PT93179A

PT93179A - Processo para a preparacao de agentes diureticos glutaramida substituida com cicloalquilo

Info

Publication number: PT93179A
Application number: PT93179A
Authority: PT
Inventors: John Christopher Danilewicz
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-02-18
Filing date: 1990-02-16
Publication date: 1990-08-31
Also published as: GR900100109A; IL93354A0; GB8903740D0; WO1990009374A1; AU5179790A

Description

Este inventa relaciona-se com uma série de derivados da qlutaramida substituídos com cicloalquilo que são agentes diuréticos apresentando utilidade numa série de áreas terapfu.ti.cas incluindo o tratamento de várias perturbações cardiovasculares tais como a hipertensão e a insuficiência congestiva,,

LiS para a paten uma série de acordo com a especificação para o nosso requerimento te Europeia No« 0274234 descrevemos e reivindicamos derivados da glutaramida substituída com cicloalqui— lo tendo a fórmulas w

ã. em que A completa um anel csrbocíclico com 4 a 7 membros oue pode ser saturado ou mono-insaturado e que pode ser facultativamente fundido com um outro anel carbocíclico com 5 ou 6 membros saturado ou não saturado; B é íCH7) em que m é um número inteiro c. -u

de í a 3; cada um de entre R e R' é independentemente H alquilo* faenzilo ou um qrupo alternativo formador de éster biolábil; Rj é H ou C,;-C^ alquilo; R.-, e R~r são cada um deles

OH 5 r* -.r W1 “4 D, U í..· j a 2 α •-7 C icloal z H 9 í :~CGR 9 ~NR -C4 slcu;<i| e R'J é C.—C, alquilo, C-,—.. alqueni 1 o , C^-C.. alquinilo, sril(C_— ia έ. o jl ti ’ ‘ íi •~C, alquinilo), cicloalquilo, Γ.,^-Γ: cicloalquenilo, C,-C.· A 7 ·-' 6 o a ò / 1 & w alço;·?! 5 ií ; f—s * ~ί«Π h 5 s0oH' ou. um grupo hetsrocíclico λ__' sacursoο § ou L—u -5 x h tes escolhidos de entre halo* h ϊ d ro x i a 1 a o x i, C.. -C ^ C_—C-7 c i c 1 ca 1 q u.e i 1 o „ arilo heterocic1i1o.

a.Iquilo substituído por um ou mais substituir! coxi, C.-,~C icloalquilos

hidroxi, 0.,--0, slcoxi , υ,-,-ϋ, 1 *'r? Z. LJ alcoxi<C„-C4 alcoxi), P / -WR-R' , 3°rrsc- alco: K X ) 9 α —NR~30, c* * \ ari ! 0:·ί Ί ;srocic 1iloxi, •~CONRaR !, em que R —SH, -SCO) R“", -COR' i. d. ou * p ò _ θ H são cada um dele· 0^-0-, cicloalquilo < subs ΛΖ

Lndependentemente H, C^-Γ: a ido f ac u 11 a t i vamen te po r » C_~C.. • -, έ. CS 5 R'* são hidroxi ou Cj- ‘C4 alcoxi >, arilo, aril(Ci· C4 alqui a 1 coxia Iquilo. OU heterociclilo; ou os dois gru iOQS R' reunido s entre 5Í com o azoto ao qual estão ligados pa um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou. _8 _ 9 N-< 0.,-0,, alquil>-oxperazxniio; Η è H ou U,~C, alquilo; R' é C, ~0Λ alquilo, CF.,., arilo, aril<C,-Cn alquil), aril (0,-0., alco- I "4 x .1 > heteroc ic 1 i 1 o i 4 _y , , C3 ^ q ,/ C, alcoxi du NR H' em que R s R‘ são tal como foram anteriormente definidos; R‘ ' é. Cp —Γ:„ alquilo, arilo, i -7 t ' ~r 14·'· heterocicli lo ou NRUR' em que R° e R' são tal como foram ante-riormente definidos; RA~ é C,-C, alquilo» C-,-0-, cicloalquilo, Λ ^ I *4* X» / arilo ou heterociclilo; R *" è H ou Cp—C. alquilo; e pé 0, 1 ou 1 *T , 2; e seus sais ísrmacêuticsmente aceitáveis e bxoprscursores para us compostos sao iniDiaorss as enoopeptxaase neutra, dependente do zinco E*C»3,,4,24=, 11 = Este enzima está. envolvido na separação de várias hormonas peptidicas, incluindo o factor natriurético atrial (ANF), o qual é segregado pelo coração e que -apresenta uma potente actividade vasodílat-adora, diurética e natriurática» Assim, ao inibirem a endopeptidase neutra E»C«3e4»24«11j os compostos podem poteneiar os efeitos biológicos do AMF, em particular, os compostos s-So agentes diuréticos que apresentam utilidade no tratamento de um certo número de pertut— baçSe-s, incluindo a hipertensão, insuficiência cardíaca, angina, insuficiência! renal, síndroma premenstrual, edema cíclico, doença

de Menière,, hiperaldosteronismo (primário e secundário) s hiper— calciúria»

Um grupo de compostos particularmente preferido com a fórmula (I) identific ados em eP—A- •02742.34 são aquel es em que H fcf *1 Uli.-J } j, 1J *r l R ê H e B é ( CH._ > 5 isto è compostos c Diíí a τ ormula CII) A. q» em que R, Ffj E"% R e Rw sSd tal como foram anterior mente definidos para a fórmula (I>z

(II) hoi actua1mente surpreendentemente por nós descoberto que compostos com a fórmula (II) em que R'~ ê um qrupo C„-alquila apresentam uma potência significativamente aumentada em relação a ·**% compostos em que é H? CHT ou C^H- tal como é exemplificado em EP—A—0274234„

Assim 5 de acor do com o pr ‘esente irr ___ J_ „ _ Ci·* _ V ÉfH --O 'rs-âiJ ρ ro po r c i o~ nados compostos tendo a fórmula II em que Rs _3 ã H 5 F, e R3 são ta1 coma foram ante riormente definidos e R·** é um qrupo C,· —a 1 q u x I o»

