HU191670B

HU191670B - Process for production of 1-phenoxi-3-/hydroxi-indolil-alkyl-amino/-2-propanols and medical preparatives containing thereof as active substance

Info

Publication number: HU191670B
Application number: HU842215A
Authority: HU
Inventors: William E Krieghbaum
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-06-10
Filing date: 1984-06-08
Publication date: 1987-03-30
Also published as: NO164471B; ES8507490A1; DK162089C; GB2141121B; BE899875A; GB8414652D0; FR2549054B1; CH662561A5; YU99784A; HUT34445A; KR850000396A; IE841441L; LU85410A1; MY102077A; FI78291C; KR900005021B1; YU44873B; ZA844277B; DE3421252A1; AU2923884A

Description

A találmány tárgya eljárás új 1-fenoxi-3-(hidroxiindolil-alkil-amino)-2-propanolok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek elsősorban vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.

A szakirodalomban számos helyen foglalkoznak 3-ariloxi-2-hidroxi-propil-aminokkal. Az Ismert vegyületek többsége kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére használható fel, és különösen béta-adrenerg receptor blokkoló hatású. Számos ismert vegyületet értágító hatás is jellemez, amely egyes esetekben alfa-adrenerg receptor blokkoló hatás következménye. Némelyik ismert vegyületnél különféle más kardiovaszkuláris hatás vagy ennek hiánya is hozzájárul ahhoz, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás értékesnek tűnjön.

A fenti ismert vegyületekkel kapcsolatban azonban a legtöbb anterioritás a béta-adrenerg blokkoló hatással foglalkozik.

A fenti kémiai szerkezet prototípusa a propranolol, amely l-(izopropil-amino)-3-(l-naftiloxi)-2-propanol. A propranololt és néhány további naftiloxi-propanolamint a 3 337 628 sz. amerikai szabadalmi leírás ismerteti. További 3-ariloxi-2-hidroxi-propil-aminokat számos további szabadalmi leírás tárgyal.

Az (1) és (2) általános képletű indol-3-il-(tercier-butilamino)-propanolokat, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak, a következő irodalmi helyek ismertetik: 4 234 595 és 4 314 943 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, továbbá Journal of Medicinái Chemistry, 23 (3), 285—289 (1980). Az (1) és (2) általános képletben R³ hidrogénatom, halogénatom, kisszénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoport, nem jelenthet azonban hidroxilcsoportot.

Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyös ;·.ζ (la) képletű vegyület, amelynek jele MJ 13105, s az Amerikai Egyesült Államokban elfogadott neve bucindolol. Jelenleg folyik e vegyület klinikai vizsgálata, amelynek során a vérnyomáscsökkentő hatását értékelik ki,

A találmány szerint előállított új vegyületekkel kapcsolatban említésre érdemes, hogy az (la) képletű ismert vegyületnek az élő szervezetben történő átalakulásnál az indolgyfírű hidroxileződése következik be 6-os helyzetben. Ezt az anyagcsere termékek összehasonlításával igazoltuk, a szintézissel előállított, találmány szerinti megfelelő 6-hidroxi-indolil vegyület felhasználásával.

Megemlítjük továbbá a 414 748 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést, amelyet a bejelentő 1982. szeptember 3-án nyújtott be, és amely a (3) általános képletű vegyületeket ismerteti. A (3) általános képletű vegyületek értágító hatásúak és béta-adrenerg blokkolók.

Jóllehet a (3) általános képletben C hidroxilcsoportot is jelenthet, többek között, e vegyületek jól megkülönböztethetők a találmány szerint előállított új vegyületektől, mivel a (3) általános képletű vegyületek piridiniloxipropanol-aminok.

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol R³ és R⁴ jelentése, egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, álról

R³ és R⁴ jelentése metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények hatóanyagaiként használhatók fel az adrenerg receptor blokkoló és értágító hatásuk következtében.

Az indolilgyűrű 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsoló5 dik az oldallánchoz, s a hidroxilcsoport az indolgyűrű

5-ös vagy 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódik.

Az előnyös (I) általános képletű vegyületeknél az. indolgyűrű a 3-as helyzetű szénatomon keresztül kapcsolódik a fő oldallánchoz, R³ és R⁴ jelentése metil0 csoport.

A gyógyászati célra történő felhasználáshoz előnyösek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, azaz azok a sók, amelyekben az anion nem járul hozzá jelentős mértékben a 5 szerves kation toxicitásához vagy farmakológiai hatásához. A savaddíciós sókat vagy valamely (Ϊ) általános képletű szerves bázis és egy szerves vagy szervetlen sav reakciójával ájlítjük elő, előnyösen oldatban, vagy bármilyen más, érre a célra szokásosan alkalmazott mód0 szerrel. Például a következő szerves savakat használjuk fel erre a célra: maleinsav, ecetsav. borkősav, propionsav, fumársav, izetionsav, borostyánkősav, ciklaminsav, pavalinsav stb. A szervetlen sav például hidrogénhalogenid, így sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kén5 sav, foszforsav stb. lehet.

Az (1) általános képlet az összes optikai izomerre vonatkozik. így a találmány kiterjed az enantiomerek elegyeinek, például a racém vegyületeknek, valamint az egyes enantiomereknek az előállítására. Az egyes enan0 tiomereket az optikai forgatásuk szerint jelöljük, (+), (-), (1) és (d) szimbólumokkal, vagy ezek kombinációjával. Az (L) és (D) valamint az (S) és (R) szimbólumok az enantiomer abszolút térkonfigurációját írják le. Ha a leírásban valamelyik vegyületre vonatkozólag nem 5 közöljük az izomer jelölését, akkor racém vegyületről van sző.

Általában az ariloxi-propanol-aminok egyes optikai izomerjeit négy alapvető módszer valamelyikével állítják elő. Ezek a következők: 1) optikailag aktív karbohsavakJ kai képzett savaddíciós sók frakcionált kristályosítása; 2) származék készítése optikailag aktív reagenssel, rezolvélás, és az eredeti vegyület regenerálása optikailag aktív alakban; 3) egyetlen optikai izomer szintézise optikailag aktív közbenső termékek alkalmazásával; 4) optikailag ’ aktív álló fázisokat alkalmazó oszlopkromatográfia. A fenti ismert módszerek alkalmazása a szakember számára nem jelent nehézséget.

