Compositions à combinaison d'un agent antiphlogistique et d'un agent antiarthritique La présente invention concerne de nouvelles et intéressantes combinaisons d'agents antiphlogistiques
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également antiphlogistiques), ainsi que leurs formes tautomères, que l'on peut représenter par les formules de structures générales qui suivent :
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dans laquelle X représente un groupe oxo (=0) ou imino (=NH) et ARYL représente un radical 2-thiényle, 3-thiényle
ou un groupe de la formule
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou du fluor, avec la condition que R ne peut représenter un substituant ortho-fluoro lorsque X représente un groupe imino.
La.portée de l'invention s'étend aussi aux
sels cationiques pharmaceutiquement acceptables des agents anti-arthritiques susmentionnés, lorsque X représente un groupe oxo. De tels sels pharmaceutiquement acceptables intéressants sont ceux avec les cations
de métaux pharmaceutiquement acceptables. Les cations de métaux préférés sont ceux qui proviennent des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium et des métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium et le calcium, bien que des formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc, le fer et, plus particulièrement, le cuivre, conviennent également aux fins de la présente invention.
Les agents antiphlogistiques (anti-inflammatoires) non stéroldes que l'on peut utiliser dans les
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sont ceux qui sont des inhibiteurs de la prostaglandinesynthétase et englobent les substances qui suivent :
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Les agents antiphlogistiques non stéroldes généralement utilisés que l'on peut mettre en oeuvre dans les nouvelles compositions conformes à la présente invention manifestent le phénomène connu sous le nom d'interférence avec une substance médicamenteuse ou un antagonisme vis-à-vis d'une substance médicamenteuse.
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médicamenteuse peut interférer sur les effets antiphlogistiques d'une seconde substance médicamenteuse
de la combinaison. Il en résulte que l'activité de la combinaison des deux substances médicamenteuses ne parviendra jamais à atteindre la somme algébrique des actions de chacune des substances médicamenteuses individuelles. Il a été découvert à présent que la combinaison d'un agent antiphlogistique (anti-arthritique) tel que décrit et défini à la page 2 du présent mémoire et d'un agent antiphlogistique non stérolde connu, produisait un réel effet antiphlogistique supplémentaire imprévisible.
Un avantage distinct de la présente invention réside dans les larges limites entre lesquelles on peut utiliser les agents antiphlogistiques tout en conservant leur effet de potentialisation. Par exemple, la proportion de l'agent anti-arthritique précédemment défini par rapport à l'agent antiphlogistique non stérolde peut varier de 100:1 à 1:100 parties en poids, bien que les limites préférées ne soient pas aussi larges et fluctuent de
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nouvelles compositions à effet de potentialisation suivant la présente invention étaient extrêmement intéressantes pour porter remède aux inflammations et pour inhiber les altérations des articulations chez des mammifères, lorsqu'on les administrait en quantités qui varient d'environ 1 mg à environ 250 mg par kilo de poids du corps et par jour. La dose quotidienne préférée pour l'obtention de résultats optimaux fluctue d'environ 5 mg à environ 100 mg par kilogramme de poids du corps et
par jour et on utilise des doses unitaires telles que l'on administre un total d'environ 0,35 g à environ 7,0 g de la composition à effet de potentialisation à un sujet d'un poids corporel d'environ 70 kg en l'espace de
24 heures. Cette dose quotidienne peut être adaptée
en vue d'obtenir la réponse thérapeutique optimale.
Par exemple, on peut administrer quotidiennement plusieurs doses subdivisées, ou bien on peut proportionnellement réduire la dose comme indiqué par les exigences de la situation thérapeutique. Un avantagé décidassent pratiqua de la présente invention réside dans le fait que l'on peut administrer les nouvelles compositions de n'importe quelle manière commode, comme par la voie orale, intraveineuse, intramusculaire, topique, intra-articulaire ou sous-cutanée.
On obtient des compositions conformes' la présente invention, qui possèdent l'adaptabilité, la stabilité et la limpidité nécessaires pour l'administration par la voie parentérale et aussi intra-articulaire,
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tout particulièrement bien la glycérine, le propylèneglycol et les polyéthylène-glycols. Les polyéthylèneglycols sont constitués d'un mélange de polyéthylèneglycols non volatils, normalement liquides, qui sont solubles à la fois dans l'eau et dans les liquides organiques et qui possèdent des poids moléculaires qui fluctuent d'environ 200 à 1500. Bien que la quantité
du véhicule susmentionné dissous dans la combinaison puisse varier de 0,10 à 10,0 % en poids, il est préférable que la quantité que l'on en utilise fluctue d'environ 3,0 à environ 9,0 % en poids. Bien que l'on puisse avoir recours à divers mélanges des polyéthylène-glycols non volatils susmentionnés, il est préférable d'utiliser
un mélange de polyéthylène-glycols possédant un poids moléculaire qui fluctue d'environ 200 à environ 400.
