TW201109326A - Substituted piperidines - Google Patents

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TW201109326A
TW201109326A TW099116745A TW99116745A TW201109326A TW 201109326 A TW201109326 A TW 201109326A TW 099116745 A TW099116745 A TW 099116745A TW 99116745 A TW99116745 A TW 99116745A TW 201109326 A TW201109326 A TW 201109326A
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Dirk Heimbach
Susanne Roehrig
Grande Yolanda Cancho
Eckhard Bender
Katja Zimmermann
Anja Buchmueller
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Kersten Matthias Gericke
Mario Jeske
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Bayer Schering Pharma Ag
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Description

201109326 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎經取代之六氫吼啶類、關於其等之製 法、關於其科治療及/或預防疾狀料及關於其等於製備 用來治療及/或預防疾病，尤其是心血管疾病及腫瘤疾病之醫 藥品的用途。 【先前技術】 血小板於生理性瘀血及於血管栓塞疾病上為顯著因子。於 動脈系統’特Μ的，血小板為於血液成份及血管壁之間之複雜 交互作用的中樞重心。不想要的血小板活性可’經由形成富含 血】板之血栓，&成血管检塞疾病及具生命-威脅症狀之拾塞 併發症^ 最有效的血小板活化劑之一為血液凝結蛋白酶凝血酶，其 係於受知之血官壁形成且其，除了形成纖維蛋白，造成了血小 板，内皮細胞及間葉細胞之活化(Vu TKH，Hung DT，Wheat〇n νι，
Coughlin SH’ 〇// 1991，1057-1068)。於活體外及於動物模式之 血小板中’凝血酶抑制劑可抑制血小板凝結及抑制富含血小板 之血权的开^成。於人類時’動脈血栓可成功的用血小板功能抑 制劑及凝血酶抑制劑來避免或治療(Bhatt DL, Topol EJ，淑· 2003, 2, 15-28)。因此，極可能凝血酶之拮抗劑於血 小板之作用將降低血栓的形成及臨床後遺症的發生，如心肌梗 塞及中風。其他凝血酶之細胞功效，例如於内皮細胞及血管之 平滑肌細胞’於白血球及於纖維組織母細胞，可能對於發炎性 及增生性疾病有反應。 201109326 族來白疑I酶化之之細胞效應係經由G_蛋白質_偶合受體家 PAR.1 /化之受體，PARS)，其原型為PAR_1受體。 。>黏結凝血酶及其細胞外N_端蛋白水解裂解而活 二1¾7解暴露了新穎具有胺基酸系列SFLLRN…之Ν· 2 ’ ϋ數動劑(‘‘聯繫配合體，，），造成分子内受體活化及分 内it。由聯繫·配合體順序所衍生之胜肽可用作為受 之激動別’且於血小板造成活化及凝結。其他蛋白酶同樣的 可活化PAR-1 ’包括，例如，纖維蛋白分解酶、因子VHa、因 子:胰蛋白酶、活化之蛋白質(apc)、類膜蛋白酶、組織蛋 白酶G、蛋白酶3、顆粒酶A、彈性蛋白酶及基質金屬蛋白酶ι (MMP-1)。 對照於直接凝A酶抑制劑對於凝血酶之蛋白酶活性的抑制 性’ PAR-1之阻斷應造成血小板活性之抑制而未降低血液之 凝結性(抗凝結）。 抗體及其他選擇性PAR-1拮抗劑在活體外於低度至中度凝 血酶濃度抑制凝血酶所誘發之血小板的凝結（Kahn 1， Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 703, 879-887)。栓塞過程之病理生理學之可能顯著性的其他 凝血酶受體(PAR-4)與人類及動物血小板中被確認。等同於人 類，具有PAR表現型式之動物的實驗性血栓形成中，PAR-1 拮抗劑降低了富含血小板之血栓的形成(Derian CK，Damiano BP，
Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol Exp. Ther. 2003, 304, 855-861) ° 4 201109326 近年來’大量的物質被檢測其等之血小板功能抑制作用； 但僅有少數血小板功能抑制劑被發現實際上有用 。因此，對於 特^可抑制血小板反應之提高而不會顯著提高流血的風險之 製藥品有所需求，且因此降低血管栓塞併發症的風險。 經由PAR-1受體調控之凝血酶的功效影響冠狀動脈繞道支 架（CABG)及其他手術期間及之後的疾病進展，且尤其是使用 體外循環(例如心_肺機）之手術。由於在手術前或手術期間以抑 制凝結及/或抑制血小板之物質給藥，於手術期間可能有出血 併發症。為此原因，例如，必須於CABG之前中斷氣吡格雷 (clopidogrel)之給藥數天。再者，如所提者，瀰漫性血管内凝 結或消耗性凝血病（DIC)可發展（例如由於在使用體外循環或於 輸血期間之情況時’血液及合成表面之間的擴大接觸），其繼 而可造成出血併發症。之後，由於血栓形成、血管内膜纖維化、 動脈硬化、心絞痛、心肌梗塞、心臟衰竭、心律不整、暫時局 部缺血發作（TIA)及/或中風，經常有靜脈或動脈繞道移植物之 再狹窄（其甚至可造成閉塞）。 於人時，該PAR-1受體亦表現於其他細胞’包括例如内皮 細胞、平滑肌細胞及腫瘤細胞。惡性腫瘤疾病（癌症）具有高的 毛生率，且通&伴隨著高致死率。現行治療法僅在少數患者達 到完全的緩解，且典型伴隨著嚴重的副作用。因此，其極需更 有效且更安全的治療法。該PAR-1受體涉及癌症生成、生長、 侵襲及轉移。再者，表現於内皮細胞上之PAR-1調控血管生成 (血ΐ生成）所造成的訊號，其為一種攸關使腫瘤生長至大於 約1耄米立方之過程。血管生成亦關連至基因或其他疾病之惡 201109326 化，包括例如，血癌疾病、視網膜黃斑退化（其造成失明）及糖 尿病性視網膜病變，發炎疾病’如類風濕性關節炎。 敗血症（或septicaemia)為一常見之高致死性疾病❶敗血症 之初期徵狀一般並不特別（例如發燒，一般健康狀況的下降）； 然而’其等於後期通常可活化凝結系統(“瀰漫性血管内凝血，， 或“消耗性凝血病’’(DIC))於各種器官中微血栓之形成及二次出 血併發症。DIC亦可獨立於敗血症而發生，例如於手術過程中 或於腫瘤疾病之情況時。 敗血症之治療首先在於精確的排除感染過程，例如.藉由手 術來移除中心點及抗生。再者，其在於暫時的以藥物支援被感 染的器官系統。此疾病之不同階段的治療係說明於例如下列之 出版物(Dellinger et al.，CWi· Care Med 2004, 32, 858-873)中。並沒有 經證明之有效的DIC治療。 因此，本發明之目的在於提供新穎PAR-1拮抗劑以治療人 類及動物之疾病，例如心血管疾病及血管栓塞疾病，以及腫瘤 疾病。 WO 2006/012226，WO 2006/020598，WO 2007/ 038138， WO 2007/130898，WO 2007/101270 及 US 2006/0004049 中係 說明結構上相似之六氫吡啶作為1，1-β HSD1抑制劑，用於其 他疾病中治療糖尿病、企管栓塞疾病及中風。 6 201109326 【發明内容】 本發明係提供下式化合物
(I) 其中 A 為氧原子或-NR4-， 其中 R4為氫或C卜C3-烷基， 或 R2及R4與其等所鍵接之氮原子一起形成4-至6-員雜環， 其中該雜環可被1至3個獨立選自包含下列基團之取代 基所取代：鹵素，氰基，羥基，胺基，C1-C4-烷基，Ci-C^ 烧氧基及C1-C4-烧基胺基，
Rl為苯基， 其中苯基可被1至3個獨立選自包含下列基團之取代基所 取代：鹵素，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1,1-二氟乙 基，2,2,2-三氟乙基，單氟曱氧基，二氟曱氧基，三氟曱氧 基，單氟曱基硫烷基，二氟曱基硫烷基，三氟曱基硫烷基， 曱基磺醯，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基及C1-C4-烷氧基羰 基， R2為Ci-C6-烷基，C3-C6-環烷基，4-至6-員雜環基，苯基或 5-或6-員雜芳基， 201109326 其中環说基’雜環基，苯基及雜芳基可被i至3個獨立選 自包^下列基團之取代基所取代：鹵素，氰基，經基，胺 基，單氟曱基，二氟曱基，三氟甲基，單氣甲氧基，二氣 曱氧基，三氟曱氧基，單氟曱基硫烷基，二氟 护 三氟曱基硫烷基，烷基，d-o烷氧基rCl=6^ 基胺基及苯基， 其中苯基可被1至3個獨立選自包含下列基團之取代基 所取代：函素及三氟曱基， 且 其中Ci_C6-烷基可被一個選自包含下列基團之取代基所取 代.經基，二氟曱基，C1-C4-烧氧基，C卜C4-烧基橫醯， C3_C6-環烧基及苯基， 其中％·烧基及本基可被1至3個獨立選自包含下列基團 之取代基所取代：鹵素，氰基，單氟曱基，二氟甲基， 二氟曱基，單氟甲氧基，二氟曱氧基，三氟曱氧基， C1-C4-烷基及C1-C4-烷氧基， R3為Ci-C6-烧基’ Ci-C6-烧氧基，C卜C6-院基胺基，C3_c7_ 環烷基’ 4-至7-員雜環基，苯基，5-或6-員雜芳基，C3_c7_ 環烧基氧基’ C3-C7-環烧基胺基，4-至7-員雜環基胺基， 苯基胺基或5-或6-員雜芳基胺基， 其中烧基’ C2-C6-烧氧基及燒基胺基可被一個選自包含下 列基團之取代基所取代：鹵素’羥基，胺基，氰基，Cl_c4_ 烷氧基，C卜C4-烧氧基羰基，C3-C7-環烷基，4-至6-員雜 環基，苯基及5-或6-員雜芳基， 8 201109326 且 其中環烷基，雜環基，苯基，雜芳基，環烷基氧基，環烷 基胺基，雜環基胺基，苯基胺基及雜芳基胺基可被1至3 個獨立選自包含下列基團之取代基所取代：鹵素，氰基， 酮基，羥基，胺基，單氟曱基，二氟曱基，三氟曱基，單 氟甲氧基，二氟曱氧基，三氟曱氧基，單氟甲基硫烷基， 二氟曱基硫烷基，三氟曱基硫烷基，羥基羰基，胺基羰基， Ci_C4_烧基，Ci_C4_烧氧基，Ci-C6_烧基胺基’ C]_-C4_烧 氧基羰基，C1-C4-烷基胺基羰基及環丙基， 其中烷基可被一個羥基取代基所取代， 及其等之鹽類，其等之溶劑合物及其等之鹽類的溶劑合物。 倘若包含於式（I)之下列化合物不僅是鹽類，溶劑合物及該 鹽類之溶劑合物，本發明化合物為式（I)化合物及其等之鹽類， 溶劑合物及該鹽類之溶劑合物；式（I)所包含之下式化合物及其 等之鹽類，溶劑合物及該鹽類之溶劑合物，及由式（I)所包含於 下列實施例中所指明之化合物及其等之鹽類，溶劑合物及該鹽 類之溶劑合物。 根據其等之結構，本發明化合物可以立體異構型式存在（對 映體，非對映立體異構物）。因此本發明係包括對映體或非對 映立體異構物及其等之個別混合物。其可依已知方式由此等對 映體及/或非對映立體異構物之混合物中單離該立體異構單一 組成份。 如果本發明化合物可以互變異構型式出現，本發明係包括 所有的互變異構型式。 201109326 .了二本之内文中，較佳之鹽類為本發明化合物之生理。 然而’亦包含者為鹽類，其本身不適於製2 用，而係用於，例如，單離或純化本發明化合物。I樂應 本發明化合物之生理上可接口 磺酸之酸域鹽類，例如Μ 竣酸及 組祕工私 τ本s馼本磧酸，萘二磺酸，醋酸，二盔 酉曰酸’丙酉文’乳酸，酒石酸，頻果酸，轉樣酸，反式 二^ 順式丁烯二酸及笨甲酸之鹽類。 - 烯一馱， 本發明化合物之生理上可接受 =來舉例及較佳者如_ =二用驗2 料，时舉似㈣者如乙胺，二乙胺，三; 胺，-;其二丙胺’早乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己 H 乙醇，普魯卡因，二¥胺，N_甲Μ 於本 =離，乙婦二胺，-曱丄 人物盘、m文中〜谷劑合物為本發明111體或液體狀態之化 括化=士本發明’亦包括本發明化合物之前藥。，，前藥”一詞包 :駐=身可為生物上活性的或不活性的，但於其等在身體 日、間内’轉化為本發明化合物(例如代謝性或水解性）。 於=明内文中，除非特別說明，取代基係定義如下·· 醯中之I基，烷基胺基，烷基羰基，烷基胺基羰基及烷基磺 元基本身及"烧”和”烷基"為具有1至6個碳原子之直鏈 201109326 ^支烧基’用來舉例及較佳者為甲基，乙基 土’正丁基’第三丁基，正戊基及正己基。’土 ’異丙 用來舉例及較佳者，燒氣基為甲氧基， 異丙氧基，正丁氧基，第— 氧基，正丙氧基， 基 烧基胺基為具有-餘基及正己氧基。 ，用來舉例及㈣者為f 基取代基之垸基胺 甲月女基，N-甲基_N_正丙胺基， ▲ N-乙基-N- 丁基-N-甲胺基。叫燒基胺基為，;如·，第三 原子之單烷基胺基基團，有1至4個碳 原子之二絲絲。為箱絲取具有1至4個碳 用來n及較佳者，㈣基縣為甲氧 氧基羰基。 乳基域’正丁氧基幾基及第三-丁 A胺H胺其基為具有一或兩個（獨立選擇）烧基取代基之燒 土土 ^基’用來舉例及較佳者甲胺基縣，乙胺 基’異丙胺基幾基，第三丁胺基幾基，紗二甲土二 Ϊ二土’ N’N二乙基胺基羰基’ &乙基-N_甲胺基羰基，N-甲 二--正丙胺基㈣’N_異丙基_N_正丙胺基縣及义第三丁基 善山曱胺基幾基。Cl_C4_烧基胺基縣為，例如，具冑1至4 個炭原子之單烧基胺基幾基基團，或為於每—烧基取代基之具 有1至4個碳原子之二烷基胺基羰基基團。 用#來舉例及較佳者，烧基石黃醯基為曱石黃醯基，乙基石黃醯基， 正丙磺醯基，異丙磺醯基，正丁磺醯基及第三丁磺醯基。 201109326 環烧基為通常具有3至7個，宜為5或6個碳原子之單環 祕基；較佳之魏基之實例為環丙基，環丁基，環戊基 己基及環庚基。 環烧基氧基為通常具有3至7個，宜為5或6個碳原子之 單環，烧基氧基；較佳之環妓氧基為環丙基減，環丁基氧 基’環戊基氧基及環己基氧基。 …環，基胺基為通常具有3至7個，宜為3或4個碳原子之 早壞環烧基胺基基® ;較佳之魏基絲為環丙基胺基，環丁 基胺基，環戊基胺基及環己基胺基。 雜環基為具有4至7個環原子且至多具有3個，宜為至多 2個^自N ’ 〇 ’ S ’ SO ’ S〇2之雜原子及/或雜基團的單環或 =環’雜環基團，其中—個氣原子亦可形成N_氧化物。該雜 ¥基基團可為飽和或部分祕和。較佳者為具有至乡兩個來自 匕括O’N及S所組成群組之雜原子的5_或卜員單環飽和雜環 基基團，用來舉例及較佳者氧環丁烷基(〇xetanyl)，吖丁啶基， 鱗咬-2-基"比錢|基"比略琳基，日氮咬喃基，四氮嗔 吩基丄，喃基，六氫吡啶-1-基，六氫吡啶-2-基，六氫吡啶_3_ 基，六氫°比咬-4·基，丄，2,5,6-四氫吼咬I基，1，2,5,6-四氫吼咬 基硫代吡喃基，嗎福啉基，嗎福琳_2_基，嗎福咐-基， 硫代嗎福啉-2-基，硫代嗎福啉_3_基，硫代嗎福啉基，卜氧 f基硫代嗎福啉_4_基，二氧撐基硫代嗎福啉_4_基，六氫吡 畊-1-基，六氫吡啡_2-基。 雜環基絲為具有4至7個環原子且至多具有3個，宜為 夕2個選自N，〇，S，S0，S〇2之雜原子及/或雜基團的單 12 201109326 =二環’ _之雜環基胺基基團， N-氧化物。該雜環A 個氣原子亦可形成 有至多兩個來自‘基〇團^飽/^部分未飽和。較佳者為具 心員單環飽和雜環基 ^成群組之縣子的5-或 胺基，料咬4基胺基"比略丁烧基胺基”丫丁唆基 四氫嗟吩基胺基，t南基胺Α ,：；基胺基，四氫吱嗓基胺基， -3切，六氫_南4=7,咬蝴基’六氣_ 之认四氫叫4_基魏'二:=·四氫，-基胺基， 基’嗎福琳-3-基胺基 Λ ，嗎揭琳I基胺
基胺基，六氫__2•基胺^馬^_2-基胺基，硫代嗎福H 雜芳基為通常具有5或6個 Ϊ二0 ^所組成群組之雜原子的芳4;f=4Li自包 ::子亦可形成N，氧化物，用來舉例及其中-個 南基，t各基，嗟唾基，D等哇λ，显 佳者為嗟吩基，呋 基，咪唑基，三唑義，〇〜# 土 ” τ唑基，σ亏二唑基，吡唑 雜芳基胺基為基’料基，吡畊基。 團，其卜個族單環雜芳基胺基基 基胺基，異㈣基基:::基胺基， ::基…密咬基胺基，塔畊基胺基二基 =素為m切，宜為氟及氣。 輪胺基。 父佳者為式⑴化合物，其中 A為氣原子或-NR4-， 13 201109326 其中 R4為氫或C卜C3-烷基， 或 R2及R4與其等所鍵接之氮原子一起形成‘至6_員雜環， 其中該雜環可被1至3個獨立選自包含下列基團之取代 基所取代：鹵素，氰基，羥基，胺基，C1-C4-烧基，C1-C4-烧氧基及C1-C4-烧基胺基， R1為苯基， 其中苯基係被1至3個獨立選自包含下列基團之取代基所 取代：鹵素，三氟曱基，二氟乙基’ 2,2,2_三氟乙基， 三氟曱氧基’ C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基及C1-C4-烷氧基 羰基， R2為C卜C6-燒基，C3-C6-環烷基或4-至6·員雜環基， 其中裱烷基及雜環基可被1至3個獨立選自包含下列基團 之取代基所取代：齒素，氰基，羥基，胺基，三氟曱基， 一氟曱氧基，三氟曱氧基，曱基，乙基，曱氧基及乙氧基， 且 其中Ci-C6-烷基可被一個選自包含下列基團之取代基所取 代：羥基，三氟曱基，曱氧基及乙氧基， R3為C3-C7-環烷基’ 4_至7_員雜環基，苯基，5或6員雜芳 C3-C7-環烷基氧基，C3_C7_環烷基胺基，各至 '員雜 裱基胺基，苯基胺基或5_或6_員雜芳基胺基， 其中環烧基，雜環基，苯基，雜芳基，環烧基氧基，環境 基胺基#壤基胺基’苯基胺基及雜芳基胺基可被^至3 201109326 個獨立選自包含下列基團之取代基所取代：鹵素，氰基， 酮基’羥基，胺基，三氟曱基，二氟曱氧基，三氟甲氧基， 羥基羰基，胺基羰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二 甲基胺基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，二曱基胺基羰基及 環丙基， 其中曱基及乙基可被一個羥基取代基所取代， 及其等之鹽類，其等之溶劑合物及其等之鹽類的溶劑合物。 較佳者亦為式(I)化合物，其中 A為氧原子或_NR4-， 其中 R4為氫，曱基或乙基， 或 R2及R4與其等所鍵接之氮原子一起形成吖丁啶小基’也 嘻〇疋-1 -基或六氣°比σ定-1 -基’ 其中吖丁啶-1-基，吡咯啶-1-基及六氫吡啶-1-基町被1 至2個獨立選自包含下列基團之取代基所取代：羥基’ 曱基，乙基，曱氧基及乙氧基， R1為苯基， 其中苯基係被1至2個獨立選自包含下列基團之取代基所 取代：氟’三氟曱基’ 1，1-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基’三 氟曱氧基，曱基，乙基及曱氧基， p 2、 為曱基’乙基’丙基，異丙基’2-曱基丙基，環丙基 壤丁基’環戊基，環己基或氧環丁烷-3_基， 其中環丙基及環丁基可被1至2個獨立選自包含下列基團 15 201109326 之取代基所取代：曱基，乙基，曱氧基及乙氧基， 且 其中曱基及乙基可被一個選自包含下列基團之取代基所取 代：羥基，三氟曱基，曱氧基及乙氧基， R3為嗎福淋-4-基’硫代嗎福琳_4-基’ 1-氧稽'基硫代嗎福嚇 基，1，1_二氧撐基硫代嗎福淋_4-基，3 -經基p丫丁咬-1 -基》 3-經基°比洛°定-1-基，4-氰基六氫吼'1定-1-基或4-經基六氫。比 咬-1 -基， 及其等之鹽類，其等之溶劑合物及其等之鹽類的溶劑合物。 較佳者亦為式(I)化合物，其中 A為氧原子或-NR4-， 其中 R4為氫，曱基或乙基， 或 R2及R4與其等所鍵接之氮原子一起形成吖丁啶-1-基，吡 洛σ定_ 1 _基或六鼠β比β定_ 1 _基， 其中Ρ丫丁咬-1-基，吼ρ各咬-1-基及六氳η比σ定-1-基可被一 個羥基取代基所取代，
Rl為苯基， 其中苯基係被1個選自下列基團之取代基所取代：三氟曱 基，三氣曱氧基及乙基， R2為曱基，乙基，異丙基，環丙基，環丁基或氧環丁烷-3-基， 其中環丙基及環丁基可被1至2個獨立選自包含下列基團 之取代基所取代：甲基及乙基， 201109326 且 其中甲基可被一個三氟曱基取代基所取代， 且 其中乙基可被一個選自包含下列基團之取代基所取 基及甲氧基， .羥 R3為嗎福啉_4_基，硫代嗎福啉_4_基或4_羥基六氫吡啶4美 及其等之鹽類，其等之溶劑合物及其等之鹽類的溶劑合物二， 較佳者亦為式(I)化合物，其中 ° A為氧原子， R1為笨基， 〜中苯基係被1至2個獨立選自包含下列基團之 取代：氟，三氟甲基，1，1-二氟乙基，2 2 2_二 h 氟甲氧基及乙基， -鼠乙基 反2為曱基，乙基或異丙基， R3 其中乙基可被一個選自包含下列基團 基’曱氧基及乙氧基， 之取代基所取代：羥 類的溶劑合物。 及其等之鹽類，其等之溶劑合物及其等之鹽 鲛佳者亦為式⑴化合物，並中 孤 為氧原子， 一 幻為苯基， 六氫吡啶環之對位 其中笨基純-個取代絲代於連接至 17 201109326 基團:三氟甲基，I一基’ 且 氣甲氣基及乙基， 其中苯基可在與六氫外 攜有-個氟取代基，私連接位的間位或鄰位上 R2為甲基，乙基或異丙基， 其中乙基可被一個選 . 基，甲氧基及乙氧基，包含下列基團之取代基所取代.〆 跤3為1_氧撐基硫代嗎 基，3-幾基.丫丁咬七基U_二氧撐基硫代嗎福啉-4, .基六f ° 比咬-1-基， 機的溶劑合物。 A為氧原子， 八 R1為苯基， 2苯基在與六氣°比呀環連接位之對位位置被-個& =，其係選自包含下列之基團:丄基置二:以 2,2,2-三I乙基及三氣甲氧基， I乙基 R2為乙基， 其中乙基可被一個曱氧基取代基所取代， $ 1-氧樓基硫代嗎福淋_4基或Μ.二氧撐基硫代嗎福嘴… 及其等之鹽類’其等之溶劑合物及其等之鹽類的溶劑 較佳者亦為式⑴化合物，其中該-R1及H4—啐二唑 。 201109326 代基位於另一者之順式位置。
較佳者亦為式(I)化合物，其中該Ri所鍵接之 構型，且該！，2，Η二W·基所鍵接之碳原子具有^^有S 較佳者亦為A為氧原子之式(I)化合物。 焉里 較佳者亦為式(I)化合物，其中 A 為-NR4-， 其中 R4為氫，曱基或乙基， 或 R2及R4與其等所鍵接之氮原子一起形成吖丁咬丨基…比 p各β定-1-基或六氫°比咳-1-基， 其中吖丁 π定-1-基，吼洛°定-1-基及六氫》比η定_丨_基可被一 個羥基取代基所取代。 較佳者亦為Α為-NR4-之式（I)化合物，其中R4為氫，曱基 或乙基。 車父佳者亦為A為-NR4-之式⑴化合物’其中r4為氫。 較佳者亦為R1為苯基之式(I)化合物，其中苯基可被1至3 個獨立選自包含下列基團之取代基所取代：單氟甲基，二氟曱 基’三氟曱基，單氟曱氧基，二氟曱氧基’三氟甲氧基，單氟 曱基硫烷基，二氟曱基硫烷基，三氟甲基硫烷基，曱基磺醯， C^C4-烷基，C1-C4-烷氧基及C1-C4-烷氧基羰基。 較佳者亦為R1為苯基之式(I)化合物，其中苯基係被1至3 個獨立選自包含下列基團之取代基所取代：三氟曱基，三氟甲 氧基，C1-C4-烧基，Ci-C4-烧氧基及C1-C4-烧氧基羰基。 201109326 車父佳者亦為Rl為苯基之式(I)化合物，其中苯基係被1至2 個獨立選自包含下列基團之取代基所取代：三氟曱基，三氟曱 氧基，甲基，乙基及曱氧基。 較佳者亦為Rl為苯基之式⑴化合物，其中苯基在與六氫吼 啶環連接位之對位位置被一個取代基取代，其係選自包含下列 之基團：三氟曱基，2,2,2-三氟乙基，三氟甲氧基及乙基。 較佳者亦為Rl為苯基之式⑴化合物，其中苯基在與六氫〇比 °疋％連接位之對位位置被一個取代基取代，其係選自包含下列 之基團：三氟曱基’三氟曱氧基及乙基。 較佳者亦為Rl為苯基之式⑴化合物，其中苯基在與六氫吼 咬環連接位之對位位置被一個三氟甲基取代基取代。 較佳者亦為Rl為苯基之式⑴化合物，其中苯基在與六氫吼 咬環連接位之對位位置被一個2,2,2-三氟乙基取代基取代。 較佳者亦為式(I)化合物，其中 R為曱基’乙基’丙基，異丙基’ 2-甲基丙-1-基，環丙基， 環丁基，環戊基，環己基或氧環丁烷-3-基， 其中環丙基及環丁基可被1至2個獨立選自包含下列基團 之取代基所取代：曱基，乙基，曱氧基及乙氧基， 及 其中曱基及乙基可被一個選自包含下列基圑之取代基所取 代：羥基，三氟甲基，曱氧基及乙氧基。 較佳者亦為式(I)化合物，其中 R2為甲基，乙基，異丙基，環丙基，環丁基或氧環丁烷-3-基， 其中環丙基及環丁基可被1至2個獨立選自包含下列基團 20 201109326 之取代基所取代：甲基及乙基， 且 其中甲基可被一個三氟曱基取代基所取代， 且 羥 其中乙基可被一個選自包含下列基團之取代基所取代： 基及甲氧基。 較佳者亦為R2為甲基，乙基或異丙基之式⑴化合物，其中 乙基可被一個選自包含下列基團之取代基所取代：羥基，曱氧 基及乙氧基。 备其m亦4r2紅基之式(ι)化合物，其中乙基可被一個曱 氧基取代基所取代。 較佳者亦為式⑴化合物，並中R3兔、3 Α β Μ：. 钿啉-4-基，Κ氧撐基硫代嗎福啉-4_ 啉-4-基，3-羥基吖丁一彳甘 1，1_一軋撐基硫代嗎祸 疋-I-基，3-每基°比°各。定-1-基，4-氰芙> ϋ 吡啶-1·基或4-羥基六氫吡啶]_基。“ 4亂基，、鼠 較佳者亦為式(I)化合物，其中r3 — 福啉_4_基，丨丨_急 、 為馬钿啉-4-基，硫代嗎 其m / _一氧禮基硫代嗎福咐+基，3_經基P丫丁咬+ 基，3-鉍基吡咯啶_丨_基，4_ 疋 啶基。 虱基八虱比啶-1-基或4-羥基六氫〇比 福琳較4佳式⑴化合物’其中R3為嗎福琳I基，硫代嗎 钿啉-4-基或4_羥基六氫吡啶―卜基。 土瓜代馬 較佳者亦為式(1)化合物，其中r3jm 基或U-二氧撐基硫代嗎福琳冰基。_基石瓜代馬福淋-4- 車乂佳者亦為R3 $ u_二氧撐基硫代嗎福琳冰基之式⑴化 21 201109326 合物。 基團之分別組合或較佳組合中所特定的個別基團定義係獨 立於所特定基團之分別組合，且當所欲時可被其他組合之基團 所置換。 特別佳者為上述較佳範圍中之兩個或多個的組合。 本發明進一步提供製備式(I)化合物，或其等之鹽類，其等 之溶劑合物或其等之鹽類的溶劑合物之方法，其中 [A]將下式化合物
(其中
Rl及R3各自定義如前) 與下式化合物進行反應 (其中 A及R2各自定義如前）， 或 [B]將下式化合物
22 (IV) 201109326 (其中
Rl及R3各自定義如前) 與下式化合物進行反應
(V) (其中 A及R2各自定義如前）， 或 [C]將下式化合物
(其中 A，Rl及R2各自定義如前） 與0.8至1.1當量之間-氯過苯曱酸進行反應而得到下式化合 物，
23 201109326 其中 A，Rl及R2各自定義如前， 或 [D]將式（la)化合物與2.0至3.0當量之間-氯過苯曱酸進行反應 而得到下式化合物
其中 A，Rl及R2各自定義如前， 或 [E]將下式化合物
(其中 A，Rl及R2各自定義如前) 與下式化合物進行反應
(其中 24 201109326 R3係定義如前且， X1為鹵素，宜為溴或氯’或羥基或4-硝基苯氧基）， 或 [F]將式（XV)化合物於第一階段與4-硝基苯基氣曱酸酯進行反 應，且於第二階段與下式北合物進行反應 R3 - Η (XVI) 其中 R3係定義如前。 式(la)，（lb)及(Ic)化合物為式（I)化合物之子集。 於A為氧原子之情況時’該根據方法[A]之反應通常係在 惰性溶劑中’任意的於分子師存在之下，任意的於鹼存在之下 進行，宜於由室溫至1〇〇。(：之溫度範圍在標準壓力下進行。 惰性溶劑為，例如醚類如二乙醚，二啐烧或四氫呋喃，宜 為二喝烷。 驗類為’例如偶麟氮烯(phosphazene^d驗，或烧氧化物， 如曱醇鈉或乙醇鈉，或其他鹼類，如氫化鈉，宜為偶磷氮 P4驗。 當烧氧化物係用作為鹼，該反應係於對應醇作為溶劑時進 行。 於A為-NR4-之情況時，根據方法[A]之反應通常係在惰性 溶劑中進行’任意的與過量之式(III)化合物’而得到式(Π)化合 物，任意的於微波爐中，較佳者於由5〇〇c至200〇C之溫度範 圍於標準麼力至5巴時進行。 惰性溶劑為’例如醇類如乙醇或曱醇’或其他溶劑如二曱 25 201109326 亞石風，二曱基曱醯胺或N-曱基σ比咯咬酮，宜為乙醇。 式(ΠΙ)化合物為已知或可藉由已知方法由適當起始化合物 來合成。 根據方法[Β]之反應通常係在惰性溶劑中，於脫水劑存在之 下’任意的於驗存在之下進行，較佳者於由室溫至溶劑之回流 時於標準壓力下進行。 惰性溶劑為’例如鹵代烴類，如二氯曱烷，三氯曱烷或1，2-二氯乙烧’謎類，如二畤烧，四氫咬《»南或1，2_二曱氧基乙院， 或其他溶劑如丙酮，二曱基甲醯胺，二曱基乙醯胺，2_ 丁酮 或乙腈。同樣亦可使用該溶劑之混合物，宜為二曱基曱醯胺或 一0号烧及一曱基甲酿胺之混合物。 於本文中適當的脫水劑為，例如碳化二亞胺，例如Ν，Ν，_ 二乙基-’ Ν，Ν’-二丙基-，ν，Ν，-二異丙基-，Ν，Ν，-二環己基碳化 二亞胺’Ν-(3-二曱基胺基異丙基乙基碳化二亞胺氫氯化物 (EDC)，Ν-環己基碳化二亞胺_；^，_丙基氧基曱基聚苯乙烯(ps_ 碳化二亞胺）’或羰基化合物如叛基二咪吐，或1，2-嘮峻鑌 (oxazolium)化合物，如2-乙基-5-苯基-1,2-呤唑鏘3-硫酸鹽或 2-第三丁基-5-甲基異哼唑鏽過氯酸鹽，或醯基胺基化合物， 如2-乙氧基-1-乙氧基羰基_丨，2_二氫喹啉，或丙烷膦酸酐，或 異丁基氣曱酸酯’或雙(2-酮基-3-嘮唑烷基)磷醯氯或苯并三唑 基氧基-三（二曱基胺基）鱗六氟磷酸鹽，或0-(苯并三唑-1-基)-凡凡:^:^-四曱基鏽六氟磷酸鹽阳訂切^心-酮基小^!!)-吡啶基)-1，1，3,3-四甲基鑌四氟硼酸鹽（TPTU)或〇-(7-氮雜苯并 三嗤-1-基)-N，N，N’，N’-四曱基鏽六氟磷酸鹽(HATU)，或卜羥基 26 201109326 苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三（二曱基胺基)鱗六氟 磷酸鹽（BOP)，或苯并三唑-1-基氧基三（吼咯啶并）鱗六氟磷酸 鹽(PYB0P)，或N-羥基琥珀醯亞胺，或此等與鹼類之混合物。 驗類為，例如驗金屬碳酸鹽類，例如碳酸鈉或碳酸钾，或 碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼，如三烧基胺類，例如三乙胺， N-曱基嗎福啉，N-曱基六氫吡啶，4-二曱基胺基吡啶或二異丙 基乙胺，宜為二異丙基乙胺。 較佳者，該縮合反應係用HATU於二異丙基乙胺存在之下 進行，或者僅用羰基二咪唑進行。 式（V)化合物為已知或可藉由已知方法由適當起始化合物 來合成。 根據方法[C]之反應通常係在惰性溶劑中，較佳者係於室溫 上至溶劑回流之溫度範圍内於標準壓力下進行。 間-氯過苯曱酸宜以0.9至1.0當量之劑量來使用。 惰性溶劑為，例如鹵代烴類，如二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氣乙烷，宜為二氯曱烷。 根據方法[D]之反應通常係在惰性溶劑中進行，較佳者係於 室溫上至溶劑回流之溫度範圍内於標準壓力下進行。 間-氣過苯曱酸較佳為以2.3至2.6當量，更佳者為以2.5 當量之量來使用。 惰性溶劑為，例如鹵代烴類，如二氯曱烷，三氯曱烷或1,2-二氣乙烷，宜為二氯曱烷。 當χΐ為i素，根據方法[E]之反應通常係在惰性溶劑中， 任意的於鹼存在之下進行，較佳者係於-30°C至50°C之溫度範 27 201109326 圍間於標準壓力下進行。 惰性溶劑為，例如四氫呋喃，二氯曱烷，吡啶，二σ?烷或 二甲基甲醯胺，宜為二氯曱烷。 鹼為，例如三乙胺，二異丙基乙胺或Ν-曱基嗎福啉，宜為 三乙胺或二異丙基乙胺。 當χΐ為羥基，根據方法[Ε]之反應通常係在惰性溶劑中， 於脫水劑存在之下，任意的於鹼存在之下進行，較佳者係於 -30°C至50°C之溫度範圍間於標準壓力下進行。 惰性溶劑為，例如鹵代烴類，如二氯曱烷或三氯曱烷，烴 類，如苯，硝基曱烷，二啐烷，二曱基曱醯胺或乙腈。同樣亦 可使用該溶劑之混合物，特別宜為二氯曱烷或二甲基曱醯胺。 於本文中適當的脫水劑為，例如，碳化二亞胺，例如Ν,Ν'-二乙基-，Ν，Ν'-二丙基-，Ν,Ν'-二異丙基-，Ν，Ν'-二環己基碳化 二亞胺，Ν-(3-二曱基胺基異丙基)-Ν'-乙基碳化二亞胺氫氯化物 (EDC)，Ν-環己基碳化二亞胺-Ν’-丙基氧基曱基聚苯乙烯（PS-碳化二亞胺），或羰基化合物，如羰基二咪唑，或1，2-噚唑鏽化 合物，如2-乙基-5-苯基-1,2-啐唑鏽3-硫酸鹽或2-第三-丁基-5-曱基異畤唑鏽過氣酸鹽，或醯基胺基化合物如2-乙氧基-1-乙 氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或丙烷膦酸酐，或異丁基氯曱酸酯， 或雙(2-酮基-3-呤唑烷基)磷醯氯或苯并三唑基氧基-三（二甲基 胺基)鐫六氟磷酸鹽，或〇-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱基 鏽六氟磷酸鹽（HBTU)，2-(2-酮基-1-(2Η)-。比啶基)-1,1,3,3-四曱 基鐳四氟硼酸鹽（TPTU)或 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-Ν，Ν,Ν'，Ν’-四曱基鏽六氟磷酸鹽(HATU)，或1-羥基苯并三 28 201109326 唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三（二曱基胺基)鱗六氟磷酸鹽 (B0P)，或N-羥基琥珀醯亞胺，或其等與鹼之混合物。 驗類為，例如驗金屬碳酸鹽類，例如破酸鈉或碳酸舒，或 碳酸氳鈉或碳酸氫鉀，或有機驗如三烧基胺類，例如三乙胺， N-曱基嗎福啉，N-甲基六氫吡啶，4-二曱基胺基吡啶或二異丙 基乙胺。 較佳者，該縮合反應係用HATU或用EDC於HOBt存在之 下進行。 當χΐ為4-硝基苯氧基，根據方法[E]之反應通常係在惰性 溶劑中，任意的於鹼存在之下，任意的在微波爐中進行，較佳 者係於50°C至200°C之溫度範圍間於標準壓力至5巴壓力下 進行。 惰性溶劑為，例如N-甲基°比p各唆酮，二α寻烧或二曱基曱酸 胺，宜為Ν-曱基吡咯啶酮。 鹼類為，例如三乙胺，二異丙基乙胺或Ν-曱基嗎福啉，宜 為三乙胺或二異丙基乙胺。 式（IX)化合物為已知或可藉由已知方法由適當起始化合物 來合成。 根據方法[F]之第一階段的反應通常係在惰性溶劑中，於鹼 存在之下進行，較佳者係於0°C至50°C之溫度範圍間於標準 壓力下進行。 惰性溶劑為，例如_代烴類，如二氯曱烷，三氣曱烷，四 氯曱烷或1,2-二氯乙烷，宜為二氣甲烷。 驗類為，例如有機驗類，如三烧基胺，例如三乙胺，N-曱 29 201109326 基嗎福啉，N-曱基六氫吡啶，4-二曱基胺基吡啶或二異丙基乙 胺，亦為三乙胺。 根據方法[F]之第二階段的反應通常係在惰性溶劑中，於鹼 存在之下，任意的在微波爐中進行，較佳者係於50°C至200°C 之溫度範圍間，於標準壓力至5巴壓力下進行。 惰性溶劑類為，例如二曱亞砜，二曱基曱醯胺或N-曱基吡 咯啶酮，宜為二曱基曱醯胺。 驗類為，例如驗金屬碳酸鹽類，例如碳酸納或碳酸奸，宜 為碳酸鉀。 式（XVI)化合物為已知或可藉由已知方法由適當起始化合 物來合成。 式(II)化合物為已知，或可藉由將下式化合物