Az (I) általános képletű vegyületek állatokon végzett biológiai vizsgálata azt mutatja, hogy vérnyomáscsök5 kentő hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók. A vérnyomáscsökkentő hatáson túlmenően az (I) általános képletű vegyületek értágító hatással, továbbá eltérő mértékű adrenerg alfa- és béta-receptor blokkoló hatással és szimpatomimetikus hatással is ren> delkeznek. A leírás egy későbbi részében részletezzük az alkalmazott farmakológiai vizsgálatokat és a biológiai aktivitás megítélésére használt kritériumokat. Az előnyös (I) általános képletű vegyületeknél különösen kedvezően találkoznak a fenti hatások, mellékhatásaik nem jelentő* sek vagy nincsenek, ezért kiváltképpen alkalmasak kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, például a magas vérnyomás csökkentésére.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatánál a következő állatkísérleteket alkalmaztuk:

' az izoproterenol-antagonizmus vizsgálata altatott kutyán,

191 670 intravénás kezelésnél (adrenerg béta-receptor hatás), spontán módon magas vérnyomású és DOCA-só adagolásával magas vérnyomásúvá tett patkány vizsgálata (vérnyomáSfcsökkentő hatás), angiotenzinnel fenntartott, ganglion-blokkolt patkány vizsgálata (értágitó hatás), 5 altatott patkány vizsgálata (alfa-adrenerg blokkolás) és különféle további állatkísérletes laboratóriumi modell' vizsgálata [v.ö.: Deitchman és munkatársai, Journal of Pharmacological Methods, 3, 311—321 (1980)].

Például két vizsgált (I) általános képletű vegyü- 10 let, a 2-{2-hidroxi-3-[2-(6-hidroxi-lH-indol-3-il)-l,l-dimetil-etil]-amino-propoxi}-benzonitril és a 2-{2-hidroxi- , 3-[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-l,l -dimetil-etilj-amino-propoxi}-benzonitril átlagosan 20 Hgmm-nél nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást patkányon 15 a fenti vérnyomáscsökkentő hatásvizsgálatok egyikénél, vagy' mindegyikénél, 30 mg/kg p.o. dózisban. Ezeknek a vegyületeknek a 3 mg/kg intravénás dózisa több mint 20%-kal csökkentette az átlagos artériás vérnyomást+ (az adagolás után 30 perc elteltével) az értágító hatás 20 vizsgálatánál.

A vérnyomáscsökkentő, értágító és/vagy adrenerg blokkoló hatás kifejtéséhez az (I) általános képletű vegyűletek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik hatékony, nem-toxikus mennyiségét adjuk be 25 szisztémásán: orálisan vagy parenterálisan. Hatékony mennyiségen olyan dózist értünk, amely kifejti a kívánt, fentebb részletezett farmakológiai hatást a kezelést igénylő emlősön, nem-kívánt mellékhatások nélkül.

Az alkalmazott dózis a kezelt személytől és a beadás 30 módjától függően általában 0,1 mikrogramm és 100 mg ; között van a kezelt egyed testsúlyának minden kilogrammjára vonatkoztatva. A hatékony dózis előnyös tartománya intravénás beadás esetén 0,1-0,5 mg/kg, orális beadás esetén pedig 0,5—5 mg/kg. 35

Az (I) általános képletű vegyületeket az A. reakcióvázlaton bemutatott általános eljárással állíthatjuk elő.

A képletekben Me. jelentése metilcsoport, Ac jelentése C₂H₃0₂ acetátion, R³ és R⁴ jelentése a fenti.

A találmány szerinti eljárás értelmében egy (III) álta- 40 lános képletű metoxilezett indolil-alkil-amint egy (IV) általános képletű fenoxi-epoxiddal reagáltatunk. A szintézisnek ez a lépése analóg a bucindolol előállításánál alkalmazott eljárással [4 234 595 és 4 314 943 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Kreigh- 45 baum és munkatársai, J. Med. Chem., 23 (3), 285-289 (1980)]. A kapott (II) általános képletű metoxilezett indol-analógot azonban az (I) általános képletű vegyületté kell alakítanunk a metoxiesoport lehasításával.

Ezt például bórtribromiddal végezzük diklórmetános 50 oldatban. A szakember számára nyilvánvaló azonban, hogy más szintézismódszerek is alkalmazhatók, amelyek hidroxilezett termékeket eredményeznek, például benziloxicsoporttal védett elővegyületek hidrogenolízisével.

A találmány természetesen ezekre az analóg eljárásokra 55 is kiterjed.

A (IV) képletű epoxiéter és a (111) általános képletű indolil-alkil-amin összekapcsolását úgy végezzük, hogy az epoxiétert oldószer távollétében vagy a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer jelenlétében a θθ megfelelő indolil-alkil-aminnal hevítjük. Katalizátorra vagy kondenzálószerre rendszerint nincs szükség. Alkalmas oldószer a 95 %-os etanol, azonban más olyan, a reakció szempontjából közömbös, szerves folyadékot is használhatunk oldószerként, amelyben a reakció- 55 komponensek oldódnak. Ilyen például a benzol, tetratidrofurán, dibutiléter, butanol, hexanol, metanol, dinetoxi-etán, etilénglikol stb. Az előnyös reakcióhőnérséklet: 60—200 °C.

A (III) és (IV) képletű vegyületeket különféle módzerekkel állíthatjuk elő, ezért az előállításuk nem korláozódik az alábbi eljárásra. A (IV) képletű fenoxi-epoxid előállítása érdekében az (V) képletű ciano-fenolt epiklórjridrinnel alkilezzük a B. reakcióvázlat szerint; azonban epibrómhidrint, káliumkarbonátot és dimetilformamidot :s alkalmazhatunk.

Jóllehet az (V) képletű ciano-fenol beszerezhető a kereskedelemből, ez a vegyület könnyen előállítható fonóiból a C. reakcióvázlat szerint.