En plus des compositions actives, les solutions parentérales conformes à la présente invention peuvent également contenir divers conservateurs que ?.'on peut utiliser aux fins d'empêcher toute contamination bactérienne et fongique. Les conservateurs que l'on peut utiliser à ces fins sont, par exemple, le chlorure de
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le chlorure de benzalconium, l'alcool phénéthylique, l'éther p-chlorophényl-a-glycérolique, les méthyl- et propyl-parabens et le thimérosal. A titre pratique,
il est également commode d'avoir recours à des antioxygènes. Comme anti-oxygènes qui conviennent, on peut citer, par exemple, le bisulfite de sodium, le métabisulfite de sodium et le formaldéhyde sulfoxylate de sodium. De manière générale, on utilise des concentrations en anti-oxygène qui fluctuent d'environ 0,05 à environ 0,2 %.
En vue de l'injection par la voie intramusculaire, la concentration préférée de la composition
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finies. Elles sont également adaptées à l'administration par la voie intraveineuse à l'état dilué dans de l'eau ou dans des diluants utilisés en vue de la thérapie
par la voie intraveineuse, comme le glucose isotonique, en quantités appropriées. En vue de l'administration par la voie intraveineuse, des concentrations initiales descendant jusqu'à environ 0,05 à 0,25 mg de composé actif/ml donnent toute satisfaction. Pour l'usage intra-articulaire, dans le cas de grosses articulations comme le genou, on peut utiliser d'environ 2 à environ
20 mg de composé actif par articulation et par semaine,
et on peut avoir recours à des dosages proportionnelle- ment plus faibles pour d'autres articulations plus
petites.
Les combinaisons à effet de potentialisation suivant la présente invention peuvent aussi s'administrer par la voie orale, par exemple avec un diluant inerte
ou avec un véhicule comestible assimilable, ou bien on
peut les enfermer dans des gélules en gélatine à enve- loppe dure ou molle, ou bien on peut les comprimer en- comprimés, ou bien on peut les incorporer directement
aux aliments qui composent le régime alimentaire.
En vue de leur administration thérapeutique par la voie orale, les compositions peuvent être additionnées d' excipients et s'utiliser sous la forme de comprimés,
de pastilles, de dragées, de capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, d'hosties médicamenteuses et analogues. De telles compositions et leurs préperations doivent contenir au moins 0,1 % d'ingrédients actifs.
Le pourcentage des compositions et préparations peut,
bien évidemment, varier et peut commodément fluctuer
entre environ 2 % et environ 60 % du poids de l'unité.
La quantité des ingrédients actifs dans des compositions thérapeutiquement intéressantes de ce genre est telle
que l'on en obtienne une dose appropriée. Les compositions ou préparations préférées suivant la présente invention sont confectionnées de façon qu'une dose unitaire à administrer par la voie orale contienne d'environ
50 à 250 mg de composé actif.
Les tablettes, dragées, pastilles, pilules, gélules et analogues peuvent contenir les ingrédients qui suivent : un liant, comme la gomme adragante, la gomme d'acacia, l'amidon de mais ou la gélatine; un excipient, tel que le phosphate dicalcique; un agent de désintégration, tel que l'amidon de mais, l'amidon de pomme-de-terre, l'acide alginique et analogues; un
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édulcorant, tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine et on peut aussi y ajouter un agent d'aromatisation, comme l'essence de menthe poivrée, l'essence de wintergreen ou l'essence de cerise. Lorsque la dose unitaire se présente sous la forme d'une gélule, elle peut contenir, en plus des matières du type ci-dessus décrit, un véhicule liquide, tel qu'une huile grasse. Diverses autres matières peuvent être présentes, comme des matières d'enrobage ou des matières destinées à modifier autrement la forme physique de la dose unitaire. Par exemple, les comprimés, les pilules ou les gélules peuvent s'enrober de shellac, de sucre ou de ces deux produits à la fois.
Un sirop ou un élixir peut contenir les composés actifs, du saccharose à titre d'agent édulcorant, des méthyl- et propyl-parabens à titre de conservateurs, un colorant et un agent d'aromatisation, comme l'essence de cerise ou l'essence d'orange. Bien évidemment, n'importe quelle matière utilisée pour la préparation des doses unitaires doit être de pureté pharmaceutique et être sensiblement atoxique en les quantités où on l'utilise.
L'activité antiphlogistique des nouvelles compositions à effet de potentialisation suivant la présente invention a pu être démontrée par le test
de l'arthrite induite à l'adjuvant chez le rat, de la manière suivante.