(其中
Rl及R3各自定義如前） 與氯化氫溶液及亞硝酸鈉進行反應而製備。 該反應較佳係於〇°C至溶劑回流之溫度範圍間於標準壓力 下進行。 式(VI)化合物為已知，或可藉由將式（IV)化合物與羥基胍半 硫酸鹽半水合物進行反應而製備。 該反應係如方法[B]中說明者，任意的於分子篩存在之下進 30 201109326 行。 較佳者係於二異丙基乙胺及分子筛存在之下進行與 PYBOP之縮合反應。 式(IV)化合物為已知，或可藉由將下式
(VII)
〇/ R (其中
Rl及R3各自定義如前且， R5為曱基或乙基） 與一驗進行反應而製備。 該反應通常係在惰性溶劑中，於驗存在之下進行，較佳者 係於室溫至溶劑回流之溫度範圍間於標準壓力下進行。 惰性溶劑為，例如ii代烴類，如二氯甲烷，三氯曱烷，四 氯曱烷或1，2-二氯乙烷，醇類，如曱醇或乙醇，醚類，如二乙 醚，曱基第三丁基醚，1,2-二曱氧基乙烷，二啐烷或四氫呋喃， 或其他溶劑，如二曱基曱醯胺，二曱基乙醯胺，乙腈或吡啶， 或溶劑之混合物，或溶劑與水之混合物，宜為曱醇或曱醇含一 當量水，或四氫吱喃及水之混合物。 驗類為，例如驗金屬氫氧化物，如氫氧化納，經或斜，或 驗金屬碳酸鹽類，如碳酸铯，碳酸鈉或鉀，或烧氧化物，如第 三丁醇鉀或鈉，宜為氫氧化鋰或第三丁醇鉀。 式（VII)化合物為已知，或可藉由將下式化合物 31 (VIII)201109326
Ο R
Μ (其中
Rl及R5各自定義如前） 與下式化合物進行反應而製備
R
(IX) 其中 R3係定義如前且， X1為鹵素，宜為溴或氯，或羥基或4-硝基苯氧基。 當XI為鹵素，該反應通常係在惰性溶劑中，任意的於鹼 存在之下進行，較佳者為於-30°C至50°C之溫度範圍於標準壓 力下進行。 惰性溶劑為，例如四氳吱喃，二氣曱烧，°比咬，二噚烧或 二曱基曱醯胺，宜為二氯曱烷。 鹼類為，例如三乙胺，二異丙基乙胺或N-曱基嗎福啉，宜 為三乙胺或二異丙基乙胺。 當XI為羥基，該反應通常係在惰性溶劑中，於脫水劑存 在之下，任意的於鹼存在之下進行，較佳者為於-30°C至50°C 之溫度範圍於標準壓力下進行。 惰性溶劑為，例如鹵代烴類，如二氯曱烷或三氯曱烷，烴 類，如苯，硝基曱烷，二噚烷，二曱基曱醯胺或乙腈。同樣亦 可使用該溶劑之混合物，特別宜為二氯曱烷或二曱基曱醯胺。 32 201109326 於本文中適當的脫水劑為，例如’碳化二亞胺，例如n，n'-二乙基-’ N，N’_二丙基-’ 二異丙基-，ν，Ν·-二環己基碳化 二亞胺，Ν-(3-二甲基胺基異丙基)-Ν，-乙基碳化二亞胺氫氣化物 (EDC)，Ν-環己基碳化二亞胺-Ν，-丙基氧基曱基聚笨乙烯（ps_ 碳化二亞胺）’或羰基化合物，如羰基二咪唑，或1，2-咩唑鏽化 合物如2-乙基-5-苯基-1，2-呤唑鏽3-硫酸鹽或2_第三-丁基_5_ 甲基異噚唑鑌過氯酸鹽’或醯基胺基化合物，如2-乙氧基_；μ 乙氧基幾基-1，2-—虱啥琳，或丙烧膦酸酐’或異丁基氣甲酸 酯，或雙（2-酮基_3_啐唑烷基）磷醯氣或笨并三唑基氧基_三（二 甲基胺基)鱗六氟磷酸鹽’或0-(苯并三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν，，Ν，-四 甲基鑌六氟磷酸鹽（HBTU)，2-(2-酮基-1-(2Η)-«比啶基 四甲基鏽四氟硼酸鹽（TPTU)或0-(7-氮雜苯并三唑小 基)-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四曱基鑌六氟磷酸鹽（HATU)，或1-羥基苯并三 峻(HOBt)，或苯并三°坐-1-基氧基三(二曱基胺基)鱗六氟磷酸鹽 (BOP)，或N-羥基琥珀醢亞胺，或其等與鹼之混合物。 驗類為，例如驗金屬碳酸鹽類，例如碳酸納或碳酸鉀，或 碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼，如三烷基胺類，例如三乙胺， N-曱基嗎福·# ’ N-甲基六氫吡啶’ 4-二曱基胺基η比咬或二異丙 基乙胺。 較佳者，該縮合反應係用HATU或用EDC於HOBt存在之 下進行。 當XI為4-硝基苯氧基’該反應通常係在惰性溶劑中，任 意的於鹼存在之下，任意的於一微波爐中進行，較佳者為於 5〇°C至200。(：之溫度範圍於標準壓力至5巴下進行。 33 201109326 惰性溶劑為，例如，N-甲基吡咯啶酮，二崎烷或二甲基曱 醯胺，宜為N-曱基吡咯啶酮。 鹼類為，例如，三乙胺，二異丙基乙胺或N-曱基嗎福啉， 宜為三乙胺或二異丙基乙胺。 式（IX)化合物為已知或可藉由已知方法由適當起始化合物 來合成。 於一替代方法中，可藉由將式（VIII)化合物於第一階段與4-硝基苯基氯曱酸酯反應，並於第二階段與下式化合物進行反應 而製備式(VII)化合物， R3 - Η (X) 其中 R3係定義如前。 第一階段之反應通常係在惰性溶劑中，於鹼存在之下進 行，較佳者係於〇°C至50°C之溫度範圍内於標準壓力下進行。 惰性溶劑為，例如函代烴類如二氯曱烷，三氯曱烷，四氯 曱烷或1，2-二氯乙烷，宜為二氯曱烷。 驗類為，例如有機驗，如三烧基胺，例如三乙胺，N-曱基 嗎福啉，N-曱基六氫吡啶，4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙 胺，宜為三乙胺。 第二階段之反應通常係在惰性溶劑中，於鹼存在之下，任 意的於微波爐中進行，較佳者係於50°C至200°C之溫度範圍 内於標準壓力至5巴時進行。 惰性溶劑為，例如二曱亞砸，二曱基甲醯胺或N-曱基吡咯 啶酮，宜為二曱基曱醯胺。 34 201109326 驗類為，例如驗金屬碳酸鹽類，例如碳酸鈉或碳酸卸，宜 為碳酸钟。 式（X)化合物為已知或可藉由已知方法由適當起始化合物 來合成。 式（VIII)化合物為已知，或可藉由將下式化合物氫化而製 備，
其中
Rl及R5各自定義如前。 該氫化反應通常係與一還原劑在惰性溶劑中，任意的添加 酸如無機酸及羧酸，較佳者為醋酸而進行，較佳者為於室溫上 至溶劑回流之溫度範圍及於標準壓力至100巴之壓力範圍間， 較佳者為於標準壓力或於50-80巴進行。 較佳之還原劑為氫及彼把活性碳，彼鍵活性碳，彼釕活性 碳或其等催化劑之混合物，或氫與彼鈀鋁或彼铑鋁，或氫與彼 鈀活性碳及鉑（IV)氧化物，宜為氫與彼鈀活性碳或彼铑活性碳 或氳與彼鈀活性碳及鉑（IV)氧化物。其亦可於壓力下用氫及鉑 (IV)氧化物單獨氫化。 惰性溶劑為，例如醇類，如曱醇，乙醇，正丙醇，異丙醇， 正丁醇或第三丁醇，或濃醋酸或曱醇添加有濃氫氣酸，宜為曱 醇或乙醇或濃醋酸或曱醇添加有濃氫氯酸。 式(XI)化合物為已知，或可藉由將下式化合物 35 (XII) 201109326
Br
(其中 R5係定義如前) 與下式化合物進行反應而製備，
(xiv)
OH r1’b、〇h (XIII)或 其中
Rl係定義如前。 該反應通常係在惰性溶劑中，於催化劑存在之下，任意的 於其他试劑存在之下進行，較佳者係於室溫至溶劑回流之溫度 範圍内於標準壓力時進行。 惰性溶劑為，例如減, «α ^ _ 列如醚頰，如二σ亏烷，四氫呋喃或1，2·二曱 $ 土 士烷’烴類’如苯’二甲苯或曱苯，或其他溶劑，如硝基 本’了甲基曱醯胺’二曱基乙醯胺，二曱亞艰或Ν_曱基吼略 咬酮；可任意的將-點點水添加至此等溶射。宜為曱苯含水 或1’2-二甲氧基乙燒’二甲基甲醯胺及水之混合物。 催化知丨為例如習用於鈴木反應條件中之把催化劑，宜為 催化劑如—氣雙（二笨基膦)把，四彡苯基膦纪⑼ ，鈀(II)醋酸 鹽或雙(―苯基膦基二茂（絡)鐵基)把⑼氯化物 ，例如。 其他武劑為’例如醋酸鉀，碳酸絶，碳酸钟或碳酸納，氮 氧化鎖第二丁醇卸，I化铯，氟化鉀或填酸鉀，或其混合物， 36 201109326 宜為氟化鉀或碳酸鈉，或氟化鉀及碳酸鉀之混合物。 式（XII)，（XIII)及(XIV)化合物為已知或可藉由已知方法由 適當起始化合物來合成。 式(XV)化合物為已知，或可藉由將下式化合物
(其中 R1係定義如前） 於第一階段與式（V)化合物進行反應，且於第二階段與酸進行 反應而製備。 第一階段之反應係如方法[B]中說明者進行。 第二階段之反應通常係在惰性溶劑中進行，較佳者係於室 溫至60°C之溫度範圍内於標準壓力時進行。 惰性溶劑為，例如_代烴類如二氯曱烷，三氯曱烷，四氯 曱烷或1，2-二氯乙烷，或醚類，如四氫呋喃或二哼烷，宜為二 氯曱烷。 鹼類為，例如三氟醋酸或含氯化氫之二4烷，宜為三氟醋 酸。 式(XVII)化合物為已知，或可藉由將式(VIII)化合物於第一 階段與二-第三丁基二羧酸酯反應，及於第二階段與鹼進行反 應而製備。 37 201109326 第一階段之反應通常係在惰性溶劑中，於鹼存在之下進 行，較佳者係於室溫至50°C之溫度範圍内於標準壓力時進行。 惰性溶劑為，例如鹵代烴類如二氯曱烷，三氯曱烷，四氯 曱烷或1,2-二氯乙烷，宜為二氣曱烷。 鹼類為，例如三乙胺，二異丙基乙胺或N-曱基嗎福啉，宜 為三乙胺或二異丙基乙胺。 第二階段反應通常為在惰性溶劑中，於鹼存在之下進行， 較佳者係於室溫至溶劑回流之溫度範圍内於標準壓力時進行。 惰性溶劑為，例如鹵代烴類，如二氯曱烷，三氣曱烷，四 氣曱烷或1，2-二氯乙烷，醇類，如甲醇或乙醇，醚類，如二乙 醚，曱基第三丁基醚，1，2-二曱氧基乙烷，二啐烷或四氫呋喃， 或其他溶劑，如二曱基曱醯胺，二曱基乙醯胺，乙腈或吡啶， 或溶劑之混合物，或溶劑與水之混合物，宜為曱醇或曱醇含有 一當量之水，或與四氫π夫喃及水之混合物。 驗類為，例如驗金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，裡或鉀，或 驗金屬碳酸鹽類，如碳酸絶，碳酸納或鉀，或烧氧化物，如第 三丁醇鉀或鈉，宜為氫氧化鋰或第三丁醇鉀。 式(I)化合物之製備方法可藉由下列合成圖示來說明。 圖不· 38 201109326 Ο
R5
OH
玆«硫酸鹽
用二Γ 具備一不可預知、有用的藥理及藥物動力+ 作用為血小板凝結抑制劑，作為内皮的^ ^化^卩制’作為平滑肌細胞增生抑· 如具高血管栓塞風險之心血管疾病，財，仿 保護且同時簡單的操作給藥十分重要私作用而持郝 時。服、·。樂之後具有持續性作用，亦即作用至少持續糾 因此其等適用作為醫藥品以▲，底 之疾病。 ⑺療及/或預防於人類及動物 本發明又提供使用本發明化合物以治 佳者為血管栓塞疾病及/或血管栓塞併發症、或預防疾病，較 39 201109326 於本發明之意義中“血管栓塞疾病，，特別包括疾病如st枠 抬高急性心肌梗塞（STEMI)及非ST段抬高急性心肌梗^ 穩划讀痛，不敎型心絞痛，冠㈣_ 入（如血官成形術）後之再閉塞及再狹窄，移植片固定膜或主 脈冠狀動脈旁路移植術，周邊動脈阻塞症，肺部栓夷，、严 脈企栓以及腎靜脈血栓，短暫局部缺也發作以二二二1一 栓塞性中風。 因此該物質亦適用於預防及治療心金管检塞，例 部缺▲，找以及全身性血栓以及一般局部缺血，病人 隨急性，中度或持久性心率不整，例如心房纖顏，以 行性心臟復律，以及心瓣膜疾病或内血管物體，例如人=心瓣 膜，導管，主動脈内氣囊反搏術以及起搏器探針。 也管栓塞併發症亦與下列者有關：微血管溶血性貧企 冠狀動脈循環，例如血液透析，血液過渡，心 人造心臟，以及瓣膜假體。 ^ 再者’本發明化合物亦可用來影響傷 ，病，心臟哀竭，高血壓，發炎疾病，例如氣喘，_， 發炎性肺病’腎小球腎炎及發炎性腸炎，以及亦 或治療阿茲海默氏症，自體免疫疾病， di簡e)及潰雜結腸炎。 隆氏疾病（crohn s —再合物可用來抑制腔瘤生長及轉移，對於微 广二 關之黃斑部退化，糖尿病性視網膜病變，糖尿 病十腎病及其他微血管錢，及用來預防及治療血管栓塞併發 201109326 症，例如靜脈血栓性栓塞症’於腫瘤患者，特別是那些進行性 重大手術介入或化學_或放射線治療者。 本發明化合物另外適用來治療癌症。癌症包括：惡性腫瘤 (包括乳癌，肝癌，肺癌，大腸癌，結腸癌及黑色素瘤），淋巴 癌（例如非霍金氏淋巴癌以及蕈樣肉芽腫病），白血病，肉瘤， 間皮瘤’腦瘤（例如神、經膠質瘤），胚植織瘤（例如畢丸癌及印巢 癌）’絨毛膜癌，腎癌，胰臟癌，甲狀腺癌，頭頸癌，子宮内 膜癌，子宮頸癌，膀胱癌，胃癌以及多重骨髓癌。 典再者，表現於内皮細胞之PAR_H^、調控起因於血管增生（‘‘血 菅生成”)之訊息，一種與癌細胞生長大於約丨毫米立方有關的 重要過程。血管生成誘發也與其他疾病相關，包括風濕性疾病 (一例如類風濕性關節炎）’肺病（例如肺纖維化，肺動脈血壓過 :，特別為肺動脈高壓症，特別為肺閉塞），動脈硬化，血小 管破裂，糖尿病性視網膜病變及潮濕視網膜黃斑退化。 此外，本發明化合物適用來治療敗血症。敗血症（ septicaemia)為一常見之高致死性疾病。敗血症之初期徵狀—般 而言並不特別(例如發燒，低下的一般健康狀況)；然而，其‘ 於後期可能與凝結系統(“瀰漫性血管岐結，，或“彡肖耗性凝血 病:；於下文中指稱為“me”）的全身性活化有關，於各種器官 中微血栓之形成及二次出血併發症。再者，其等可能有内皮損 害以及增加的血管通透性而使液體和$白渗透到血管外^ 域。由於疾病惡化，有可能器官衰退或器官衰竭（例如腎臟^ 竭’肝臟衰竭’呼吸道衰竭’中樞神經系統不足及心循環衰竭、 或甚至是多重器官衰竭。原則上’此可影響任何器官；最常遇 201109326 到的器官功能障礙及器官衰竭為肺臟，腎臟，心血管系統，凝 結系統，中樞神經系統，内分泌腺及肝臟。敗血症可與“急性 呼吸窘迫徵候群’’(以下稱為ARDS)相關聯。ARDS亦可與敗血 症獨立發生。‘‘敗血性休克，，為低血壓之發生事件，其必須被治 療且助長其他器官受損且與聯繫著惡化的預後。 病原菌可為細菌（格蘭氏陰性菌及格蘭氏陽性菌），黴菌， 病毒及/或真菌。進入或主要的感染部位可例如為肺炎，泌尿 道感染或腹膜炎。該感染可，但非必須，與菌血症(bacteriaemia) 有關。 敗血症係定義為存在一感染及“全身性發炎反應徵候 群”(以下稱為“SIRS”）。SIRS係於感染期間發生，但亦可發生 於其他狀況中如損傷，燒傷，休克，手術，局部缺血，胰臟炎， 復活或腫瘤。ACCP/SCCM Consensus Conference Committee of 1992(關鍵治療藥物1992 ’ 20，864-874)之定義說明診斷“SIRS，， 所需之徵候及測量參數（包括體溫之改變，心搏之加速，呼吸 困難及血液描述之改變）。後者（2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS國際敗血症定義會議主要維持標 準’但為精密之細節（Levy et al.，CWi. Care Met/. 2003，37, 1250-1256)。 DIC及SIRS可於敗血症期間發生，但亦為手術，腫瘤疾 病’燒傷或其他損傷之結果。於DIC之情況時，其為受損内皮 細胞之表面，外來身體表面或受傷的血管外組織之凝結系統的 大量活化作用。結果，其於多種器官之小血管凝結並有低氧症 及隨即之器官功能失調。其次之功效為凝結因子（例如因子χ， 42 201109326 其降低了血液之凝結 =成=)及血小板之消耗 此夕卜 令货《靴合物村用來避免活料凝& 免血液及血聚產品，以清潔/預處理導管及其他醫。筚二ί:避 具，包括體外循環，以包埋用於活體内或活體外2 工具之合成表面或用於含有血小板之生物 。’、- 本發明進-步提供本發明化合物覆醫° 之用途，例如導管，假體，支架或人工 1具及移植物 可緊實的連接至表面或，於局部作 於發明化合物 塗覆釋放入該立即之環境。 、、、《期間由載體 別為本nmr：本㈣合㈣㈣麵防疾病，特 本發明進-步提供本發㈣合物於製備絲治療及/或預 防疾病’特別為上述疾病之醫藥品的用途。 本發明進-步提供方法使託療上有效量之本發明化合物 以治療及/或預防疾病，特別為上述疾病。 本發明進一步提供包括本發明化合物及一種或多種其他活 性組成份之醫藥品，特別是用來治療及/或預防上述疾病。適 用於組合物中之活性組成份包括，用來舉例及較佳者： 鈣道阻斷劑’例如氨氣地平苯磺酸鹽（例如Norvasc®)，非洛地 平(felodipine)，地爾硫卓(diltiazem) ’ 維拉帕米（verapamil)，硝苯地 平(nifedipine)，尼卡地平(nicardipine)，尼索地平(nisoldipine)及苄 普地爾（bepridil); 依米辛（iomerizine); 43 201109326 他ί丁類’例如阿托伐他彡丁 (atorvastatin)，氟伐他彡丁 (fluvastatin)，洛 伐他汀(lovastatin) ’ 匹伐他汀(pitavast站in) ’ 普伐他汀(pravastatin)， 羅伐他、;丁 (rosuvastatin)及辛伐他ί丁； 膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝（ezetimibe)及AZD4121 ; 膽固醇酯轉移蛋白質（"CETP")抑制劑，例如托塞拉比 (torcetrapib)； 低分子罝肝素’例如法瑪西亞普強鈉(dalteparin sodium)，阿地肝 素(ardeparin) ’ 舍托肝素(certoparin)，依諾肝素(enoxaparin)，帕肝 素(pamaparin) ’亭紮肝素(tinzaparin)，瑞肝素(reviparin)及低分子 肝素(nadroparin); 其他抗凝血劑，例如香豆素(warfarin)，馬可馬(marcumar)，續達 肝癸鈉(fondaparinux); 抗心律不整劑，例如多非利特(dofetilide)，伊布利特(ibutilide)， 甲氧乙心安（metoprolol)，曱氧乙心安酒石酸鹽（metoprolol tartrate) ’ 普萘洛爾（propranolol)，阿替洛爾（atenolol)，阿馬靈 (ajmaline)，丙 °比胺(disopyramide) ’ 普拉馬林(prajmaline) ’ 普洛卡 因醯胺(procainamide)，奎尼丁（quinidine)，司巴丁（sparteine)，阿普 林定(aprindine)，利朵卡因（lidocaine)，美西律(mexiletine)，托卡酿 胺(tocamide)，芥酸酿胺(encamide)，氟卡同胺(flecamide)，洛卡酿 胺(lorcamide) ’ 乙嗎》塞嗅(moricizine)，普羅帕酮(propafenone)，酉蛰 丁洛爾（acebutolol)，品多洛爾（pindolol)，胺峨酮(amiodarone)，溴 苄乙胺甲苯續酸(bretylium tosylate)，丁萘夫汀(bunafline)，鹽酸甲 續胺心定(sotalol)，腺苷酸(adenosine)，阿托品(atropine)及地高辛 (digoxin)； 44 201109326 α-腎上腺能的激動劑，例如多善平甲烧橫酸酯（doxazosin mesylate)，特拉峻嗪扣岱2〇5〇11)及0瓜〇坐呼(prazosin); β-腎上腺能的阻斷劑，例如卡維地洛(carvedilol，普蔡洛爾 (propranolol)，滴目露(timolol)，納多洛爾（nadolol)，阿替洛爾 (atenolol) ’ 甲氧乙心安(metoprolol)，比索洛爾（bisoprolol)，奈必 洛爾（nebivolol)，倍他洛爾（betaxolol)，醋 丁洛爾（acebutolol)及比 索洛爾（bisoprolol); 酸1固醇拮抗劑，例如依普利酿](eplerenone)及螺旋内酉旨 (spironolactone)； 血管緊張素-轉換酶抑制劑（"ACE抑制劑”），例如莫爾普利 (moexipril)，喹那普利氣化氫(quinapril hydrochloride)，雷米普利 (ramipril)，賴諾普利（lisinopril)，貝那普利氯化氫（benazepril hydrochloride)，依那普利(enalapril)，卡托普利(captopril)，螺普利 (spirapril)，培n朵普利(perindopril)，福辛普利（fosinopril)及群多普利 (trandolapril); 血管緊張素II受體阻斷劑（"ARBs")，例如三苯曱基奥美沙坦酯 (olmesartan-medoxomil)，坎地沙坦(candesartan)，顯沙坦(valsartan)， 替米沙坦(telmisartan)，厄貝沙坦(irbesartan)，洛沙坦(losartan)及依 普羅沙坦(eprosartan); 内皮素拮抗劑，例如替e坐生坦(tezosentan)，波生坦(bosentan)及司 他生坦-納(sitaxsentan-sodium); 中性内肽酶抑制劑，例如坎沙曲（candoxatril)及依卡曲爾 (ecadotril); 構酸二g旨酶抑制劑，例如米利酮(milrinone)，茶驗(theophylline)， 45 201109326 長春乙酯(vinpocetine)，EHNA(紅-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌啉），西 地那非(sildenafil) ’伐地那非(vardenafil)及他達那非(tadalafil); 纖維蛋白溶解酶，例如瑞替普酶(reteplase)，阿替普酶(alteplase) 及替奈普酶(tenecteplase); GP Ilb/IIIa拮抗劑’例如依替格林(integrillin)，阿昔單抗(abciximab) 及替羅非班(tirofiban); 直接凝血酶抑制劑，例如AZD0837，阿加曲班(argatroban)，比 伐盧定(bivalirudin)及達比加群g旨(dabigatran); 間接凝血酶抑制劑，例如歐迪帕希（odiparcil); < 直接及間接因子Xa抑制劑，例如磺達肝素-鈉 (fondaparinux-sodium)，阿β瓜沙班(apixaban)，雷紮沙班(razaxaban)， 利伐沙班(rivaroxaban) (BAY 59-7939)，KFA-1982，DX-9065a， AVE3247，奥米沙班（otamixaban) (XRP0673)，AVE6324， SAR377142，依卓普入（idraparinux)，SSR126517，DB-772d， DT-831j，YM.150，813893，LY517717 及 DU-1766 ; 直接及間接因子Xa/IIa抑制劑，例如依諾肝素-納 (enoxaparin-sodium)，AVE5026，SSRl28428，SSRl28429 及 BIBT-986 (坦諾吉川（tanogitran)); 脂蛋白-相關之磷脂酶A2 (”LpPLA2")調節劑； 利尿劑，例如氣嗟酮(chlorthalidone)，利尿酸(ethacrynic acid)，速 尿(fbrosemide)，胺氣^^(amiloride)，氯嗟°秦(chlorothiazide)，氫氣 °塞 °秦(hydrochlorothiazide)，曱基氣 °塞嗓(methylclothiazide)及苯並塞 0秦(benzthiazide); 石肖酸鹽，例如異山梨醇5-單麟酸鹽(isosorbide 5-mononitrate); 46 201109326 血栓烷拮抗劑，例如塞曲司特(seratrodast)，吡考他胺(picotamide) 及雷馬曲班(ramatroban); 血小板凝結抑制劑，例如氯"比格雷（clopidogrel)，嗟氯匹定 (ticlopidine)，西洛他嗤(cilostazol)，阿斯匹林(aspirin)，阿昔單抗 (abciximab) ’ 利馬前列素（limaprost)，依非巴肽（eptifibatide)及 CT-50547 ； 環氧合酶抑制劑，例如美洛西卡(meloxicam)，羅非昔布(rofecoxib) 及塞來昔布(celecoxib); B-型促進鈉尿胜肽，例如奈西立肽（nesiritide)，烏拉立肽 (ularitide)； NV1FGF調節劑，例如XRP0038 ; HT1B/5-HT2A 拮抗劑，例如 SL65.0472 ; 鳥苦酸環化酶活化劑，例如阿希瓜（ataciguat) (HMR1766)， HMR1069，銳希瓜(riociguat)及辛希瓜(cinaciguat); e-NOS轉錄促進劑，例如AVE9488及AVE3085 ; 抗動脈粥樣硬化物質，例如AGI-1067 ; CPU抑制劑，例如AZD9684 ; 腎激素抑制劑，例如阿利克侖(aliskirin)及VNP489 ; 腺苷二磷酸鹽誘發之血小板凝結之抑制劑，例如氯吼格雷 (dopidogrel)，氯苄嘆 °瓜 °定（ticlopidine)，普拉格雷（prasugrel)， AZD6140，替卡格雷(ticagrelor)及依林格雷(elinogrel); NHE-1 抑制劑，例如 AVE4454 及 AVE4890。 抗生素治療法：各種抗生素或抗真菌醫藥組合係適用作為 計算之治療法（於完成微生物評估之前）或作為特別治療法；液 201109326 體治療法，例如結晶或膠狀流體；血管加壓劑，例如正腎上腺 彖，多巴胺或垂體後葉荷爾蒙；影響肌肉收縮之治療法，例如 多巴酚丁胺；腎上腺皮脂類固醇，例如氫皮脂酮，或氟氫可體 松；重組體人類活化蛋白質C，Xigris ;血液產物，例如紅血 球濃縮物，血小板濃縮物，紅血球生成素或新鮮冷凍血漿；控 制式通氣於敗血症引起之急性肺受損（A L 1；)或急性呼吸窘迫徵 候群(ARDS)，例如容許的高二氧化碳血症，低潮體積（1〇wtidal volumes)，鎮定劑.例如苯曱二氮箪(diazepam)，氯經去甲安定 (lorazepam) ’ 〇米達嗤命（midazolam)或異丙紛(propofol)。麻醉 劑.例如务太奴(位11加1171)，氫化嗎啡_07(；|1：〇111〇1^11〇116)，嗎啡， 曱基D瓜啶(meperidine)或瑞芬太尼（remifentanii)。NSAIDs :例如 酮咯酸（ketorolac) ’異丁洛芬（ibuprofen)或對乙醯胺基盼 (acetaminophen)。神經肌肉阻斷劑：例如潘庫填錢 (pancuronium);葡萄糖控制，例如胰島素，葡萄糖；換腎治療， 例如連續靜脈-靜脈的（veno-venous)血液濾過或間歇性血液透 析。腎保護時之低劑量多巴胺；抗凝血劑，例如為了預防血栓 形成或為了換腎治療，例如未分餾之肝素，低分子量肝素，類 肝素(heparinoids)，水蛭素(hirudin)，比伐盧定(bivalirudin)或阿 加曲班（argatroban);碳酸氫鹽治療；應激性潰瘍預防，例如 H2受體抑制劑，抗酸劑。 於增生之醫藥品：脲》密咬(uracil)，氯曱川（chlormethine)，環 磷酸醯胺(cyclophosphamide)，衣弗斯醯胺（ifosfamide)，苯丙胺 酸氮芥（melphalan)，苯丁酸氮芥（chlorambucil)，漠丙p瓜β秦 (pipobroman)，三乙稀三聚氰胺(triethylenemelamine)，三乙烯硫代 48 201109326 _ 胺（triethylenethiophosphoramine)，白消胺（busulphan)，卡氮界 (carmustine)，羅氮芥(lomustine)，鍵脈菌素(streptozocin)，氮埽唯 胺（dacarbazine)，滅殺除癌錠（methotrexate)，5-氟脲續 0定 (5-fluorouracil)，氟脲苷(floxuridine)，阿糖胞苷(cytarabine)，6-氣硫 基 °票 #(6-mercaptopurine)，6-硫代鳥 β票吟(6-thioguanine)，磷酸氣 達拉濱（fludarabine phosphate)，盤司他丁 (pentostatin)，長春花驗 (vinblastine)，長春新驗(vincristine) ’ 長春驗醯胺(vindesine)，博來 黴素（bleomycin)，放線菌素（dactinomycin)，柔紅黴素 (daunorubicin)，阿黴素(doxorubicin)，表柔比星(epimbicin)，艾達 黴素（idarubicin)，太平洋紫杉醇（paclitaxel)，光輝黴素 (mithramycin)，去氧助間型黴素（deoxycoformycin)，絲裂黴素 -C(mitomycin-C)，L-天門冬醯胺酶(L-asparaginase)，甘擾素，鬼臼 乙叉皆（etoposide)，鬼臼°塞吩皆（teniposide)，17.α-乙块雌二醇 (17.alpha.-ethynylestradiol)，二乙基己稀雌齡(diethylstilbestrol)，睪 酮（testosterone)，波尼松（prednisone)，氟經氟曱特酮 (fluoxymesterone)，丙酸屈膜斯嗣（dromostanolone propionate)，睪固 酉同（testolactone)，乙酸甲地孕酮（megestrol acetate)，三苯氧胺 (tamoxifen)，曱基氫化波尼松（methylprednisolone)，曱基睪酮 (methyltestosterone)，氫化波尼松（prednisolone)，去炎松 (triamcinolone)，氣三安心（chlorotrianisene)，經基黃體酮 (hydroxyprogesterone)，胺基麵精（aminoglutethimide)，依川魯丁 (estranrustine)，曱孕闕醋酸化物(medroxyprogesterone acetate)，輔 胺醯胺酸(leuprolide)，氟酿胺(flutamide)，托瑞米芬(toremifene)， 戈舍瑞林(goserelin)，順始（cisplatin)，碳銘（carboplatin) ’ 經基脲 49 201109326 (hydroxyurea)，阿沙克(amsacrine)，鹽酸甲基苄肼(procarbazine)， 雙氣苯二氣乙烧(mitotane)，米托善存(mitoxantrone)，左旋β米嗤 (levamisole)，異長春花驗(navelbene)，阿那曲《^(anastrazole)，來 曲0坐(letrazole)，戴瘤達(capecitabine)，銳洛克（reloxafine)，屈洛 昔芬(droloxafine)，六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)，草酸銘 (oxaliplatin)，艾瑞莎（Iressa)(吉非替尼（gefinitib)，Zdl839)， XELODA® (截瘤達），得舒緩®(Tarceva®)(依良堤尼 (erlotinib))，氮胞苷(Azacitidine)(5-氮胞苷；5-AzaC)，替莫。坐胺 (temozolomide) (Temodar®)，吉西他濱（gemcitabine)(如 GEMZAR® (吉西他濱；HC1))，瓦蘇他丁（vasostatin)或上述兩種 或多種之組合。 本發明進一步提供一方法以避免試管内之血液凝結，特別 為於血庫血液或含有血小板之生物樣品，其特點在於加入抗凝 結量之本發明化合物。 本發明化合物可系統性及/或局部性作用。為此目的，其等 可以一適當方式給藥，例如，藉由經口、非經腸胃、經肺、經 鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經皮膚、穿過皮膚、經結 膜、紐耳途徑或作為移植物或支架。 本發明化合物可於適於此等給藥途徑之給藥型式來給藥。 口服給藥之適當給藥型式為那些根據已知技藝運作且迅速 及/或以改良方式傳遞本發明化合物者，且其含有本發明化合 物=、、·》aa及/或不定形及/或溶解型式，例如，錠劑（未包埋或包 里叙θ丨例如具有腸衣包埋或該包埋為不溶性或溶解但可延遲 並控希J釋放本發明化合物），於口中迅速崩解之鍵劑、或膜片/ 50 201109326 糯米紙囊劑、膜片/凍乾劑、膠囊（例如硬或軟明膠膠囊）、糖衣 鍵劑、顆粒、丸劑、粉末、乳濁液、懸浮液、氣溶膠或溶液。 非經腸胃給藥可避免吸收步驟而進行（如經由靜脈、經由動 脈、經由心臟、經由脊髓或經由腰椎）或包括吸收作用（如肌肉 内、皮下、皮内、經皮或腹膜内）。適用於非經腸胃給藥之給 藥型式包括供注射及灌注用之溶液、懸浮液、乳化液、凍乾或 殺菌粉末型式。 較佳為口服給藥。 其他適當的給藥途徑為，例如，吸入之製藥型式（尤其是粉 末吸入器、喷霧器）、鼻滴劑、溶液或喷劑；經舌、舌下或頰 給藥之錠劑、膜片/糯米紙囊劑或膠囊、栓劑、耳或眼用製劑、 陰道膠囊、水性懸浮液（洗劑、振盈混合物）、親脂性懸浮液、 油膏、乳霜、經皮治療系統（如貼布）、乳汁、糊劑、泡床、爽 身粉、移植物或支架。 本發明化合物可轉化為所提及之給藥型式。其可依本身已 知之方式藉由與惰性、無毒性、製藥上適合之賦形劑調和而完 成。這些賦形劑包括載體（例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇）、 溶劑（如液體聚乙烯乙二醇）、乳化劑及分散劑或濕潤劑（例如十 二烷硫酸鈉、聚氧基山梨糖醇酐油酸鹽）、黏劑（例如聚乙烯基 °比°各σ定酮）、合成及天然聚合物（例如蛋白朊）、安定劑（如抗氧 化劑，例如，抗壞血酸）、染劑（如無機染料，例如，氧化鐵) 及遮蔽香味劑及/或香料。 本發明進一步提供醫藥品，其包括至少一種本發明化合 物，較佳者係含有一種或多種惰性、無毒性、製藥上可接受的 51 201109326 賦形劑，及其等為上述目的之用途。 於非經腸胃給藥之情況時，發現通常以每24小時給藥約5 至250毫克而達到有效結果為較佳。於口服給藥之情況時，給 藥量為每24小時約5至100毫克。 然而如果適當，其可能必須偏離所述量，特別為體重、給 藥途徑、對於活性組成份之個別回應、製劑之性質及給藥發生 之時間或間隔的函數。 於下列測試及實例中之百分比，除非另有說明，係指重量 百分比；份數係指重量份數。於每一情況中液體/液體之溶劑 比率、稀釋比率及濃度曲線係以體積計。”w/v”係指”重量/體積 π。例如，"10% w/v”係指：100毫升溶液或懸浮液中含有10克 物質。 【實施方式】 A)實例 縮寫. Approx. 大約 CDI 羰基二咪唑 d 天，雙峰(於NMR) TLC 薄層色層分析 DCI 直接化學電離作用（於MS) dd 雙峰再雙峰(於NMR) DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞艰 52 201109326