Nas definições anteriores, a não ser que expressa de um modo diferentes os qruoos a.lauilo tendo três ou ma is átomos

qrUDOS as •r

•CSf**·* uma CHQtrfXH 1. inear ou ramific ada* A ex pressão é aqui utiliza da signi ϊ J. ca um grupo hi droca rboneto orno fen ilo DU na f tilo Q qual pod& ser subs tituido :e um f. par sms iTip lo, um O u. mais OH , CN, CF,, crc4 al coxi ? halo, ca rbamoi la jj amino is Ή- ul fon ilo, amino di t r* __r- *4 L·* ^ í_* „ alqui ~í· Ί ) amin D DU (C»“ Ca J. *v ale-a noi 1 o / ΕΙΤίΙΠΟ n f 1 uoro n cloro, s~. ΓΟ-ίΰΟ O Li •t rvrff-i. A W>h4 W » A expressão heterociclilo siqnifica um grupo heterocí-clico com 5 ou 6 membros contendo azoto, oxigénio ou enxofrer, a nâ'o ser que indicado -de um modo diferente, pode ser saturado ou não saturado e que pode incluir facultativamente uns outro oxigénio ou um a tr'is átomos de azoto no anel e que pode ser faculta— tivamsnte benzofundírfo ou substituído com por exemplo, um ou mais grupos halo, C.-C. alquilo, hidroxi, carbamoiio, benzilo, oxo, amino csu mono ou d 1-(0.,-0. alquil lamino ou CC, -C„ alcanoil lamino, i. -4 i M-

Exemplos particulares de heterociclos- incluem piridilo, pirazini— la, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazoli-lo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahxdropiranilo, dioxanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo e benzimidazolilo, sendo cada um deles substituído facultativamente tal como foi anteriormente definido»

Qs compostos com a fórmula (II) podem conter vários centros assimétricos e assim eles- podem existir como enantiómeros e como d iastereómeros* 0 invento inclui tanto os isómeros individuais separados como as misturas de isómeros»

Os sais farsiiacêuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (II) contendo um centro acídico são os formados com bases que formam sais não tóxicos» Exemplos incluem sais metálicos tais como sais de sódio, potássio ou cálcio ou sais com

aminas tais como distilamina= Os compostos tendo um centro básico podem também formar sais de adição de ácido com ácidos farmscSu-ticamente aceitáveis» Exemplos incluem os sais clorohidreto, malea iuhxdretu y SQ1 í-ã to ou bissulfato, fc ssfato ou fosfato de ogénio, acetato » citrato, f untara to, π1urnnsto ^ lactato, sato, succ inato s tartrato» ido r a ΊΟ ΟΠ 4 S.n X BiiiiJ a fim de Ufcf éster biolâbil é Dtfíií ando um gn upo que propor— A expressão bioprecursor na definição anterior s.1 gπ.1 fi. — ca um derivado do composto com a fórmula Cl) biologicamente deqradável f armacêuticamente aceitável , o qual após administração a. um animal ou ser humano, é converti produzir um composto com a fórmula (I) A expressão grupo formador d compreendida na técnica como sxqnxfxcan ciona um éster o qual pode ser rápidamente clivado no organismo a fim de libertar α correspondente diécido com a fórmula (II) em que R e R são ambos· H» Um série destes grupos és-ter são descri— tos em EP-A—Θ274234 e incluem por exemplo 5— indanilo para além de etilo s benzi lo» cOli-pOs tos H 1 idiêx ;idos) dSSiíií em ou^ “I ‘ ··** um ou ambos

Compostos preferidos do invento são aqueles (II) em que R e R"7 são a.mbc como seus derivados mono e diéster biolábeis em que um ou /? de entre R e R ‘ é um grupo éster biolâbil» “ίΠΟ t D X i. Sr to K i. ίΠΟ" uu a1i1u» Num outro grupo de esta ligado na posição—4 do •es ter eoq u £ m i c a em relação a 0 grupo R‘-í é de preferência n~propi!< anel ciclanexano posição-i»

Compostas individuais particularmente preferidos do i n vento in c1usm s- ácido 3- E1 - C c-4-carboxicarboni l-c-3-buti Icíc 1 ohexil-r-~ i -c a r bamo i 1> c i c 1 α pen t i 13 -2S- < 2 -me to x i e t ο κ i me t i 1 > p ro pan o i c o s ácido 3-11 - ( c -4-c a r bo x ics.r bon i 1 -1—3- bu t i 1 c i c 1 ohe x ϊ 1 - r— -i-carbamoil>ciclopentil ] --23 - (2-me to x i e to x i me t i 1) propanoicos ácido ó-Zi-íc-4-carboxicarbonil-c-3—butilciclohexil-r--i-carbamoi1)ciclopentil—2-(2~metoxietil)propanoico»

Os compostos com a fórmula (II) saio preparados seguindo os processos sintéticos indicados em ΕΡ-Α-Θ274234» 0 processo básico envolve a síntese de um derivado do ácido glutárico (III) substituído com ciclopenti lo parcialmente protegido que é acoplado com o derivado ciclohexilamina CIV>= 0 ácido carhoxilico na ammas se lxvre? ou quaisquer grupos reactivos em R", podem requerer protecçlo durante o passo de acoplação e esses grupos protectores sSo removidos no passo final do processo» A via é ilustrada ma is -abaixo em que R" s tal como foi definido para K’ ’ com qualquer grupo reactivo nele protegido se necessária e R-'- e ^ ' s-lo tal como foram definidos para R e R" excluindo H» ou são grupos protectores convencionais de ácido carboxílico»

Esquema 1

(II) A preparação dos derivados com. a fórmula < 111 > do ácido qlutárieo substituído com ciclopentilo de partida é descrita em 4« e no nosso requerimen Lo d-a Patente do HL? nu &minas com a fórmula (IV) são preparadas por ven c x lj n s i s a. p s. r lXí~ u£ íThÃ X. eriaís de partida conheci- dos„ Assim5 por exemplo3 num processo éster etílico de ácido 2—buiil—4-axociclohex—2—ene carboxílico é reduzido e o grupo ceto é convertido num grupo -amíno por meio da αχima» 0 produto neste caso é convertido no derivado N-t-butiloxicarhonilo a fim de permitir a. separação dos isémeros eis e trans por cromatogra-fia„ 0 produto principal? todo o isómero cis5 foi desprotegido e usado na rea.eeão de acoplamento» Alternativamente o derivado >rtí xsomerizatío uor s-i· a. (.aiiit^nxtj l.Dm uma

s fim de dar origens ao convertido na amina por seguindo-se redução. Da t. i 1 ο η i c a r bon i I o permitiu isomero tra-ns para utili mento. isómero trans e o grupo cata é de nova , neste caso, reacção com meto;·;ilamina nova cromatografia do derivado N-t-fau-que o isómero cis fosse separado tío cação nos subsequentes passos de acopla- 0 acoplamento é conseguido utilizando técnicas convencionais de acoplamento com amido. Assim, num processo, a reacção é conseguida com os reagentes dissolvidos num solvente orgânico, por exemplo diclorometano, usando um aqsn.ts de condensação diimida, por exemplo l--eiil-~3~(dinietí laminopropii >-carhodiimida, ou M,N -•diciclohexilcarbodiimida, vantajosamente na presença de 1 -h i d roK i ben z o t r i a cole e de uma base orgânica tal como N-metil--morfolino, A reacção fica geralmente completa após um período que vai de 12 a 24 horas á temperatura -ambiente e o produto é então isolada par meio de processos convencionais, isto é por lavagem com água ou filtração a fim de remover o produto secundário ureia e a evaporação dO SOlvente. 0 produto pod "= sinrla =./=?- n? n-- -I -f ϊ r = n; por cristalização ou cromatoprafia consoar ainda ser purif. ' 30 1 Ή nscessá ri o