Les animaux qui composaient des groupes de trois rats Royal Hart, de la souche Wistar, pesant chacun 200 + 10 g, ont reçu une injection intradermique dans la patte arrière droite d'adjuvant de Freund
(bacilles de la tuberculose humaine séchés dans un véhicule constitué d'une huile minérale) à la dose
de 2 mg/kg de poids corporel. On a administré les compositions soumises à l'essai par la voie orale dans
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fois par jour, des jours 0 à 13 après l'administration de l'adjuvant de Freund. On a traité des rats servant de témoins d'une manière similaire, mais en ne leur administrant que le véhicule à base d'amidon seulement. Les 14e, 21e, 28e et 35e jours après l'administration de l'adjuvant de Freund, on a mesuré le diamètre de
la patte ayant subi l'injection (lésion primaire)
à l'aide d'un micromètre. On a estimé le volume des pattes enflammées à partir de ces mesures et on a expriaé les résultats sous forme de pourcentage d' inhibition du gonflement, en comparaison aux animaux servant de témoins. En même temps, on a observé les autres endroits enflammés, comme les oreilles, les pattes et la queue (lésions secondaires) et on a évalué chaque rat quant aux degrés d'inflammation et de gonflement qui se manifestaient. On a basé l'évaluation sur une échelle de 0 à 24 où 0 représente l'absence totale de nodules arthritiques induits et où
24 représente le degré maximal d'inflammation possible. On a ensuite calculé l'évaluation moyenne pour chaque groupe d'animaux traités et on a exprimé les effets
de chaque composé soumis à l'essai sous forme de pourcentage d'inhibition de l'évaluation témoin.
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de tests ou essais effectués avec les compositions suivant la présente invention et avec des agents anti-
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combinaison. Tous les tests ont été répétés plusieurs fois. Chaque groupe de traitement représente un total de 18 rats. Chaque groupe témoin ayant reçu l'adjuvant de Freund était constitué de 36 rats et chaque groupe témoin n'ayant pas reçu l'adjuvant de Freund était composé de 9 rats.
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les significations ci-après :
D.M. = dose de substance médicamenteuse G.P.C.= gain de poids du corps
L.P. = lésion primaire
L.S. = lésion secondaire.
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adjuvant est une maladie organique spécifique du rat qui présente des similitudes intéressantes avec la polyarthrite chronique évolutive. De manière plus spécifique, l'histologie des deux maladies en question porte une ressemblance remarquable comme montré par C. M. Pearson et coll., Am. J. Pathol. 42, 73 (1963).
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a classé la polyarthrite induite à l'adjuvant comme une maladie déformante et estropiante de manière permanente., résultant d'une formation de tissu conjonctif diffus autour de certaines articulations sensibles chez le rat. Zahiri et coll., Can. Med. Ass. J. 101, 269 (1969) ont montré que le gonflement fusiforme des articulations distales était associé à un oedème, une congestion et
une synovite comprenant la formation de pannus, manifestations qui toutes précèdent la destruction finale de l'os et du cartilage. Au surplus, Zahiri et coll. indiquent que la destruction du cartilage dans l'articulation est due à un pannus invasif qui prend son origine dans la synovie marginale et s'étend en travers de la surface articulaire de façon à l'éroder. Lorsque des agents antiphlogistiques non stéroldes, comme l'indométhacine, inhibent le gonflement de la patte arthritique, gonflement qui est composé d'infiltrats cellulaires inflammatoires, on a également montré qu'ils empêchaient la détérioration de l'articulation et de l'os. Voir S. Wong et coll.,
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et coll., Agents & Actions 4, 364 (1974). D'une manière similaire, l'inhibition du progrès de l'arthrite dans
les pattes de rats traités par les composés et compositions conformes à l'invention réduit également la détérioration associée de l'articulation.
La présente invention sera à présent décrite plus en détail en se référant aux exemples spécifiques qui suivent mais qui ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1
Benzoylacétonitrile
Le benzoylacétonitrile est un composé qui peut se préparer de la manière décrite par Dorsch et coll.,
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Le (p-fluorobenzoyl)-acétonitrile est un composé qui peut se préparer selon le procédé décrit par Pihl et coll., Reakts. Sposobnost Org. Soedin. Tartu. Gos.
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Le (o-fluorobenzoyl)-acétonitrile est un composé qui peut se préparer selon le procédé décrit par
M. Nakanishi et coll., J. Med. Chem., 16(3), 214-219
(1973).
EXEMPLE 4
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Le (m-fluorobenzoyl)-acétonitrile est un composé qui peut se préparer selon le procédé décrit par Pihl et coll., Reakts. Sposobnost Org. Soedin. Tartu. Gos.
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EXEMPLE 5
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Ce composé peut se préparer de la manière décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.540.982.
EXEMPLE 6
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On a équipé un ballon d'une contenance de 500 ml, à trois cols, d'un agitateur, d'un tube d'entrée de gaz, d'un condenseur à glace sèche, d'un tube dessiccant à hydroxyde de potassium et d'un entonnoir d'addition.
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le ballon et on y a introduit une pastille de sodium. Lorsque la teinte bleu foncé persista, on a introduit du chlorure ferrique afin de faire virer la teinte au brun. On a ajouté une fraction de 3,2 g de sodium et on a laissé reposer le mélange pendant 45 mn. On a ensuite ajouté une fraction de 5,7 ml d'acétonitrile dans 10 ml
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pendant 20 mn. On a refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace sèche et d'acétone et on a ajouté 10,9 g
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On a agité le mélange réactionnel au bain froid pendant
90 mn et on l'a ensuite chauffé au reflux pendant 3 heures. On a ajouté une fraction de 7,4 g de chlorure d'ammonium et on a laissé le mélange s'évaporer jusqu'au lendemain matin. On a ajouté une fraction de 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme et on a filtré le mélange. On a extrait la phase aqueuse à l'aide de chloroforme, on a lavé la solu-tlon organique combinée une fois à l'aide d'eau, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium et on l'a filtrée
à travers du Magnésol. On a évaporé le filtrat sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile de teinte orange. On a ajouté une fraction de 30 ml de benzène et ensuite de l'éther de pétrole jusqu'à ce que le mélange se troublât. Le refroidissement a permis d'obtenir un précipité que l'on a recueilli et recristallisé dans du benzène de façon à obtenir le produit souhaité sous la forme d'un solide possédant un point de fusion de 67-69,5[deg.]C.