DPPA DSC Eq. ESI h HATU HPLC LC-MS LDA m min MS NMR PYBOP q RP RT Rt s t THF 疊氮磷酸二苯酯 二琥ίό酿亞胺基碳酸酉旨 當量 電喷灑電離作用（於MS) 小時 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν，Ν’，Ν·-四曱基 鑌六氟磷酸鹽 高壓，高效能液體色層分離法 液體色層分離法-偶.合質譜法 二異丙基醯胺鋰 複數峰(於NMR) 分鐘 質譜法 核磁共振光譜 苯并三唑-1-基氧基三（吼咯啶并）鱗 六氟磷酸鹽 四峰（於NMR) 逆相（HPLC) 室溫 延遲時間（於HPLC) 單峰(於NMR) 三峰(於NMR) 四氫呋喃 53 201109326 HPLC方法： 方法ΙΑ :儀器：HP 1100附DAD檢測；管柱：Kromasil 100 RP-18，60毫米X 2.1毫米，3.5微米；洗提液A : 5毫升過氯 酸(70%)/升之水，洗提液B :乙腈；梯度：0分鐘2% Β θ 0.5 分鐘 2% B -> 4.5 分鐘 90% B 4 6.5 分鐘 90% B 4 6.7 分鐘 2% B — 7.5分鐘2%B ;流速：0.75毫升/分鐘；管柱溫度：30°C ; UV檢測：210奈米。 LC-MS方法： 方法IB : MS儀器型式：Micromass ZQ ; HPLC儀器型式：HP 1100 系列；UV DAD ;管柱：Phenomenex Gemini 3μ，30 毫米 χ 3.0毫米；洗提液A: 1升水+0.5毫升50%曱酸，洗提液Β : 1升乙腈+0.5毫升50%曱酸；梯度：0.0分鐘90%Α — 2.5分 鐘30%Α 4 3.0分鐘5%Α -> 4.5分鐘5%Α ;流速：0.0分鐘1 毫升/分鐘，2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50°C; UV檢測：210奈米。 方法 2B :儀器：Micromass QuattroPremier 附 Waters UPLC Acquity ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50 毫米 χ 1 毫 米；洗提液A : 1升水+ 0.5毫升50%曱酸，洗提液Β : 1升 乙腈+ 0.5毫升50%曱酸；梯度：〇.〇分鐘90%Α 4 0.1分鐘90%Α 1.5 分鐘 10%Α 2.2 分鐘 10%Α ;烘箱：50°C ;流速：0.33 毫升/分鐘；UV檢測：210奈米。 方法3B: MS儀器型式：Micromass ZQ; HPLC儀器型式：Waters Alliance 2795 ;管柱：phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury ’ 20毫米Χ4毫米；洗提液A : 1升水+0.5毫升50% 54 201109326 曱酸’洗提液B : 1升乙腈+ 0.5毫升50%曱酸；梯度：0.0分 鐘 90%A — 0.1 分鐘 90%A 4 3.0 分鐘 5%A — 4.0 分鐘 5%A -> 4.01分鐘90%A ;流速：2毫升/分鐘；烘箱：50oC ; UV檢測： 210奈米。 方法4B : MS儀器型式：Waters ZQ ; HPLC儀器型式：Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100 毫米x 3毫米；洗提液A : 1升水+ 0.5毫升50%曱酸，洗提 液B : 1升乙腈+ 0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90%A — 2 分鐘65%A -> 4.5分鐘5%A 4 6分鐘5%A ;流速：2毫升/分 鐘；烘箱：40°C ; UV檢測：210奈米。 方法 5B :儀器：Micromass Quattro Micro MS 附 LC Agilent 系 列 1100 ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 毫米 x 4 毫米； 洗提液A : 1升水+0.5毫升50%曱酸，洗提液Β : 1升乙腈+ 0.5毫升50%甲酸；梯度：〇.〇分鐘1〇〇〇/〇A 4 3.0分鐘10%A 4 4·0 分鐘 10%A->4.01 分鐘 100%Α4 5·00 分鐘 100%A;烘箱： 50°C ;流速：2毫升/分鐘；UV檢測·· 210奈米。 方法 6B :儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System ;管柱： Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 X 1 毫米；洗提液 A : 1 升水+0.25毫升99%曱酸，洗提液B:1升乙腈+0.25毫升99% 曱酸；梯度：0.0分鐘90% A — 1.2分鐘5% A— 2.0分鐘5% A 烘箱：50°C ;流速：0.40毫升/分鐘；UV檢測：210 - 400奈 米。 方法 7B :儀器：Micromass Quattro LCZ 附 HPLC Agilent 系列 1100 ;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic Cl8，100 毫米 X 3 55 201109326 毫米。洗提液A : 1升水+ 0.5毫升50%曱酸，洗提液B : 1 升乙腈+ 0.5毫升50%曱酸；梯度：0.0分鐘90%A — 2分鐘 65%A -> 4.5分鐘5%A 6分鐘5%A ;流速：2毫升/分鐘； 烘箱：40°C ; UV檢測：208 - 400奈米。 方法 8B :儀器：Micromass Platform LCZ 附 HPLC Agilent 系 列 1100 ;管柱：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 毫米 X 2.1 毫米；洗提液A : 1升水+ 0.5毫升50%曱酸，洗提液Β : 1 升乙腈+ 0.5毫升50%曱酸；梯度：0.0分鐘100% A — 0.2分 鐘 100% A — 2.9 分鐘 30% A — 3.1 分鐘 10% A-> 5.5 分鐘 10% A ;烘箱：50°C ;流速：0.8毫升/分鐘；UV檢測：210奈米。 方法 9B :儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System ;管柱： Waters Acquity UPLC HSS T3 1·8μ 50 毫米 X 1 毫米；洗提液 A : 1升水+0.25毫升99%曱酸，洗提液丑：.1升乙腈+0.25 毫升99%甲酸；梯度：0.0分鐘90%A — 1.2分鐘5%A — 2.0 分鐘5%A ;烘箱：50°C ;流速：0.40毫升/分鐘；UV檢測： 210 -400 奈米。 方法10B : MS儀器型式：Waters ZQ ; HPLC儀器型式：Agilent 1100 系列；UV DAD ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 毫 米χ 4毫米；洗提液A: 1升水+ 0.5毫升50%甲酸，洗提液Β : 1升乙腈+ 0.5毫升50%甲酸；梯度：0·0分鐘100% Α —> 3.0 分鐘10% A — 4.0分鐘10% A，烘箱：55°C ;流速：2毫升/ 分鐘；UV檢測：210奈米。 非對映立體異構物之製備性分離法： 方法1C :相：Xbrdge C18，5微米OBD 19毫米χ 150毫米， 56 201109326 洗提液：乙腈/0.1%氨溶液55 : 45 ;流速：25毫升/分鐘，溫度： 28°C ; UV檢測：210奈米。 對映體之製備性分離法： 方法 1D :相：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 X 20 毫 米；洗提液：異丙醇/異己烷75 : 25 ;流速：12毫升/分鐘； 溫度·· 45°C ; UV檢測：220奈米。 方法 2D :相：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 X 20 毫 米；洗提液：異丙醇/異己烷75 : 25 ;流速：15毫升/分鐘； 溫度：30°C ; UV檢測：220奈米。 方法 3D :相：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 X 20 毫 米；洗提液：異丙醇/異己烷70 : 30 ;流速：15毫升/分鐘； 溫度·· 45°C ; UV檢測：220奈米。 方法 4D :相：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 X 20 毫 米；洗提液：異丙醇/異己烷75 : 25 ;流速：15毫升/分鐘； 溫度：45°C ; UV檢測：220奈米。 方法 5D :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米 X 20 毫 米，洗提液：乙腈/曱醇70 : 30 ;流速：15毫升/分鐘，溫度： 40°C ; UV檢測：220奈米。 方法 6D :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米 X 20 毫 米，洗提液：乙腈/甲醇75 : 25 ;流速：15毫丼/分鐘，溫度： 40oC ; UV 檢測·· 220 奈米。 方法 7D :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米 X 20 毫 米，洗提液：乙腈/曱醇70 : 30 ;流速：15毫升/分鐘，溫度： 35°C ; UV檢測：220奈米。 57 201109326 方法 8D :相：Daicel Chiralpak ΙΑ，5 微米，250 毫米 x 20 毫 米，洗提液：乙腈/曱醇70 : 30 ;流速：15毫升/分鐘，溫度： 30°C ; UV檢測：220奈米。 方法 9D :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米 X 20 毫 米，洗提液：乙腈/曱醇50 : 50 ;流速：25毫升/分鐘，溫度： 25。(： ； UV 檢測：220 奈米。 方法 10D :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米 X 20 毫 米，洗提液：乙腈/曱醇70 : 30 ;流速：15毫升/分鐘，溫度： 40°C ; UV檢測：220奈米。 方法 11D :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米，250 毫米 X 20 毫 米，洗提液：乙腈/曱醇/第三-丁基曱基醚25 : 25 : 50 ;流速： 25毫升/分鐘，溫度：30°C ; UV檢測：220奈米。 對映體之分析性分離法： 方法 1E :相：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫米；洗提液：異丙醇/異己烷：75:25 + 0.2%三氟醋酸+1% 水；流速：1毫升/分鐘；溫度：45°C ; UV檢測：220奈米。 方法 2E :相：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫米；洗提液：乙醇/異己烷：75 : 25 + 0.2%三氟醋酸+ 1% 水；流速：1毫升/分鐘；溫度：45°C ; UV檢測：220奈米。 方法 3E :相：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫米；洗提液：異丙醇/異己烷：75:25+ 0.2%三氟醋酸+1% 水；流速：1毫升/分鐘；溫度：40°C ; UV檢測：220奈米。 方法 4E :相：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫米；洗提液：異丙醇/異己烷：70:30 + 0.2%三氟醋酸+1% 58 201109326 水：流速：1毫升/分鐘；溫度：45°C ; UV檢測：220奈米。 方法 5E ··相·· Daicel Chiralpak AS-H，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫米；洗提液：異丙醇/異己烷：75 : 25 + 0.2%三氟醋酸+ 1% 水；流速：0.8毫升/分鐘；溫度：45°C ; UV檢測：220奈米。 方法 6E :相：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫米；洗提液：異丙醇/異己烷：75 : 25 ;流速：1毫升/分鐘； 溫度：45°C ; UV檢測：220奈米。 方法 7E :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫米， 洗提液：乙腈/曱醇70 : 30 ;流速：1毫升/分鐘，溫度：40°C ; UV檢測：220奈米。 方法 8E :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫米， 洗提液：乙腈/甲醇75 : 25 ;流速：1毫升/分鐘，溫度：25°C ; UV檢測：220奈米。 方法 9E :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫米， 洗提液：乙腈/甲醇70 : 30 ;流速：1毫升/分鐘，溫度：25°C ; UV檢測：220奈米。 方法 10E :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫 米，洗提液：乙腈/曱醇70 : 30 ;流速：1毫升/分鐘，溫度： 30。(： ； UV 檢測：220 奈米。 方法 11E :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫 米，洗提液：乙腈/甲醇80 : 20 ;流速：1毫升/分鐘，溫度： 25°C ; UV檢測：220奈米。 方法 12E :相：Daicel Chiralpak IA，5 微米 250 毫米 X 4.6 毫 米，洗提液：乙腈/曱醇/第三丁基曱基醚25 : 25 : 50 ;流速： 59 201109326 1毫升/分鐘，溫度：30°C ; UV檢測：220奈米。 GC-MS方法： 方法 1F ··儀器：Micromass GCT，GC6890 ;管柱：Restek RTX-35，15米X 20Q微米X 0.33微米；含氦之固定流速：0.88 毫升/分鐘；烘箱：7〇°C ;入口 ： 250°C ;梯度：70°C，30。(：/ 分鐘—310°C (持續3分鐘）。 所使用之微波爐反應器為EmrysTM Optimizer型式之“單一 型式”儀器。 起始化合物 *般方法1A .铃木偶合法 於室溫之氬氣中，將一含有適當溴°比啶之曱笨（1.8毫升/毫 莫耳)及四（三笨基膦)鈀(〇·〇2當量）之混合物’與一含有適當芳 基二羥硼酸（I.2當量）之乙醇（〇·5毫升/毫莫耳）溶液與一含有氟 化鉀(2.0當量）之水(0.2毫升/毫莫耳）溶液摻合。將反應混合物 於回流中攪摔數小時直到轉化反應實質上完全。添加醋酸乙酯 並將相分離之後，將有機相用水清洗一次且用飽和氣化鈉水溶 液清洗一次，乾燥（硫酸鎂），過滤並於減壓下濃縮。將粗產物 藉由快速色層分離法(矽膠6〇’洗提液：二氯曱烷/甲醇混合物) 予以純化。 一般方法2A : β比咬之氫化反應 於氬氣中，將一含有β比啶之乙醇(9毫升/毫莫耳）溶液與彼 鈀活性碳(含約50%水濕度，〇.3克/毫莫耳)摻合’ it將混合物 於60°C於50巴氫氣壓下予以氫化過夜。然後將催化劑經由過 濾層過濾出來並重複用乙醇清洗。將合併之濾液於減壓下濃 201109326
一般方法3A:與胺基甲醯氯之反應 於0°C之氬氣中，將一含有六氫吡啶之二氯曱烷(2 5毫升/ 毫莫耳）溶液逐滴與]νί，Ν-二異丙基乙胺（1.2當量）及適當的胺基 曱醯氣（1.2當量）摻合。將反應混合物於室溫攪拌。於添加水並 將各相分離後，將有機相用水清洗三次且用飽和氯化鈉水溶液 清洗一次，乾燥（硫酸鈉），過濾並於減壓下濃縮。 一般方法4Α:曱基酯水解作用/差相異構作用 於室溫時，將第三丁醇鉀（10當量）添加至一含有適當曱基 酉旨（1.0當量）之曱醇（35-40毫升/毫莫耳）溶液中。將混合物於 60°C攪拌過夜。如該轉化反應未完全，將水（1〇當量）加入並 將混合物於60°C攪拌直到該轉化反應完全。為了操作，將曱 醇於減壓下移除’將殘質與水摻合，並將混合物用1N氫氣酸 水〉谷液予以酸化(pH 1)。將混合物用醋酸乙酯萃取，並將有機 相用疏酸鎂乾燥，過濾、並於減壓下濃縮。 一般方法5A :脲形成法 於至溫時’將-含有石肖基苯基胺基曱義（1G當幻之二曱 基曱醯胺（ig爱升/¾莫耳）溶液與適量之胺當量）及碳 酸钾（1.G當量）摻合，麵混合物以15毫升部分於單一 型式，波Qptimize种攪拌G 5]小時。將該反應溶 液過處並將濾、液藉由製備性H p L c ^以純化。 -般方，6A:甲基酿水解作用,差相異構作用 夺：第丁醇鉀(10當量)添加至-含有適當曱基 酉曰〇.〇㈣之曱醉(35,毫升/毫莫耳)溶液中。並將混合物於 201109326 60°C攪拌過夜。如果該轉化反應不完全，將水（1〇舍量）加入 並將混合物於60°C攪拌直到轉化反應完全。為了操1乍，將甲 醇於減壓下移除，將殘質與水摻合並將混合物用1N氮氯酸古周 整至PH=l·。將混合物用醋酸乙g旨萃取’並將有機相於硫酸鎮 上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。 ' 1 ' 一般方法7A:用流動氫化裝置之吡啶的氫化作用 將一含有吡啶之濃醋酸（約35毫升/毫莫耳）溶液在一流動 氫化裝置（"H-Cube"來自泰里納諾公司，布達佩斯，匈牙利） 於氫氣壓中（條件：10%Pd/C催化劑，，•控制組"型式，6〇巴， 0.5毫升/分鐘’ 85。〇中予以氫化。將溶劑於一旋轉蒸發器上移 除而得到相關之粗產物。將其任意的藉由製備性HpLC予以純 化0 一般方法8A :噚二唑形成法 於室溫之氬氣中，將-含有適當的六氮呢〇缓酸之 基曱酿胺(10-20毫升/毫莫耳)溶液與HATU(1 2當量）、抑_二 m2當量)及適當之『羥基醯亞胺醯胺(1]當叾 ===直到所要的產物由此中間產物形成丄= 應以a物猎由製備性HPLC予以純化。 實例1A ' 5-[4-(三氟曱基）苯基]吡啶-3_羧酸曱酯 62 201109326
根據一般方法1A，將28克（132毫莫耳）5-溴菸酸曱酯與30 克（158毫莫耳，1.2當量）4-三氟曱基苯基二羥硼酸進行反應。 產量：32克（理論值之85%) LC-MS (方法 8Β) : Rt = 2.27 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 282 [M+H]+。
實例2 A 5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-羧酸曱酯[消旋順式/反式異 構混合物]
根據一般方法2A，將32克（112毫莫耳)5-[4-(三氟甲基）苯 基]吡啶-3-羧酸曱酯予以氫化。產量：26克（理論值之82%) LC-MS (方法2B) : Rt= 1_35及1.41分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 288 [M+H]+。
實例3 A 1-(嗎福琳-4-基幾基)-5-[4-(二氣甲基）苯基]六氮吼唆-^-叛酸甲 酯[消旋順式/反式異構混合物] 63 201109326
Λα 根據一般方法3Α，將9.25克（32.2毫莫耳）5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫吡啶-3-羧酸曱酯及9.63克（64.7毫莫耳）嗎福啉-4-碳 醯氯進行反應。如此得到16.3克76%純度(LC-MS)之粗產物， 其未經進一步純化操作即進行轉化。 LC-MS (方法9Β) : Rt = 1.19及1.22分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+。
實例4A 1 -(嗎福嚇 -4-基幾基）-5-[4-(二鼠曱基）苯基]六氮0比〇定-3 -綾酸 [消旋順式異構物]
根據一般方法4A，將22.19克(39.90毫莫耳）來自實例3A 之化合物及44.78克（399.0毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。該反 64 201109326 應選擇性的造成順式異構物。產量：18.29克（理論值之100%) LC-MS (方法 7B) : Rt = 1.95 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 387 [M+H]+。
實例5A 5-[4-(三氟曱氧基）笨基]吡啶-3-羧酸曱酯
根據一般方法1A，將23克（105毫莫耳）5-溴菸酸曱酯與26 克（126毫莫耳，1.2當量）4-三氟曱氧基苯基二羥硼酸進行反 應。產量：14克（理論值之41%) LC-MS (方法 IB) : Rt = 2.44 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 298 [M+H]+。
實例6A 5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫。比啶-3-羧酸曱酯[消旋順式/反式 異構混合物]
根據一般方法2A，將14克(45毫莫耳）5-[4-(三氟曱氧基) 苯基]吡啶-3-羧酸曱酯予以氫化。產量：8克（理論值之59%) LC-MS (方法IB) : Rt = 1.29分鐘及1.33分鐘（順式/反式異構 65 201109326 物）；MS (ESIpos) : m/z = 304 [M+H]+。
實例7A 3·曱基1-(4-石肖基苯基）5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫。比咬_1，3_二 羧酸酯[消旋順式/反式異構混合物]
上（洗提液：環己烷/醋酸乙酯1 : 2 7.32克（理論值之54%) LC-MS (方法 3Β) : Rt = 2.47 分鐘 於0。〇將5.32克(26.4毫莫耳)4_硝基苯基氯曱酸酯緩缓 的添加至含8.0克(26.4毫莫耳）5_(4_(三氟曱氧基）苯基）六氫〇比 啶-3-羧酸曱酯及5.34克(26.3毫莫耳）三乙胺之666毫升二氯曱 烧中。將混合物於室溫_2小時。^了操作，首先將反應混 合物用飽和碳酸氫納水溶液，然制水清洗。將有機相於硫酸 鈉上乾燥並於減壓下濃縮。將殘質藉由快速色層分離法於石夕膠 1 : 1)予以純化。產量： MS (ESIpos) : m/z = 469 (方法 3B) : Rt = 2.47 分鐘；MS (ESIp〇s) : = [M+H]+。
實例8A
66 201109326
Fv° τχχα
將12.0克(25.1毫莫耳)3-曱基1-(4-硝基苯基)-5-[4-(三氟曱 氧基）苯基]六氫吼啶-1,3-二羧酸酯、7.77克（75.3毫莫耳）硫代 嗎福啉及10.4克(75.3毫莫耳）碳酸鉀添加至180毫升DMF中， 並於150°C單一型式微波爐(Emrys Optimizer)中以12部分加熱 2小時。為了操作，將反應溶液合併且過濾，並將殘質藉由製 備性HPLC予以純化。產量：7.88克（理論值之73%) LC-MS (方法9B) : Rt= 1.16及1.18分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 433 [M+H]+。
實例9A 1 _(硫代嗎福琳-4-基搂基)-5-[4-(二氣甲氧基）苯基]六氮吼。定-3_ 羧酸[消旋順式異構物]
根據一般方法4A，將7.85克（18.2毫莫耳）來自實例8A之 化合物與20.4克（182毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。該反應選 67 201109326 擇性的造成順式異構物。產量：7.70克（理論值之.99%) LC-MS (方法 9B) : Rt = 1.04 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 419 [M+H]+。
實例10A 5-(4-乙基本基）ntb0定-3-叛酸甲西旨
根據一般方法1A，將32克（148毫莫耳）5-溴菸酸曱酯與27 克（Π8毫莫耳，1.2當量）4-乙基苯基二羥硼酸進行反應。產量： 24克（理論值之64%) LC-MS (方法 3B) : Rt = 2_03 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 242 [M+H]+。
實例11A 5 -(4 -乙基苯基）六氳吡啶-3 -羧酸曱酯[消旋順式/反式異構混合 物]
根據一般方法2A，將24克(94毫莫耳）5-(4-乙基苯基）。比啶 -3-羧酸曱酯予以氫化。產量：20克（理論值之77%) LC-MS (方法 5Β) : Rt = 1.43 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 248 [M+H]+。 68 201109326
實例12A 3-曱基1-(4-硝基苯基）5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-1，3-二羧酸酯 [消旋順式/反式異構混合物]
將3.0克（12.1毫莫耳）來自實例11A之化合物首先添加至 30毫升二氣曱烷中並冷卻至0°C，並與3.4毫升(2.4克，12.1 毫莫耳）三乙胺及2.4克（12.1毫莫耳)4-硝基苯基氯曱酸酯摻 合。將反應混合物予以缓緩回暖至室溫並於室溫攪拌16小時。 將混合物用水清洗數次，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃 縮。將殘質藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液二氯曱烷— 二氯曱烷/曱醇100: 2)予以純化。產量：4.7克（理論值之83%， 純度89%) HPLC (方法1A) ·· Rt = 4.94分鐘及5.00分鐘（順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 413 [M+H]+。
實例13A 5-(4-乙基苯基)-l-[(3-經基p丫丁 0定-1-基）幾基]六氮。比唆^-叛酸 曱酯[消旋順式/反式異構混合物] 69 201109326
將0.3克(0.7毫莫耳）來自實例12A之化合物，〇 2克(2 18 毫莫耳)3_羥基吖丁啶氣化氫及0.2克（1.4毫莫耳)碳酸鉀首先 添加至6毫升DMF中並於150。(：單—型式微波爐（Emrys Optimizer)中進行反應30分鐘。將粗產物藉由製備性HpL(：予 以純化。產量：105毫克（純度40%) LC-MS (方法3B) : Rt = 1.76分鐘及1.85分鐘[順式/反式異構 物];MS (ESIpos) : m/z = 361 [M+H]+。
實例14A 5-(4-乙基苯基)-i_[(3-羥基吖丁啶-1-基）幾基]六氫。比啶_3_羧酸 [消旋順式異構物]
將300毫克(〇.83毫莫耳）來自實例13A之化合物根據一般 方法4A進行反應。該反應選擇性的造成該順式異構物。產量： 250毫克(產量90%) LC-MS (方法 3B) : Rt = 1.44 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 333 201109326 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 12.42 (br s，COOH)， 7.18-7.13 (m’4H)’5.54 (br s’OH)’4.39-4.33 (m，1H)’4.08-3.97 (m，3H)，3.68-3.62 (m，3H) ’ 2.78-2.70 (m，2H)，2.68-2.54 (m， 3H)，2.48-2.42 (m，1H)，2.08 (br d ’ 1H)，1.71 (q，1H)，1.15 (t，3H)。
實例15A 5-(4 -乙基本基）σ比σ定-3-竣酸乙@旨
