,32 (6, s); 3,08 (2, m); 3,36 (2, m); 4,30 (3, m); 5,90 (1, bs); 7,10 (6, m); 7,71 (2, m); 8,55 (3, bs); 10,95 (1, bs).

IR (KBr): 750, 800, 1265, 1290, 1455, 1495, 1580, 1600, _·,

2230 und 3300 cm .

Ausgehend von entsprechenden Methoxyindolaklyaminen (III) und Epoxypropoxybenzonitrilen (IV) können weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Dabei ver-25

wendet man im wesentlichen die oben beschriebenen Verfahren mit nur geringen, dem Fachmann bekannten Modifikationen. Einige der auf diese Weise hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind in der nachfolgenden

Tabelle zusammengestellt.
30

Tabelle

Beispiel	-OH	R	H	R	R	R	R
13	4-	H	2-H	Me	Me	H
IA	7-	Me	2-H	Me	Me	H
15	4-	Me	2-H	Me	Me	H
16	5-	Me	2-H	Me	Me	5-F
17	6-	Me	2-H	Me	Me	5-OH
18	7-	Me	2-H	Me	Me	H
19	4-	Me	3-H	H	Me	H
20	5-	Me	3-H	H	Me	5-F
21	6-	Me	3-H	H	Me	H
22	7-	H	3-H	H	H	A-Me
23	4-	H	2-Me	H	Me	H
24	5-	H	2-Me	H	H	H
25	6-	H	2-Me	Me	Me	H
26	7-	H	2-Me	Me	Me	H
27	4-	H	3-Me	H	H	5-OH
28	5-	H	3-Me	H	Me	5-F
29	6-	H	3-Me	H	Me	H
30	7-	H	3-Me	H	H	5-Br
31	4-	H	2-H	H	Me	5-Me
32	5-	H	2-H	H	Me	4-Cl
33	6-	H	2-H	H	Me	H
34	7-	2-H	H	Me	4-OH

-40-M/25111

Biologische Bewertung

Anhand der nachfolgenden biologischen Tests wird das antihypertensive Profil ausgewählter Verbindungen der Formel (I) bestimmt.

Beispiel 3_5

Die Wirksamkeit antihypertensiver Mittel, die keine adrenergische ß-Blocker darstellen, wird üblicherweise bei spontan hypertensiven Ratten bestimmt. Die Blutdruckwerte von Testtieren werden vor und 2 und 4 h nach oraler Verabreichung von 30 - 100 mg/kg der zu testenden Verbindungen bestimmt. Gleichzeitig mit jeder Blutdruckmessung wird die Herzfrequenz bestimmt. Ein Abfall des Blutdruckes 2 oder 4 h nach der Dosierung um 15 - 20 mmHg wird als "zweifelhaft" erachtet.

Die Bezeichnungen "wirksam" und "unwirksam" stehen für einen Blutdruckabfall, der größer oder kleiner als dieser Bereich ist.

Beispiel 36

Ein weiterer Test zur Bestimmung der Wirksamkeit anti-■' hypertensiver Mittel erfolgt an Ratten, bei denen mit DOCA-SaIz Hypertension erzeugt wurde. Dies erfolgt folgendermaßen: Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 90 g werden einzeln in einen Käfig gegeben. Während eines 5-tägigen Vorbehandlungszeitraumes steht ihnen Futter und Wasser nach Belieben zur Verfügung. Anschließend wird das Trinkwasser durch 1%ige Kochsalzlösung ersetzt. Während eines 3-wöchigen Behandlungszeitraumes verab-

C4/1252

M/25111

reicht man den Ratten insgesamt 10 subkutane Injektionen, die 10 mg DOCA (Deoxycorticosteronacetat) in 0,2 ml Suspensionsträger (0,25% Tween 80 und 0,125% CMC in normaler Kochsalzlösung) enthalten. Nach der letzten Injektion wird die 1%ige Kochsalzlösung durch destilliertes Wasser ersetzt und die Tiere sind dann nach 1 Woche für den Test verwendbar.