Os diésteres com a fórmula (V) podem a inda ser r eagido para dar origem ao m □noéstsr ou. a der •ivados diácidos com fórmula (II) em que um ou ambos de entre R e R * são H. As condi „. .... i ~ 1 á. ções usadas vao depender da natureza precisa dos grupos R’’ e R*' presentes no composti de variações. Assim com a fórmula (V) sendo possível uma série por exemplo quando ambas RiJ’ e R14 são

benzilo, a hidrogenaçSo do produto irá proporcionar o diácido com a fórmul a (I) em que R e a R ' são ambos H. AI ternativacnecv te se R3-'"’ for benz ilo e R"^ for alqui1o , a hidrogenacão irá produzir uca produto monoás ter, Este pode en fcãO ser hidra1isado, se desejado, de novo para dar origem ao produt r* diácido» Quer·rio um de entre ‘3:

p ^ 1 4 R é t-butilo, o tratamento do composto com a fórmula ÍV) com A.C IdO tr i f1uoroacét ico proporciona o ácido correspondente = Em cada caso o produto pode ser obtí tío sob a forma do ácido carboxílico livre ou pode ser neutralizada com uma base apropriada e isolado sob a forma de sal.

No caso em que os compostos com a fórmula (II) contêm um ou mais centros optxcamsnte activos., o produto pode ser obtido sob a forma de uma mistura de isómeros ou diastereómeros e estes podem ser separados por métodos convencionais. Métodos de proteccSo e desproteccSío apropriados para todos os passos anteriormente referidos e variações e processos alternativas serSa bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica tendo como referfncia os livros de texto padrões e os exemplos proporcionados aqui a seguir.

Tal como foi anteriormenete mencionados os compostos do invento são potentes inibidores das endopeptidases neutras (E.C.3.4.24.11). Este enzima está envolvido na separação de uma série de hormonas peptídicas e5 em particular descobrimos qu.e está envolvido na separação do fautor natriurético atrial CANF).

Ao evitar a degradação de ANF? por meio da endopeptida-se E.C«3»4.24.11? os compostos do invento podem potenciar os seus efeitos biológicos e os compostos são assim agentes diuréticos e natriuréticos com utilidade numa série de perturbações tais como as descritas anteriormente. A actividade contra a endopeptidase E.C.3.4.24=11 é avaliada usando um processo tendo como base o ensaio descrito por J« T. Satfordj R. A. Skidgels E* 0. Erdos and L. B= Hersh*

Biochemistrv. i983r. 32, 3265-3271= 0 método envolve a determinação da concentração do composto requerida para reduzir em o©% a ta;·;a de libertação do ácido hipúrico marcado com rádio a partir de hipuril-L-fenilalanil-L-arginina por meio de uma preparação de endopeptidase neutra a partir do rim do rato»

Vw> A actividatíe dos compostos como agentes diuréticos é determinada medindo a sua capacidade para aumentar a eliminação de urina e a excreção do ião sódio em ratinhos conscientes carregados com solução salina» Neste teste, ratinhos machos <Charles River GDI, 22-28 g> são aclimatizados e submetidos a jejum em recipientes metálicos» Os ratinhos são injectados intravenosamente pela veia caudal.» sendo o composto do teste dissolvido num volume de solução salina equivalente a 2,5% do peso corporal. As amostras de urina são recolhidas de uma em uma hora durante duas horas em tubos préviaments pesados e analisadas quanto âi concentração electrolítica. O volume de urina e a concentração da ião sódio dos animais do teste são comparados com um grupo de controlo o qual apenas recebeu a solução salina»

Para administração ao ser humano no tratamento curativa ou profilático da hipertensão., insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal, as doses orais dos compostos variarão geralmente entre 3-7ΘΘ mg por dia para um doente adulto médio (7© kq»)» Assim para um doente adulto típico, comprimidos ou cápsulas £ncj^yiduais contêm de 1 a 15© mg do composto activo, num veículo ou. excipienie farmacfufcicamente apropriado para administração siíBpl®"5 DLl doses múltiplas, uma ou várias vezes por dia» As dose^ Para administração intravenosa variarão tipicamente entre 5 e |50@ mg por dose simples conforme requerido» Na prática o médico assistente determinará a dosagem real que será mais apropriada prâ um determinado indivíduo e ela variará com a idade, peso e j.-p-.-ppsta desse indivíduo em particular» As dosagenes

anteriormente indicadas constituem exemplos dos casos médios ma» podem, evidentemente, existir casos em que seja necessário administra? doses mais ou menos elevadas. e esses ca=>os situam se no âmbito deste invento» ο ο

Para utilização humana, os compostos com a fórmula CD podem ser administrados isoladamente, mas em geral serão administrados misturados com um veículo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica padrão» Por exemplo, podem ser administrados oral-mente sob a forma de comprimidos contendo excipisntes tais como o amido ou a lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipienles, ou. sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes, de aromatizaçSo ou de coloração» Podem ser injectados parentéricamente, por exemplo, intravenosa-mente, intramuscularmente ou subcutâneamente» Para administração so1uçIo aquosa por exemplo, isotónica com o parentérica, são melhor usados sob a forma de uma estéril a qual pode conter outras substâncias, suficientes sais ou qlucose oara tornar a solução sangue»

Os compostos podem ser administrados isoladamente mas podem também ser administrados junlamente com outros agentes indicados pelo médico a fim de optimizar o controlo da pressão sanguínea ou para tratar a insuficiência cardíaca congestiva, a insuficiência renal ou. outras perturbações em qualquer doente particular de acordo com a prática médica estabelecida»