根據一般方法1Α，將29克（126毫莫耳）5-溴菸酸乙酯與23 克（152毫莫耳，1.2當量）4-乙基苯基二羥硼酸進行反應。產量： 32克（理論值之82%) LC-MS (方法 4Β) : Rt = 3.80 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 256 [M+H]+。
實例16A 5-(4-乙基苯基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯[消旋順式/反式異構混合 物]
根據一般方法2A，將24克(71毫莫耳）5-(4-乙基苯基）吡啶 71 201109326 -3-羧酸乙酯予以氫化。產量：15克（理論值之81%) LC-MS (方法5B) : Rt = 1.78分鐘及1.91分鐘(順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 262 [M+H]+。
實例17A 5 - (4 -乙基苯基）六氫吡啶-3 -羧酸乙酯[消旋順式異構物]
將15克來自實例16A之化合物根據方法1C進行非對映立 體異構物分離法，得到2.5克順式異構物（實例17A)。 LC-MS (方法 3B) : Rt = 1·02 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 262 [M+H]+。
實例18A 5-(4-乙基苯基）六氫°比σ定-3-叛酸乙醋[消旋反式異構物]
將15克來自實例16Α之化合物根據方法1C進行非對映立 體異構物分離法，得到3.0克反式異構物（實例18Α)。 LC-MS (方法 3Β) : Rt = 1.09 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 262 [M+H]+。
實例19A 3-乙基1-(4-硝基苯基）5-(4-乙基苯基）六氫他啶-1，3-二羧酸酯 72 201109326 [消旋順式異構物]
於0°C，將1.93克（9.57毫莫耳)4-硝基苯基氣曱酸酯緩緩 添加至含2.5克（9.57毫莫耳）5-(4-乙基苯基）六氫吡啶-3-羧酸乙 酯（來自實例17A之化合物）及1.94克（19.1毫莫耳）三乙胺之 292毫升二氣曱烷中。將混合物於室溫攪拌2小時。為了操作， 首先將反應混合物用飽和碳酸氫納水溶液，然後用水清洗。將 有機相於硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮。將殘質藉由製備性 HPLC予以純化。產量：2.66克（理論值之64%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.57 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 427 [M+H]+。
實例20A 5-(4-乙基苯基）1 - [(4 -輕基六鼠atb σ定-1 -基）被基]六氮°比σ定-3-竣 酸乙酯[消旋順式異構物]
〇 八 ch3
v 、0H 將370毫克(0.81毫莫耳)3-乙基1-(4-硝基苯基)5-(4-乙基苯 73 201109326 基）六氫吼啶-1,3-二鲮酸酯，245毫克(2·42毫莫耳)4_羥基六氫 吡啶及112毫克(0.81毫莫耳)碳酸鉀添加至9毫升dMF中並 於150 C單一型式微波爐(Emrys Optimizer)中加熱15分鐘。為 了操作’將反應溶液與水摻合並用醋酸乙g旨萃取。將有機相用 硫酸納乾燥並於減壓下濃縮。將殘f藉由製備性HpLc予以純 化。產量：208毫克（理論值之66%) LC_MS (方法 2B) : Rt = m 分鐘；MS (ESIP〇s) : m/z = 389 [M+H]+。
實例21A
5-(4-乙基苯基)小[(4_經基六氫吼咬+基）幾基]六氮〇比咬 酸[消旋順式異構物]
將880毫克(2.24毫莫耳M 7 | —甘、 ^ 1 - (4_乙基本基）-l-[(4-羥基六氫口tl 咬-1-基）罗厌基]，、虱〇比〇定_3_羧酴 硬夂乙S日洛解於含有15.5毫升二口| 烷及7.7耄升水之混合物中 ' 將215毫克（8.97毫莫耳）氫氧价 鐘加入並將混合物於室溫攪拌 以〜虱⑽ ^ 仵過仪。為了刼作，將反應溶液;^ 化L辰=水加入並將混合物用1Ν氫氯酸予以酿 ^將形Ϊ的沉澱過濾、出來，清洗並於減壓下乾燥。將渡液用 醋酸乙i旨萃取。將合併之右拖+ λ ^ 成相於硫酸鈉上乾燥並於減壓下遺 201109326 縮。該二固體得到總產量764毫克（理論值之95%)。 LC-MS (方法 3B) : Rt = 1.49 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 361 [M+H]+。
實例22A {3-(3-胺基-1,2,4-啐二唑-5-基）-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶 -1-基}(嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
於氬氣中，將一含有來自實例4A之11.9克(30.7毫莫耳） 羧酸之150毫升DMF溶液於室溫時與19.2克（36.8毫莫 耳）PYB0P及10.7毫升（01.4毫莫耳）N，N'-二異丙基乙胺摻合。 隨即，將混合物於室溫攪拌30分鐘，然後將溶液於1.5小時 内逐滴添加至一含有24.5克(92.1毫莫耳）羥基胍半硫酸鹽半水 合物、16.1毫升(92.1毫莫耳)N,N’-二異丙基乙胺及4A分子篩 之懸浮液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時且然後經由玻璃 料過濾。將殘質用200毫升DMF清洗，然後將合併之有機相 於130°C (預熱的油浴）攪拌1.5小時。隨即，將溶劑於減壓下 移除，並將殘質與300毫升二乙醚及300毫升1N氫氧化鈉水 溶液摻合，並劇烈攪拌24小時。將所形成的固體過濾出來， 用水及二乙醚清洗且然後於高度真空中乾燥。產量：8.80克（理 75 201109326 論值之66%) 1X-MS (方法 2B) : Rt = 1·〇8 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 426 [M+H]+ ； 1H NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.56 (d， 2H)，6.27 (s ’ 2H)，3.95 (d，1H)，3.63 (d ’ 1H) ’ 3.56 (d，4H)， 3.19 (br s ’ 5H)，3.06-2.91 (m，3H)，2.29 (d，1H)，1.96 (q， 1H)。
實例23A {3-(3-氯-1，2,4-α等二唾_5_基）_5_[4_(三氟曱基）苯基]六氛b比。定_i_ 基}(嗎福啉-4-基）甲_[消旋順式異構物]
於0〇C時’將一含有2.59克(37.6毫莫耳）亞硝酸鈉之1〇 毫升水溶液逐滴添加至一含有8 〇〇克（18 8毫莫耳）來自實例 22A之胺之200毫升濃氫氯酸溶液中。當添加停止後，將混合
—“ /用r派稚。將租屋物藉由製備性Ήριχ 予以純化。產里.5.83克（理論值之70%) LC-MS (方法 6Β) : & = 1.17 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 445 76 201109326 [M+H]+ ； 1η NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ = 7.71 (d，2H)，7 57 (d， 2H)，4.03 (d ’ 1H) ’ 3.63 (d，1H) ’ 3.57 (t，4H)，3.53-3.43 (m， 1H) ’ 3.21 (d ’ 4H) ’ 3.1,4-2.95 (m ’ 3H)，2.35 (d，1H)，2.05 (q， 1H)。
實例24A
[3-(3-胺基-1，2,4-g二唑-5-基）-5-(4-乙基苯基）六氫吡啶+ 基](4-經基六氫°比咬-1-基）曱酮[消旋順式異構物] ΗΧ
於氬氣中，將一含有來自實例2u之2 %克(6 Μ毫 缓酸之5G毫升腳溶液於室溫 9 毫 耳）ΡΥΒΟΡ 及 2.20 毫升（126 奎 1 *莫耳)Ν，Ν，-二異丙基乙胺摻合, 皈即，將混合物於室溫攪拌 肉分鐘，然後將溶液於1.5小咱 内逐滴添加至一含有5.04岁〇古社 ^ ( .9军莫耳）羥基胍半硫酸鹽半4 合物、3.30毫升（18.9毫莫耳，一 s ^分 〇 夕髀.办、六a ’ 一異丙基乙胺及4Λ分子詞 之懸汙液中。將反應混合物於宫、、w M..、至，皿攪拌1小時’然後經由玻与 枓過濾。將殘質用50毫升DMF清洗 13〇。。攪拌(預熱之油浴)4。分鐘 上:“开之有枝相灰 , 刀鯉奴即，將溶劑於減壓下移除 並將殘質與30毫升二乙轉及如1 χτ斤 人4f X1 笔升1 N氫氧化鈉水溶液泰 〇，並劇烈授拌24小時。蔣古她^知a A 一 將有機相移除並將含水相用二氯气 77 201109326 烧萃取。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產 量：3.00克（理論值之77%，純度65%) HPLC (方法 9B) : Rt = 0.89 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 400 [M+H]+。
實例25A
[3-(3-氣-1，2,4-呤二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基）六氫η比啶-i_基](4-羥基六氫吡啶· 1 -基)_曱酮[消旋順式異構物]
於0 °C時，將一含有332毫克(4.81毫莫耳）亞硝酸鈉之l25 毫升水溶液逐滴添加至一含有1.60克(2.40毫莫耳）來自實例 24A之胺（60%純度）之25毫升濃氫氯酸溶液中。當添加終止 後，將混合物於〇。(：攪拌1小時，然後於室溫攪拌45分鐘。 將反應混合物用1N氫氣酸水溶液稀釋並用二氣曱烷萃取。將 有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由 製備性HPLC予以純化。產量：220毫克（理論值之22%) HPLC(方法 9B) : Rt = 1 η 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 419
[M+H]+ 〇 實例26A 4-硝基苯基硫代嗎福啉_4_羧酸酯匕^二氧化物 78 201109326 r^N^N〇2
XT cr
‘々〇 首先將17.0克（99.2毫莫耳）硫代嗎福啉1，1-二氧化物氣化 氫添加至100毫升二氯曱烷中，並於用冰浴冷卻時，與20.7 毫升（15.1克，148.8毫莫耳）三乙胺摻合。將10.0克(49.6毫莫 耳）4-硝基苯基氯曱酸酯批式添加。將反應混合物於室溫攪拌 30分鐘，與水及醋酸乙酯摻合，然後過濾。將殘質於高度真空 中乾燥。產量：12.4克（理論值之83%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.75 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 301 [M+H]+。
實例27A 4-硝基苯基硫代嗎福啉-4-羧酸酯
XT
〇 'N
S 首先將7.7克(74.4毫莫耳)硫代嗎福啉添加至100毫升二氯 曱烷中，並於用冰浴冷卻時，與20.7毫升（15.1克，148.8毫莫 耳）三乙胺摻合。將10.0克（49.6毫莫耳）4-硝基苯基氯甲酸酯批 式添加。將反應混合物於室溫攪拌1小時，並與水及醋酸乙酯 摻合。將有機相移除，用1N氫氯酸及飽和氣化鈉水溶液清洗， 79 201109326 於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：13.2克（理論 值之99%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.98 分鐘；MS (ESIpos) ·· m/z = 269 [M+H]+。
實例28A 4-硝基苯基硫代嗎福啉-4-羧酸酯1-氧化物
於0°C時，首先將13.1克(49.0毫莫耳)4-硝基苯基硫代嗎 福啉-4-羧酸酯添加至135毫升二氯曱烷中，並與7.6克（44.1 毫莫耳）間-氣過苯甲酸批式摻合。將混合物於室溫攪拌2小 時，將水加入並將有機相移除。將有機相迅速的用飽和碳酸氫 鈉水溶液清洗，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由製備性 HPLC予以純化。產量：7.8克（理論值之56°/〇) LC_MS (方法 6B) : Rt = 0.69 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 285 [M+H]+。
實例29A
[5-(曱氧基羰基）吼啶-3-基]二羥硼酸氣化氫
80 201109326 於氬氣中’首先將17·6克(81.4毫莫耳)5-溴菸酸曱酯添加 至375毫升DMF中，並與26 9克（105.8毫莫 耳）4,4,4’，4·，5,5,5’，5’-八曱基 _2,2，_ 雙-1,3,2-二0号蝴烧 (dioxaborolane)、3.0克（3.6毫莫耳）三（二苯亞曱基丙酮）二鈀 (0)、1.8克（6.5毫莫耳）三環己基膦及32.0毫莫耳(325.9毫莫耳) 醋酸錦摻合。將反應混合物於1〇〇〇C授拌20小時。隨即，將 溶劑於減壓下移除，將殘質與40毫升水及14〇毫升第三_丁基 曱基醚摻合，並將有機相移除。將含水相每次用8〇毫升第三 丁基曱基醚萃取三次。將合併之有機萃出物用飽和氯化鈉水溶 液萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將殘質於36〇毫升曱 醇中提取’並與36毫升濃聽酸摻合。將反躲合物加熱至 回流22小時’:然後於室溫鮮i 2小時。將溶劑於減壓下移除 約-半’且將浴液顿並於㈣下再次濃縮。將油相殘 丁次二’並將殘質於10毫升丙酮中提取並與10。 、 土 土醚摻合。16小時後’將所形成之沉澱由溶 液中夢除:將此㈣於5G毫升丙酮中攪拌並於室溫時靜置 週’並將絲再切除。將溶液合併，濃縮並溶解 第三·丁基·曱細中。將混合物於室溫予以靜置5週且^ 於減壓下乾燥。產量以
LC-MS (方法 6B):Rt = Q.91 分鐘；M
[M+H]+ 〇 F ; m/z = 182
實例30A 4-溴-2-氟-1-乙烯基笨 201109326
將10.0克(49.3毫莫耳)4_溴_2_氟苯曱醛溶解於40毫升二氣 曱烷，與9.6毫升(9.7克， 十一碳-7-稀及19.4克（54 开見，64.0毫莫耳）18-二氮雜二環[5 4.0] 19.4克（54.2毫莫耳）曱基三苯基鱗溴化物摻 合，並於室溫攪拌3小時。將反應混合物於矽膠上（洗提液： 二氯甲烷）予以純化。將產物餾份合併，於減壓下濃縮並於高 度真空中乾燥。產量：4.5克(理論值之41%) 、、 GC-MS (方法 IF) : Rt = 2.95 分鐘；MS (ESIp0s) : m/z = 201 [M+H]+。 實例31A 5-(3 - -4-乙烯基笨基)終酸曱酉旨
將2.5克（11.2毫莫耳)4_漠_2_氟小乙烯基苯根據一般方法 1Α，3·2克(14.5,莫耳)[5_(甲氧基幾基)吼唆_3_基]二㈣酸氣 化氫進行反應。藉由額外添Mi 7〇克（12 3毫莫耳)碳酸鉀而達到 氣化氫釋放。產量：1.9克（理論值之61%)
LC-MS (方法 2B) : Rt = [M+H]+ 〇 實例32A 1.27 分鐘，MS (ESIpos) : m/z = 258 82 201109326 5-(4-乙基-3-氟笨基)_ι_甲醯六氫0比咬_3_羧酸曱酯[消旋順式/反 式異構混合物]
將1.9克(7.5毫莫耳)5-(3-氟-4-乙烯基苯基)菸酸甲酯根據 一般方法7A轉化。產量：1.6克（理論值之％) LC-MS (方法6B) : Rt = 1.00分鐘及1 〇2分鐘（順式/反式異構 物），MS (ESIpos) : m/z = 295 [M+H]+。
實例33A 5-(4-乙基-3-氣苯基）六氫η比咬_3 —叛酸甲醋氯化氫[消旋順式/反 式異構混合物]
Ή 將1.6克（5.3亳莫耳）5-(4-乙基-3-氟苯基）_卜曱醯六氫°比咬 -3-羧酸曱酯於10毫升曱醇中提取，並與1毫升水及〇.5毫升 濃氫氯酸一起加熱回流3小時。將反應混合物》農縮並於減壓下 乾燥。產量：1.5克(理論值之63% ;純度68%) LC-MS (方法6Β) : Rt = 0.71分鐘0.74分鐘(順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 266 [M+H]+。 83 201109326
實例34A 3-曱基1-(4-硝基苯基)5-(4-乙基-3-氟苯基）六氫吼啶-1，3-二羧 酸酯[消旋順式/反式異構混合物]
根據一般方法3A，將1.5克(4.8毫莫耳）5-(4-乙基-3-氟苯 基）六氫吼啶-3-羧酸曱酯與1.3克(6.3毫莫耳)4-硝基苯基氯曱 酸酯進行反應。產量：2.1克（理論值之92%) LC-MS (方法6B) : Rt = 1.30分鐘及1.32分鐘（順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+。
實例35A 5-(4 -乙基-3-鼠苯基）-1 -(硫代嗎福琳-4-基域基）六鼠°比α定-3-魏 酸曱酯[消旋順式/反式異構混合物] 84 201109326
Ο 根據一般方法5Α，將2.2克(5.0毫莫耳)3-曱基丨_(4_硝基 苯基）5-(4-乙基-3-氟苯基）六氫吼啶—丨，、二羧酸酯與28毫升 (3.1克，30.0毫莫耳）硫代嗎福啉進行反應。產量：12克（理认 值之57%) LC-MS (方法6B) : Rt = 1.Π分鐘及uo分鐘（順式/反式異構 物），MS (ESIpos) : m/z = 395 [M+H]+。
實例36A 5-(4_乙基-3-氟苯基)_ι_(硫代嗎福啉-4_基羰基）六氫吡啶_3_羧 酸[消旋順式異構物混合物]
根據一般方法4A，將1.2克(3.0毫莫耳)5-(4-乙基_3_氣苯 基）-1-(硫代嗎福啉-4-基羰基）六氫吡啶-3-羧酸甲酯與3 4克 (30.4毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。產量：599毫克（理論值之 85 201109326 50%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.05 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 381 [M+H]+。
實例37A 5-[4-(二氟曱氧基）苯基]菸酸甲酯
根據一般方法1A，將10.0克(44.8毫莫耳)4-(二氟甲氧基）溴 苯與14.6克(67.3毫莫耳）[5-(曱氧基羰基)吼啶-3-基]二羥硼酸氣 化氫進行反應。藉由額外添加6.80克(49.3毫莫耳）碳酸鉀而達到 氣化氫之釋放。產量：8.6克（理論值之67%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.15 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 280 [M+H]+。
實例38A 5-[4-(二氟曱氧基）苯基]六氫η比啶-3-羧酸曱酯[消旋順式/反式 異構混合物]
將一含有8.6克(30.9毫莫耳)5-[4-(二氟甲氧基）苯基]菸酸 86 201109326 甲醋之濃醋酸⑴2毫升)溶液與841亳克纪 克鉑（IV)氧化物摻合。之後於氫氣壓時於 (及1·12 小時。將姐應溶液於減壓下濃縮。將殘f於水中提取，用W 氫氣酸予⑽化(ρΗ=1)，用二"萃取1後賴和碳酸氮納 水溶液予以鹼化(pH >10)且重複用醋酸乙酯萃取。將合併之濾 液於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：66"= 值之74%) LC-MS (方法6B) : Rt = 0.65分鐘及0·66分鐘（順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 286 [Μ+Η]+。 、 實例39Α 5-[4-(二氟曱氧基）苯基]_H(U_二氧撐基硫代嗎福啉基）羰 基]六氫吡啶-3 -羧1曱酯[順式/反式異構物混合物]
CH, .0 將2_2克(7.7毫莫耳)5-[4-(二氟甲氧基）笨基]六氫吼啶_3_ 羧酸曱酯溶解於14毫升N-曱基-2-吡咯啶酮中，並與4.〇毫升 (3.0克，23.0毫莫耳州，乂二異丙基乙胺及3 5克（11 5毫莫耳)4_ 硝基苯基硫代嗎福啉_4_羧酸酯丨，卜二氧化物摻合。將反應混 合物於180°C微波爐中轉化7分鐘。隨即，將水及醋酸乙酯加 87 201109326 入，並將水相移除且重複用醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃出 物用水及飽和氣化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於 減壓下濃縮。將殘質於二乙喊中提取並過濾，並將遽液藉由製 備性HPLC予以純化。產量：2.0.克（理論值之5i〇/0) LC-MS (方法6B) : Rt = 0.92分鐘及〇·94分鐘（順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 447 [M+H]+。
實例40A 5_[4-(—氣曱氧基)苯基]-1-[(1,1-二氧樓基硫代嗎福淋-4-基)幾 基]六氫吼啶-3-羧酸[消旋順式異構物混合物]
根據一般方法4A，將2.7克(6.1毫莫耳)5-[4-(二氟曱氧基) 苯基]-卜[(1,1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）羰基]六氫吡啶-3-羧 酸曱酯與6.9克(61.3毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。產量：2.1 克（理論值之77%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.82 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 433 [M+H]+。
實例41A 5-[4·(二氟曱氧基）苯基]_ι_[(ι·氧撐基硫代嗎福啉-4-基）羰基] 88 201109326 六氫吡啶-3 -羧酸曱酯[順式/反式異構物混合物]
將2.2克(7.7毫莫耳）5-[4-(二氟曱氧基）苯基]六氫。比啶-3-羧酸曱酯溶解於14毫升N-甲基-2-吡咯啶酮，並與4.0毫升(3.0 克，23.0毫莫耳)N，N-二異丙基乙胺及3·3克（11.5毫莫耳)4-硝 基苯基硫代嗎福啉-4-羧酸酯1-氧化物摻合。將反應混合物於 180°C微波爐中轉化7分鐘。隨即，將水及醋酸乙酯加入，並 將水相移除且重複用醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃出物用水 及飽和氯化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下 濃縮。將殘質藉由製備性HPLC予以純化。產量：2.2克（理論 值之59%) LC-MS (方法6B) : Rt = 0.90分鐘及0.92分鐘(順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+。
實例42A 5-[4-(二氟曱氧基）苯基]氧撐基硫代嗎福啉-4-基）羰基] 六氫吡啶-3 -羧酸[消旋順式異構物混合物] 89 201109326
根據一般方法4A，將2.7克(6.3毫莫耳)5-[4-(二氟曱氧基) 苯基]氧撐'基硫代嗎福嚇 -4-基）幾基]六鼠β比β定-3 -缓酸甲 酯與7.1克(63.3毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。將反應混合物 於減壓下濃縮，並將殘質懸浮於水並用濃氫氯酸予以酸化。將 沉澱過濾出來，用水清洗並於減壓下乾燥。產量：1.1克（理論 值之34%)
LC-MS (方法 6Β) : Rt = 0.75 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+ 〇 實例43A 2-曱氧基乙基亞胺基胺基曱酸酯曱烷磺酸酯
將一含有7.61克（181毫莫耳）胺基氰之曱基乙二醇（171毫 升）溶液於室溫時逐滴與17.4克（181毫莫耳）曱烷磺酸摻合，然 後攪拌24小時。將溶劑於減壓下移除並將殘質與二乙醚摻 合。隨即，將溶液於約l〇°C冰箱中靜置過夜，將溶劑傾析出 201109326 來並將產生的油於高度真空中乾燥。產量：33·8克（理論值之 79%) ㈣ lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 8.56 (br. s.，3Η) ’ 6.73 (br s. ’ 1H) ’ 4.43-4.32 (m ’ 2H) ’ 3.67-3.56 (m，2H) ’ 3.29 (s，3H)， 2.44 (s，3H)。
實例44A 2-曱氧基乙基 Ν·-羥基亞胺基胺基曱酸酯 ΗΟ η2ν
ch3 將έ有827氅克（1丨.9毫莫耳）經基録氣化物之甲醇(76毫 升）溶液於〇°C時與1.29克(23.8亳莫耳）曱醇納摻合^將混合 ，回暖至室溫，且然後將2.00克(7·94毫莫耳，純度85%)來自 實例43Α之曱烷磺酸酯加入。將混合物於回流中攪拌過夜，將 反應溶液冷卻並將所形成的固體過濾出來。將濾液於減壓下濃 縮，並將殘質於乙醇中提取並再次過濾。將濾液於減壓下濃 縮，且隨即殘質藉由管柱色層分離法（矽膠，二氯曱烷/甲醇 20 : 1)予以純化。產量：34〇毫克（理論值之29%) 1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 8.21 (br. s.，1Η)，5.38 (br. s. ’ 2H) ’ 4.00-3.94 (m，2H)，3.54-3.48 (m，2H)，3.25 (s，3H)。
實例45A 3-曱基1-(4-硝基笨基)5-(4_乙基苯基）六氫〇比啶“，弘二羧酸酯 [消旋順式/反式異構混合物] 201109326
將3.0克（12.1毫莫耳）來自實例11A之化合物首先添加至 30毫升二氯曱烷中並冷卻至〇°C，並與3.4毫升(2.4克，12.1 毫莫耳）三乙胺及2.4克（12.1毫莫耳)4-硝基苯基氯曱酸酯摻 合。將反應混合物予以缓缓回暖至室溫並於室溫攪拌16小時。 將混合物用水清洗數次，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃 縮。將殘質藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液二氯曱烷— 二氯曱烷/甲醇100: 2)予以純化。產量：4.7克（理論值之83%) LC-MS (方法6B) : Rt = 1.30分鐘及1.32分鐘(順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 413 [M+H]+。
實例46A 5-(4-乙基苯基)-1 -(硫代嗎福琳-4-基域基）六氮吼σ定-3-竣酸曱酉旨 [消旋順式/反式異構混合物] 92 201109326 9H3
將5.00克（12.1毫莫耳）來自實例45A之化合物、3.57克 (36.4毫莫耳）硫代嗎福啉及5.03克（36.4毫莫耳)碳酸鉀添加至 76毫升DMF，並以5份於150°C單一型式微波爐（Emrys Optimizer)中加熱1.5小時。為了操作，將反應溶液合併且過 濾，並將殘質藉由製備性HPLC予以純化。產量：3.07克（理 論值之67%) LC-MS (方法6B) : Rt = 1.16及1.18分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 377 [M+H]+。
實例47A 5-(4-乙基苯基）-1-(硫代嗎福啉-4-基羰基）六氫吼啶-3-羧酸[消 旋順式異構物]
根據一般方法4A，將3.00克（7.97毫莫耳）來自實例46A 93 201109326 之化合物與8·94克(79.7毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。該反應 選擇性的造成順式異構物。產重· 2.74克（理論值之93%) LC-MS (方法 6Β) : Rt = ΐ·〇4 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 363 [M+H]+。
實例48A 3-曱基1-(4-硝基苯基）5·[4-(三氟甲基）苯基]六氫π比啶d，、二羧 酸酯[消旋順式/反式異構混合物]
將20.0克(69.6毫莫耳）來自實例2Α之化合物溶解於1〇升 二氯曱烷中，並於0。(：時與14.1克（139毫莫耳）三乙胺摻合。 隨即，將14.0克（69.6毫莫耳)4-硝基苯基氣碳酸化物逐滴加 入。將反應混合物於0°C攪拌2小時，然後於室溫擾拌16 ^ 時。為了操作’將混合物用飽和碳酸氫納水溶液清洗。將有機 相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。如此得到31·3克 粗產物，其未經任何進一步純化步驟即進行反應。 LC-MS (方法3Β) : Rt = 2.44分鐘及2.48分鐘(川貝式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 453 [M+H]+。 94 201109326
實例49A 1 -(硫代嗎福嚇 -4-基幾基）-5-[4-(二敦甲基）苯基]六氮^比。定-3-叛 酸曱酯[消旋順式/反式異構物混合物]
將10.0克(22.1毫莫耳）來自實例48A之化合物、6.84克 (66.3毫莫耳）硫代嗎福啉及9.17克(66.3毫莫耳)碳酸鉀添加至 150毫升DMF中，並以10部分於150°C單一型式微波爐(Emrys Optimizer)中加熱1小時。為了操作，將反應溶液合併且過濾， 並將殘質藉由製備性HPLC予以純化。產量：5.16克（理論值 之 55%) LC-MS (方法5B) : Rt = 1.13及1.16分鐘（順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+。
實例50A 1-(硫代嗎福啉-4-基羰基）-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶-3-羧酸[消旋順式異構物] 95 201109326
F
根據一般方法4A，將5.16克（12 4毫莫耳）來自實例49A 之化合物與13.9克（124毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。該反應 選擇性地造成順式異構物。產量：4.90克（理論值之98。/〇) LC-MS (方法 5B) : Rt = ΐ·〇4 分鐘；MS _p〇s) : m/z = 4〇3 [M+H]+。 實例51A 1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基）笨
於室溫時’將-含有25.0克_毫莫耳)4_料基漠化物之 1-曱基-2-«比咯賴（121毫升）溶液與4 95克⑽〇毫莫耳)銅⑴ 填化物及37.5克（195毫莫耳）甲基2,2_二氣_2_(氣續酿)醋酸醋 摻合。將混合物加熱至咖然後_過夜。將反應溶液添加 至水中並用-乙_萃取，並將有機相於硫酸鈉上乾燥。將有機 相於真空巾韻並濃縮後，將殘f藉由f柱色層分離法予以純 化(石夕谬’環己烧/醋酸乙酉旨20:1)。產量：161克（理論值之 96 201109326 67%) GC-MS (方法 IF) : Rt = 2.66 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 240 [M+H]+。
實例52A 5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]菸酸甲酯