EXEMPLE 7
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3-thiophèneacrylonitrile à 10 ml d'acide chlorhydrique 1N.
On a ajouté une fraction de 40 ml de méthanol et on a
agité le mélange pendant 3 heures. On a évaporé le mélange sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu que l'on a dissous dans 35 ml de méthanol chaud et que l'on a traité au
charbon, de bois. Après refroidissement, on a ajouté de l'éther de pétrole et on a filtré le mélange et on a jeté le solide recueilli. On a évaporé le filtrat et on a dissous le résidu dans 35 ml d'isopropanol chaud et on a
filtré la matière insoluble que l'on a écartée. On a
refroidi le filtrat et on a recueilli le solide de façon
à obtenir le produit souhaité sous la forme de plaques blanches possédant un point de fusion de 87-88[deg.]C.
EXEMPLE 8
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On a séché un ballon de réaction à la flamme en y faisant passer un courant d'azote.
On a condensé environ 100 ml d'ammoniac dans le ballon de réaction et on y a introduit un petit fragment de sodium, de façon à obtenir une teinte bleue.
On a provoqué l'évanescence de la teinte à l'aide de chlorure ferrique et on a ajouté 2,7 g de sodium. Lorsque
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nitrile dans 10 ml d'éther. On a refroidi la réaction dans un bain de glace sèche et d'acétone et on a ajouté
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furanne, l'addition se faisant goutte à goutte. On a poursuivi le refroidissement pendant 30 mn, puis on a laissé l'ammoniac et le solvant s'évaporer. On a ajouté une fraction de 50 ml d'eau et on a extrait le mélange à l'aide de chlorure de méthylène. On a séché les extraits au chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on les a ensuite fait passer à travers du Magnesol. On a ajouté des hexanes et on a évaporé le filtrat sur un bain de vapeur de façon à obtenir une huile. On a chromatographié l'huile sur une colonne sèche de gel de silice, en procédant à l'élution à l'aide de chlorure de méthylène. La fraction contenant le produit souhaité a été reprise dans du chlorure de méthylène, amenée à passer à travers du Magnésôl et le filtrat a été évaporé au bain de vapeur, avec addition d'hexanes jusqu'à ce que l'huile sortit.
Le refroidissement et l'ensemencement ont donné le produit voulu sous la forme de cristaux possédant un point de fusion de 50-45[deg.]C.
EXEMPLE 9
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Le benzimidoylacétonitrile est un composé que l'on peut préparer par mise en oeuvre du procédé décrit
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ment un produit mis sur le marché par la Société Aldrich Chemical Company.
EXEMPLE 10
p-Fluorobenzimidoylacétonitrile
Le p-fluorobenzimidoylacétonitrile est un composé qui peut se préparer selon le procédé décrit par Lang et
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On a introduit une fraction de 1,21 g de
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éther. On a porté le mélange au reflux au bain de vapeur pendant 1 heure. On a ajouté du méthanol et de l'eau. On
a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse
par deux fractions de 25 ml d'éther. On a séché les couches éthérées réunies sur du sulfate de sodium, on les a fait passer à travers de la terre à diatomées, on les a diluées avec des hexanes et on les a évaporées au bain de vapeur. On a chromatographie l'huile ainsi obtenue en utilisant
du chlorure de méthylène, sur du gel de silice, de façon
à recueillir 0,52 g d'une huile qui cristallisa. On a repris cette matière dans du chlorure de méthylène. On a ajouté des hexanes et on a évaporé le mélange, de manière à obtenir une huile qui cristallisa. On a recristallisé cette matière dans du tétrachlorure de carbone de façon à obtenir le produit voulu possédant un point de fusion de 67-68[deg.]C.
EXEMPLE 12
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On a mélangé le benzoylacétonitrile, l'aspirine, le lactose et l'amidon de mais (pour mélange). On a mis l'amidon de mais (pour pâte) en suspension dans 600 ml d'eau et on a chauffé la suspension sous agitation
de façon à obtenir une pâte. On a ensuite utilisé cette pâte pour granuler les poudres mélangées. Au besoin, on a ajouté de l'eau supplémentaire. On a fait passer les granules humides à travers un tamis manuel n[deg.] 8 et on les a séchés à 49[deg.]C. On a fait passer les granules séchés
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aide de 1 % de stéarate de magnésium et on l'a comprimé en comprimés.