A C. reakciővázlat értelmében fenolt a ReimerTiemann-reakció körülményei között formilezünk, majd a kapott szalicilaldehid-származékot oximon keresztül a kívánt (V) képletű szalicilsavnitrillé alakítjuk.

A (III) általános képletű indolil-alkil-amint Kreighbaum és munkatársai módszerével állíthatjuk elő (lásd a fentebb hivatkozott szabadalmi leírásokat és cikket). Jóllehet ezek az ismert eljárások más indolil-alkil-aminok előállítására is alkalmazhatók, amelyek nem szerepelnek kifejezetten a fenti anterioritásokban, a leírás egy későbbi részében ismertetjük néhány (III) általános kép.letű vegyület jellemző előállítását.

Végül jelentősége van annak, hogy az (I) általános képletű vegyűletek egyikét, a 2-{2-hidroxi-3-[2-(6-hidroxi-lH-indol-3-il)-l,l-dimetil-etil]-amino-propoxi)-benzonitrilt, amely a kémiai szerkezetét tekintve megfelel a 1 ucindololnak, (R³ és R⁴ jelentése metilcsoport az (I) rltalános képletben), felhasználtuk a bucindolol egyik legfőbb bomlástermékének az azonosítására. Ismeretes, f ogy az 5-ös helyzetű hidroxilcsoport kialakulásánál talán még fontosabb a 6-os helyzetű hidroxilcsoport kialakulása a triptamin-származékok szervezetben lejátszódó lebomlásánál [v.ö, Jepson és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta, 62, 91 (1962); Jaccarini és Jepson, Biochim. Riophys. Acta, 156, 347 (1968)]. Ez az ismeret felvetette annak lehetőségét, hogy a 6-os helyzetű hidroxilcsoport kialakulása a bucindololnál a szervezetben lejátszódó fontos reakció lehet. Ezt alátámasztotta az, hogy a találmány szerinti 6-hidroxi-indolil vegyület a tömegspektruma és ;a gázkromatográfiás vizsgálatnál mért retenciós ideje alapján megegyezik a bucindolol legfőbb tomlástermékével. Ezért a találmány szerint előnyösen a 2-{2-hidroxi-3-[2-(6-hidroxi-1 H-indol-3-il)-1,1 -dimetiletll]-amino-propoxi)-benzonitrilt állítjuk elő tisztított, gyógyászatilag elfogadljató alakban. ->

Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat a gyógyszerkészítésnél szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyek dózisegységet tartalmaznak. így előállíthatunk tablettákat, kapszulákat, porokat, granulátumot, emulziót, szuszpenziót stb.

A szilárd gyógyászati készítményekben a hatóanyag nemtoxikus gyógyászati vivőanyagokkal van összekeverve. Ilyen vivőanyagok például a következők: közömbös hígítószerek, mint kalciumkarbonát, nátriumkarbonát, laktóz, kalciumfoszfát vagy nátriumfoszfát; granuláló és szétesést elősegítő anyagok, mint kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, mint keményítő, zselatin vagy gumiarábikum; továbbá kenőanyagok, mint rr agnéziumsztearát, sztearinsav vagy talkum.

A tabletták lehetnek hevonat nélküliek vagy öninagá3

191 670 bán ismert módon bevonattal ellátottak, hogy ez utóbbi esetben késleltetett legyen a szétesés és a felszívódás a gyomor-bél traktusban, és ennek következtében hoszszabb ideig álljon fenn a gyógyászati hatás.

Parenterális beadásra alkalmas folyékony gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóit tartalmazó oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A gyógyászati célra alkalmas vizes szuszpenziók a hatóanyagon kívül egy, vagy több nem-toxikus, a gyógyszerkészítésnél szokásos, vizes szuszpenziók előállításánál használatos vivőanyagot tartalmaznak. Alkalmas vivőanyagok erre a célra például a következők: szuszpendálószerek, mint nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poii(vinil-pirrolidon), tragakant és gumiarábikum; diszpergáló vagy nedvesítőszerek, például a természetben előforduló foszfatidok, mint lecitin vagy polioxietilénsztearát.

Nemvizes szuszpenziókat úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszdióolajban vagy ásványolajban, például folyékony paraffinban szuszpendálhatjuk. A szuszpenziók tartalmazhatnak sűrítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetilalkoholt. A gyógyászati készítményekben szokásos édesítő és ízesítő szereket szintén hozzáadhatjuk a szuszpenzióhoz, hogy a gyógyászati készítmény elfogyasztható legyen. Ilyen édesítőszer például a szacharin, nátrium-ciklamát, cukor vagy a karamella. A készítmények tartalmazhatnak még más abszorbeáló szereket, stabilizáló szereket, nedvesítő szereket és pufferanyagokat is.

Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását és biológiai hatását az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A példák csupán a találmányt mutatják be, és semmilyen módon nem korlátozzák az oltalmi kört

A példákban megadott olvadáspont-értékeket nem korrigáltuk. A magmágneses-rezonancia spektrum (MMR) jellemzői a rész per millió dimenziójú (ppm) kémiai eltolódásra (δ) vonatkoznak az összehasonlító standardként alkalmazott tetrametil-szilánhoz (TMS) képest. A Η-MMR spektrum adatokban a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos terület a molekula adott funkciós csoportjában jelenlévő hidrogénatom számának felel meg. Az eltolódás a multiplicitást tekintve lehet széles szingulett, szingulett, multiplett vagy dublett. Az oldószer deutero-dimetilszulfoxid vagy deutero-kloroform.

Az infravörös spektrum (ÍR) jellemzésére csak az abszorpció hullámszámát adjuk meg cm^-1 dimezióban. Ezek az értékek jellemzik a funkciós csoportokat. Az infravörös spektrum felvételénél hígítószerként káliumbromidot használtunk.