於室溫之氬氣中’將一含有8.00克(33.5毫莫耳）來自實例 51A之化合物之曱苯(304毫升）溶液與含10.9克（50.2毫莫耳） 來自實例29A之化合物之乙醇（1〇〇毫升）及5.10克(36.8毫莫 耳)碳酸鉀摻合。攪拌10分鐘後，將3·87克(3.35毫莫耳）四（三 苯基膦）鈀加入’然後將含5.83克（100毫莫耳）氟化鉀之水(64 亳升）加入。將混合物於回流中攪拌8小時，並將該反應溶液 冷卻，並用醋酸乙酯稀釋。將該反應溶液於水中清洗，並將有 機相於硫酸鎂上乾燥’過濾並於減壓下濃縮。將殘質藉由管柱 色層分離法予以純化(矽膠，二氣曱烷/曱醇1〇〇 : 1 — 8〇 : U。 產量：9.20克（理論值之69%，純度75%) LC-MS (方法 6Β) : Rt = 1.06 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 296 [M+H]+。
實例53A 5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫吼啶_3_羧酸曱酯[消旋順式/反 97 201109326 式異構混合物]
將一含有9.20克(23.4毫莫耳，純度75%)來自實例52A之 化合物於濃醋酸（192毫升）之溶液與丨94克麵/碳（1〇%把）及 2.23克鉑（IV)氧化物摻合。接著於氫氣壓中標準壓力下氳化6 小時，然後添加另一份1.00克鈀/碳（10%鈀）及2〇〇克鉑（IV) 氧化物，並於氫氣壓中標準壓力下氫化過夜。隨即，將額外1〇〇 克纪/碳（10%把)及3.00克舶（IV)氧化物加入，並於氫氣壓中標 準壓力下再進行氫化24小時。將反應溶液經由赛力特矽藻土 (Celite)過濾，將過濾之殘質用曱醇/水清洗並將合併之濾液於 減壓下濃縮。將殘質於二氣曱烷中提取，然後用丨！^碳酸鈉水 溶液清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。 產量：6.64克（理論值之85%，純度90%) LC-MS (方法2B) : Rt = 0.83及0.84分鐘[順式/反式異構物]; MS (ESIpos) : m/z = 302 [M+H]+。
實例54A 3-曱基1-(4-硝基苯基）5-[4-(2,2,2-三氟乙基）笨基]六氫吼啶 -1,3-二羧酸酯[消旋順式/反式異構混合物] 98 201109326
將一含有6.62克（19.8毫莫耳，純度90%)來自實例53A之 化合物之二氯甲烷(211毫升）溶液與9.65毫升（7.00克，69.2毫 莫耳）三乙胺摻合，然後於0°C與3.99克（19.8毫莫耳）4-硝基苯 基氯曱酸酯摻合。將混合物回暖至室溫並攪拌1小時。將反應 溶液用飽和碳酸氫納水溶液及水清洗，並將有機相於硫酸鎮上 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：10.3克（理論值之91%， 純度81%) LC-MS (方法2B) : Rt = 1.40及1.42分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+。
實例55A 1-(硫代嗎福啉-4-基羰基）-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫吼啶 -3 -羧酸曱酯[消旋順式/反式異構混合物] 99 201109326
將一含有10.3克（17.9毫莫耳，純度81%)來自實例54A之 化合物之1-曱基-2-吡咯啶酮（65毫升）溶液與12.6毫升（13.7 克，132毫莫耳)硫代嗎福啉及11.5毫升（8.56克，66.2毫莫 耳)N，N-二異丙基乙胺摻合，然後以5部分於150°C單一型式 微波爐(Emrys Optimizer)中加熱1小時。為了操作，將該反應 溶液合併，且直接藉由製備性HPLC予以純化。產量：5.63克 (理論值之71%) LC-MS (方法6B) : Rt = 1.13及1.16分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+。
實例56A 1 _(硫代嗎福嚇·_4-基叛基）-5-[4-(2,2，2-二氣乙基）苯基]六鼠。比。定 -3-羧酸[消旋順式異構物]
100 201109326 於室溫時，於一含有2.97克(6.90毫莫耳）來自實例55A之 化合物之曱醇（83毫升）溶液中，加入7_74克(69.0毫莫耳）第三 丁醇鉀。將混合物於60°C攪拌過夜。為了操作，將曱醇於減 壓下移除，並將殘質與水摻合，並用1N氫氯酸水溶液予以酸 化(pH=l)。將混合物用醋酸乙酯萃取，並將有機相用硫酸鎂乾 燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：2.61克（理論值之76%，純 度 84%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.02 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 417 [M+H]+。
實例57A l-[(4-羥基六氫吼啶-1-基）羰基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六 氫吡啶-3 -羧酸曱酯[消旋順式/反式異構混合物]
將1.20克(2.57毫莫耳）來自實例54A之化合物、781毫克 (7.72毫莫耳)4-羥基六氫吡啶及533毫克(3.86毫莫耳)碳酸鉀 添加至14毫升DMF中，並於150°C單一型式微波爐(Emrys Optimizer)加熱45分鐘。為了操作，將反應溶液合併且過濾、， 並將殘質藉由製備性HPLC予以純化。產量：733毫克（理論值 101 201109326 之 66%) LC-MS (方法2B) : Rt = 1.08及1.10分鐘（順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 429 [Μ+Η]+。
實例58A H(4-羥基六氫吼啶·1·基）幾基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）笨基]六 氳吡啶-3 -羧酸[消旋順式異構物] 八
於室溫時，於一含有733毫克（1.71毫莫耳）來自實例57八 之化合物之甲醇(32毫升）溶液中，加入1.92克（17.1毫莫耳) 第三丁醇鉀。將混合物於60。(：攪拌5小時。為了操作，將甲 醇於減壓下移除’並將殘質與水摻合並用1N氫氣酸水溶液予 以酸化(pH= 1)。將混合物用醋酸乙醋萃取，並將有機相用硫酸 鎂乾燥’過;慮並於減壓下濃縮。產量：735毫克（理論值之99%) LC-MS (方法 2B) . Rf = 0.97 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 414 [M+H]+。
實例59A 1-(苐二-丁氧基幾基）-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫吼咬_3-羧酸[消旋順式/反式異構混合物] 102 201109326
將1.50克(3.71笔莫耳，純度75%)來自實例53A之化合物 之二氣曱烷(56毫升)於室溫時與0.52毫升(375毫克，3 71毫 莫耳）二乙胺及809毫克（3.71毫莫耳）二-第三-丁基二碳酸酯摻 合並擾拌30分鐘。隨即，將該反應溶液用水及飽和氣化鈉水 溶液清洗’並將有機相·於硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮。將如 此得到的中間產物（1.98克，純度85%)於甲醇(30毫升）中提 取’於室溫時與5.35克(47.7毫莫耳）第三丁醇鉀摻合並攪拌過 夜。為了操作，將曱醇於減壓下移除，並將殘質與水摻合並用 1N氫氣酸水溶液予以酸化（pH=i)。將混合物用醋酸乙酯萃 取’並將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量： 1.54克（理論值之75%，純度75%，2 : 1順式/反式異構物混合 物） LC-MS (方法6B) : Rt = 1.10及1.12分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 388 [M+H]+。
實例60A 3-(3-乙氧基·1，2,4-哼二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟曱氧基）苯基] 六氫吡啶[消旋順式異構物混合物] 103 201109326
首先將387毫克(0.50毫莫耳)3_(3_乙氧基丨义乒哼二唑·5_ 基)-5_[3-就-4-(二氣甲氧基）苯基]六氫„比啶羧酸第三丁酯添 加至30毫升二氯甲院中，並與〇 38毫升（567毫克，4 97毫莫 耳）二氟醋酸掺合。將反應混合物於室溫搜拌16小時，與等量 之三氟醋酸摻合並於室溫再攪拌3.5小時。將反應混合物於減 壓下濃縮，於醋酸乙酯中提取並用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗兩 次。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量： 195毫克（理論值之96%) LC-MS (方法 5Β) : Rt = 1.72 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 376
[M+H]+ 〇 實例61A 3-(3-乙氧基-1，2,4-。号二唑-5-基）-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六 氫0比啶[消旋順式異構物]
η 在含123毫克(0.271毫莫耳）來自實例116之化合物之8 6 104 201109326 毫升二氯甲烷中，於室溫時加入0.29毫升(432毫克，3.80毫 莫耳）三氟醋酸，然後將混合物攪拌過夜。將該反應溶液用二 氯曱烧稀釋，並用1N碳酸納水溶液清洗，且然後將有機相於 硫酸鈉上乾燥。將溶劑於減壓下過濾並移除後，得到101毫克 標的化合物，其未經進一步純化步驟即使用於下個階段。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.81 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 356 [M+H]+。
實例62A 4-硝基苯基3-(3-乙氧基-1，2,4-啐二唑-5-基）-5-[4-(2,2,2-三氟 乙基）苯基]六氫吡啶-1-羧酸酯[消旋順式異構物]
將一含有52毫克(0.14毫莫耳）來自實例61A之化合物之二 氯甲烷（1.6毫升）溶液與0.07毫升(49.7毫克，0.49毫莫耳）三乙 胺摻合且然後，於〇°C將28毫克(0.14毫莫耳)4-硝基苯基氯曱 酸酯加入。將混合物於〇°C攪拌2小時，然後回暖至室溫並攪 拌1小時。將該反應溶液用飽和碳酸氫納水溶液及水清洗，並 將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：75.8 105 201109326 毫克（理論值之95%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.48 分鐘；ms (ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+。
實例63A 1-乙酿-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫吡啶_3•羧酸甲酯[消 旋順式/反式異構混合物]
/等一含有7.00克(23.4毫莫耳）來自實例62A之化合物於濃 醋酸（150毫升）之溶液與3 〇〇克把/碳（1〇%⑹及5 5〇克翻（IV) 氧化物播合’然後於標準氫氣壓下予以氫化直到轉化反應完 全。&將反應溶液經由赛力特矽藻土過濾，將過濾之殘質用曱醇 /水π洗並將合併之濾液於減壓下濃縮。將殘質（1〇 5克)於二氣 曱院(315毫升）中提取，且然後與182毫升(13 2克，131毫莫 耳)二乙胺摻合，且然後於〇〇c與5 %克(29 1毫莫耳)4_硝基苯 基氯甲酸醋摻合。將混合物於0〇C攪拌2小時，然後回暖至室 並搜掉過夜。將該反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液及水清 洗’並將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘 質藉由製備性HPLC予以純化且標的化合物以副產物得到。產 置：丨.32克（理論值之14%，純度85%) 106 201109326 LC-MS (方法2B) : Rt = 1.11及1.13分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 344 [M+H]+。
實例64A 1-乙醯-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫吼啶-3-羧酸[消旋順式/ 反式異構混合物]
Λ 於室溫時，於一含有1.32克（3.27毫莫耳）來自實例63A之 化合物之曱醇(73毫升）溶液中，加入3.67克（32.7毫莫耳）第三 丁醇鉀。將混合物於60°C攪拌過夜。為了操作，將曱醇於減 壓下移除，並將殘質與水摻合，並用1N氳氯酸水溶液予以酸 化(pH=l)。將混合物用醋酸乙酯萃取，並將有機相於硫酸鎂上 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：1.19克（理論值之99%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.00 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 330 [M+H]+。
實例65A 4-硝基苯基3-(3-乙氧基_1,2,4-哼二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟曱 氧基）苯基]-六氫吡啶_1_羧酸酯[消旋順式異構物混合物] 107 201109326
首先將195毫克(0.48毫莫耳)3-(3-乙氧基-1，2,4-噚二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟曱氧基）苯基]六氫吼啶添加至4·5毫升二氯 曱烷中，冷卻至〇°C並與0.27毫升（193毫克，1.91毫莫耳）三 乙胺及96毫克(0.48毫莫耳)4-硝基苯基氯曱酸酯摻合。將反應 混合物於室溫攪拌1小時並與水摻合，且將有機相移除。將有 機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：290毫克（理 論值之94%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1·35 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 541 [M+H]+。
實例66A 3-[3-(2-曱氧基乙氧基）-l，2,4-呤二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙 基）苯基]六氫°比啶[消旋順式異構物]
108 201109326 將73.0毫克（0.171毫莫耳）來自實例117之化合物之乙醇 (1.4毫升）與6N氫氣酸水溶液摻合，然後於80°C攪拌過夜。 將該反應溶液用醋酸乙酯稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液清 洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量： 31·5毫克（理論值之46%) LC-MS (方法 6Β) : Rt = 0.79 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 386 [M+H]+。
實例67A 4-硝基苯基3-[3-(2-甲氧基乙氧基）-l，2,4-呤二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2 -二氣乙基）苯基]六氮σ比咬-1 -缓酸醋[消旋順式 異構物]
將一含有32毫克(0.08毫莫耳）來自實例66Α之化合物之二 氯曱烷（1.0毫升）溶液與0.04毫升(29毫克，0.29毫莫耳）三乙 胺摻合，然後於〇°C將17毫克(0.08毫莫耳)4-硝基苯基氯曱酸 酯加入。將混合物於〇°C攪拌2小時，然後回暖至室溫並攪拌 1小時。將該反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液及水清洗，並將 109 201109326 有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：50.5毫 克（理論值之79%，純度70%) LC-MS (方法 5B) : Rt = 2.64 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 551 [M+H]+。
實例68A 1->臭-4-(1,1-二氟乙基）苯
將一含有10.0克（50.2毫莫耳)4-溴乙醯苯之四氫呋喃（20毫 升）溶液與50.0毫升（151毫莫耳，50%於四氫呋喃）雙(2-曱氧基 乙基）胺基硫三敗化物（Deoxofluor)及3滴曱醇摻合，然後於回 流中攪拌數天。將反應混合物小心逐滴添加至一含有飽和碳酸 氫鈉水溶液及冰（1 : 1)之混合物中，然後用二乙醚萃取。將有 機相於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘質藉由管柱 色層分離法予以純化（石夕膠，石油醚/二氯曱烧3:1)。產量： 8.46克（理論值之76%) lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.52 (d， 2H)，1.96 (t，3H)。
實例69A 5-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]菸酸曱酯 110 201109326
"3 OIC 於室溫之氬氣中’將一含有2.98克（13.3毫莫耳）來自實例 68A之化合物之曱苯(25.0毫升)溶液與3.62克（16.7毫莫耳）來 自實例29八之化合物之乙醇（8.4毫升）及2.03克（14.7毫莫耳) 碳酸鉀摻合。攪拌10分鐘後，將1.54克（1.34毫莫耳）四（三苯 基膦）鈀加入’然後將2.33克(40.0毫莫耳）氟化鉀於水(5 8毫升) 加入。將混合物於回流中攪拌8小時，並將該反應溶液冷卻並 用醋酸乙酯稀釋。將該反應溶液於水中清洗，並將有機相於硫 酸鎂上乾燥’過濾並於減壓下濃縮。將殘質藉由管柱色層分離 法予以純化(矽膠，二氣甲烷/甲醇1〇〇 : 1 4 80 : 1)。產量： 2.62克（理論值之69%，4 : 1甲基及乙基酯之混合物） LC-MS (方法2B) : Rt = 1.20分鐘（甲基酯）及1.28分鐘（乙基 酯）；MS (ESIpos) : m/z = 278 [M+H]+(曱基酯）及 292 [M+H]+ (乙基酯）。
實例70A 5-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]六氫吡啶-3-羧酸曱醋[消旋順式/反式 異構混合物]
111 201109326 將一含有2.30克（8.30毫莫耳）來自實例69A之化合物之甲 醉（52笔升）溶液及濃氛氣酸浴液(6.5毫升）與1.05克銳/碳（1 〇% 把)及1.92克鉑(IV)氧化物摻合’然後於氫氣壓中標準壓力下 予以氫化過仪。將反應溶液經由赛力特發藻土過渡，將過漁之 殘質用曱醇/水清洗並將合併之濾液於減壓下濃縮。將殘質於 二氯曱烷中提取且然後用1N碳酸鈉水溶液清洗。將有機相於 硫酸鈉上乾燥’過濾並於減壓下濃縮❶產量：2·3〇克（理論值 之 81%，純度 82°/〇) LC-MS (方法2B) : Rt = 〇.8〇分鐘及0.81分鐘（順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 284 [M+H]+。
實例71A 3_曱基1_(4-硝基笨基二氟乙基）苯基]六氫吡啶_丨，3_ 二羧酸酯[消旋順式/反式異構混合物]
將一含有1.3〇克(3.78毫莫耳，純度π。/。)來自實例7〇Α之 化合物之二氣曱烷(44毫升）溶液與184毫升（134克，2毫 莫耳）三乙胺摻合，
112 201109326 苯基氯甲酸酯摻合。將混合物回暖至室溫並攪拌2天。將該反 應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液及水清洗，並將有機相於硫酸鎂 上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：克（理論值之92%， 純度81%，2 : 1甲基及乙基酯之混合物） LC-MS (方法5B) · Rt = 2.58分鐘及2.61分鐘（甲基酯，順式/ 反式異構物）及2.68分鐘及2.70分鐘（乙基酯，順式/反式異構 物），MS (ESIpos) . m/z = 278 [M+H]+(曱基酉旨）及 292 [M+H]+ (乙基酯）。
實例72A 5-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]_ι_(硫代嗎福琳基羰基）六氫„比淀 -3-羧酸曱酯[消旋順式/反式異構混合物]
將一含有1.94克(3.50毫莫耳’純度81%)來自實例71A之 化合物之1-曱基-2-。比洛咬酮（18毫升）溶液與1.99毫升(2.17 克’ 21.0毫莫耳)硫代嗎福淋及1.83毫升（1.36克，10.5毫莫 耳)N，N-二異丙基乙胺摻合，然後以3部分於15〇〇C單一型式 之微波爐(Emrys Optimizer)中加熱45分鐘。為了操作，將該反 應溶液合併，且直接藉由製備性HPLC予以純化。產量：530 毫克(理論值之34%) 113 201109326 LC-MS (方法5B) : Rt = 2.28分鐘及2.35分鐘(順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 413 [M+H]+。
實例73 A 5-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-1-(硫代嗎福琳-4-基叛基）六氫n比咬 -3 -羧酸[消旋順式/反式異構混合物]
於室溫時，於一含有528毫克（1.28毫莫耳）來自實例72八 之化合物之15毫升曱醇溶液中，加入丨44克（12 8亳莫耳）第 三丁醇鉀。將混合物於60°C攪拌過夜。為了操作，將甲醇於 減壓下移除，並將殘質與水摻合並用1N氫氣酸水溶液予以酸 化(PH=1)。將混合物用醋酸乙酯萃取，並將有機相用硫酸鎂乾 燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：471毫克(理論值之91%，2 : 1順式/反式異構物混合物） LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.99 及 1·〇ΐ 分鐘；MS (ESIp〇s) : m/z = 399 [M+H]+。
實例74A 4-漠-2-敗-l-(2,2,2-三氟乙基）苯 114 201109326
於室溫時，將一含有10.4克(38.8毫莫耳)4-溴-2-氟苄基溴 之1-曱基-2-吡咯啶酮（47毫升）溶液與1.92克（10.1毫莫耳）銅（I) 碘化物及14.5克（75.7毫莫耳）2,2-二氟-2-(氟磺醯）醋酸曱酯摻 合。將混合物加熱至80°C，然後攪拌過夜。將反應溶液添加 至水中並用二乙醚萃取，並將有機相於硫酸鈉上乾燥。將有機 相於減壓下過濾並移除後，將殘質藉由管柱色層分離法予以純 化（矽膠，環己烷/醋酸乙酯15 : 1)。產量：7.80克（理論值之 66%) GC-MS (方法 IF) : Rt = 2.42 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 258 [M+H]+。
實例75A 5-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]菸酸曱酯
於室溫之氬氣中，將一含有6.78克(23.7毫莫耳，純度90%) 來自實例74A之化合物之甲苯(339毫升）溶液與7.74克（35.6 毫莫耳）來自實例29A之化合物之乙醇（112毫升）及3.61克 (26.1毫莫耳)碳酸鉀摻合。攪拌10分鐘後，將2.74克(2.37毫 115 201109326 莫耳）四（三苯基膦)鈀，然後將含4.14克（71.2毫莫耳）氟化鉀之 水(71毫升)加入。將混合物於回流中攪拌8小時，並將該反應 溶液冷卻，且用醋酸乙酯稀釋。將該反應溶液於水中清洗，^ 將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘質藉由 管柱色層分離法予以純化（矽膠’二氯曱烷，二氣曱燒/曱醇 150 : 1 100 : 1)。將產物餾份於減壓下濃縮並將該固體藉由 與二乙醚攪拌而純化。產量：6.00克(理論值之5〇%，純度62%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.08 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 314 [M+H]+ 〇 實例76Α 5-[3-氟-4-(2,2,2-二氟乙基）苯基]六氫吼。定_3_叛酸甲酯[消旋順 式/反式異構混合物] '
將一含有7.75克（17.1毫莫耳，純度69%)來自實例75八之 化合物之曱醇（107毫升）溶液與h5〇克鉑（IV)氧化物及濃氫氯 酸溶液⑴.4毫升)摻合。之後於3.5 6氫氣壓下氫化過夜，缺 後添加另一份800毫克鉑（IV)氧化物’且再次於3 5巴氫氣壓 了氫化過夜。添加另一份1.00克鉑（IV)氡化物後於3 5巴氫氣 壓下氫化過夜。將反應溶液經由賽力㈣藻土過據，將過滤之 殘賀用曱醇清洗，並將合併之濾液於減壓下濃縮。將殘質於水 116 201109326 it萃nr氫氧化納溶液調整至阳=9,且隨即用醋 ^乙曰，取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃 縮。產量.6.01克(理論值之％%，純度78%) LC-MS (方法2B) ·· Rt = 〇 73分鐘及Q 74分鐘（順式 物），MS (ESIpos) : m/z = 320 [M+H]+。 、
實例77A 3-甲基1-(4.硝基笨基)5_[3_氣·4_(2,2,2_三氣乙基)笨基]六氮吼 咬-1，3 -二幾酸酯[消旋順式/反式異構混合物]
將一含有4.00克(9.52毫莫耳’純度π%)來自實例76a之 化合物之二氣曱烷（111毫升）溶液與4 65毫升（3 37克，33 3毫 莫耳）三乙胺摻合，且然後於〇qC與192克(9 52毫莫耳)4硝某 苯基氯曱酸酯摻合。將混合物回暖至室溫並攪拌2小時將， 反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液及水清洗，並將有機相於辟酸 鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：5.42克（理論值之9^〆^ 純度80%) LC-MS (方法2B) : Rt = 1.42分鐘及1.44分鐘（順式/反式異構 117 201109326 物）；MS (ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+。
實例78A 5-[3-氣-4-(2,2,2-二氟乙基）苯基]-1-(硫代嗎福琳-4-基幾基）六 氫吡啶-3 -羧酸甲酯[消旋順式/反式異構混合物]
將一含有5.85克(9.54毫莫耳，純度80%)來自實例77A之 化合物之1-曱基-2-吡咯啶酮（50毫升）溶液與5.43毫升（5.91 克，57.2毫莫耳)硫代嗎福啉及4.99毫升(3.70克，28.6毫莫 耳)N，N-二異丙基乙胺摻合，然後以4部分於150°C單一型式 微波爐(Emrys Optimizer)中加熱45分鐘。為了操作，將該反應 溶液合併且直接藉由製備性HPLC予以純化。產量：4.29克（理 論值之93%) LC-MS (方法6B) : Rt = 1.15分鐘及1.17分鐘(順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 449 [M+H]+。
實例79A 5-[3 -氟-4-(2,2,2-二氟乙基）苯基]-1 -(硫代嗎福嚇 -4-基数基）六 氫吡啶-3 -羧酸[消旋順式異構物] 118 201109326
於室溫時，於一含有4.29克(9·57毫莫耳）來自實例78A之 化合物之曱醇（190毫升）溶液中，加入10.7克（112毫莫耳）第三 丁醇鉀。將混合物於60°C攪拌過夜。為了操作，將曱醇於減 壓下移除，並將殘質與水摻合，並用1N氫氣酸水溶液予以酸 化(pH=l)。將混合物用醋酸乙酯萃取，並將有機相用硫酸鎂乾 燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：3.94克（理論值之76%，純 度 80%)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.04 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 435 [M+H]+。
實例80A 2-[3-氟-4-(三氟曱基）苯基]-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二啐硼烷
於室溫時，將一含有25克(99.8毫莫耳)4-溴-2-氟-1-(三氟 曱基）苯之500毫升二呤烷混合物於氬氣中與27.8克（109.8毫 119 201109326
於低於100°C 混合物經由赛力㈣H慮並與水摻合 八甲基-2,2，-雙_ι，3,2-二崎硼烷、2.91克 d -雙（二苯基膦)-二茂（絡)鐵二氯飽(11)二氣曱烷 >•38克(299.4毫莫耳）醋酸鉀摻合。將反應混合物 之溫度撥拌1小時直到轉化反應實質上完全。將 特石夕藻土過濾並與水摻合。於添加醋酸乙酯並 將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃 將各相分離後， 縮。將粗產物藉由快速色層分離法(㈣；，洗提液：環己烧/ 醋酸乙醋3 · 1)予以純化。如此得到18 22克73%純度(LC_MS) 之粗產物，其未經任何進一步純化步驟即進行反應。 iH NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ = 7.82 (dd，1H)，7.67 (d， 1H) ’ 7.59 (d ’ 1H) ’ 1.32 (s，12H)。
實例81A 5-[3-氟-4-(三氟甲基）苯基]菸酸曱酯
根據一般方法1A，將18.2克（約62 81毫莫耳）來自實例80A 之化合物與5.4克(25.1毫莫耳）5_溴菸酸曱酯進行反應。產量： 7.〇克（理論值之36%)
[M+H]+ 〇 實例82A m/z = 300 [3-氟-4-(二氟曱基）苯基]六氫吡啶_3_羧酸曱酯醋酸氫酯[消 120 201109326 旋順式/反式異構混合物]
ίΙ 根據一般方法7Α，將7克(23毫莫耳）來自實例81Α之化 合物予以氫化。產量：8.5克（理論值之99%) LC-MS (方法2Β) : Rt = 0.87及0.89分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 306 [M+H-AcOH]+。
實例83A 3-曱基1-(4-硝基苯基)5-[3-氟-4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-1，3-二羧酸酯[消旋順式/反式異構混合物]
將2.3克（6.3毫莫耳）來自實例82A之化合物首先加至83 毫升二氯曱烷中並冷卻至〇°C，並將3.5毫升(2.55克，25.2毫 莫耳）三乙胺及1.27克（6.30毫莫耳)4-硝基苯基氯曱酸酯加 121 201109326 入。將反應混合物予以緩緩回暖至室溫並於室溫時授摔丨小 時。將其重複用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃 縮。將殘質藉由製備性HPLC予以純化。產量：651亳克(理論 值之22%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.26 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 471 [M+H]+。