EXEMPLE 13
Préparation d'un sirop à prendre par la voie orale
<EMI ID=58.1>
On a ajouté la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée et on y a mis le (p-fluorobenzoyl)acétonitrile et l'indométhacine en suspension. On a ajouté la saccharine, le benzoate de sodium, l'essence et le colorant et on a dissous le tout. On a ajusté le volume
à 100 ml à l'aide d'eau distillée. Chaque ml de sirop
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1 mg d'indométhacine.
EXEMPLE 14
Préparation d'une gélule à enveloppe dure
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On a mélangé les ingrédients et on les a introduits dans des gélules à enveloppe dure.
EXEMPLE 15
Préparation d'une solution à administrer par la voie parentérale
Dans une solution de 700 ml de propylène-glycol et de 200 ml d'eau pour injections,on a mis en suspension
20,0 g de benzimidoylacétonitrile et 20,0 g de Naproxène, sous agitation. Après l'obtention d'une suspension complète,
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et on a amené le volume à 1000 ml à l'aide d'eau pour injections. On a stérilisé la composition ainsi obtenue, on l'a introduite dans des ampoules de 5,0 ml contenant chacune 2,0 ml (représentant 40 mg d'ingrédients actifs) et on a scellé les ampoules sous atmosphère d'azote. EXEMPLE 16
Préparation d'une crème topique
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On a chauffé l'alcool stéarylique éthoxylé et le palmitate d'isopropyle jusqu'à leur température de liquéfaction. On a introduit environ 95 % du volume total d'eau dans un récipient séparé, puis la glycérine et la solution de sorbitol. On a amené le mélange aqueux
à l'ébullition et on l'a ensuite refroidi jusqu'à 60-75[deg.]C. On a ajouté le m-fluorobenzimidoylacétonitrile et le Fenbufène à la phase cireuse et on a agité le mélange jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a ajouté l'alcool benzylique et on l'a dissous dans la phase cireuse tout en maintenant l'agitation. On a maintenu les deux phases à à peu près la même température au cours du transfert. On a refroidi le mélange tout en poursuivant l'agitation. On a ajouté le reste de l'eau à une température de 50 à 55[deg.]C. On a ajusté le pH à 4,0-5,0 à l'aide d'acide lactique. On a refroidi cette masse sous l'agitation minimale jusqu'à ce que la crème prit sa forme finale. EXEMPLE 17
Préparation d'un produit pour administration intraarticulaire
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The present invention relates to new and interesting combinations of antiphlogistic agents
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also antiphlogistic), as well as their tautomeric forms, which can be represented by the following general structural formulas:
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in which X represents an oxo (= 0) or imino (= NH) group and ARYL represents a 2-thienyl, 3-thienyl radical
or a group of the formula
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in which R represents a hydrogen or fluorine atom, with the proviso that R cannot represent an ortho-fluoro substituent when X represents an imino group.
The scope of the invention also extends to
pharmaceutically acceptable cationic salts of the above-mentioned anti-arthritic agents, when X represents an oxo group. Such interesting pharmaceutically acceptable salts are those with the cations
of pharmaceutically acceptable metals. Preferred metal cations are those from alkali metals, for example lithium, sodium and potassium, and alkaline earth metals, for example magnesium and calcium, although cationic forms of other metals, for example aluminum, zinc, iron and, more particularly, copper, are also suitable for the purposes of the present invention.
Non-steroidal antiphlogistic (anti-inflammatory) agents that can be used in
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are those that are prostaglandinsynthetase inhibitors and include the following:
<EMI ID = 5.1>
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The non-steroidal antiphlogistic agents generally used which can be used in the new compositions in accordance with the present invention manifest the phenomenon known as interference with a drug substance or an antagonism towards a substance. medicated.
<EMI ID = 8.1>
may interfere with the antiphlogistic effects of a second drug substance
of the combination. As a result, the activity of combining the two drug substances will never reach the algebraic sum of the actions of each of the individual drug substances. It has now been discovered that the combination of an antiphlogistic (anti-arthritis) agent as described and defined on page 2 of this specification and a known non-steroidal antiphlogistic agent, produces a real unpredictable additional antiphlogistic effect.
A distinct advantage of the present invention lies in the wide limits between which the antiphlogistic agents can be used while retaining their potentiating effect. For example, the proportion of the anti-arthritis agent previously defined in relation to the non-steroid antiphlogistic agent can vary from 100: 1 to 1: 100 parts by weight, although the preferred limits are not as wide and fluctuate from
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new potentiation compositions according to the present invention were extremely useful for remedying inflammation and for inhibiting joint damage in mammals, when administered in amounts ranging from about 1 mg to about 250 mg per kilogram of body weight per day. The preferred daily dose for optimal results fluctuates from approximately 5 mg to approximately 100 mg per kilogram of body weight and
per day and unit doses are used such that a total of about 0.35 g to about 7.0 g of the potentiation composition is administered to a subject with a body weight of about 70 kg in the space of
24 hours. This daily dose can be adapted
in order to obtain the optimal therapeutic response.