Für den Test wählt man Tiere mit erhöhtem systolischen Blutdruck (>160 mmHg), die man nicht fasten ließ. Der Blutdruck dieser Testtiere wird vor und 4 h nach oraler Verabreichung von 30 - 100 mg/kg der zu testenden Verbindungen bestimmt. Während des Tests hält man die Tiere in Stoffwechselkäfigen ohne Futter oder Wasser, und sammelt während eines Zeitraums von 4 h den Urin. Gleichzeitig mit jeder Blutdruckmessung werden Herzfrequenz und Körpergewicht bestimmt. Ein Abfall des Blutdrucks 4 h nach Verabreichung der Mittel im Bereich von 15-20 mmHg wird als "zweifelhaft" erachtet. Die Bezeichnungen "wirksam" und "unwirksam" bedeuten einen größeren oder kleineren als den vorstehend genannten Bereich.

Beispiel 37

Die durch Angiotensin II unterstützte Ganglien-Blockierung bei Ratten wird als Screening-Test zur Bewertung der direkten vasodüatatorischen Wirkungskomponente herangezogen. Die prozentuale Veränderung des Blutdrucks bei anästhesierten Ratten 30 min nach intravenöser Verabreichung wird bestimmt. Die intravenöse Verabreichung erfolgt mit einer Dosierung von 3 mg/kg der zu testenden Verbindung. Die Grenzaktivität ist definiert als

M/25111

Abfall des Blutdrucks um etwa 10% 30 min nach der Verabreichung. Die Bezeichnungen "wirksam" und "unwirksam" betreffen eine größere oder kleinere Änderung.

Beispiel 38

Der diastolische Blutdruck und das Ansprechen der Herzfrequenz auf eine fixierte Challengedosis von Isoproterenol werden vor und 15 min nach abgestuften Gaben der zu testenden Verbindungen, die anästhesierten Hunden während 3 min intravenös verabreicht werden, bestimmt. Ein Zweig der femoralen Arterie und Vene wird mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck aufzuzeichnen und die in Kochsalzlösung gelösten Arzneimittel zu verabreichen. Die Vagi werden bilateral in der mittleren Cervikalgegend des Genicks sektioniert und die Hunde werden mechanisch (Harvard-Respirator) mit Raumluft mit einer Frequenz von 20/min und einem Schlagvolumen von 20 ml/kg beatmet. Die Herzfrequenz wird mit einem Kardiotachometer, das mittels eines Druckpulses getriggert ist, verfolgt. Alle Messungen werden auf einem Beckman R-612-Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Die Arzneimittelwirkung ist ausgedrückt als kumulative Dosis (ug/kg), die das Ansprechen auf Isoproterenol um 50% inhibiert.

Beispiel 39

Ratten (männliche Wistar-Ratten) werden mit einer intraperetoneal verabreichten Kombination von Urethan und Chloralase anästhesiert. Nach Einleiten der Anästhesie wird Chlorisondamin in den Peritonealraum injiziert, um Ganglien-Blockierung zu erzeugen. Eine

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femorale Arterie wird mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck und die Herzfrequenz zu verfolgen; zwei femorale Venen werden mit einer Kanüle versehen, um die Verbindungen zu verabreichen. Man intubiert die Trachea und läßt die Ratten spontan atmen. Den Tieren werden vor und 15 min nach intravenöser Verabreichung der zu testenden Verbindungen abgestufte Dosen von Phenylephrin als Challenge verabreicht. Die Veränderungen des Blutdrucks werden aufgezeichnet. Die erhaltenen Daten werden zur Erstellung der Dosis-Ansprech-Kurve aufgezeichnet. Diejenige Dosis an Phenylephrin, die erforderlich ist, um den Blutdruck um 50 mmHg (ED₅₀) zu erhöhen, wird aus den Kurven interpoliert. Die Dosisverschiebung (Dose shift) wird durch Bildung des Quotienten aus der ED₁-- nach Verabreichung des Mittels und der ED,-_O vor Verabreichung des Mittels berechnet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

worin

1 einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom und

1-4

der andere ein Wasserstoffatom oder eine C Alkylgruppe bedeutet; 3

R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C₁_.-Alkylgruppe bedeuten; R ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder C_1-.-Alkylgruppe bedeutet; die Phenoxypropanolaminoalkyl-Seitenkette in 2- oder 3-Stellung an den Indolring gebunden ist; und

sich die Hydroxygruppe in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Indolrings befindet,

und deren Säureadditionssalze.