實例84A 5-[3-氟-4-(三氟曱基）苯基]-1-(硫代嗎福啉_4_基羰基）六氫吼〇定 -3 ·羧酸曱酯[消旋順式/反式異構混合物]
將651亳克（1.38毫莫耳）來自實例83A之化合物、0.99克 (9.69毫莫耳)硫代嗎福啉及0.84 _升(0.63克，4.84毫莫耳)n，N- 二異丙基乙胺添加至9毫升1-曱基-2-吡咯啶酮中，並於l5(J〇c 單一型式微波爐(Emrys Optimizer)中加熱1小時。為了操作， 將反應溶液與水摻合。於添加醋酸乙酯並將各相分離後，將有 機相用1N氫氯酸水溶液清洗，乾燥(硫酸鎂），過濾並於減壓 下濃縮。如此得到550毫克80%純度(LC-MS)之粗產物，其 未經任何進一步純化步驟即進行反應。 LC-MS (方法6B) : Rt = 1.15分鐘及1>17分鐘(順式/反式異構 122 201109326 物）；MS (ESIpos) : m/z = 435 [M+H]+。
實例85A 5-[3-氟-4-(三氟曱基）苯基]-1-(硫代嗎福啉-4-基羰基）六氫吼啶 -3-羧酸[消旋順式異構物]
根據一般方法4A，將0.55克（1.01毫莫耳）來自實例84A 之化合物與1.14克（10.1毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。如此得 到455毫克78%純度(LC-MS)之粗產物，其未經任何進一步純 化步驟即進行反應。產量：550毫克（理論值之73%) LC-MS (方法 10B) : Rt = 2.28 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 421 [M+H]+。
實例86A 5-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]菸酸曱酯
根據—般方法1A’將5.0克(20.6宅莫耳）1->臭-2 -鼠-4-(二亂 曱基）苯及13.53克(51.44毫莫耳)5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二哼 123 201109326 硼烷-2-基)菸酸曱酯進行反應。產量：3.6克（理論值之58%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.13 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 300 [M+H]+。
實例87A 5-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶-3-羧酸曱酯[消旋順式/反 式異構混合物]
根據一般方法7A，將3.6克（12.0毫莫耳）來自實例86A之 化合物予以氫化。產量：3.0克（理論值之82%) LC-MS (方法2B) : Rt = 0.85分鐘及0.87分鐘（順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 306 [M+H]+。
實例88A 3 -甲基1 -(4-硝基苯基)5-[2-氟-4-(二氟曱基）苯基]六氮π比。定-1，3_ 二羧酸酯[消旋順式/反式異構混合物] 124 201109326
F
0—ch3 首先將938毫克(3.07毫莫耳）來自實例87A之化合物添加 至40毫升二氣曱烷並冷卻至〇。〇並與丨28毫升(〇 %克，9刀 毫莫耳）三乙胺及〇.62克(3·07毫莫耳)4·硝基苯基氣甲酸酯掺 合。將反應混合物予以缓缓回暖至室溫並於室溫攪拌16小時。 將其重複的用水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃 縮。如此得到1.21克85%純度(LC-MS)之粗產物，其未經任何 進一步純化步驟即進行反應。 LC-MS (方法6B) : Rt = 1.28分鐘及1.30分鐘(順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) ·· m/z = 471 [M+H]+。
實例89A 5-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]-1-(硫代嗎福啉-4-基羰基）六氫比啶 -3-羧酸曱酯[消旋順式/反式異構混合物] 125 201109326
F
將1.28克(2.73毫莫耳）來自實例88A之化合物、1·41克 (13.6毫莫耳)硫代嗎福啉及1.13克（8.18毫莫耳)碳酸鉀添加至 18毫升DMF，並將混合物於150°C單一型式微波爐(Emrys Optimizer)中加熱40分鐘。為了操作，將該反應溶液藉由旋轉 蒸發器濃縮，並將殘質與水摻合。添加醋酸乙酯並分離各相 後，將有機相用1N氫氯酸水溶液清洗，乾燥（硫酸鎂），過濾 並於減壓下濃縮。如此得到946毫克72%純度(LC-MS)之粗產 物，其未經任何進一步純化步驟即進行反應。 LOMS (方法2B) : Rt = 1.32及1.36分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 435 [M+H]+。
實例90A 5-[2 -鼠-4-(二亂曱基）苯基]-1-(硫代嗎福淋-4-基幾基）六氮°比咬 -3-羧酸[消旋順式異構物] 126 201109326
Λ
根據一般方法4Α，將945毫克（1.56毫莫耳）來自實例89Α 之化合物與1.74克（15.5毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。如此得 到762毫克69°/。純度(LC-MS)之粗產物，其未經任何進一步純 化步驟即進行反應。 LC-MS (方法 2Β) : Rt = 1.21 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 421 [M+H]+。
實例91A 5-[3-氟-4-(三氟曱氧基）苯基]菸酸曱酯
根據一般方法1A，將8.0克(30.9毫莫耳)4-溴-2-氟-1-(三氟 曱氧基）苯及20.13克(77.22毫莫耳）5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二 嘮硼烷-2-基）菸酸曱酯進行反應。產量：8.02克（理論值之69%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.14 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 316 [M+H]+。
實例92A 127 201109326 5-[3-氟-4-(三氟曱氧基）苯基]六氫。比啶-3-羧酸曱酯[消旋順式/ 反式異構混合物]
將一含有5.73克（18.2毫莫耳）來自實例91Α之化合物之 116毫升乙醇溶液與1.11克（0.27毫莫耳）氧化鉑摻合，並用14.3 毫升濃氫氯酸溶液予以氫化，並於室溫於3.5巴氫氣壓下過 夜。然後經由過濾層過濾出催化劑，並重複用乙醇清洗。將合 併之濾液於減壓下濃縮。產量：5.95克（理論值之100%) LC-MS (方法5Β) : Rt = 1.53分鐘及1.56分鐘(順式/反式異構 物）；MS (ESIpos) : m/z = 322 [M+H]+。
實例93A 3 -曱基1-(4-石肖基苯基）5-[3 -亂-4-(二敗曱氧基）苯基]六鼠吼11定 -1，3 -二羧酸酯[消旋順式/反式異構混合物]
128 201109326 首先將1.74吉Ύ5 42亮笪耳）夾白營加m .
合。將反應混合物予以緩緩回暖至室溫並於室溫搜摔 ^^ 將其重複的用水清洗’於硫酸納上乾燥，過濾】於^6壓]=4
I 縮。產量：2.4克（理論值之87%) LC-MS (方法5B) : Rt = 2.74及2.77分鐘（順式/反式異構物）；
MS (ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+。 實例94A 5-[3-氟-4-(三氟曱氧基）苯基]-1-(硫代嗎福啉_4_基羰基）六氫〇比 啶-3-羧酸甲酯[消旋順式/反式異構混合物]
將2.40克(4.93毫莫耳）來自實例93A之化合物、3.56克 (34.5毫莫耳)硫代嗎福琳及3.〇毫升(2.32克，17.3毫莫耳)N,N- 二異丙基乙胺添加至28毫升1-曱基-2·^比各咬酮，並以2部分 於150°C單一型式微波爐(Emrys Optimizer)中加熱1小時。為 了插作’將該反應溶液合併且與水摻合。添加醋酸乙酯及分離 各相後，將有機相用飽和氯化鈉水溶液清洗，乾燥（硫酸鎂）， 過濾並於減壓下濃縮。產量：1.97克(理論值之89%) 129 201109326 LC-MS (方法2B) : Rt = 1.35及1.38分鐘(順式/反式異構物）； MS (ESIpos) : m/z = 451 [M+H]+。
實例95A 5-[3 -氣-4-(二氣曱氧基）苯基]-1 -(硫代嗎福嚇*-4-基幾基）六氮0比 啶-3 -羧酸[消旋順式異構物]
根據一般方法4A，將1.95克(4.329毫莫耳）來自實例94A 之化合物與4.86克(43.3毫莫耳）第三丁醇鉀進行反應。產量： 1.66克（理論值之83%)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.07 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 437 [M+H]+。
實例96A 1-第三-丁基3-曱基5-[3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼啶-1，3-二羧酸酯[消旋順式/反式異構混合物] 130 201109326
將1.02克(3.17毫莫耳）5-[3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吼 啶-3-羧酸曱酯溶解於43毫升二氣甲烷中，並以冰浴冷卻時， 與0.88毫升（0.64克，6.34毫莫耳）三乙胺摻合。添加溶解於 20毫升二氯曱烷之0.69克(3.17毫莫耳）二-第三-丁基二碳酸化 物。於一小時之反應時間後，將混合物與50毫升二氯曱烷摻 合，並每次用100毫升水清洗三次。將有機相於硫酸鈉上乾燥， 過濾並於減壓下濃縮。產量：1.25克（理論值之93%) LC-MS (方法2B) : Rt = 1.51分鐘及1_53分鐘(順式/反式異構 物）；MS (ESIneg) : m/z = 406 [M-CH3-H]+。
實例97A 1-(第三-丁氧基羰基）-5-[3-氟-4-(三氟曱氧基）苯基]六氫。比啶 -3-羧酸[消旋順式異構物混合物] 131 201109326
將3.72克(8.82毫莫耳口第三丁基3·曱基5_[3氣冬(三氟 甲氧基）笨基]六氫吡啶-丨，3_二羧酸酯溶解於65毫升曱醇，並於 至/孤時與9.90克（88.2毫莫耳）第三丁醇鉀摻合。於19小時之 反應時間後，將混合物於減壓下濃縮，於5〇毫升水中提取並 用1N虱氣酸s周整至pH = 5。將水相每次用5 〇毫升醋酸乙g旨萃 取二次。將合併之有機萃出物於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓 下濃縮。產量：3.11克（理論值之85%) LC-MS (方法 5B) · Rt = 2 57 分鐘；Ms (ESIp〇s) : m/z = 4〇8 [M+H]+。 實施例 一般方法1 :畤二唑形成法 於室溫之氬氣中’將一含有適當量六氫吡啶_3_羧酸之二曱 基甲醯胺（10-20毫升/毫莫耳）溶液與hatuq 2當量）、N，N_: 異丙基乙胺(2.2當量）及適量烷基N,_羥基亞胺基胺基曱酸酯 (1 · 1當量）掺合。將反應混合物於室溫攪拌直到中間產物完全形 成，然後於120 C再攢;拌直到該所要的產物由此中間產物形 成。然後將反應、/扣合物藉由製備性HPLC予以純化。 132 201109326 一般方法2 :亞砜形成法 於室當硫代鍵之二氣甲院(4〇_50毫升/毫莫耳）溶液 30八铲。- 過笨甲酸(0.9].0當量，5〇%)摻合’然後攪拌 。為了操作，將該反應溶液用二氯甲烷稀釋，然後用 ^氧軸水溶液清洗。將有機相於硫祕上賴，過據並 二ϋ墾下/辰縮。如果需要將化合物藉由製備性HP L C予以純1匕。 一般方法3 :艰形成法 “於至^；時’將一含有適當硫代醚之二氣曱烷(40-50毫升/ ^液與間·氣過苯甲酸(2·5當量’ 50%)摻合，然後獅 刀在里為了操作’將該反應溶液用二氯甲烧稀釋’然後用 1N氫氧化鈉水溶液清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並 於減壓下遭縮。如果需要將化合物藉由製備性HPLC予以純化。 一般方法4:哼二唑形成法 將鲮酸溶解於二„号烷/二曱基甲醯胺(3 :丨，丨毫升/毫莫耳） 並加熱至6〇°C。添加N，N，-羰基二咪唑（1.5當量）後，溶解於二 〇号烧/二甲基曱醯胺(4 : 1，1.6毫升/毫莫耳），將混合物於60oC 攪拌3小時。冷卻至室溫後，將溶解於二σ寻烷/二曱基曱醯胺 1 : 1之烷基Ν'-經基亞胺基胺基曱酸酯（1.5當量）逐滴加入’ 並於4〇。(：攪拌過夜。然後將二呤烷於滅壓下移除。然後將溶 解於一曱基曱酿胺之殘質於1150c擾拌1小時。冷卻後’將反 應混合物用水稀釋。用二氣曱烷萃取後，將有機相於硫酸鈉上 乾燥並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。 實例1 (3]H環丙基（曱基）胺基]-i，2,4_0号二唑_5-基}_5-[4_(三氟曱基) 133 201109326 苯基]六氫吼啶-1-基)(嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
於一含有109毫克(0.245毫莫耳）來自實例23A之噚二唑之 2.0毫升乙醇溶液中，加入523毫克(7.35毫莫耳）環丙基曱胺， 然後將反應混合物於90°C之微波爐中攪拌12小時。將溶劑於 減壓下移除，並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。產量： 42.0毫克（理論值之36%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.19 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 480 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7·57 (d， 2H)，3.96 (d，1H)，3.62 (d，1H)，3.56 (t，4H)，3.30-3.23 (m， 1H)，3.20 (d，4H)，3.07-2.96 (m，3H)，2.93 (s，3H)，2.29 (d， 1H)，1.97 (q，1H)，0.77-0.69 (m，2H)，0.65-0.57 (m，2H); 一個質子隱藏。 實例2 {3-[3-(異丙基胺基）-l，2,4-噚二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六鼠°比α定-1 -基}-(嗎福嚇 -4-基）曱嗣[消旋順式異構物] 134 201109326
於一含有100毫克(0.225毫莫耳）來自實例23A之嘮二唑之 1.5毫升乙醇溶液中，加入266毫克(4.50毫莫耳）異丙胺，然後 將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌2小時。將另一份266 毫克（4.50毫莫耳）異丙胺加入，並將該混合物於80°C之微波 爐中再攪拌2小時。將溶劑於減壓下移除，並將粗產物藉由製 備性HPLC予以純化。產量：69.0毫克（理論值之66%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.29 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 468 [M+H]+ ； iH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.56 (d， 2H)，6.75 (d，1H)，3.96 (d，1H)，3.63 (d，1H)，3.59-3.54 (m， 4H) ’ 3.50 (dd，1H)，3.19 (t，5H)，3.05-2.94 (m，3H)，2.29 (d， 1H)，1.96 (q，1H)，1_13 (d，6H)。 實例3 {3-[3-(異丙基胺基）-1,2,4-啐二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-1 -基H嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順式異構物] 135 201109326
Ο 根據方法ID，將53.0毫克來自實例2之化合物對映體分 離，得到15.0毫克實例3(對映體1)及17.0毫克實例4(對映體 2)。 HPLC (方法 IE) : Rt = 8.96 分鐘，> 99.5% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7,56 (d， 2H) ’ 6.75 (d ’ 1H)，3.96 (d，1H) ’ 3.63 (d，1H)，3.59-3.54 (m， 4H)，3.50 (dd，1H)，3.19 (t，5H)，3.05-2.94 (m，3H)，2.29 (d， 1H) ’ 1.96 (q，1H)，1.13 (d，6H)。 實例4 {3-[3-(異丙基胺基呤二唑_5•基卜5_[4-(三氟甲基）苯基] /、氫。比咬-1 -基}(，$琳冬基）甲酮[對映體上純的順式異構物]
根據方法1D ’將53.0毫克來自實例2之化合物對映體分 136 201109326 離，得到15.0毫克實例3(對映體1)及17.0毫克實例4(對映體 2)。 HPLC (方法 IE) : Rt = 23_24 分鐘，〉99.5% ee ; iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d ’ 2H)，7.56 (d， 2H)，6.75 (d，1H)，3.96 (d，1H)，3.63 (d，1H) ’ 3.59-3.54 (m， 4H)，3.50 (dd，1H)，3.19 (t，5H)，3.05-2.94 (m，3H)，2_29 (d， 1H) ’ 1.96 (q，1H)，1.13 (d，6H)。 實例5 嗎福啉-4-基{3-〇(六氫吡啶-1-基)-l，2,4·啐二唑-5-基]-5-[4-(三 氟曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[消旋順式異構物]
於一含有100毫克（0.225毫莫耳）來自實例23A之噚二唑之 I.5毫升乙醇溶液中，加入195毫克(2.25毫莫耳）六氫吡啶，然 後將反應混合物於8〇°C之微波爐中攪拌2小時。將溶劑於減 壓下移除’並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。產量：90.0 毫克（理論值之80%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1_23 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 494 [M+H]+ ； 旧 NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.54 (d， 137 201109326 2H)’ 3.98 (d，1Η)，3.64-3.46 (m，5H)，3.42 (br s，1H)，3.22-3.12 (m，3H)，3.07_2·98 (m，3H)，2.33 (d，1H)，2.24-2.12 (m，1H)， 1.61-1.49 (m，6H);五個質子隱藏。 實例6 {3-[3-(二乙基胺基）-l，2,4-噚二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-1 -基}·(嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順式異構物]
於一含有100毫克(0.225毫莫耳）來自實例23A之畤二唑之 1.5毫升乙醇溶液中，加入163毫克(2.25毫莫耳）二乙胺，然後 將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌2小時。將另外的163 毫克(2.25毫莫耳）二乙胺加入，並將該混合物於80°C之微波 爐中再攪拌2小時。再添加704毫克(9.63毫莫耳）二乙胺後， 將該混合物於80°C之微波爐中再攪拌2小時。將溶劑於減壓 下移除，並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。根據方法 2D，將51.8毫克得到之消旋物對映體分離，得到25.0毫克實 例6(對映體1)及24.0毫克實例7 (對映體2)。 HPLC (方法 2E) : Rt = 8.92 分鐘，>99.0% ee ;(對映體 1) lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7·70 (d，2H)，7·57 (d， 2Η)，3.96 (d，1Η)，3·62 (d，1Η)，3.56 (br s，4Η)，3.19 (br s， 138 201109326 4H)，3.08-2.96 (m，3H)，2.29 (d，1H)，2.04-1.90 (m，1H)， 1.09 (t，6H);五個質子隱藏。 實例7 {3-[3-(二乙基胺基）-1,2,4-口号二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基] 六氫吡啶-1-基}-(嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順式異構物]
於一含有100毫克(0.225毫莫耳）來自實例23Α之呤二唑之 1.5毫升乙醇溶液中，加入163毫克(2.25毫莫耳）二乙胺，然後 將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌2小時。將另外的163 毫克(2.25毫莫耳）二乙胺加入，並將該混合物於80°C之微波 爐中再攪拌2小時。再添加704毫克(9.63毫莫耳）二乙胺後， 將該混合物於80°C之微波爐中再攪拌2小時。將溶劑於減壓 下移除，並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。根據方法 2D，將51.8毫克得到之消旋物對映體分離，得到25.0毫克實 例6(對映體1)及24.0毫克實例7 (對映體2)。 HPLC (方法 3E) : Rt = 14.64 分鐘，>99.0% ee ;(對映體 2) lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，3.96 (d，1H)，3.62 (d，1H)，3.56 (br s，4H)，3.19 (br s， 4H)，3.08-2.96 (m，3H)，2.29 (d，1H)，2.04-1.90 (m，1H)， 139 201109326 1.09 (t，6H);五個質子隱藏。 實例8 {3-[3-(二曱基胺基)·1，2,4·-号二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-1-基Η嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
於一含有158毫克(0.355毫莫耳）來自實例23Α之噚二唑之 2.5毫升乙醇溶液中，加入2.50毫升（19.7毫莫耳，40%於水)-二曱胺溶液，且然後將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌1 小時。將溶劑於減壓下移除，並將粗產物藉由製備性HPLC予 以純化。產量：94.0毫克（理論值之58%) LC-MS (方法 9B) : Rt = 1.10 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 454 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，3.95 (d，1H)，3.61 (br s，1H)，3.56 (br s，4H)，3.26 (br s，1H)，3.19 (br s，4H)，3.08-2.97 (m，3H)，2.92 (s，6H)， 2.28 (d，1H)，2.04-1.88 (m，1H)。 實例9 {3-[3-(環丙基胺基)-1,2,4-哼二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-1 -基}-(嗎福啉-4 -基）曱酮[消旋順式異構物] 140 201109326
ϊ> 於一含有150毫克(0.337毫莫耳）來自實例23Α之啐二唑之 1.5毫升乙醇溶液中，加入385毫克(6.74毫莫耳）環丙胺，然後 將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌2小時。將另一份385 毫克(6.74毫莫耳）環丙胺加入，並將該混合物於80°C之微波 爐中再攪拌2小時。之後藉由於90°C之微波爐中攪拌1小時。 將溶劑於減壓下移除並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。 產量：95.3毫克（理論值之61%) LC-MS (方法 5B) : Rt = 2.22 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 466 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.56 (d， 2H)，7.17 (d，1H)，3.95 (d，1H)，3.62 (d，1H)，3.56 (br s， 4H)，3.27-3.14 (m，5H)，3.07-2.92 (m，3H)，2.44 (dt，1H)， 2.29 (d，1H)，1.96 (q，1H)，0.68-0.58 (m，2H)，0.49-0.40 (m， 6H)。 實例10 {3-[3-(環丙基胺基）-l，2,4-哼二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯基] 六氫吡啶-1-基}-(嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順式異構物] 141 201109326
)> Ο 根據方法ID，將95.3毫克來自實例9之化合物對映體分 離’得到36.0毫克之實例1〇(對映體][)及17 0毫克之實例11 (對 映體2)。 HPLC (方法 3E) : Rt = 8.74 分鐘，> 99.0% ee ; 'H NMR (400 MHz，DMSCM6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.56 (d， 2H) ’ 7.17 (d，1H)，3.95 (d，1H)，3.62 (d，1H)，3.56 (br s， 4H) ’ 3.27-3.14 (m，5H) ’ 3.07-2.92 (m，3H) ’ 2.44 (dt，1H)， 2.29 (d ’ 1H) ’ 1.96 (q ’ ih) ’ 0.68-0.58 (m，2H)，0.49-0.40 (m， 6H) 〇 實例11
142 201109326 根據方法ID ’將95.3毫克來自實例9之化合物對映體分 離，得到36.0毫克之實例1〇 (對映體1)及43.0毫克之實例u(對 映體2)。 HPLC (方法 3E) : Rt = 23.26 分鐘，> 99.0% ee ; iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.56 (d， 2H)，7.17 (d ’ 1H) ’ 3.95 (d，1H)，3.62 (d，1H) ’ 3·56 (br s， 4H)，3.27-3.14 (m，5H)，3.07-2.92 (m，3H)，2.44 (dt，ih) ’ 2.29 (d，1H)，1.96 (q ’ 1H)，0.68-0.58 (m，2H)，0.49.0 4〇 ， 6H) 〇 實例12 (3-{3-[(l-曱基環丁基）胺基]-1,2,4-畤二唑-5-基}-5-[4-(三氣甲 基）苯基]六氫吡啶-pi-基)(嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
於一含有100毫克(0.225毫莫耳）來自實例23A之今二α坐之 1.5毫升乙醇溶液中，加入383毫克(4.50毫莫耳）ΐ-甲基環丁 胺，然後將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌2小時，然種L 於90°C攪拌2小時。將另一份383毫克(4.50毫莫耳>曱基環 丁胺加入，並將該混合物於90°C之微波爐中再攪拌6小時， 然後於1〇〇。(：攪拌6小時。隨即，將另一份383毫克(4.5〇毫 143 201109326 莫耳）ι-曱基環丁胺加入，並將該混合物於100〇c之微波爐中再 攪拌20小時。將溶劑於減壓下移除並將粗產物藉由製備性 HPLC予以純化。產量：27.2毫克（理論值之24〇/〇) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.23 分鐘；Ms (ESIp〇s) : m/z = 494 [M+H]+ ； 1η NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ = 7.71 (d，2H)，7.56 (d， 2H) ’ 7.04 (s ’ 1H)，3.96 (d，1H) ’ 3.63 (d，1H)，3.56 (d，4H)， 3.27-3.14 (m，5H) ’ 3.08-2.90 (m ’ 3H)，2.35-2.22 (m，3H)， 1.96 (q，1H)，1.90-1.81 (m，2H) ’ L7W.65 (m，2H)，139 (s， 3H)。 實例13 (3-{3·[(2-曱氧基乙基）胺基]_1，2,4,二唑_5_基卜5_[4_(三氟曱 基)苯基]六氫吼基)(嗎福琳冰基）甲嗣[消旋順式異構物]
〇~CH, 於一含有100毫克(0.225毫莫耳）來自實例23A之〇号二嗤之 3.0毫升乙醇溶液中，加入25.6毫克(〇爪毫莫耳甲氧某乙 胺，然後將反應混合物於歡授拌3小時。將另—份^ 克(0.674毫莫耳)2_f氧基乙胺加入，並將混合物於帆再擾 拌12小時。之後接著於㈣微波爐中麟24小時，然後於 144 201109326 120°C攪拌45分鐘。將溶劑於減壓下移除，並將粗產物藉由 製備性HPLC予以純化。產量：15.3毫克（理論值之12〇/〇) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1_18 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 484 [M+H]+ ； iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.56 (d， 2H)，6.89 (t，1H)，3.95 (d，1H)，3.62 (d ’ 1H)，3.56 (t，4H)， 3.47-3.40 (m，2H)，3.26-3.16 (m，10H)，3.06-2.93 (m，3H)， 2.28 (d，1H)，1.95 (m ’ 1H)。 實例14 嗎福啉-4-基{3-[3-(氧環丁烷-3-基胺基）-l，2,4-啐二唑_5_ 基]-5-[4-(三氣甲基）苯基]-六氫0比咬-l-基}曱酮[消旋順式異構 物]
於一含有1〇〇毫克(0.225毫莫耳）來自實例23A之η号二β坐之 1.5毫升乙醇溶液中，加入335毫克(4.50毫莫耳）氧環丁烷-3-