For example, several subdivided doses may be administered daily, or the dose may be proportionally reduced as indicated by the requirements of the therapeutic situation. An advantage advantageous practice of the present invention resides in the fact that the new compositions can be administered in any convenient manner, such as by the oral, intravenous, intramuscular, topical, intra-articular or subcutaneous route.
Compositions according to the present invention are obtained which have the adaptability, stability and clarity necessary for administration by the parenteral and also intra-articular route,
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very particularly well glycerin, propylene glycol and polyethylene glycols. Polyethylene glycols are made up of a mixture of non-volatile polyethylene glycols, normally liquids, which are soluble in both water and body fluids and which have molecular weights which fluctuate from about 200 to 1500. Although the amount
of the aforementioned vehicle dissolved in the combination can vary from 0.10 to 10.0% by weight, it is preferable that the amount used is varied from about 3.0 to about 9.0% by weight. Although various mixtures of the above non-volatile polyethylene glycols can be used, it is preferable to use
a mixture of polyethylene glycols having a molecular weight which fluctuates from approximately 200 to approximately 400.
In addition to the active compositions, the parenteral solutions according to the present invention can also contain various preservatives which can be used for the purpose of preventing bacterial and fungal contamination. Preservatives which can be used for these purposes are, for example,
<EMI ID = 11.1>
benzalconium chloride, phenethyl alcohol, p-chlorophenyl-a-glycerolic ether, methyl- and propyl-parabens and thimerosal. As a practical matter,
it is also convenient to use antioxidants. As suitable anti-oxygenates, there may be mentioned, for example, sodium bisulfite, sodium metabisulfite and sodium formaldehyde sulfoxylate. Generally, anti-oxygen concentrations are used which fluctuate from approximately 0.05 to approximately 0.2%.
For injection by the intramuscular route, the preferred concentration of the composition
<EMI ID = 12.1>
finished. They are also suitable for intravenous administration diluted in water or in diluents used for therapy
intravenously, such as isotonic glucose, in appropriate amounts. For intravenous administration, initial concentrations as low as about 0.05 to 0.25 mg of active compound / ml are satisfactory. For intra-articular use, in the case of large joints such as the knee, it can be used from about 2 to about
20 mg of active compound per joint per week,
and proportionally lower dosages can be used for other more articulated joints
small.
The potentiating effect combinations according to the present invention can also be administered orally, for example with an inert diluent
or with an assimilable edible vehicle, or else
may enclose them in hard or soft-shell gelatin capsules, or they may be compressed in tablets, or they may be incorporated directly
to the foods that make up the diet.
With a view to their therapeutic administration by the oral route, the compositions may be supplemented with excipients and be used in the form of tablets,
lozenges, sugared almonds, capsules, elixirs, suspensions, syrups, medicated hosts and the like. Such compositions and their preperations must contain at least 0.1% of active ingredients.
The percentage of compositions and preparations can,
obviously vary and can conveniently fluctuate
between about 2% and about 60% of the weight of the unit.
The amount of active ingredients in therapeutically interesting compositions of this kind is such
get an appropriate dose. The preferred compositions or preparations according to the present invention are prepared in such a way that a unit dose to be administered orally contains approximately
50 to 250 mg of active compound.
Tablets, dragees, lozenges, pills, capsules and the like may contain the following ingredients: a binder, such as tragacanth, acacia gum, corn starch or gelatin; an excipient, such as dicalcium phosphate; a disintegrating agent, such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like; a
<EMI ID = 13.1>
sweetener, such as sucrose, lactose or saccharin and you can also add a flavoring agent, such as peppermint essence, wintergreen essence or cherry essence. When the unit dose is in the form of a capsule, it may contain, in addition to materials of the type described above, a liquid vehicle, such as a fatty oil. Various other materials may be present, such as coating materials or materials intended to otherwise modify the physical form of the unit dose. For example, tablets, pills, or capsules can be coated with shellac, sugar, or both.
A syrup or an elixir may contain the active compounds, sucrose as a sweetening agent, methyl- and propyl-parabens as preservatives, a color and a flavoring agent, such as cherry essence or orange essence. Obviously, any material used for the preparation of unit doses must be of pharmaceutical purity and be substantially non-toxic in the quantities in which it is used.
The antiphlogistic activity of the new compositions with potentiating effect according to the present invention could be demonstrated by the test
adjuvant-induced arthritis in rats, as follows.
The animals which made up groups of three Royal Hart rats, of the Wistar strain, each weighing 200 + 10 g, received an intradermal injection in the right hind paw of Freund's adjuvant
(bacilli of human tuberculosis dried in a vehicle consisting of mineral oil) at the dose
2 mg / kg body weight. The test compositions were administered orally in
<EMI ID = 14.1>
times daily, days 0-13 after administration of Freund's adjuvant. Control rats were treated similarly, but administered only the starch-based vehicle only. On the 14th, 21st, 28th and 35th days after administration of Freund's adjuvant, the diameter of
the leg that underwent the injection (primary lesion)
using a micrometer. The volume of inflamed paws was estimated from these measurements and the results were expressed as a percentage of swelling inhibition compared to control animals. At the same time, other inflamed areas such as the ears, legs and tail (secondary lesions) were observed and each rat was assessed for the degrees of inflammation and swelling that occurred. The evaluation was based on a scale from 0 to 24 where 0 represents the total absence of induced arthritic nodules and where
24 represents the maximum possible degree of inflammation. The mean assessment was then calculated for each group of animals treated and the effects were expressed.
of each compound tested as a percentage inhibition of the control evaluation.