M/25111

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Phenoxypropanolaminoalkyl-Seitenkette in 3-Stellung an den Indolring gebunden ist.

1 2

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R

ein Wasserstoffatom bedeuten.

3 4 4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R eine Methylgruppe bedeuten.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff atom oder ein 5-Fluoratom bedeutet.

3 4

6. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R und R eine

Methylgruppe bedeuten.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R ein Wasserstoffatom oder ein 5-Fluoratom bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Hydroxygruppe sich in 6-Stellung des Indolrings befindet.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[2-Hydroxy-3-[ [2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethy1]-amino]-propoxy]-benzonitril.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 der allgemeinen Formel I

Μ/25111

(D

4 212 5

CN

worin

1 einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom und

1-4

der andere ein Wasserstoffatom oder eine C Alkylgruppe bedeutet; 3

R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C-_.-Alkylgruppe bedeuten;

R ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder C₁_.-Alkylgruppe bedeutet; die Phenoxypropanolaminoalkyl-Seitenkette in 2- oder 3-Stellung an den Indolring gebunden ist; und

sich die Hydroxygruppe in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Indolrings befindet,

und der Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein methoxyliertes Indolalkylamin der allgemeinen Formel III

(III)

OMe

_₄

M/25111

12 3 4

R , R und R die oben angegebenen Be

worin R

deutungen besitzen, mit einem R -substituierten Phenoxyepoxid der allgemeinen Formel IV

12 worin R , R

(IV)

3 4
R und R die oben angegebenen Be

deutungen besitzen, umsetzt, indem man die Verbindungen der Formeln III und IV zusammen entweder unverdünnt oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels erhitzt, wobei man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II

3 4 5
R , R und R die oben angegebenen

1 worin R , R

Bedeutungen besitzen, erhält; anschließend

b) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II unter geeigneten Bedingungen so behandelt, daß die Methoxygruppe in eine Hydroxylgruppe überführt und somit eine Verbindung der allgemeinen Formel I gebildet wird; und anschließend

Μ/25111

c) gegebenenfalls das gemäß Stufe b) erhaltene Produkt unter Anwendung von Standardverfahren in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz der Formel I überführt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekonnzeichnet, daß man in Stufe b) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II mit Bortribromid in Methylenchloridlösung unter solchen Reaktionsbedingungen umsetzt,

daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gebildet wird.
15

13. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Zusatzstoff.

14. Mittel nach Anspruch 13 in Einheitsdosisform zur systemischen Verabreichung an Säugetiere, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch in einer antihypertensiv wirksamen, nicht-toxischen Dosis von 0,1 meg bis 100 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers.

15. Mittel nach Anspruch 13 oder 14, enthaltend 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-di- methylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril als Verbindung der allgemeinen Formel I.

16. Mittel nach Anspruch 13 oder 14, enthaltend 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-di-

421252

-6-M/25111

methylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril als Verbindung der allgemeinen Formel

- Mittel nach einem der Ansprüche 13 bis 16 zur intravenösen Verabreichung an das Säugetier, enthaltend 0/1 bis 0,5 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I pro kg Körpergewicht des Säugetiers. 10

18. Mittel nach einem der Ansprüche 13 bis 16 zur oralen Verabreichung, enthaltend 0,5 bis 5,0 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I pro kg Körpergewicht des Säugetiers.

19. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen bis 10 zur Behandlung von Hypertension.