I 胺，且然後將反應混合物於80°c攪拌3天。將溶劑於減壓下 移除，並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。產量：59.7毫 克（理論值之55%) LC-MS (方法 9B) : Rt = 0.98 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 482 145 201109326 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.74-7.66 (m，3H)，7·56 (d，2H)，4.73 (t，2H)，4.60_4.50 (m，1H)，4.51-4.45 (m，2H)， 3.95 (d，1H) ’ 3.62 (d，1H)，3.59-3.53 (m，4H)，3.29-3.16 (m， 5H)，3.06-2.93 (m，3H)，2.29 (d，1H)，1.96 (q，1H)。 實例15 (3-{3-[(3S)-3-羥基》比咯啶-1-基]-1,2,4-啐二唑-5-基}-5-[4-(三氟 曱基）苯基]-六氮Β比η定-1 -基）(嗎福淋-4-基）曱S同[消旋順式異構 物]
於一含有150毫克（0.337毫莫耳）來自實例23Α之噚二唑之 2.25毫升乙醇溶液中，加入588毫克(6.74毫莫耳)(3S)-吡咯啶 -3-醇，且然後將反應混合物於80°C微波爐中攪拌2小時。將 溶劑於減壓下移除，並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。 產量：84.9毫克（理論值之51%) LC-MS (方法 9B) : Rt = 0.97 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 496 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.58 (d， 2H)，4.98 (d，1H)，4.35 (br s，1H)，3.95 (d，1H)，3.62 (d， 146 201109326 1H)，3.56 (br s，4H)，3.44-3.35 (m，3H)，3.29-3.14 (m，6H)， 3.09-2.96 (m，3H)，2.28 (d，1H)，2.04-1.91 (m，2H)，1.90-1.79 (m，1H)。 實例16 (3-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]-1，2,4-啐二唑-5-基}-5-[4-(三氟 曱基）苯基]六氫吡啶-1-基）（嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構 物]
於一含有150毫克（0.337毫莫耳）來自實例23A之。f二唑之 2.25毫升乙醇之溶液中，加入601毫克（6.74毫莫耳)2-(乙基胺 基）乙醇，然後將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌2小時。 將另一份601毫克（6.74毫莫耳)2-(乙基胺基）乙醇加入，並將 混合物於l〇〇°C微波爐中再攪拌7小時。將溶劑於減壓下移 除，並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。產量：28.3毫克 (理論值之17%) LC-MS (方法 9B) : Rt = 1.03 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 498 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，3.95 (d，1H)，3.62 (d，1H)，3.59-3.48 (m，6H)，3.28-3.16 147 201109326 (m，5H)，3.07-2.95 (m，3H)，2.28 (d，1H)，1.97 (q，1H) ’ 1.09 (t，3H)。 實例17 (3-{3-[(2-經基乙基)（曱基)胺基]_i，2,4-4二唑-5-基}-5-[4-(三氟 曱基）苯基]-六氫吡啶-1-基）(嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構 物]
於一含有150毫克(0.337毫莫耳）來自實例23A之呤二唑之 2.25毫升乙醇溶液中，加入507毫克(6.74毫莫耳)2-(甲基胺基) 乙醇’然後將反應混合物於80oC之微波爐中攪拌2小時。將 另一份507毫克(6.74毫莫耳)2-(曱基胺基）乙醇加入，並將混 合物於80°C微波爐中再攪拌2小時，然後於100°C攪拌30分 鐘。將溶劑於減壓下移除’並將粗產物藉由製備性HPLC予以 純化。產量：53.7毫克（理論值之33%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.12 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 484 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.57 (d， 2H) ’ 4.70 (t ’ 1H)，3.95 (d，1H)，3·62 (d，1H)，3.59-3.51 (m， 6H)，3.37 (t，2H)，3.28-3.15 (m，5H)，3.07-2.98 (m，3H)， 148 201109326 2.96 (s，3H)，2.31-2.26 (m，1H)，1.97 (q，1H)。 實例18 (3-{3-[(2-羥基乙基）胺基]-1,2,4-啐二唑-5-基}-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫°比啶-1-基)(嗎福啉-4-基）甲酮[消旋順式異構物]
於一含有150毫克（0.337毫莫耳）來自實例23A之哼二唑之 2.25毫升乙醇溶液中，加入412毫克（6.74毫莫耳）2-胺基乙醇， 然後將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌2小時。將溶劑於 減壓下移除，並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。產量： 82.2毫克（理論值之52%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.06 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 470 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7_56 (d， 2H)，6.76 (t，1H)，4.65 (t，1H)，3.95 (d，1H)，3.62 (d，1H)， 3.59-3.53 (m，4H)，3.49 (q，2H)，3.27-3.16 (m，5H)，3.12 (q， 2H)，3.05-2.95 (m ’ 3H)，2.28 (d，1H)，1.96 (q ’ 1H)。 實例19 (3-{3-[(2-羥基乙基）胺基]-1,2,4-噚二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基) 苯基]六氫吡啶-1-基）(嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順式異 149 201109326 構物]
OH 根據方法3D，將82.2毫克來自實例18之化合物對映體分 離，得到27.0毫克之實例19 (對映體1)及38.0毫克之實例20 (對映體2)。 HPLC (方法 4E) : Rt = 9.34 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS (方法 9B) : Rt = 0.92 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 470 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.56 (d， 2H)，6.76 (t，1H)，4.65 (t，1H)，3.95 (d，1H)，3.62 (d，1H)， 3.59-3.53 (m，4H)，3.49 (q，2H)，3.27-3.16 (m，5H)，3.12 (q， 2H)，3.05-2.95 (m，3H)，2.28 (d，1H)，1.96 (q，1H)。 實例20 (3_{3-[(2-羥基乙基）胺基]-1,2,4-哼二唑-5-基}-5-[4-(三氟曱基) 苯基]六氫吡啶-1-基）(嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順式異 構物] 150 201109326
根據方法3D，將82.2毫克來自實例18化合物對映體分 離，得到36.0毫克之實例19 (對映體1)及43.0毫克之實例20 (對映體2)。 HPLC (方法 4E) : Rt = 26_05 分鐘，> 99.5% ee ; LC-MS (方法 9B) : Rt = 0.92 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 470 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7·70 (d，2H)，7.56 (d， 2H)，6.76 (t，1H)，4.65 (t，1H)，3.95 (d，1H)，3.62 (d，1H)， 3.59-3.53 (m，4H)，3.49 (q，2H)，3.27-3.16 (m，5H)，3.12 (q， 2H)，3.05-2.95 (m，3H)，2.28 (d，1H)，1.96 (q，1H)。 實例21 {3-[3-(二乙基胺基)-l，2,4-呤二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基）六氫批 啶-1-基}(4-羥基六氫吡啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物]
151 201109326 於一含有45,0毫克(0.098毫莫耳）來自實例25A 号二唑 之0.61毫升乙醇溶液中，加入143毫克（196毫莫耳）二乙胺， 然後將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌5小時。將另—份 143毫克（1.96毫莫耳）二乙胺加入，並將混合物於8〇〇c微波爐 t再攪拌2小時。將溶劑於減壓下移除，並將粗產物藉由製備 性HPLC予以純化。產量：35.6毫克（理論值之8〇%) HPLC (方法 9B) : Rt = 1.17 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 456 [M + H]+。 實例22 [3-(4-乙基苯基）-5-{3-[(3R)-3-羥基。比咯啶小基]_12 4_今二。坐 -5 -基}六氫吼啶-1 -基（4 -羥基六氫°比啶-1 -基）曱酮[消旋順式異 構物]
於一含有80.0毫克(0.191毫莫耳）來自實例25Α之噚二唑 之1.20毫升乙醇溶液中’加入333毫克（3.82毫莫耳）(3R)-吡咯 咬醇，然後將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌2小時。 將溶劑於減壓下移除，將二氯曱烷加入並將混合物用水清洗。 將有機相於硫酸鎂上乾燥’過濾並於減壓下濃縮。產量：64.8 毫克(理論值之70%) HPLC (方法 6B) : Rt = 0.93 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 470 152 201109326 [M+H]+。 實例23 {3-[3-(吖丁啶-1-基)-1,2,4-噚二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基）六氫吼 。定-1 -基}(4-經基六氮°比°定-1 -基）曱嗣[消旋順式異構物]
於一含有80.0毫克(0.174毫莫耳）來自實例25A之哼二唑 之1.10毫升乙醇溶液中，加入198毫克（3.48毫莫耳）吖丁啶， 然後將反應混合物於80°C之微波爐中攪拌2小時。將溶劑於 減壓下移除，並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。產量： 46.9毫克（理論值之61%) HPLC (方法 9B) : Rt = 1.04 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 440 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.21 (d，2H)，7.16 (d， 2H)，4.66 (d，1H)，3.95 (dd 4H)，3.88 (d，1H)，3.66-3.57 (m， 1H)，3.55-3.42 (m，3H)，3.23 (tt，1H)，3.06-2.76 (m，5H)， 2.57 (q，2H)，2.40-2.31 (m，2H)，2.22 (d，1H)，1.90 (q，1H)， 1.75-1.65 (m，1H)，1.32-1.22 (m，2H)，1.16 (t，3H)。 實例24 {3-[3-(2-曱氧基乙氧基)-l，2,4-4二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯 基]六氮。比σ定-1 -基}-(嗎福嚇·-4-基）曱嗣[消旋順式異構物] 153 201109326
於室溫時，於一含有684毫克（8.99毫莫耳）乙烯基乙二醇 單甲基醚之8.00毫升1，4-二噚烷溶液中，加入4A分子篩及0.90 毫升(0.90毫莫耳；1M溶液於正己烷)偶磷氮烯P4鹼。隨即， 將含200毫克(0.450毫莫耳）來自實例23A之啐二唑之2.0毫升 1，4-二畤烷加入，並將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應 混合物與水摻合，過濾並用二氯曱烷萃取。將有機相於硫酸鎂 上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由製備性HPLC予 以純化。產量：89.8毫克（理論值之41%)。 LC-MS (方法 5B) : Rt = 2.27 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+。 實例25 {3-[3-(2-曱氧基乙氧基)-1,2,4-畤二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基）苯 基]六氮^比°定_ 1 -基}-(嗎福嚇 -4-基）曱晒[對映體上純的順式異構 物] 154 201109326
根據方法3D ’將89.8毫克來自實例24之化合物對映體分 離，得到36.0毫克之實例25 (對映體1)及34.0毫克之實例26 (對映體2)。 HPLC (方法 4E) : Rt = 9.08 分鐘，> 99.5% ee ; ΪΗ NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.71 (d，2H)，7·57 (d， 2H)，4.37 (dd，2H)，3·98 (d，1H)，3.71-3.60 (m，3H)，3.56 (t， 4H) ’ 3.20 (d ’ 4H) ’ 3.10-2.94 (m ’ 3H)，2.31 (d，1H)，1.99 (q， 1H);四個質子隱藏。 實例26 {3-[3^2-甲氧基乙氧基号二唑基三氟甲基）苯 基]/、氫吡义-1-基}-(嗎福琳_4_基）曱酮[對映體上純的順式显構 物] 〆、
155 201109326 例24之化合物對映體分 〇及34.0毫克之實例26 根據方法3D，將89.8毫克來自實 離，得到36.0毫克之實例25 (對映體 (對映體2)。 "•5% ee 7.7l (d， HPLC (方法 4Ε) : Rt = 27.36 分鐘，彡 lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ / 2Η)，4.37 (dd，2Η) ’ 3.98 (d，1Η)，3.7ι_3 1 ’ 2Ή) ’ 7.57 (d ’ 4H)，3.20 (d，4H)，3.10-2.94 (m，3H) 9 (m ’ 3H) ’ 3.56 (t ’ 1H);四個質子隱藏。 .31 (d’ 1H)，1.99(q， 實例27 嗎福啉-4-基{3-[3-(氧環丁烷-3-基氣 基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]_六氫吡啶4 土 M，2,4-°号二唑-5- 物] 土}曱網[消旋順式異構
ο π 也凡U 12 烷之4.00毫升1，4_二吟烷溶液中，加入耳)3-羥基氧環丁 (0.45毫莫耳；2M溶液於THF)偶磷氮 分子筛及〇.23毫升 毫克(〇.225毫莫耳}來自實例23A之# _ ,4鹼。隨即，將含100 烷加入，並將反應混合物於室溫攪拌2小 · *升1，4-二呤 濾，用二氯甲烷稀釋並用1N氫氣酸水溶液清=反應混合物過 /。將有機相於 156 201109326 硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由製備性 HPLC予以純化。產量：18.6毫克（理論值之17%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.21 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，5.53-5.43 (m，1H)，4.86 (t，2H)，4.61 (dd，2H)，3.98 (d， 1H)，3.62 (d，1H)，3.56 (t，4H)，3.41-3.32 (m，1H)，3.20 (d， 4H)，3.09-2.96 (m，3H)，2.31 (d，1H)，2.06-1.91 (m，1H)。 實例28 嗎福啉-4-基{3-[3-(氧環丁烷-3-基氧基）-l，2,4-崎二唑-5-基]-5 -[4-(二氣曱基）苯基]-六氮α比咬-1-基]•曱嗣[對映體上純的 順式異構物]
根據方法4D，將54.7毫克來自實例27之化合物對映體分 離，得到23.0毫克之實例28 (對映體1)及20.0毫克之實例29 (對'映體2)。 HPLC (方法 5Ε) : Rt = 14.49 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.57 (d， 2H) ’ 5.53-5.43 (m，1H) ’ 4.86 (t，2H) ’ 4.61 (dd，2H) ’ 3.98 (d， 157 201109326 1H) ’ 3.62 (d ’ 1H) ’ 3.56 (t ’ 4H)，3.41-3.32 (m，1H)，3,20 (d， 4H)，3.09-2.96 (m，3H)，2.31 (d，1H)，2.06-1.91 (m，1H)。 實例29 嗎福啉-4=基{3-[3-(氧環丁烷-3_基氧基）_u，4_嘮二唑_5_ 基]-5-[4-(二氟甲基）苯基]_六氫吼咬小基}甲g同[對映體上 順式異構物] >
根據方法4D，將54.7毫克來自實例27之化合物對映體分 離，得到23.0毫克之實例28 (對映體1}及2〇 〇毫克之實例29 (對映體2)。 HPLC (方法 5E) . Rt = 8.81 分鐘，> 99.0% ee ; 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7·70 (d，2H)，7.57 (d， 2H) ’ 5.53-5.43 (m ’ 1H)，4.86 (t ’ 2H)，4.61 (dd，2H)，3.98 (d， 1H) ’ 3.62 (d ’ 1H)，3.56 (t ’ 4H) ’ 3.41-3.32 (m，1H)，3.20 (d， 4H)，3.09-2.96 (m，3H)，2.31 (d，1H)，2.06-1.91 (m，1H)。 實例30 {3-(3-乙氧基-l，2,4-畤二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫0比 °定-1-基}(嗎福琳-4-基）甲酮[消旋順式異構物] 158 201109326
於一含有150毫克(0.337毫莫耳）來自實例23A之哼二唑之 6.25毫升乙醇溶液中，加入229毫克（3.37毫莫耳）乙醇鈉，然 後將反應混合物於室溫攪拌3天，並於40°C攪拌2天。將溶 劑於減壓下移除，並將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。產 量：16.8毫克（理論值之11%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1_16 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 455 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.71 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，4.30 (q，2H)，3.97 (d，1H)，3.62 (d，1H)，3.56 (d，4H)， 3.20 (d，4H)，3.09-2.96 (m，3H) ’ 2.31 (d，1H)，1.99 (q，1H)， 1.35 (t，3H); —個質子隱藏。 實例31 {3-(3-曱氧基-l，2,4-4二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫。比 啶-1 -基}(嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 159 201109326
於一含有100毫克(〇·225毫莫耳）來自實例23A之畤二唑之 8.0毫升曱醇溶液中，加入60.79毫克（1124毫莫耳）甲醇納，然 後將反應混合物於回流中授拌18小時。將反應混合物與水掺 合並用二氯曱烷萃取。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減 壓下濃縮。將粗產物藉由製備性HPLC予以純化。產量：32.0 毫克（理論值之31%) LC-MS (方法 9B) : Rt = 1.08 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 441 [M+H]+ ； iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，3.97 (s，4H)，3.62 (d，1H)，3.56 (t，4H)，3.39-3.33 (m， 1H)，3.20 (d，4H)，3.09-2.97 (m，3H)，2.31 (d，1H)，1.99 (q， 1H)。 實例32 嗎福啉-4-基{3-[3-(2,2,2-三氟乙氧基）-l，2,4-呤二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫〇比π定_ 1 _基}曱酮[消旋順式異構 物] 160 201109326
於室溫時，於一含有112毫克（1.12毫莫耳)2,2,2-三氟乙醇 之4.00毫升1，4-二啐烷之溶液中，加入4A分子篩及0.23毫升 (0.45毫莫耳；2M溶液於THF)偶磷氮稀P4鹼。隨即，將含100 毫克(0.225毫莫耳）來自實例23A之啐二唑之2.0毫升1，4-二口号 烷加入，並將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物過 濾，用二氯曱烷稀釋並用1N氫氯酸水溶液清洗。將有機相於 硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由製備性 HPLC予以純化。產量：12.4毫克（理論值之11%) LC-MS (方法 9B) : Rt = 1.19 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 509 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.71 (d，2H)，7·57 (d， 2H)，5.06 (q，2H)，4.00 (d，1H)，3·62 (d，1H)，3.56 (t，4H)， 3.46-3.35 (m，1H)，3.20 (d，4H)，3.1,1-2.97 (m，3H) ’ 2.33 (d， 1H)，2.01 (q，1H)。 實例33 {3-(3-異丙氧基-1,2,4-啐二唑-5-基）-5-[4-(三氟甲氧基）笨基]六 氫吡啶-卜基}(硫代嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 161 201109326
於室溫時，於一含有500毫克（1.20毫莫耳）來自實例9A之 羧酸之15.0毫升DMF溶液中，加入545毫克（1.43毫莫 耳)HATU及0.46毫升（2·63毫莫耳)N，N’-二異丙基乙胺，並將 混合物攪拌30分鐘。隨即，將混合物與565毫克(3.56毫莫耳； 75%純度）Ν’-羥基亞胺基胺基曱酸異丙酯摻合[G. Zinner，G. Nebel,drc/z. P/zarm. 1970, 303, 385-390]且然後於室溫攪拌 2 小時並 於120°C攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮，並直接藉 由製備性HPLC予以純化。產量：344毫克（理論值之58%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.48 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 501 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.46 (d，2H)，7.33 (d， 2H)，4.83 (sept，1H)，3.93 (d，1H)，3.55 (d，1H)，3_45 (br s， 4H)，3.32-3.25 (m，1H)，3.06-2.88 (m，3H)，2.59 (br s，4H)， 2.29 (d，1H)，2.02-1.86 (m，1H)，1.35 (d，6H)。 實例34 [3-(4 -乙基苯基)-5-(3-異丙氧基-1，2,4-σ亏二e坐-5-基）六鼠σ比n定-1 _ 基](4 -羥基六氫吼啶-1 -基）曱酮[消旋順式異構物] 162 201109326
於60°C時，於一含有80.0毫克(0.222毫莫耳）來自實例21A 之羧酸之0.89毫升DMF及1.78毫升1，4-二啐烷溶液中，加入 108毫克(0.666毫莫耳）1，Γ-羰基二咪唑，並將混合物攪拌3小 時。隨即，將混合物與52.4毫克（0.333毫莫耳；75%純度)Ν'-羥基亞胺基胺基曱酸異丙酯摻合[G. Zinner，G. Nebel, drc/z.尸 1970, 303, 385-390]，然後於室溫攪拌2小時，然後於120°C攪 拌2小時。將該反應溶液於減壓下濃縮，並直接藉由製備性 HPLC予以純化。產量：22.6毫克（理論值之22%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.30 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 443 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7_21 (d，2H)，7.15 (d， 2H)，4.82 (sept，1H)，4.67 (d，1H)，3.92 (d，1H)，3.66-3.41 (m，4H) ’ 3.01-2.77 (m，4H)，2.62-2.54 (m，4H)，2.26 (d，1H)， 1.92 (q，1H)，1.71 (d，2H)，1.35 (d，6H)，1.32-1.25 (m，2H)， 1.16 (t，3H)。 實例35 [3-(3-乙氧基-1，2,4-n亏二°坐-5-基）-5-(4-乙基苯基）六氮°比σ定-1 _ 基](3 -羥基吖丁啶-1 -基）曱酮[消旋順式異構物] 163 201109326
於6〇〇C時’於一含有8〇.〇毫克(0.241毫莫耳）來自實例14A 之叛酸之0.97毫升1)_及1 93毫升n今燒溶液申 99.8毫克(0.615毫莫耳）1Λ•幾基二味吐，並將混合物授掉3小 時。隨即，將混合物與5〇」毫克(〇 481毫莫耳)Ν，羥基亞胺基 基甲 I 乙酉曰摻合[G. Ζίηη% & Nebel，Ae/z. 385-390]’然後於室溫攪拌2小時，然後於pooc攪拌2 5小時。 將該反應溶液於減壓下濃縮，並直接藉由製備性HPLC予以純 化。產量：33.1毫克（理論值之33%) HPLC (方法 6Β) : Rt = 1.07 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.22 (d，2H)，7.16 (d， 2H)，5.56 (d，1H)，4.43-4.35 (m，1H)，4.30 (q，2H) ; 4.17-4.04 (m，3H) ’ 3.75-3.65 (m，3H)，3.25-3.15 (m，1H)，3.01-2.72 (m， 3H)，1.35 (t，3H)，1.17 (t，3H)。 實例36 3-(3-乙氧基-l，2,4-4二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基] 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯[消旋順式異構物混合物] 164 201109326
將442毫克（1.09毫莫耳）1-(第三-丁氧基羰基）-5-[3-氟 -4-(三氟甲氧基）苯基]-六氫。比啶-3-羧酸溶解於11.8毫升二口号 烷及5.9毫升DMF，加熱至60°C並與264毫克（1.63毫莫耳）1，Γ-羰基二咪唑摻合。將反應混合物於此溫度攪拌3小時，然後與 170毫克（1.63毫莫耳)Ν'-羥基亞胺基胺基甲酸乙酯摻合[G. Zinner，G.Nebel,drM.P/zarm. 1970,303,385-390]。將混合物於 50oC 予以攪拌1小時，之後於115°C攪拌9小時。將反應混合物於 減壓下濃縮，於醋酸乙酯中提取並用水清洗三次。將有機相於 硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產量：387毫克（理論值 之75%，純度61%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.41 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 476 [M+H]+。 實例37 {3-(3-異丙氧基-1,2,4-呤二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氫吼啶-1 -基}(1 -氧撐基硫代嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構 物] 165 201109326
CH,
F 根據一般方法2，將170毫克(0.340毫莫耳）來自實例33 之化合物與117毫克（0.340毫莫耳）間-氣過苯曱酸進行反應。 產量：44.8毫克（理論值之26%)。 LC-MS (方法 5B) : Rt = 2.32 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.47 (d，2H)，7.33 (d， 2H) ’ 4.83 (dt，1H) ’ 3.97 (d，1H)，3.69-3.57 (m，3H)，3.56-3.46 (m，2H)，3.38-3.33 (m，1H)，3.08-2.85 (m，5H)，2.75-2.68 (m， 2H)，2.30 (d，1H)，2.03-1.89 (m，1H)，1.35 (d，6H)。 實例38 {3-(3-異丙氧基-1，2,4-啐二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(1-氧撐基硫代嗎福啉-4-基）甲酮[對映體上純的 順式異構物] 166 201109326
Yf