Assim num outro aspecto o invento proporciona u.ma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmu (II/, ου. u.m seu sal. farmacêuticamente aceitável ou um bioprecur-sor para esse fim, juntamente com um diluente ou veículo farma-cêuticamente aceitável»

Λ"'

Q invento também inclui um composto com a formula ( í ϊ) ou um seu sal farmacfuticaments aceitável ou um bioprecursor parai esse fim, para utilização em medicina3 em particular no tratamen— to da hipertensão., insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal num ser humano= ft preparação de compostos do invento é ilustrada pelo*· Exemplos qus s-s seguem em que os Exemplos 1 e 2 descrevem ·; preparação de aminas com a fórmula íIv> e os exemplos 3 a i descrevem a preparação dos compostos com a fórmula (11)=, irL-U 1

Clorphidreto de -éster etílico de ácido_c~4—amino—c—2—byti 1 —r™i · --c ic lohexanecarboxí 1 ico éster etílico de ácido c i s—2—butil—4— 0 κ oc i c 10 he x an 0 c a r ha x i 1 XCD éster etílica de -ácido 2—buti 1 —4—oxocic lohex-2—ene > x £ 1 i c 0 t T e t r a hed r on 37 1(?33 (1981)3 (4,,48 gj 2Θ mmo1e> dissolvido em etanol absoluto (15 ml) contendo ácido clorídrico 2N (1 ml) fi oi re du zido à tem pera tur ci B. mbie í 1 L-~ sobre o% ds pa 1 á dio sobre carbono (1 50 mg) a 50 p» 5 = i. ( ? 45 ba r ) ? A pó s uma hora a mis tu ra foi filt r" da através uS avi cel e 0 sol vente foi ev apor ado sob Ώ cessão rpnu Z±i da= 0 resi duo foi |f|X stur ado com éter di etí 1 ico s 1 a v ado si LiC BBS XV: amente com ág Lict st hx carbonato de Sódio aqu DSO satur ado e •É.QU.H b A secaqem 5 obre Mg 30λ 0 e vapo raç ão deram ori g em a um óleo (4 ? 2 g ) 0 qual foi cr O IR-ΞΙ ‘COQ Γ ar ad o sobr s s í 1 i c a = A eluiç ão com éter díetíIícds hsxa no (2g U) d 01 | origem ao és ter dD tí tul 0 puro (3?6 dl ? 80% > sob a f arm a d 0 Uíff liq uido transp iâren te a Encon trados s C.= &C5 Ç5L· « L| Q tt wU jj 1 i jj ,84. Γ; 13H -•O0- r* b q usra C, 68, OO * n H, 0. ΒΡίϊ e S w v t

éster etílico de ácido cis-2-bu.ti.I-4-h i d r o x i m i n oc i c 1 o hs κ an scsr bo κ ί1 i c q

Acetato de sedia < i ,56 gi 19 mmole} e clorohidreto de hidroKilamina (1,32 qρ 19 mmole} foram dissolvidos em água (5 ml). Adicionou-se etanol (5Θ ml) e a mistura foi filtrada. 0 éster anterior (3,57 q § í5.r8 mmole) foi adicionado e a solução foi submetida a refluxo durante duas horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre eter dxetílxco e áyua. 0 extracto de éter fox lavado por seu. lado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água, seco CKqSO^) e o

sol vsn te foi evapor ado par a dar oriasfn á ox i nja requer: ida sob for ma d e um ó leo í 3 ,8 g; 10 ΘΧ ) . ί2*Γί Cofí *c rarfoss 0 ts 64,64, H, 9, N, 5,91. C„H 03NQ3 r©c?u©r© c , 64 ,701 H, 9,611 N, 5,80%. (3> ÉSt sr et il ico de ácid o c—2- bu.til—c Xj. l Í B 1 -d imetil- eto KlCâ *f” boni1a mino-r- l" cicl ohexano carbo X X X XCD

Uma solução aquosa de triclareto de tit anio <3/ ml , 15% p/v'|j' C'ò,5 mmo 1 s; fox atíxcxonaoa gota a gota <k temperacura ambxen te e sob azoto durante 1,5 horas a uma solução agitada da oxima anteriormente referida i4,0 gj 16,5/ mmole), acetato de amónio o de sódi n (3,12 g§ 49,7 mmole) em etanol agit. ação durante 14 horas o sol VSfH tB T O i água s a mistura foi basificada até pH 8 absoluto (2Θ0 ml). Api evaporado, adic iorsou—í com hidróxido de sódio IN. 0 produto foi agitado ao ar para oxidar o rea ,qen ts não reaqidi com aceta .to de et 3. I D n 0 extr, saturada de 33. X , seco ÍMgSOa e a suspensão foi então axtraida traeto orgânico foi lavado com solução ·0β} e evaporado para dar origem á amina crua sob a forma de uma goma transparente (4,3 g), Este produto foi dissolvido em cloreto de metxleno seco (8Θ ml) contendo N—metxImorfolino <1,68 g, 16,6 mmole), adicionou.—se di—terc—bu. — tildicarbonato <7,23 g; 33,14 mmole) e a solução foi deixada e