<EMI ID = 15.1>
of tests or trials carried out with the compositions according to the present invention and with anti-aging agents
<EMI ID = 16.1>
combination. All tests were repeated several times. Each treatment group represents a total of 18 rats. Each control group which received Freund's adjuvant consisted of 36 rats and each control group which did not receive Freund's adjuvant consisted of 9 rats.
<EMI ID = 17.1>
the following meanings:
D.M. = dose of drug substance G.P.C. = body weight gain
L.P. = primary lesion
L.S. = secondary lesion.
<EMI ID = 18.1>
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<EMI ID = 20.1>
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adjuvant is a specific organic disease of the rat which presents interesting similarities with chronic progressive arthritis. More specifically, the histology of the two diseases in question bears a remarkable resemblance as shown by C. M. Pearson et al., Am. J. Pathol. 42, 73 (1963).
<EMI ID = 36.1>
has classified adjuvant-induced arthritis as a permanently deforming and crippling disease resulting from the formation of diffuse connective tissue around certain sensitive joints in rats. Zahiri et al., Can. Med. Ass. J. 101, 269 (1969) have shown that spindle swelling of the distal joints is associated with edema, congestion and
synovitis including the formation of pannus, manifestations which all precede the final destruction of bone and cartilage. In addition, Zahiri et al. indicate that the destruction of cartilage in the joint is due to an invasive pannus which originates in the marginal synovia and extends across the articular surface so as to erode it. When nonsteroidal antiphlogistic agents, such as indomethacin, inhibit swelling of the arthritis leg, which is made up of inflammatory cell infiltrates, it has also been shown to prevent deterioration of the joint and bone. See S. Wong et al.,
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et al., Agents & Actions 4, 364 (1974). Similarly, inhibiting the progress of arthritis in
the legs of rats treated with the compounds and compositions in accordance with the invention also reduce the associated deterioration of the joint.
The present invention will now be described in more detail with reference to the specific examples which follow but which do not limit it in any way. EXAMPLE 1
Benzoylacetonitrile
Benzoylacetonitrile is a compound which can be prepared as described by Dorsch et al.,
<EMI ID = 38.1>
(P-Fluorobenzoyl) -acetonitrile is a compound which can be prepared according to the method described by Pihl et al., Reakts. Sposobnost Org. Soedin. Tartu. Gos.
<EMI ID = 39.1>
(O-fluorobenzoyl) -acetonitrile is a compound which can be prepared according to the process described by
M. Nakanishi et al., J. Med. Chem., 16 (3), 214-219
(1973).
EXAMPLE 4
<EMI ID = 40.1>
(M-fluorobenzoyl) -acetonitrile is a compound which can be prepared according to the method described by Pihl et al., Reakts. Sposobnost Org. Soedin. Tartu. Gos.
<EMI ID = 41.1>
EXAMPLE 5
<EMI ID = 42.1>
This compound can be prepared as described in United States Patent No. 2,540,982.
EXAMPLE 6
<EMI ID = 43.1>
A 500 ml three-necked flask was equipped with an agitator, a gas inlet tube, a dry ice condenser, a potassium hydroxide desiccant tube and an addition funnel.
<EMI ID = 44.1>
the flask and a sodium tablet was introduced into it. When the dark blue hue persisted, ferric chloride was introduced to turn the hue to brown. A 3.2 g portion of sodium was added and the mixture was allowed to stand for 45 min. A fraction of 5.7 ml of acetonitrile in 10 ml was then added
<EMI ID = 45.1>
for 20 min. The reaction mixture was cooled in a bath of dry ice and acetone and 10.9 g were added.
<EMI ID = 46.1>
The reaction mixture was stirred in a cold bath for
90 min and then heated to reflux for 3 hours. A 7.4 g fraction of ammonium chloride was added and the mixture was allowed to evaporate overnight. A fraction of 100 ml of water and 100 ml of chloroform was added and the mixture was filtered. The aqueous phase was extracted with chloroform, the combined organic solution was washed once with water, dried over magnesium sulfate and filtered
through Magnesol. The filtrate was evaporated in vacuo until an orange-colored oil was obtained. A 30 ml fraction of benzene was added and then petroleum ether until the mixture became cloudy. The cooling made it possible to obtain a precipitate which was collected and recrystallized from benzene so as to obtain the desired product in the form of a solid having a melting point of 67-69.5 [deg.] C .
EXAMPLE 7
<EMI ID = 47.1>
3-thiopheneacrylonitrile to 10 ml of 1N hydrochloric acid.