Az elemanalízis értékeit súlyszázalékban adjuk meg,

A közbenső termékek előállítása

A. (111) általános képletű közbenső termékek: általános eljárás

I. példa

Metoxi-indol-3-il-(tercier-butil)-amin

15,2 ml lehűtött, 25%-os vizes dimetil-amin-oldathoz keverés és hűtés közben egymás után hozzáadunk 4

16,9 ml ecetsavat, 7,2 ml 3 %-os formaldehidet és 27 ml 95%-os etanolt. Az oldatot keverés közben 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk hűtőfürdő segítségével, miközben részletekben hozzáadunk 10,0 g (0,07 mól) megfelelő metoxi-indolt. A reakcióelegyet keverjük és fél óra alatt fokozatosan 30 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán át. A reakcióelegyet ezután 10—15 °C-ra hűtjük és 170 ml 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas elegyet Darco G-60 aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet bázikussá 1 esszük 245 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldat alkalmazásával, hűtés és keverés közben. A kapott barna, olajos csapadékot éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A 14 g barna, olajos maradékot átkristályosítjuk, például izopropiléterből és hexánból. Ilyen módon rendszerint barnás színű szilárd anyag alakjában kapjuk í. kívánt metoxi-gramint.

7,7 g (0,04 mól) megfelelő metoxi-gramin, 26,5 g (0,3 mól) 2-nitro-propán és 1,7 g (0,04 mól) nátriumhidroxid szemcsék elegyét 3-5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre Hűtjük, 10%-os ecetsavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot például izpprópilalkohol és viz'elegyéből átkristályosítva 3-(2-metíl-2-nitro-propil)-metoxi-indolt kapunk.

A kapott nitro-propil-indol, 4,2 g aktivált Raneyr ikkel és 80 ml 95 %-os etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. A hevítést megszüntetjük, amikor 85 %-os hidrazin-hidrát (7,8 g) és 8 ml 95 %-os etanol elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután további 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet tepároljuk, és az olajos maradékot például etilacetát és izopropiléter elegyéből kristályosíthatjuk. Ilyen módon a kívánt metoxi-indol-3-il-tercier-butil-amin terméket kapjuk.

II. példa

6-Metoxi-indol-3-il(tercier-butil)-amin

0,9 g (0,004 mól) 6-metoxi-gramin (amelyet 6-metoxiiudolból állítunk elő az I. példa szerinti módon), 3,0 g (0,034 mól) 2-nitro-propán és 0,19 g (0,005 mól) nátrurnhidroxid szemcsék elegyét 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt olajfürdőn, nitrogén atmoszférában, A hűtőn át dimetil-amin távozik. A kapott elegyet 25 °C-ra hűtjük, 0,47 ml jégecet 4,1 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó barna olajat kis mennyiségű izopropiléterből kristályosítjuk, dörzsölés és hűtés közben. A kivált szilárd anyagot szűrjük, hideg izopropiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 0,6 g barnás színű szilárd anyagot kapunk, amely izopropilalkohol és víz elegyéből átkristályosítva 0,52 g,(46%) 3-(2-metil-2-nitro-propil)-6-metoxi-indolt szolgáltat, op. 98-99 °C.

8,0 g (0,32 mól) a fentiek szerint előállított nitrovegyület és 4,2 g Raney-nikkel (amelyet vízzel és 95 %-os elanollal mostunk) 80 ml 95%-os etanollal készült szuszpenzióját keverés közben forraljuk visszafolyató

191 670 hűtő alatt. A külső hűtést megszüntetjük, és hozzácsepegtetjük 7,8 g 85%-os hidrazin hidrát és 8 ml 95 %-os etanol elegyét olyan ütemben, hogy a teakcióelegy enyhe forrásban legyen. Az adagolás befejezése után az elegyet további 2 órán át forraljuk visszafolyató 5 hűtő alatt, majd 25 °C-ra hűtjük. π Szűrés)és aflszűrlet' szárazra párlása után szirupszerű anyag marad vissza, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, az elúciót diklórmetán, metanol és tömény ammóniumhidroxid 90:10:1 arányú elegyével végezve. Az elkülö- W nített 2,9 g barnás színű szilárd anyagot (Op.: 125- .

128 °C) etilacetát és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,27 g (18%) 6-metoxi-indol-3-iltercier-butil-amint kapunk, op. 125-128 °C.

III. példa

Meioxi-indol-2dl-(tercier-butil)-amin (A (III) általános képletben R³ és R⁴ jelentése metilcsoport).

Az alábbi általános eljárás szerint 0,06 mól megfelelő 25 metoxi-indol-2-karbonsav, 2,0 g (0,17 mól) tionil-klorid és 130 ml vízmentes éter elegyét 12—18 órán át keverjük szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 150 ml vízmentes éterben felvesszük. Az 30 éteres oldathoz 90 ml éterben oldott 80 ml dimetilamint adunk. Az éteres reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk A szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 30—40%-os termeléssel kapjuk a metoxi-indol-2-karboxamidot. 35

A metoxi-indol-2-il-karboxamidot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot hozzácsepegtetjük 3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a 40 reakcióelegyet lehűtjük és kis mennyiségű vízzel, és híg nátriumhidroxid-oldattal elbontjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó olajat abszolút etanolban felvesszük, és kis feleslegben vett dimetilszulfáttal kezeljük. A kapott alkoholos 45 oldatot 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradék trimetilaminnal alkotott kvarterner só.

0,01 mól nyers kvaterner sót 2,0 g szemcsézett szilárd nátriumhidroxiddal és 15 ml 2-nitro-propánnal elegyí- 50 tünk, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában, A kapott sötét, sűrű elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, ecetsavval 6 körüli píl-értékig savanyítjuk, majd éterrel extraháljuk.

Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, víz- 55 mentes magnéziumszulfáton szárítjuk, a sötét maradékot pedig szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és diklórmetánnal hígítjuk. A diklórmetánt lepároljuk, a nyers terméket pedig izopropüalkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a 2-es helyzetben 60 2-metil-2-nitro-propil-csoporttal helyettesített metoxiindolt kapunk. Ha ezt a nitrovegyületet Raney-nikkellel és hidrazinnal redukáljuk az I. példában ismertetett eljárással, akkor a kívánt metoxi-indol-2-il-(tercier-butil)amint kapjuk. 65

IV. példa

Metoxi-indol-2-il-etil-amin * \ s*

Az alkalmazott eljárás lényegében a Bhat és Siddappa által leírttal azonos [J. Chem. Soc. (C), 1971, 178-181], A különféle metoxi-indol-2-karbonsav-észtereket (amelyek a kereskedelemből beszerezhetők vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő) lítium-alumínium-hidrides redukcióval éterben alakítjuk a megfelelő 2-hidroxi-metil-indol-származékká. Az indol-2-karbaldeiiidet ügy álh'tjuk elő, hogy 4 g 2-(hidroxi-metil)-metoxiindolt 250 ml diklórmetánban oldunk, 10 g aktivált mangándioxidot adunk hozzá és 20-30 órán át keveijük az elegyet szobahőmérsékleten. A reakció lefolyását 'ékony-rétegkromatográfíás vizsgálattal követjük, és a kiindulási 2-hidroxi-metil-indolra jellemző folt eltűnését ellenőrizzük. Szükség esetén további 2-3 g mangándioxidot adhatunk hozzá. A reakcióelegyet szűrjük, a isszamaradó mangándioxidot ismételten mossuk kevés friss diklórmetánnal. Az egyesített szűrletet szárazra pároljuk, a halványsárga szilárd anyag alakjában visszamaradó nyers metoxi-indol-2-karbaldehidet pedig átkristályosítjuk.

g metoxi-indol-2-karbaldehidet, 8 ml nitrometánt ί és 1 g ammóniumacetátot fél órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, az elkülönülő sötétvörös kristályokat szűrjük, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és etanolból kristályosítjuk. Az ilyen módon előállított nitro-vinil-metoxi-indolt lítium-alumínium-hidriddel éterben redukáljuk a kívánt metoxi-indol2-il-etil-aminná. A reakcióelegyet 10 órán át enyhén forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a lítium-alumínium-hidrid feleslegét elbontjuk. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot pedig alkalmas oldószerből kristályosítjuk. így a kívánt metoxi-indol2-il-etil-amint papjuk.

V. példa

Metoxi-indol-2-il-propil-amin

A IV. példában ismertetett eljárást módosítva 1 g megfelelő metoxi-indol-2-karbaldehidet 0,5 ml nitro(tánban négy csepp benzil-aminnal kezelünk, majd a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Álláskor a hideg reakcióelegyből sötétvörös kristályok válnak ki. Ezeket elkülönítjük, kevés éterrel mossuk, szárítjuk és etanolból kristályosítjuk. A kapott uitro-propenil-indolt lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a IV. példában ismertetett módon. A szilárd terméket kristályosítjuk, a folyadék alakjában elkülönített terméket pedig benzoilszármazékként azonosítjuk.

VI. példa

Metoxi-indol-3-il-etil-amin

V.ö.: Young, J. Chem. Soc., 1958, 3493-96. A szintézisnél metoxi-indol-3-aldehidből indulunk ki. Ezek s vegyületek vagy beszerezhetők a kereskedelemből, \ agy a szakirodalomból ismert módszerekkel előállíthatok. A IV. példában körvonalazott eljárást alkalmazva, 5

-5191 670 egy megfelelő metoxi-indol-3-karbaldehidet nitro-metánnal kondenzálunk, katalizátorként ammóniumacetátot használva. Álláskor a hűtött oldatból fokozatosan sötétvörös kristályok válnak ki, amelyek benzolból vagy metanolból átkristályosíthatók. A képződő 3-(nitro-viniJ)metoxi-indolt lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a fentebb leírtak szerint. Ilyen módon a kívánt metoxiindol-2-il-etil-amint kapjuk.

VII. példa

Metoxi-indol-3-il-propil-amin g megfelelő metoxi-indol-3-karbaldehid, 10 ml nitroetán és 1 g ammóniumacetát elegyét 30 percig hevítjük vízfürdőn, miközben időnként összerázzuk a reakcióelegyet. Lehűtés után a kristályokat szüljük, 2X50 ml forró vízzel mossuk és metanolból kristályosítjuk. A kapott 3-(2-nitro-propenil)-metöxi-indolt a fentebb leírt módon redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel a kívánt 3-(2-amino-propil)-metoxi-indollá.

Β. (IV) képletű közbenső termékek előállítása

VIII. példa

2-[(2,3-Epoxi)-propoxí\-benzonitril

25,0 g (0,21 mól) 2-ciano-fenol, 117 g (0,26 mól) epiklórhidrin és 10 csepp piperidin elegyét 2 órán át keveijük olajfürdőn 115—120 °C-on. Az elegyet ezután 90 °C hőmérsékleten és 30 torr nyomáson bepároljuk, ilyen módon eltávolítva a reagálatlan epiklórhidrint. A maradékot toluollal hígítjuk és kétszer szárazra pároljuk, hogy az illékony anyag utolsó nyomait is kiűzzük. A visszamaradó olajat 263 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és ezt az oldatot 1 órán át keverjük 40—50 °C-on 263 ml ί n nátriumhidroxid-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk, a visszamaradó olajat egyesítjük a vizes fázissal. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 36,6 g (100%) olajat kapunk, amely lassan viaszos szilárd anyaggá kristályosodik. Ezt a közbenső terméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk az (1) általános képletű vegyületek előállításához.

IX. példa

2-[(2,3-Epoxi)-propoxi]-4-metoxi-benzonitril

A szükséges 5-metoxi-szalicilaldehidet 4-metoxi-fenolból állíthatjuk elő a Reimer—Tiemann-eljárás segítségével, amelyet a szakirodalom részletesen ismertet [például Kappe és munkatársai, Arch. Pharm., 308 (5), 339 (1975)]. A kiindulási szalicilaldehid 0,005 mól mennyiségét tartalmazó, 6 ml piridinnel és 6 ml abszolút etanollal készült oldathoz 0,4 g (0,02 mól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó szürke szirupot pedig 50 ml vízzel keverjük, és a szuszpenziót dekantáljuk. A visszamaradó 6 üveges anyaghoz 10 ml vizet adunk és 5 °C-ra hűtjük. Szűréssel mintegy 1,2 g nyers szilárd anyagot különítünk el, amelyet 25 ml, 50% etiléiért tartalmazó izopropiléterben felveszünk. Az éteres oldatot szűrjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel (Darco G 60) és Celite szűrési segédanyaggal kezeljük, szüljük és vákuumban bepároljuk. A viaszos anyagot etiléter és Skelly B elegyéből átkristályosítva a megfelelő benzaldehid-oximot kapjuk.