(J !rspousar á temperatura ambiente durante 48 horas. 0 solvente foi eva porado e o resíduo foi l dividido entre êt* er dietíl ico 0 àqu. a„ D Bíi t. racto de éter foi lavado suce SS X V *3lh'Bn *ts LiWíl) μϊμ ÍiU o c 1 or í d rico Θ35 N,, água,, bicarbona T*Q de sód io aquoso saturado e água a Pi SBC agem sobre rtgSO_n s eva po r ag3o deram origem a um ó leo ( ST O \J g w O ) D qua 1 foi cromatografad o sobre sil iea (600 g ) « A SlUI çlo c Dfi éter d is tílicoshexano (2s85 dsu. origem ao requer ido composto c *i. s s ob a for ma de um óleo (2, 72 q p 5ô%) Kf 0 3 38 (silicap éte r s he xano O s / ) =, RiiN 8 ~ 2,66 <HC -co, •w Et.) 3 =5’ = 3,45 (HC -MH-·) , En contr ados s C5 66 ? 06p H, 10,175 N,, 4, 19. r u "'18' '33 jSlfl Γ'θϊ’ΐυΒ*”' £X "Ϊ s C, 66,,fci O = M •*-3 * 1 ? 10 5 i. Cí | N, 4 =, 28% „ E1u içSo c on t ínua deu en tão origem âQ iSoilíB ro-tr ans ivi a. x s pol ar sob a forma de u m ól eo o qu ai solidif icou ao repous (860 mg ρ 16%) Rf0,27„ RMNs 8 ~ 2,45 (HC-CO^Et) 5 5' - 3 , 68 í HC—N H-) . Encontradoss C, 6θ5/Ό§ H, 10513p κι λ 1 *7 C__H,,NO i d -i -i requere c, ÒÒ *í 02 ρ Η, 10 „ 16 ρ N s 4, αΰ CJ /«* a (4) Clorohidreto de é ster etí1ic o de ácido c-4 -3>íí i n o-c --2~bu. t i 1 ~r “1—cic1 ohexano ca rhoxí1ico Uma solução arre fecida pelo gelo do isóme ro-ci s ante- riormente referido (3, 2 gp 958 mm ole) em ét er dietíl ico ( 100 ml) foi saturada com HC1. Após -5 ΓιΟΓ as o solve nte foi e vapor ado sob tuna . corrente de asoto e o resíduo foi tritu rado com átsr diet í li- co. A filtração deu or igem a um sólido bran co <2,43 gp 94 % ) p«f» η λ o Λ.Τ Í -250°C» Enc on trados 5 C, 59 1 6 = •J í a i U p y c? o~*r b *» ? * 5 O--3 *í f.\ cr 7Q ΪΜ 5 w’ ^ '«‘Q a C13 ;H,AC 1 NO.-, •ti. "equere C. H, 9,933 N, 5,31%, *

EXEMPLO

Clorohidrets: c-4-amino~t- j de éster etílico da ácido '2-bu.fcí I-r-1 -ciçIohexano car bo A c: o

O (1) Éster etílico de ácido cis-7—butil-i „4—dioxasDÍrQL4=,5jrfeca~ ne-S-carbox í i ico Éster etílico de ácido eis-2~hutil-4-oxoeiclohexano carboxílico (9,05 g; 4Θ mmole) ? etileneglicol (2,73 44 minole) e ácido ρ-toluenessulfónico íiô® mg) foram submetidos a refluxo sm ben 2-sno (80 ml) usando um sifSo de áqua Dean—Stark.. Após 12 horas a mistura foi arrefecida*, diluida com éter dietílico s lavada com bicarbonato de sódio aquosa saturado seguindo-se água» A secagem sobre MqsD, evaporação deram origem wl i.Usí 1íquido ( A Θ 80 1 Θ0% ) qua. era suticienteoiente puro paira ser usado ._H_,0„ reauere C, 15 2a a- directaments·. tncantradoss C, 66=,71¾ H, 9,79; K.£} Éster etílico de ácido trans-7-buti1- 1 g 4—d i o x a s p i r o C 4 ·,. O 3 d ec an e-8 -car h o x í 1 i c o

Te r c - bu 16 x i d o rfe potássio (1 , 9 q 3 17 mmole) foi adicionado a uma solução do éster anteriorments mencionado (10,75 gj 39=,7 mmole) em terc-butanol (9Θ ml >, que tinha sido seco sobre um crivo 3A = e a. mistura foi submetida a refluxo sob a coto durante 24 horas= A soluçlo foi enfio neutral içada com HCi 2N e evaporada até se obter um pequeno volume sob pressão reduzida* 0 resíduo íigSO» e evaporado para dar origem a um líquido amarelo CIΘ „ Θ q) o qual foi cromatografado sobre sílica (3Θ-Θ g)« A eluição com éter dietí 1 icos hexs.no ( 2s8) deu origem ao requerido isómero-trans sob υ o

3. farina de um 1íquido transparente < r ρ 80 y , 82%), bii-ΟΠ £·'. A ,58; H, 9,67 s d*.».**«., 0„ requere C, 66 ',64; r i ·, 9,697,, ID ió Si. <3 ) éster etí 1ico de ácido trans-2- “bu DM OCicí uhs x an ec a r bo κ í 1 ico Ο éster anteriormente mencionado (8,75 g ; 32,4 mmole) em efcano 1 absoluto <70 ml) foi adicionado a ácido su.lfúrico IN (5Θ ml) e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas = Metade do solvente foi evaporado e a suspensão residual foi extraída com éter dietílico, 0 extracto foi lavado com bicarbona-to de sódio aquoso saturada seguindo—se água, seco (MaSO,, ) e evaporada para dar origem a um liquida transparente <6,85 g). Cromatografia sobre sílica <500 g> fazendo—se a e1uiçSo com éter dietílicoshe xano < 2s8) deu origem à requerida catona <6,Θ5 9 S 83%) sob a forma de um líquido tr -ansparente» Encontradoss r~« c·, S. C3 X ** a l_J Í3 Gu 9 / ·«* 9 tl 9 / 5 85» C.,H„„CU i -5 o requere C, 68,99 :·! H, 9,8C»% = i 4) éster etílico de ácido trans-l me to κ i i m i n oc i c 1 ohe ;< an o carboxí 1 íco 3u.fci 1-4- A cstona anteriormente mencionada (6,02 g, 26,6 mmole), clorohidreto de metoxilamina (2,89 q; 34,6 mmole), acetato de sódio <2,84 qi 34,6 mmole) foram submetidos a refluxo em stanol absoluto <10Θ ml) durante 3 horas» Após repouso durante a noite á temperatura ambiente, a maior parte do solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre éter dietílico e água, 0 extracto de éter foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado sequindo—se àqus.» seco (HgS0a) e evaporado para dar origem a um óleo transparente <6,77 g, 100%) o qual era suficientemente puro para ser usado directamsnte, Encontrados? C, 65,78; H, 9,71 p N, 5,43, O, requere C, 65,85= H, 9,87§ N, 5,49%, CT* O / u * 9 / 9