A 40 ml fraction of methanol was added and
stirred the mixture for 3 hours. The mixture was evaporated in vacuo until a residue was obtained which was dissolved in 35 ml of hot methanol and treated with
charcoal. After cooling, petroleum ether was added and the mixture was filtered and the collected solid was discarded. The filtrate was evaporated and the residue was dissolved in 35 ml of hot isopropanol and
filtered the insoluble matter that has been discarded. We have
cooled the filtrate and the solid was collected
to obtain the desired product in the form of white plates having a melting point of 87-88 [deg.] C.
EXAMPLE 8
<EMI ID = 48.1>
A flame reaction flask was dried by passing a stream of nitrogen through it.
About 100 ml of ammonia was condensed in the reaction flask and a small fragment of sodium was introduced into it, so as to obtain a blue tint.
The evanescence of the color was brought about with the aid of ferric chloride and 2.7 g of sodium were added. When
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nitrile in 10 ml of ether. The reaction was cooled in a bath of dry ice and acetone and added
<EMI ID = 50.1>
furan, the addition being carried out drop by drop. The cooling was continued for 30 min, then the ammonia and the solvent were allowed to evaporate. A 50 ml fraction of water was added and the mixture was extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts were dried over sodium sulfate and then passed through Magnesol. Hexanes were added and the filtrate was evaporated on a steam bath to obtain an oil. The oil was chromatographed on a dry column of silica gel, eluting with methylene chloride. The fraction containing the desired product was taken up in methylene chloride, allowed to pass through Magnesol and the filtrate was evaporated in a steam bath, with the addition of hexanes until the oil came out.
Cooling and seeding gave the desired product as crystals with a melting point of 50-45 [deg.] C.
EXAMPLE 9
<EMI ID = 51.1>
Benzimidoylacetonitrile is a compound which can be prepared by implementing the process described
<EMI ID = 52.1>
ment a product put on the market by Aldrich Chemical Company.
EXAMPLE 10
p-Fluorobenzimidoylacetonitrile
P-Fluorobenzimidoylacetonitrile is a compound which can be prepared according to the process described by Lang and
<EMI ID = 53.1>
A 1.21 g fraction of
<EMI ID = 54.1>
ether. The mixture was brought to reflux in a steam bath for 1 hour. Methanol and water were added. We
separated the layers and extracted the aqueous layer
with two 25 ml portions of ether. The combined ethereal layers were dried over sodium sulfate, passed through diatomaceous earth, diluted with hexanes, and evaporated in a steam bath. The oil thus obtained was chromatographed using
methylene chloride, on silica gel, so
to collect 0.52 g of an oil which crystallized. This material was taken up in methylene chloride. Hexanes were added and the mixture was evaporated to give an oil which crystallized. This material was recrystallized from carbon tetrachloride so as to obtain the desired product having a melting point of 67-68 [deg.] C.
EXAMPLE 12
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Benzoylacetonitrile, aspirin, lactose and corn starch were mixed (for mixing). The corn starch (for dough) was suspended in 600 ml of water and the suspension was heated with stirring
so as to obtain a paste. This paste was then used to granulate the mixed powders. If necessary, additional water was added. The wet granules were passed through a manual sieve No. [deg.] 8 and dried at 49 [deg.] C. We passed the dried granules
<EMI ID = 57.1>
using 1% magnesium stearate and it was compressed into tablets.
EXAMPLE 13
Preparation of a syrup to be taken orally
<EMI ID = 58.1>
The sorbitol solution was added to 40 ml of distilled water and the (p-fluorobenzoyl) acetonitrile and indomethacin were suspended therein. Saccharin, sodium benzoate, gasoline and dye were added and dissolved. We adjusted the volume
to 100 ml using distilled water. Each ml of syrup
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1 mg indomethacin.
EXAMPLE 14
Preparation of a hard shell capsule
<EMI ID = 60.1>
The ingredients were mixed and introduced into hard-shell capsules.
EXAMPLE 15
Preparation of a solution to be administered by the parenteral route
In a solution of 700 ml of propylene glycol and 200 ml of water for injections, there was suspended
20.0 g of benzimidoylacetonitrile and 20.0 g of Naproxen, with stirring. After obtaining a complete suspension,
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and the volume was brought to 1000 ml using water for injections. The composition thus obtained was sterilized, introduced into 5.0 ml ampoules each containing 2.0 ml (representing 40 mg of active ingredients) and the ampoules were sealed under a nitrogen atmosphere. EXAMPLE 16
Preparation of a topical cream
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The ethoxylated stearyl alcohol and isopropyl palmitate were heated to their liquefaction temperature. About 95% of the total volume of water was placed in a separate container, followed by the glycerin and the sorbitol solution. We brought the aqueous mixture
at the boil and then cooled to 60-75 [deg.] C. M-fluorobenzimidoylacetonitrile and Fenbufen were added to the waxy phase and the mixture was stirred until a clear solution was obtained. Benzyl alcohol was added and dissolved in the waxy phase while maintaining agitation. The two phases were maintained at about the same temperature during the transfer. The mixture was cooled while continuing stirring. The rest of the water was added at a temperature of 50 to 55 [deg.] C. The pH was adjusted to 4.0-5.0 using lactic acid. This mass was cooled with minimal stirring until the cream took its final form. EXAMPLE 17
Preparation of a product for intraarticular administration
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