0,002 mól oxim és 1,02 g (0,01 mól) ecetsavanhidrid elegyét 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 25 °C-ra hűtjük. 50 ml vizet adunk hozzá, majd 20%-os nátriumhidroxidot csepegtetünk az elegyhez pH = 10 érték eléréséig. A létrejött szuszpenziót 20 órán át keverjük 25 °C-on annak érdekében, hogy az esetleg jelenlévő acetát észtert a kívánt fenol-származékká hidrolizáljuk. A pH-t 2 körüli értékre állítjuk be 6 n sósav-oldat segítségével, a kapott elegyet 40 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist leválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és 65 °C hőmérsékleten és 70 torr nyomáson bepároljuk. Barnás szirup marad vissza, amely főként az acetát észterből áll. A szirupot tovább hidrolizáljuk 7 ml metanol, 7 ml víz és 0,1 g szilárd nátriumhidroxid elegyében 25 °C-on 3 órán át, majd a metanolt lepároljuk 60 °C hőmérsékleten és 70 torr nyomáson. A vizes maradékot 0,5 n sósav-oldattal hígítjuk. Ekkor csapadék vá'ik ki, amelyet izopropiléterből átkristályosíthatunk. Szárítás után a kívánt benzonitril közbenső terméket kapjuk.

0,015 mól 2-hidroxi-5-metoxi-benzonitril, 4,2 g (0 03 mól) finomra porított vízmentes káliumkarbonát és 140 ml dimetilformamid elegyét 15 percig keverjük 50 °C-on. 2,8 g (0,02 mól) epibrómhidrint adunk hozzá egyszerre, és a keverést 3 napig folytatjuk. A reakcióelegyet 1 liter nátriumklorid-oldatba öntjük, és a kapott szuszpenziót 3 órán át keveijük 0—5 °C-on. Szűrjük, a szú'röpogácsát vízzel mossuk, és a kapott nyers közbenső terméket levegőn szárítjuk, majd további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

Az (I) általános képletű termék előállítása

1. példa

Általános eljárás: 2-{2-hidroxi-3-[(hidroxi-indolil)alkil-amino]-propoxi}-benzonitril

Egy kiválasztott (III) általános képletű metoxi-indolilalkil-amint ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben vett (IV) képletű epoxi-propoxi-benzonitrillel elegyítünk, és a reagáltatást vagy úgy végezzük, hogy a reakciókomponensek oldatát 18-24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, vagy az oldószer nélküli elegyet hevítjük 120-130 °C-on 0,5—2 órán át. Abban az esetben, ha a (III) és (IV) képletű vegyületet oldószerben forraljuk, rendszerint etanolt vagy toluolt használunk oldószerként. Egyes esetekben előnyös, ha a reakció lefolyását vékony-rétegkromatográfiás vizsgálattal követjük, és addig adunk a reakcióelegyhez további (IV) képletű epoxidot, amíg a (111) általános képletű indolil-amin teljes mennyisége el nem reagált. A reakció befejeződése után az elegyet szárazra pároljuk, s a maradékot mosás után vagy nyersen használjuk fel a következő reakció-61

191 670 lépéshez, vagy pedig további tisztításnak vetjük alá kristályosítással, illetve átkristályositással, akár mint bázist, akár mint alkalmas savaddíciós sót.

A (II) általános képletű metoxi-indolil vegyület diklórmetánnal készült oldatához nitrogén alatt, keverés 5 közben, 0-10 °C-on hozzácsepegtetünk 1 n diklórmetános bórtribromid-oldatot, többszörös feleslegben véve a bórtribromidot. Ezután a reakcióelegyet 6-8 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A bórtribromid feleslegét elbontjuk oly módon, hogy az elegyet lehűtjük, és feles-; 10 legben vett vizet csepegtetünk hozzá. A nyers termékként kapott (I) általános képletű vegyület hidrogénbromidsóját többféleképpen is feldolgozhatjuk, egyébként önmagában ismert módon, például átkristályosítással, a bázis felszabadításával és tisztításával, a bázis15 felszabadításával, majd eltérő savaddíciós sóvá alakitásával stb.

A fentebb ismertetett általános eljárás alapján a szakember könnyen előállíthat bármilyen (1) általános képletű vegyűletet. 20

2. példa

2-{2-Hidroxi-3-[2-( 6-metoxi-lH-indol-3-il)· 25 l,l-dimetil-etil]-amino-propoxi}-benzonitril

2,6 g (0,012 mól) 6-metoxi-índol-3-il-(tercier-butil)amin (amelyet a II. példa szerint állítunk elő), 2,1 g (0,012 mól) 2-[(2,3-epoxi)-propoxi]-benzonitril (ame- 30 lyet a IX. példa szerint állítunk elő és 100 ml abszolút etanol elegyét 20 órán át keveijük visszafolyató hűtő alatt. További 0,21 g epoxidot adunk hozzá, és a forralást 4 órán át folytatjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot pedig izopropilalkohollal trituráljuk a 35 kristályosodás megindítása céljából. A terméket szűrjük, hideg izopropilalkohollal mossuk és levegőn szárítjuk.

4,0 g (85 %) (II) általános képletű metoxi-vegyületet kapunk, op. 145-146 °C, amelyet közvetlenül használunk fel a következő reakciólépéshez. 40

1,5 g (0,004 mól) metoxi-indol-vegyület (amelyet a fentiek szerint állítunk elő) 225 ml diklórmetánnal készült oldatát 5-10 °C-on keverjük nitrogén atmoszférában, miközben 15,3 ml (0,015 mól) diklórmetános IM bórtribromid-oldatot csepegtetünk hozzá. Azadago- 45 lás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakció-¹elegyet 6 órán át keveijük 25 °C-on, majd 5—10 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetünk 47,5 ml vizet. Az elegyet dekantáljuk, a visszamaradó, gumiszerű anyagot vízzel kétszer mossuk. Ezt a nyers hidrogénbromidsót 50 ml 50 vízben melegen oldjuk, az oldathoz aktív szenet (Darco G-60) adunk, 25 °C-ra hűtjük, és tömény ammóniumhidroxid-oldattal pH = 8 értékig lúgosítjuk. 1,2 g barna, amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (230—400-as szitaméretű, 60-as szilika- 55 gél, EM reagens), közepes nyomású rendszerben, kloroform, metanol és tömény ammóniumhidroxi 90:10:1 arányú elegyének alkalmazásával. Az ilyen módon kapott terméket kis mennyiségű 95 %-os etanolból kristályosítjuk. Víz fokozatos hozzáadására 1,03 g (71%) θθ kívánt (I) általános képletű 6-hidroxi-indolt kapunk barna szilárd anyag alakjában, op. 90-94 °C.