(O) éster etílico de ácido t—2—touti 1 —c~4— (1 , 1 —dimeti 1 etοxicarhpni 1 amino)~l-r-ciclohexans carboκí 1 ico içlo salina satura ida, seca ,ã a mm a crua / 0 0 i LJ tj Λ- g> - Este de metileno seco < 100 ml) Ácido trif 1 uoroacético (1 €?,2 ml, 0,13 mmole) em tetra— hidrofura.no seco (2Θ ml) foi adicionado gota a gota sob azoto a uma suspensão agitada de borohidreto de sódio <5,0 gj 0,13 mmole) em tetrahidrofurano seco <12© ml), A temperatura foi mantida entre 1©—2€>°C com arrefecimento pelo gelo e após 15 minutas adicionou-se uma solução do éster anteriormente mencionado (6,75 gp 26 5 4 mfnole) em tetrahidrof urano <20 ml), A temperatura subiu, parai 33°C e foi necessário um curto arrefecimento para voltar à temperatura de 20 °C, Após 4 horas adicionou-se água cuidadosamente., com arrefecimento pelo gelo, seguindo-se éter dietílico, A fase orgânica foi lavada com sol (MgSQy,) e evaporada para dar origsfl produto foi dissolvido em cloreto contendo N-metil-morfolino (2,67 g 5 26,4 mmole), adicionou-se dicarbonatD de di-terc-butilo (11,52 g;; 52,8 mmole) e a solução foi deixada repousar á temperatura ambiente durante 48 horas, 0 foi evaporado e o resíduo foi e água, 0 extracto de éta?r foi clorídrico 0,5N, água« bí ca.rb iividido entre éter com acxoo cxoriaricD u,dw, agua, axcaroonato de sódio aquoso saturado e água. Secagem sobre MgSOe s evaporação deram origem a um óleo (8,86 q), Cromatografia sobre sílica fazendo—se a elu.ição

com éter dietílxcoshexan0 deu origem ao rsqierido Í5i -eis sob a. forma de u.m ô 1 eo <1,61 g | 1 ¥%) , Rf 65,35 l éter shexa .no 3s7>, RMNs 8 — 2,1-5 <HC~iíU.-jEt), 8 - 3,88 i HU encontrados L, , Í5-_J „ ~'Q ί H< )1-¾. | ái. * ;Í8H33N04 jquere L', 66, €i21 Η, 10,16 s H, 4,28% = Ac on t. i nuaç ão da e 1 u i ç ão d eu en tão h recristalizaç-lo a partir do hexano deu RMNs S = 2=1 origem ao isoniero-trans enais polar sod a Torma qs um sói ido branco Cl-53 qi origem a um sólido branco p,f. 78-9°C= Rf = 0,3. Λ

VW CHC—CO.-,Et), S ~ ó, 49 CBC-NH-), Encontrados s C, 66,08? H, 10,24¾ N, 4,17. C.aH-,-rNOfl requere C, 66,02? H, 10,66? N, 4,28%, * ‘ iw ò·-8 ** .... <6) Clorohidreto de éster etílico de ácido c-4-assino-t~buti 1 -r-i~cicIoheκane carboκí 1 ico >r o-ç iS- δΠ L iisti lic O *. 50 oi eva por a .do •ado com ét .sr ami na sob a ’C« Ene ontr cl— :Γ0 Γ 59,1 9;

Uma solução arrefecida pelo qelo do isómsro—cis-riormente mencionada <1,58 q= 4,83 mmole) em étes ml > foi satur ada com. HC1 < A DÓS sob uma corrente de azoto e 0 d iet ílic O a H f il traç' ã.o deu. ori form a de υ.ΓΠ sdhixdo d ranço < , -Ϊ -? 1 5 i / dos 5 c, 59,1U | H, 10 ,27; N , 5, w 0 Γ1 3 * C? ·; b 3 · *- 3 N, 5 ,31%. A dós 3 horas o solventí e o resíduo foi tri-origem ao requerido « g| 92%), p,f. 166-7°C« EXtrirLO 3 Éster t, 1—dimetiletilicp de ácido 3 - r 1 - C c - 4 -e t o i c a r !:: ο η 1.3. -Í::-3~-butilciclohsxil-r—l-carbamoil jciclopentil j — 25—2—metoKi— etoximetil >propanoico,, (diastereaisómeros). - l“Etil~.3“<3-dimetilaiTiinoprDpí 1 >csrbodiimida <5/5 mg5 .5 mmole) foi -adicionada a uma solução agitada arrefecida pelo gelo de éster 1,1-dimetil etílico ds ácido 3-<l-carboKiciclopentil)~ -28-(2-~metoKÍetox imeti 1) propanoico (495 mg? 1,5 mmole), í-hidro-xibenzatriazole <202 mg, i,5 mmole) SM-metiImorfolino (455 mg, 4,5 mmole) e clorohidreto de éster etílico ds ácido c - 4 - a m i η o - c - 2 - h u. -til-r-l-ciclohexano carboKíiico (396 mg? 1,5 mmole) em cloreto ds meti leno seco (15 ml). Após meia hora permitiu—se que a mistura atingisse a temperatura, ambiente, e após cinco horas o solvente foi evaporado s-oh pressão reduzida» 0 resíduo ao repousar durante 2Θ horas foi misturado com éter dxetílico e lavado sucessivamente com ácido clorídrico 0,5N« solução aquosa de bicarbonato de sódio * Λ

. l!_Cl uul£ produto crú foi cromatografario sobro

diastsreoisómeros for, éter dietí 1 ico;·;hexano m separados por eluiçSo to 1 ueno (10s7s3).. com uma fli.istu.ra de f

Isé-mero I foi obtido sob a forma de uma goma Rf=0?25 \ :r:- i. 1 Í C a == éter dietílico. hexano, to1ueno íô s/ 5 õ) r. tncon Lraiius; c, 66,90 ξ H =, 9 =, 891 N, 2,53=, C-=.,..H,__NO-, requere C =, Γι.> / 66,76;; H , 9 ? 9© s N, o Afty Λ— SJ *_J V /3 3 forma de uma goma Rf 2=,41= C—,..H„NO^ requer ou oo / 1

Isómero II também obtido sob a 0,22» Encontrados? C, 66,93, H, 9,90? N, do como anteriarmente» EXEMPLO 4 carbamoi1)-C á x as te reo1sõme- Ácido 3-C1 -{c-4-carboxi~c—5—bu.t 1 Icic 1 q-hex.11 —r— 1 ciclopentll 3--2S-ÍS-metoxietoximetil ? propanoico·, ros} 1sómero

Adicionou-se ácido trif luoroa.cático (o ml > a uma solução arrefecida pelo gelo de isómero 1 a partir do Exemplo 3 anterior (350 mg) em cloreto de metileno seco. Após repouso à temperatura ambiente durante 2,5 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e d resíduo foi seco azeotrópicamente com tolueno» 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico e lavado duas vezes com égua, sendo carbonato de amónio aquoso a 5% adicionado gota a gota à primeira lavagem até o pH da fase aquosa permanecer è. volta de 5,= A solução de éter foi então extraida com hidróxido de sódio IN (10 ml x 2) s os extractos aquosos combinados "foram mantidos a òtr-!C durante dois dias. A solução foi acidificada coai

ácido clorídrico concentrada e extraída com éter dietílico, u ο

J extracto de éter fai lavado com soluçlc i MqSCL ) e evaporado para das· >alina saturada. origem ao produto do titulo sob ·—4-rr forma de uma espuma, gomosa (264 mg; 89: l) . í ST*" 4· ?? D ©, 85, CH.-.C 1 „ Encontradas s C5 62 ,93; H, 8,81 7 5 N 5 2 ? 9©» C, requere C, 63»2/s H, 9,©/s N, 3,©7%,

Isómero B Preparado de um modo semelhante ao do isómero II do Exemplo 3 (3 3© mg > 5 e foi também obtido sob a forma de uma espuma gomosa <241 mg; 87%) » L «3 D -21,9° (c = Θ 3 95, CH^C10 >« Encon trados s C, 63,58, H Q y *9 18; N O C'G ? O / n O 10 «·]·& ΓΊ <T requere 0, 63,27; H, 9,©7; N, 3,©77.. :y ΓΤ>1?;··ϊ π ετ. » í ν , ί » E L. tj éster 1 g l—dimetileillico de acido -3-- Γ1 ~ Cc-4~~eto>;icarbon.11 —t-5—butil—r-l--carfaarooi 1 Iciclopentil 3-2S- (2—metoxietaximeti 1) -propanolco 0 processo do Exemplo 3 foi seguido mas usando o isómero—trans da amins do Exemplo 2« 0 produto diéster, uma C^.... H,__,N0_= requere .j-í? D-3 / mistura diastersoisomérica, foi obtida sob a forma de uma goma (83%)= Encontrados s C, 66,85; H, 8,8©; N, 2? 9: C 5 66, /6; H, 9,, 8©; N ? 2,, =6©%. EXEMPLO 6 ácido 3—r j — (ç—4—carboxi—t—5~butil--r~l—carbamoi 1)cic 1 openti 1 3 — 25- (2-ínetpxietoximeti 1) propanoico 0 produto do Exemplo 5 fai desprotegido seguindo o processa do Exemplo 4 para dar origem ao produto diácido do i J®

títulos uma mistura de oxastereoisómeros, sob a forma de uma goma (99%)» Encontradoss C» 63,285 H, 9,15? N- 3,07= C_,B„.,NO„ requere ...... j£4 4i / tura de dias' doss- C« 63,r2ί 07 p r i, 3,07% hXErlPLD 7 éster bensí 1 ica de ácido 5—L 1 — (c—4™etox icarbani 1 —c—5--bu.fi1 — cicloheKii-r-1—carbamoi1)ciclopenti13-2-(2-metoKi)prspanoico

Cloreto de oxalilo (1,55 gp 12,2 mmole) foi adicionado a uma solução agitada de éster benzílicc de ácido 3—C1—carbonici— c 1 opesi ti 1) -2- (2-mstox iet i 1) propanoico < 2, 04 g p 6,1 mm o 1 e) em cloreto de metileno seco contendo duas gotas de dimetilformida» Após 2 horas a mistura foi evaporada até à secura safa pressão reduzida» 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno seco (10 ml) e 5,7 ml desta solução foram adicionados a uma solução agitada arrefecida pelo gelo de- clorohidreto de éster etílico de ácido c—4—amino—c—2—butil—r—1—ciclohexano carboxílico (605 mg, 2,3 mmols) ) e N—meti 1 morfolíno i tA-j7 mgp 6 ntiiculei e«t c 1 oreto de seco (5 ml)» Após 0,5 hora o banho de gelo foi removido .is i hora o solvente foi e· vaporado sob pressão reduzida» e apos Hisi; 0 resíduo foi suspenso de novo em água, extraído com éter dietí- lico e o extracto orgânico foi lavado sucessivamsnte com ácido clorídrico 2N, água, bicarbonato de sédio aquoso saturado e água» Sec agem í MdSO,) ^ 4

w .1 EG

(i,07 Q 91 ão d E? í tóHí D“ -.igem Uiíí óleo (1 L· /1 5 W j y) o íbre _ e tp 5. 1 ica» A el ui 5-|p a t-fíTí & L e Γ- die ti li i ao di éster requer ida sob a ίο rma de um ι-n tr ário c: « O >4 S KmT t ~7&i Q— « Li ρ a i £~\ l V » •i 4 5 1 M, 2,44» sp H , 9 , 08 ρ b j '7 58 /b s * <* «t

EXEMPLO 8

Acido 5— C l-»'c-4-c-5rboKÍ-c-3-butiIcicIoheKÍ,l-r— l~carbamoil ) — ciclppsntil3-2~-(2-mstOKislil /proganoica ( 1 _ 03 g 3 1,Bv mmole) ml) e água (1Θ m 1) e bono C 20® mp) á tesnpe— hidrogenado sobre 19% de paládio sobre csrbonc ratura ambiente e 5Θ psi (354 bar), Após í =5 horas a mistura foi

f i1trada através de avieei e evaporada até à secura» Ά Πηίπς ~· — residual foi dlSS' olvida em hidróxido de sódio ÍN e a solução foi mantida sob azoto a 5·® °c durante dois- dias» Adicionou—se ÍB8.ÍS hidróxido de -sódio íN í ίβ ml) e a hidrólise foi mantida durante 24 horas» Ao arrefecer a solução foi acidificada com ácido clorídrico 2N s extraída cora éter dietílico. 0 extracto foi lavado com água5 seco CHgSD^) e evaporado para dar oriqem ao produto do titulo sob a forma de uma espuma branca (6ó€s mp5 82%/ = Encor» trados s C3 63?8Θρ H5 9 = 34| requere C, ó3,83, H5 9S27; N? 3?27%,

DADOS DO TESTE

Os L-ompu-suos foram avaixados quanto á sua uapacidade pare. inibirem a. en d 0 pe p* t i d a proce sso aqui descrito» Dado- EP—A— 0274234 são indicados a neutra E = C » 3 » 4 = 24»11 seguindo o ·ίΙ=--Λί em comparação com compostos de <#. Jet

i \ --, 1 Coe» posto i 1 I Cr*,·, i 50 1 ____ ___ ! / } 2 1 1 n ÍSÓíTitífu A Exemplo /1 { 3 3 é X 1Θ ' I sémero B Exemplo 4 [ 5?6 ” j. 0 * _Ci VZ- X ϊΞ'ίΠ OxO €3 J / ?V κ 1 Θ '' Exemplo 8 1 8,0 x 1 l 10-9

Exemplo 32b (isómero

X « }«*·§

Exemplo 21/

Claims

ί· Ό;