Analízis a C₂₂H_2SN₃O₃ · 1/3H₂O képlet alapján: számított.C 68,56%, H6,67%, N 10,90%, H₂O 1,54%; talált: C 68,69%, H6,68%, N 10,68%, H₂O 1,80%. θθ

MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid): 0,98 (6 szingulett), 2,70 (4, multiplett), 3,30 (2, széles szingulett), 3,83 (1, multiplett), 4,11 (2, dublett, 5,8 Hz), 5,00 (1 széles szingulett), 6,65 (3, multiplett), 7,20 (3, multiplett), 7,60 (2, multiplett), 8,71 (1, széles szingulett), 10,35 (1, széles szingulett).

Infravörös spektrum (káliumbromid): 760, 800,1260, 3 290, 1450, 1495, 1600, 1630, 2230 és 3300 cm^-1.

3. példa

2-{2-Hidroxi-3- [2-(5 -hidroxi-lH-indol-3-iljl,l-dimetil-etil]-amino-propoxi}-benzonitril

2,7 g (0,0125 mól) 5-metoxi-indol-3-il-(tercier-butil)amin (amelyet 5-metoxi-indolból állítunk elő az I. példában megadott módon), 2,2 g (0,0125 mól 2-[(2,3-epoxi)j ropoxij-benzonitril és 20 ml aceton elegyét 0,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az acetont ezután kiforraljuk, az olajos maradékot pedig 2 órán át tartjuk . 100 C-on. 20 ml izopropilalkoholt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml éténél hígítjuk, és keverőbottal való dörzsöléssel segítjük elő a; kristályosodást, 4,7 h (96%) fehér port kapunk. Op.: 119-124 °C. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat során (kloroform és metanol 9 :1 arányú elegye) egyetlen foltot kapunk, Rf= 0,25. Ezt a nyers metoxi-vegyü. letet közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez, vagy tisztításnak vethetjük alá a hidrokloriddá történő alakítás útján. Ez utóbbi esetben a nyers vegyüli t acetonitriles oldatát etanolos sósavval kezeljük, a nyers hidrokloridot pedig butanon és 95 %-os etanol 20 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A szürkésfehér por 164-166 °C-on olyad.^z »

Analízis a C₂₃H₂₇N₃O₃ · HCl képlet alapján: számított:C 64,25%, H6,56%, N9,77%; talált: C 64,14%, H6,54%, N9,68%.

A 2. példában ismertetett bórtribromidos metoxicsoporthasitási módszert használva, azonban a fentiek /szerint előállított (II) általános képletű 5-metoxi-indol közbenső terméket alkalmazva, a kívánt (I) általános képletű 5-hidroxi-indolt kapjuk hidrogénbromid-só alakjában. A tiszta hidrogénbromid-só sárgás por, op. 219— 221 °C.

Analízis a C₂₂H₂₅N₃O₃ · HBr képlet alapján: számított:C 57,40%, H5,70%, N9,13%; talált: C 56,90%, H5,67%, N 9,45 %.

MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid): 1,32 (6, szingulett), 3,08 (2, multiplett), 3,36 (2, multiplett), :4,30 (3, multiplett), 5,90 (1, széles szingulett), 7,10 (6, multiplett), 7,71 (2, multiplett), 8,55 (3, széles szingulett), 10,95 (1, széles szingulett).

Infravörös spektrum (káliumbromid): 750, 800,1265, 1290, 1455, 1495, 1580, 1600, 2230 és 3300 cm^-1.

A megfelelő (III) általános képletű metoxi-indolilalíil-aminból és (IV) képletű epoxi-propoxi-benzonitrilből kiindulva további (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.

A biológiai hatás kiértékelése

Az alábbi biológiai hatásvizsgálatokat alkalmaztuk az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásának kiértékelésére.

-7191 670

4. példa

Az adrenerg béta-receptor blokkoló szerektől eltérő vérnyomáscsökkentők hatékonyságát általában spontán módon magas vérnyomású patkányon határozzák meg. A vizsgált állatok vérnyomását a vegyületek 30—100 mg/kg orális dózisának beadása előtt, majd azt követően 2 és 4 órával mértük. Az egyes vérnyomásmérésekkel egyidejűleg a pulzusszámot is meghatároztuk. Ha egyetlen dózis beadása után 2 vagy 4 órával a vérnyomás 15-20 Hgmm értékkel csökkent, kérdésesnek tekintettük az illető vegyület vérnyomáscsökkentő hatását. Ennél nagyobb mértékű csökkenés esetén a vegyületet aktívnak, címéi kisebb mértékű csökkenés esetén pedig inaktívnak tekintettük.

5. példa

A vérnyomáscsökkentő anyagok hatékonyságának meghatározására szolgáló további hasznos vizsgálatnál DOCA-só segítségével magas vérnyomásúvá tett patkányokat használunk. Az állatok magas vérnyomását a következőképpen váltjuk ki: a Sprague-Dawley törzsbe tartozó, közelítőleg 90 g testsúlyú hím patkányokat egyenként ketrecekben tartottuk egy ötnapos előkezelési időszakban, miközben szabadon hozzájuthattak a táplálékhoz és az ivóvízhez. Ezután az ivóvizet l%*os nátriumklorid-oldattal helyettesítettük. A háromhetes kezelés során a patkányoknak összesen 10 szubkután injekciót adtunk. Egy-egy alkalommal 10 mg DOCA-sót (dezoxikoriikosztcion-acctát) fecskendeztünk be 0,2 ml elegyben szuszpendálva (0,25% Tween 80 és 0,125% karboxi-meti! cellulóz normál nátriumklorid-oldatban). Az utolsó befecskendezés után az 1%-os nátriumkloridoídatot desztillált vízzel váltottuk fel, és a vegyületek vizsgálatát ] hét múlva kezdtük cl.

Magához a vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálatához olyan, nem éheztetett állatokat választunk ki, amelyeknek magas a szisztolés vérnyomása (160 Hgmm feletti). A vizsgált vegyületeket 30-100 mg/kg dózisban adjuk be orálisan ezeknek az állatoknak, s a vérnyomást mérjük a beadás előtt, majd azt követően 4 órával. A vizsgálat ideje alatt az állatokat ketrecekben tartjuk, táplálékot és ivóvizet nem adunk nekik, és összegyűjtjük a vizeletet a 4 óra alatt. Minden egyes vérnyomásmérésnél a pulzusszámot és a testsúlyt is meghatározzuk. Ha a vegyületek beadása után 4 órával a vérnyomás 15-20 Hgmm értékkel csökken, a vérnyomáscsökkentő hatás kérdéses. Enné! nagyobb vérnyomáscsökkenés esetén a kérdéses vegyületet aktívnak, kisebb mértékű csökkenés esetén inaktívnak tekintjük.

6. példa

A vérnyomáscsökkentés közvetlen értágításon alapuló részének meghatározására fenntartott angiotenzin II-vel rendelkező, ganglionblokkolt patkányokat használunk fel. A vérnyomás százalékos változását narkózisban lévő patkányokon mérjük, 30 perccel a vizsgált vegyületek intravénás beadása után. A vizsgált vegyületeket 3 mg/kg dózisban fecskendezzük be intravénásán. Az aktivitás alsó határának azt tekintjük, ha a beadás után 30 perccel a vérnyomás mintegy 10%-kal csökken. Ennél 8 nagyobb mértékű vérnyomáscsökkenés esetén a vegyületet aktívnak, kisebb mértékű csökkenés esetén inaktívnak tekintjük.

7. példa

Narkózisban lévő kutyáknak 3 perc alatt adjuk be intravénásán a vizsgált vegyületet, s a beadást megelőzően, majd 15 perccel utána mérjük az adott dózisú izoproterenollal kezelt állatok diasztolés vérnyomását és pulzusszámát. Kanült vezetünk be a combartéria és véna egyik ágába a vérnyomás regisztrálása céljából, és a fiziológiás sóoldatban oldott hatóanyagok beadására. A nyak középső részén mindkét oldalon átvágjuk a bolygóidegeket, és a kutyákat gépi úton lélegeztetjük Harvard-féle légzőkészülék segítségével, szobalevegő felhasználásával. percenként 20 légzésszámmal és 20 ml/kg belélegeztetett levegőmennyiségével, A pulzusszámot r nyomásimpulzussal vezérelt kardiotachométerrel ellenőrizzük. Az összes mérést Beckman R-612 írószerkezetlel regisztráljuk. A vizsgált vegyület hatását abban az összegzett dózisban (mikrogramm/kg) fejezzük ki, amely 50%-bán gátolja az isoproterenollal kiváltott reakciót.

8. példa

Hím Wistar patkányokat uretán és kloraláz együttes intraperitoneális beadásával narkózisba viszünk. Ezután klórizondamint fecskendezünk a hashártyaűrbe, hogy ganglionblo.kkolást hozzunk létre. Kanült vezetünk az egyik combartériába a vérnyomás és a pulzusszám ellenőrzése céljából, és a vegyületeket két combvénába bevitt kanülön keresztül adagoljuk. Csövet vezetünk a légcsőbe, és hagyjuk, hogy a patkányok spontán módon lélegezzenek. A vizsgált vegyület intravénás beadása előtt és 15 perccel utána az állatoknak adott dózisban fenilefrint adtunk, és feljegyeztük a vérnyomás változását. Az adatok grafikus ábrázolásával görbéket kaptunk, amelyek összefüggést mutatnak a beadott dózis és a kiváltott hatás között. A görbékről interpolálással meghatároztuk azt a fenilefrin dózist, amely a vérnyomás 50 Hgmm értékű növeléséhez szükséges (ED₅₀). A vizsgált vegyület beadása előtti ED₅₀ értéket elosztva a vizsgált vegyület beadása utáni ED₅₀ értékkel megkapjuk a dóziseltolódásakat.

Claims

1. Eljárás az (I) általános .képletű vegyület. ahol R³ésR⁴ jelentése, egymástól függetlenül, 1—4 szénatomos alkilcsoport, és a fenoxi-propanol-amino-alkil oldallánc az indolgyűrű 2-es vagy 3-as gyűrűtagjához kapcsolódik, az indolgyűrű hidroxilcsoportja pedig az indolgyűrű 5-ös vagy 6-os helyzetű gyűrűtagjához kötődik, és savaddíciós- sói előállítására, aízal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű indolil-alkil-amint, ahol R³ és R⁴ jelentése a fenti, Me jelentése metilcsoport, a (IV) képletű fenoxi-epoxiddal reagáltatunk, a kapott (II) általános képletű vegyület metoxiesoportját elbasítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve.

191 673 hogy a (III) és (IV) képletű vegyület reagáltatását közömbös szerves oldószerben végezzük.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) és (IV) képletű vegyületek reagáltatását a reakciókomponensek elegyének hevítésével végezzük. 5

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület metoxicsoportjának elhasítását bórtribromiddal diklórmetánban végezzük.

5. Eljárás különösen vérnyomáscsökkentő hatású 10 gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol

R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal/anyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 2-{2-hidroxi-3[2- (6-hidroxi-1 H-indol-3-il - (1, l-dimetil-etil]-amino-propoxi}-benzonitrilt alkalmazunk.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 2-{2-hidroxi-3í2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il-(l,l-dimetil-etil]-amino-prop□xij-benzonitrilt alkalmazunk.

3 lap, képlet skkel • - - —— I

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető

Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari és Sokszorosító Kisszövetkezet