Rei ν i π d i c HÇoSrS is* - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmulas

(II) em que 4 cada um de entre R e R & independentemente H, 0.,--0,. 1 Q alquilo, bensilo ou um qrupo formador de éster biolábil alternativo? é H ou C,—Un alquilo? á m qrupo 0., alquilo? * ? é H, 0H, C.-C alquilo ou CC-C,„ 1 *r I *r alcoxi p é Cf- -C. ò alquilo, C„-C, alqueni Ó lD> c2-cà slquinilo, ar i 1 (U-ç-C, a 1 qu ini 1 o), C_,-~LU c ic 1 oa 1 qui 1 o, jS. £3 * -J? / ^ Η p NR COR', cίο 1 oalqueniIq, o, o. axcoxi, 14RS*R" , * ' í a ~B .9 * c —NR SO.JR’ ou. um grupo heterocíclico saturados ou u4—U, alquilo substituído oor um ou mais substitui- 1 <3 , w, aicoKi. i a tes escolhidos de entre halo* hid~okí * C~C, i c 0^--0,- hidroxialcoxi , C-CL alcoxiÍC--Ct alcoxi)„ C^-C-, .í- Ο X © i Li * «J* / cicloalquiloj CX-CT cicloalquenilo* arilo, ariloxi, he terocic1i1ox i, —SH ? -S(0)dRííí* ariloxi(Cj—alcoxi), heterociclilo. -NR6r', -NR8C0R9, ~NRtíS0oR95 -C0NR6R' —C0Rii ou —C0oRAj~ m que s R' sSd cada um de] ndepeitdent^ms-iíte H, C^ 0^ *··»

alquilo., C-y-C-j cicloalquilo ísubstituído íacultativa- mente oor hidroxi ou C., —C - alcoxi), ariIo, srl 1 íC— C , ! 1 4 · X 4 alquilo)n C„~C.. alcoxialquilo, ou heterocicliloq ou os dois grupos R‘* R' 33.0 "Sun ldo= Siltft: sá. Cuifi O SEuÍQ ao qual estão ligados para formarem um grupo pirroli~ dinilo5 piperidinor, morfolino, piperazinilo ou N-ÍC ---Cr 8 _ 1 ^ alqu.il l-piperazinxlo? R é H ou Lá -U,, alquilo? R* é 01~ϋΛ âlquiloj CF^.^ arilo? srilCC.{~Ca alquil). alcoKi), heierociclilo, C^-C^ alcoxi ou arx j. UJ.. -L NRWR/ em que R° e R' são tal como foram anteriormente definidos? 1Λ . _f. 7 R " é C.-C, alquilo, arilo, heterociciilo ou NR“R em ώ 1 4 ' que R e R são tal como foram anteriormente definidos? -.11 C-C„ alquilo, C-^-C_ cicloalquilo, arilo ou 1 £JL / * neterocicx x io; R4*" é H ou C .--C a 1 quilos 14^ p é 0, 1 ou 2s e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis5 caracterizado por se submeter um composto com a fórmulas em que R

CONH R-

•,i3 í 4 são tal como foram definidos para κ e R* aluindo H, ou são grupos protectores convencionais de ácido carboxxlico e R'~ é tal como foi definido para K'-! com quaisquer grupos reactivos nele existentes protegidos facultativamente? £ kj,

a uma hidrólise e/ou hidrogenação e/ou. outra reacção de despro-tecçso 3. fim de remover qualquer qru.pQ proiector presente em R'~ e para remover um ou ambos R e R para proporcionar o correspondente ácido dicarboxilico com a fórmula (II) em que R e R' são ambos H, ou para proporcionar o correspondente produto mono-éster a uma. hidrólise e/ou h i d r o g e n -a ç a o ΓΞ- R B R è H e o outro é um grup* 0 ss formar fa.cu.1 tativamente um sal o. 0 fiV* t-/$ oduto = ten 2â= - Processo de acordo com a reivínd ica.çac cr por R~' ser n—propi lo? 2—metoKietoKimetilOa ϋ 1, caracme toKietl- lo.3 metoximetilo ou aiilo* 3;1... - j“* r ™*C3 O tc acordo com -:~£Π· í vi ΠΠ i r.^r^rt f OU. reivindicação 2, carac ter i zado por R e R'+ serem ambos H„ 4S r- ~ Processo de 5 C G Y~ u O dOIH a reivindicação •í .1 ou reivindicação 2 = c a r ac te ris ad α por um de _ 4 entre H e H' se r um grupo éster biolábil e o outro ser H = 51= - Processo de acordo com terizado por o referido grupo èste r fai< 61 = — Processo de acordo com teri sado por o referido composto com sers acido ô f 1 — ( c · -4—carboKicarboni1— rsivxnaicaçèo 4,, carac ter biolábil ser 5—indanilo» reivindicação 1, carac w' moil) ciclopenti 1 3-23-(2-meto;-;Ia to>;imet.il) propanoico? ácido 3—C1—(c-4-carboxicarbonil-t-3-butiIciclo—hexil—r-í-carba- moil )cic lopentil j — 2S— <2-msta>;istaximetil) propanoico; ou ácido 3— C1-Cc-4-car boxicarbon i1—c—3-hut i1c ic1o— he κ i1-r-1- moi1> c iclopen ti1-2-< 2~msfcoxieti1)propanoico* carba—

/§„ - Processo de acordo com a reivindicação i , csrac-13 14 terizado por R ' e R“ serem seleccionados de entre t-butilo, etilo e benzilo e os referidos grupos serem removidos por tratamento com ácido trif1uoroacέtico, alcali aquoso ou hidrogenação catalítica respectivamente, para proporcionar o composto com a 4 fórmula II, em que R e R são amDos H» BsL-, - Processo de acordo com a reivindicação 7, carac-17 14- terizado por R"“ ser t-butilo e R è etiio e o composto com a fórmula V ser tratado com ácido trifluoroacético seguido por alcali aquoso para proporcionar o composto com a fórmula II, em '4 que H e R são ambos H. 9è- Processo de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado por R"'~' ser benzilo e *' ser etilo e o composto com a. fórmula V ser submetido a hidrogenação catalítica seguido por tratamento com alcali aquoso para proporcionar o composto com a fórmula II, em que R e K‘ são ambos H. Lisboa, là de Fevereiro de 199*3 Si

J. PEREIRA DA ÇRUZ Agsnts ©Scy da Prapisásse Industrial RUA ViCTQH CORS&N, 10-A, 1.* m yss©4'