根據方法4D，將44·8毫克來自實例37之消旋物對映體分 離’得到11.4毫克來自實例38之標的化合物（對映體丨）及14 4 毫克來自實例39之標的化合物（對映體2)。 HPLC (方法 6E) : Rt = 6.49 分鐘，> 99.0% ee ; 4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) : δ = 7·47 (d，2H)，7.33 (d， 2Η)，4.83 (dt，1Η)，3.97 (d，1Η)，3.69-3.57 (m，3Η)，3.56-3.46 (m ’ 2H)，3.38-3.33 (m ’ 1H)，3.08-2.85 (m ’ 5H)，2.75-2.68 (m， 2H) ’ 2.30 (d ’ 1H)，2.03-1.89 (m，1H)，1.35 (d，6H)。 實例39 {3-(3-異丙氧基等二唑_5_基）-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六 氫°比啶-1-基}(1-氧撐基硫代嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的 順式異構物]
167 201109326 根據方法4D，將44.8毫克來自實例37之消旋物對映體分 離，得到11.4毫克來自實例38之標的化合物（對映體1)及14.4 毫克來自實例39之標的化合物（對映體2)。 HPLC (方法 6E) : Rt = 17.6 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.47 (d，2H)，7.33 (d， 2H)，4.83 (dt，1H)，3.97 (d，1H)，3.69-3.57 (m，3H) ’ 3.56-3.46 (m，2H)，3.38-3.33 (m，1H)，3.08-2.85 (m，5H)，2.75-2.68 (m， 2H)，2.30 (d，1H)，2.03-1.89 (m，1H)，1.35 (d，6H)。 實例40 (1，1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）{3-(3-異丙氧基-1，2,4-畤二唑 •5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫。比啶-l-基}曱酮[對映體上 純的順式異構物]
根據一般方法3，將170毫克(0.340毫莫耳）來自實例33 之化合物與293毫克(0.340毫莫耳）間-氯過苯甲酸進行反應。 根據方法4D之消旋物對映體分離作用得到50.6毫克來自實例 40之標的化合物（對映體1)及49.2毫克來自實例41之標的化 合物（對映體2)。 168 201109326 HPLC (方法 6E) : Rt = 11.4 分鐘，〉99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.47 (d，2H)，7.33 (d， 2H)，4.83 (dt，1H)，4.00 (d，1H)，3.73-3.54 (m，5H) ’ 3.17 (br. s.，4H)，3.10-2.92 (m，3H)，2.30 (d，1H)，2.02-1.89 (m，1H)， 1.35 (d，6H)，一個質子隱藏。 實例41 (1，1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）{3-(3-異丙氧基-1，2,4-崎二唑 -5-基）-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]六氫吡啶-l-基}曱酮[對映體上 純的順式異構物]
根據一般方法3，將170毫克(0.340毫莫耳）來自實例33 之化合物與293毫克(0.340毫莫耳）間-氯過苯曱酸進行反應。 根據方法4D之消旋物對映體分離作用得到50.6毫克來自實例 40之標的化合物（對映體1)及49.2毫克來自實例41之標的化 合物（對映體2)。 HPLC (方法 6E) : Rt = 27.4 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.47 (d，2H)，7.33 (d， 2H)，4.83 (dt，1Η)，4.00 (d，1H)，3.73-3.54 (m，5H) ’ 3.17 (br. 169 201109326 s.，4H)，3.10-2.92 (m，3H)，2.30 (d，1H) ’ 2.02-1.89 (m，1H)， 1.35 (d，6H)，一個質子隱藏。 實例42 {3-[3-(2-曱氧基乙氧基)-l，2,4-嘮二唑-5-基]-5-[4-(三氟曱氧基) 苯基]六氫吡啶-1-基}-(硫代嗎福啉-4-基）甲酮[消旋順式異構 物] -
根據一般方法1，將300毫克(0.717毫莫耳）來自實例9A 之化合物及來自實例44A之480毫克(2.15毫莫耳，純度60%)2-曱氧基乙基Ν'-羥基亞胺基胺基曱酸酯進行反應。產量：65毫 克（理論值之17%)。 LC-MS (方法 2Β) : Rt = 1.36 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.46 (d，2H)，7.33 (d， 2H)，4.40-4.33 (m，2H)，3.93 (d，1H)，3.69-3.63 (m，2H)， 3.55 (d，1H)，3.45 (br. s.，4H) ’ 3.35 (br. s.，1H)，3.06-2.90 (m， 3H)，2.59 (br. s.，4H)，2.29 (d，1H)，1.95 (q，1H)，三個質 子隱藏。 實例43 170 201109326 苯基]六氫吡啶-1-基}-(1_氧撐基硫代嗎福啉_4_基）曱酮[對映體 上純的順式異構物]
{3-[3-(2-甲氧基乙氧基号二唑_5基]5 [4-(三氟甲氧基) 根據一般方法2，將60.0毫克（0.116毫莫耳）來自實例42 之化合物與36.1毫克(0.105毫莫耳）間_氣過苯曱酸進行反應。 消旋物根據方法2D之對映體分離作用得到1〇〇毫克實例43 之標的化合物（對映體1)。 HPLC (方法 6E) . R_t = 9.19 分鐘，> 99.0% ee ; 1η NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ = 7.47 (d，2H) ’ 7 33 (d， 2H) ’ 4.41-4.31 (m，2H)，3.97 (d，1H)，3.71-3.47 (m , 7H)， 3.1，1-2·83 (m，5H) ’ 2.77-2.64 (m，2H)，2.30 (d，1H)，2.03-1.87 (m，1H) ’四個質子隱藏。 實例44 {3-(3-乙氧基-1，2,4-啐二唑-5-基）-5-[4-(三氟甲基）苯基]六氫„比 啶-l-基}(硫代嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 171 201109326
根據一般方法1，將300毫克(0.745毫莫耳）來自實例50A 之化合物與123毫克（1.12毫莫耳)Ν·-羥基亞胺基胺基曱酸乙酯 [G. Zinner，G. NebeUrc^· P/zarm. 1970, 303, 385-390]進行 反應。產量：149毫克（理論值之43%)。 LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.40 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 471 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，4.30 (q，2H)，3.93 (d，1H)，3.57 (d，1H)，3.45 (br. s.， 4H)，3.38_3.32 (m，1H)，3.08-2.93 (m，3H)，2.59 (br. s.，4H)， 2.31 (d，1H)，1.99 (q，1H)，1.35 (t，3H)。 實例45 {3-(3-乙氧基_i，2,4-畤二嗤-5-基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼 啶-1-基}(1-氧撐基硫代-嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物] 172 201109326
根據一般方法2，將65.0毫克(0.138毫莫耳）來自實例44 之化合物與42.9毫克（0.124毫莫耳）間-氣過苯曱酸進行反應。 產量：50_8毫克（理論值之72%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.02 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.58 (d， 2H)，4_30 (q，2H)，3.97 (d，1H) ’ 3.68-3.48 (m，5H) ’ 3.40-3.34 (m，1H)，3.10-2.98 (m，3H)，2.96-2.84 (m，2H)，2.76-2.67 (m， 2H)，2.31 (d，1H)，2.05-1.94 (m，1H)，1.35 (t，3H)。 實例46 {3-(3-乙氧基-1,2,4-。号二唑-5-基）-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼 唆-1 -基} (1 -氧撐基硫代-嗎福琳-4-基）曱嗣[對映體上純的順式 異構物] 173 201109326
CH, 離，得到18.1毫克來自實例46之標的化合物（對映體1)及，藉 由製備性HPLC再次純化後，得到15.6毫克來自實例47之標 的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.02 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ ; ， HPLC (方法 6E) : Rt = 6.88 分鐘，> 99·0〇/〇 ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7.58 (d， 2H)，4.30 (q，2H) ’ 3.97 (d，1H)，3.68-3.48 (m，5H)，3.40-3.34 (m，1H) ’ 3·10_2.98 (m，3H)，2.96-2.84 (m，2H) ’ 2.76-2.67 (m， 2H)，2.31 (d，1H)，2.05-1.94 (m，1H)，1.35 (t，3H)。 實例47 {3-(3-乙氧基-1，2,4-噚二唑-5-基）-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫啦 啶-1-基}(1_氧撐基硫代-嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順式 異構物] 174 201109326
根據方法4D，將42.0毫克來自實例45之消旋物對映體分 離，得到18.1毫克來自實例46之標的化合物（對映體1)，且藉 由製備性HPLC再次純化後，得到15.6毫克來自實例47之標 的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.02 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ ； HPLC (方法 6E) : Rt = 23.65 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.70 (d，2H)，7_58 (d， 2H)，4.30 (q，2H)，3·97 (d，1H)，3.68-3.48 (m，5H) ’ 3.40-3.34 (m，1H)，3.10-2.98 (m，3H)，2.96-2.84 (m，2H)，2.76-2.67 (m， 2H)，2.31 (d，1H)，2.05-1.94 (m，1H)，1.35 (t，3H)。 實例48 (1,1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）{3_(3-乙氧基-1,2,4-嘮二唑-5-基）-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[消旋順式異構 物] 175 201109326
F
根據一般方法3 ,將65.〇毫克(0.138毫莫耳)來自實例44 之化合物與119毫克(〇.345毫莫耳）間_氣過苯曱酸進行反應。 產量：62j毫克（理論值之89%) LC-MS (方法 6B) : Rt == 1.09 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 503 [M+H]+ ； 1η NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.71 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，4.31 (q ’ 2H)，4.01 (d，1H)，3.71-3.56 (m，5H)，3.39-3.33 (m，1H)，3.18 (br. s. ’ 4H) ’ 3.12-2.98 (m，3H)，2.31 (d，1H)， 2.05-1.93 (m，1H)，1.35 (t，3H)。 實例49 (1，1-二氧撐基硫代嗎福琳-4-基）{3_(3_乙氧基_i，2,4-u寻二e坐_5_ 基)-5-[4-(三氟曱基）苯基]六氫°比咬小基}甲鲷[對映體上純的 順式異構物] 176 201109326
ο 根據方法4D，將52.0毫克來自實例48之消旋物對映體分 離，得到22.8毫克來自實例49之標的化合物（對映體1)及26.6 毫克來自實例50之標的化合物（對映體2)。 HPLC (方法 6Ε) : Rt = Η.97 分鐘，> 99.0% ee ; iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.71 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，4.31 (q，2H)，4.01 (d，1H)，3.71-3.56 (m，5H) ’ 3.39-3.33 (m ’ 1H) ’ 3.18 (br. s.，4H)，3.12-2.98 (m，3H)，2.31 (d，1H)， 2.05-1.93 (m ’ 1H)，1.35 (t，3H)。 實例50 (u-二氧撐基硫代嗎福啉_4_基）{3_(3_乙氧基_丨,2,4_呤二唑_5_ 基）-5-[4-(二氟甲基）苯基]六氫吡啶—丨-基}甲酮[對映體上 順式異構物] 的 177 201109326
Of。 根據方法4D ’將52.0毫克來自實例48之消旋物對映體分 離’得到22.8毫克來自實例49之標的化合物（對映體丨）及26 6 毫克來自實例50之標的化合物（對映體u。 HPLC (方法 6E) : Rt = % 68 分鐘，> 99.0% ee ; NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.71 (d，2H)，7.57 (d， 2H)，4.31 (q，2H)，4.01 (d，1H)，3.71-3.56 (m，5H)，3.39-3.33 (m，1H) ’ 3.18 (br. s· ’ 4H) ’ 3.12-2.98 (m，3H)，2.31 (d，1H)， 2.05-1.93 (m，1H)，1.35 (t，3H)。 實例51 {3-(3-乙氧基-1’2,4-呤二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氫 吼啶-1 -基}(硫代&嗎福啉· 4 -基）曱酮[消旋順式異構物]
178 201109326 根據一般方法1 ’將300毫克(0.717毫莫耳）來自實例9a 之化合物及235毫克(2.15毫莫耳)N，-羥基亞胺基胺基曱酸乙能 [G. Zinner，G. Nebel，如c/z. 户/^m. (Wek/ze/w」1970, 303, 385-390]進行 反應。產量：139毫克(理論值之39%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1_42 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.46 (d，2H)，7.33 (d， 2H)，4.30 (q，2H) ’ 3.92 (d，1H) ’ 3.55 (d ’ 1H)，3.48-3.41 (m， 4H)，3.35 (br. s.，1H)，3.05-2.89 (m，3H)，2.63-2.57 (m，4H)， 2.29 (d，1H)，1.94 (q，1H)，1.35 (t，3H)。 實例52 {3-(3-乙氧基-1，2,4-噚二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基）笨基]六氫 吡啶-1-基}(1-氧撐基硫代-嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順 式異構物]
根據一般方法2，將37.1毫克(0.123毫莫耳）來自實例51 之化合物與38.3毫克(0.111毫莫耳）間-氯過苯甲酸進行反應。 根據方法4D，將37.7毫克消旋物之對映體分離’得到16.1毫 179 201109326 克來自實例52之標的化合物（對映體1)及16.5毫克來自實例 53之標的化合物（對映體2)。 HPLC (方法 6E) : Rt = 6.44 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.47 (d，2H)，7.33 (d， 2H)，4.30 (q，2H)，3.96 (d，1H)，3.68-3.48 (m，5H)，3.36 (br. s.，1H) ’ 3.07-2.85 (m，5H) ’ 2.75-2.68 (m，2H)，2.30 (d.，_lH). ’ 1.95 (q，1H)，1.35 (t，3H)。 實例53 {3-(3-乙氧基-1，2,4-噚二唑-5-基)，5-[4-(三氟曱氧基）苯基]六氳 吡啶-1-基}(1-氧撐基硫代-嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順 式異構物]
根據一般方法2，將37.1毫克(0.123毫莫耳）來自實例51 之化合物與38.3毫克(0.111毫莫耳）間-氯過苯曱酸進行反應。 37.7毫克消旋物根據方法4D之對映體分離作用得到16.1毫克 來自實例52之標的化合物（對映體1)及16.5毫克來自實例53 之標的化合物（對映體2)。 HPLC (方法 6E) : Rt = 16.56 分鐘，> 99.0% ee ; 180 201109326 lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.47 (d，2H)，7.33 (d， 2H)，4.30 (q，2H)，3.96 (d，1H)，3.68-3.48 (m，5H)，3.36 (br. s.，1H) ’ 3.07-2.85 (m，5H)，2.75-2.68 (m，2H) ’ 2.30 (d，1H)， 1.95 (q，1H)，1.35 (t，3H)。 實例54 (1，1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）{3-(3-乙氧基-1，2,4-噚二唑-5-基)-5-[4-(三氟曱氧基)-苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[消旋順式異 構物]
根據一般方法3，將65.0毫克(0.134毫莫耳）來自實例51 之化合物與115毫克(0.334毫莫耳）間-氣過苯甲酸進行反應。 產量：58.0毫克（理論值之83%) LC-MS (方法 6B) ·· Rt = 1.13 分鐘；MS (ESIpos) : m/z 二 519 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7·47 (d，2H)，7_33 (d， 2H) ’ 4.30 (q，2H)，4.00 (d，1H) ’ 3.69-3.57 (m，5H)，3.38-3.32 (m，1H)，3.18 (d，4H)，3.09-2.95 (m，3H)，2.29 (d，1H)， 1.95 (q，1H)，1.35 (t，3H)。 181 201109326 實例55 [3-(3 -乙氧基-1，2，4-σ亏二β坐-5 -基）-5-(4-乙基苯基）六氮n比°定-1 _ 基](硫代嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
根據一般方法1，將300毫克(0.828毫莫耳）來自實例47A 之化合物與272毫克(2.48毫莫耳)N'-羥基亞胺基胺基曱酸乙酯 [G. Zinner，G. Nebel,jrc/z· P/zarw. 1970, 303, 385-390]進行 反應。產量：130毫克（理論值之36%) LC-MS (方法 5B) : Rt = 2.64 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 431 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.22 (d，2H)，7.16 (d， 2H)，4.30 (q，2H)，3.93 (d，1H)，3.53 (d，1H)，3.44 (br. s.， 4H)，3.03-2.79 (m，3H)，2.55-2.62 (m，6H)，2.26 (d，1H)， 1.92 (q，1H)，1·35 (t，3H)，1.16 (t，3H)，一個質子隱藏。 實例56 [3-(3-乙氧基-1，2,4-畤二唑-5-基）-5-(4-乙基苯基）六氫。比啶-1-基](1-氧撐基硫代嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順式異構 物] 182 201109326
CH
之化合物與39.7毫克(0.115毫莫耳）間-氯過苯甲酸進行反應。 50.7毫克消旋物根據方法4D之對映體分離作用得到22.1毫克 來自實例56之標的化合物（對映體1)及21.4毫克來自實例57 之標的化合物（對映體2)。 HPLC (方法 6E) : Rt = 6.07 分鐘，〉99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.22 (d，2H)，7.16 (d， 2H) ’ 4.30 (q，2H)，3.97 (d，1H)，3.68-3.46 (m，5H) ’ 3.37-3.31 (m，1H) ’ 3.07-2.81 (m，5H)，2.76-2.66 (m，2H) ’ 2.62-2.55 (m， 2H)，2_27 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1.35 (t，3H)，1.16 (t，3H)。 實例57 [3-(3-乙氧基-1，2,4-啐二唑-5-基）-5-(4-乙基苯基）六氫吼啶-1-基](1-氧撐基硫代嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的順式異構 物] 183 201109326
CH
根據一般方法2，將55.0毫克(0.128毫莫耳）來自實例55 之化合物與39.7毫克（0.115毫莫耳）間-氯過苯曱酸進行反應。 50.7毫克消旋物根據方法4D之對映體分離作用得到22.1毫克 來自實例56之標的化合物（對映體1)及21.4毫克來自實例57 之標的化合物（對映體2)。 HPLC (方法 6E) : Rt = 8·96 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.22 (d，2H)，7.16 (d， 2H) ’ 4.30 (q，2H) ’ 3.97 (d，1H)，3.68-3.46 (m，5H)，3.37-3.31 (m，1H) ’ 3.07-2.81 (m，5H)，2.76-2.66 (m，2H) ’ 2.62-2.55 (m， 2H)，2.27 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1.35 (t ’ 3H)，1.16 (t，3H)。 實例58 (1，1-二氧撐基硫代嗎福琳-4-基）[3-(3-乙氧基-1，2,4-'1亏二'1坐-5-基)-5-(4-乙基苯基）六氫。比啶-1-基]曱酮[消旋順式異構物] 184 201109326
根據一般方法3，將55.0毫克(0.128毫莫耳）來自實例55 之化合物與110毫克(0.319毫莫耳）間-氯過苯曱酸進行反應。 產量：53.8毫克（理論值之90%)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.13 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 463 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.22 (d，2H)，7_17 (d， 2H)，4.30 (q，2H)，4.00 (d，1H)，3.66-3.56 (m，5H)，3.17 (br. s.，4H)，3.09-2.81 (m，3H)，2.61-2.55 (m，2H) ’ 2.26 (d，1H)， 1.93 (q，1H)，1.35 (t，3H)，1.16 (t，3H)，一個質子隱藏。 實例59 {3-(4-乙基苯基）-5-[3-(2-曱氧基乙氧基)-l，2,4-喝二唑-5-基]六 氫吡啶-l-基}(硫代嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
185 201109326 根據一般方法1，將250毫克(0.690毫莫耳）來自實例47a 之化合物與來自實例44A之139毫克（1.03毫莫耳)2_曱氧基乙 基Ν'-羥基亞胺基胺基甲酸酯進行反應。產量·· 96.4毫克（理論 值之29%) LC-MS (方法 6Β) : = 1.21 分鐘，MS (ESIpos) : m/z = 461 [M+H]+; …一 lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.20 (d，2H)，7.16 (d， 2H)，4.39_4.33 (m，2H)，3.93 (d，1H)，3.69-3.63 (m，2H)， 3.53 (d，1H)，3.44 (br. s.，4H)，3.29 (s，3H)，3.03-2.79 (m， 3H)，2.55-2.62 (t，7H)，2.26 (d，1H) ’ 1.92 (q，ih)，i.16 (t， 3H)。 實例60 {3-(4-乙基苯基）-5-[3-(2-曱氧基乙氧基)-l，2,4-呤二唑_5_基]六 氫吡《定-1 -基}(1 -氧樓基硫代-嗎福淋-4-基）曱酮[對映體上純的 順式異構物]
根據一般方法2，將60.0毫克(0.122毫莫耳）來自實例59 之化合物與38.0毫克(0.110毫莫耳）間-氯過苯曱酸進行反應。 根據方法7D，將33.9毫克之消旋物對映體分離，得到15.6毫 186 201109326 克來自貫例60之化合物（對映體丨）及13 4毫克來自實例61之 化合物（對映體2)。 HPLC (方法 9E) . Rt = 7.29 分鐘，> 99.0% ee ; lH NJVIR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.23 (d，2H)，7.17 (d， 2H) ’ 4.40-4.34 (m，2H)，4.01-3.93 (m，1H)，3.69-3.46 (m， 7H) ’ 3.29 (s，3H) ’ 3.06-2.82 (m，5H)，2·71 (d，2H)，2.62-2.56 (m ’ 2H) ’ 2.27 (d ’ 1H) ’ 1.93 (q，ih)，1.16 (t，3H)，一個質 子隱藏。 實例61 {3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基啐二唑-5_基]六 氫吡啶-1-基}(1-氧撐基硫代-嗎福啉_4_基）曱酮[對映體上純的 順式異構物]
根據一般方法2，將60.0毫克(0.Π2毫莫耳）來自實例59 之化合物與38.0毫克（0.110毫莫耳）間-氯過苯曱酸進行反應。 根據方法7D ’將33.9毫克之消旋物對映體分離，得到15 6毫 克來自實例60之化合物（對映體1)及13.4毫克來自實例61之 化合物（對映體2)。 HPLC (方法 9E) : Rt = 10.26 分鐘，> 93.0% ee ; 187 201109326 lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.23 (d，2H)，7.17 (d， 2H)，4.40-4.34 (m，2H)，4.01-3.93 (m，1H)，3.69-3.46 (m， 7H)，3.29 (s，3H)，3.06-2.82 (m，5H)，2.71 (d，2H)，2.62-2.56 (m，2H)，2.27 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1.16 (t，3H)，一個質 子隱藏。 實例62 (1，1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-曱氧 基乙氧基）-1,2,4-啐二唑-5-基]-六氫吼啶-l-基}曱酮[對映體上. 純的順式異構物]
根據一般方法3，將30.0毫克（0.061毫莫耳）來自實例59 之化合物與52.8毫克(0.153毫莫耳）間-氯過苯曱酸進行反應。 26.3毫克消旋物根據方法7D之對映體分離作用得到11.7毫克 來自實例62之標的化合物（對映體1)及11.8毫克來自實例63 之標的化合物（對映體2)。 HPLC (方法 9E) : Rt = 5.89 分鐘，〉99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.23 (d，2H)，7.16 (d， 2H)，4.40-4.33 (m，2H)，4.01 (d，1H)，3.69-3.62 (m，3H)， 201109326 3.60 (br. s. ’ 4H) ’ 3.29 (s，3H) ’ 3.17 (br. s.，4H)，3.09-2.81 (m， 3H) ’ 2.62-2.56 (m，2H)，2.27 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1.16 (t， 3H) ’ 一個質子隱藏e 實例63 G，1·二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-曱氧 基乙氧基）-1，2,4-噚二唑_5_基]_六氫吼啶_丨·基丨曱酮[對映體上 純的順式異構物]
C-H
〇 根據一般方法3，將30.0毫克(0.061毫莫耳）來自實例59 之化合物與52.8毫克(0.153毫莫耳）間-氯過苯甲酸進行反應。 26.3毫克消旋物根據方法7D之對映體分離作用得到毫克 來自貫例62之標的化合物（對映體丨）及丨1 8毫克來自實例μ 之標的化合物（對映體2)。 HPLC (方法 9E) : Rt = 8.90 分鐘，> 96.5% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.23 (d，2H)，7.16 (d， 2H) ’ 4.40-4.33 (m ’ 2H)，4.01 (d，1H)，3.69-3.62 (m，3H)， 3.60 (br. s. ’ 4H) ’ 3.29 (s ’ 3H)，3.17 (br. s. ’ 4H)，3.09-2.81 (m， 3H)，2.62-2.56 (m，2H)，2.27 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1.16 (t， 189 201109326 3H) ’ 一個質子隱藏。 實例64 {3-(3-乙氧基-…、二唾：基)]例2,2,2_三氣乙基)苯基]六 氫°比咬小基}-(1代°·!福琳-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
〇 、ch3 ，〇 於室溫時，於一含有來自實例56A之600毫克（1.08亳莫 耳，純度75%)叛酸之2〇.〇毫升N，N_二甲基甲酿胺溶液中，加 入657毫克（I·73毫莫耳)HATU及Ο.5?毫升(彻毫克，3&毫 莫耳)N，N'-二異丙基乙胺，並將混合物攪拌3〇分鐘。隨即，將 混合物與225毫克（1.84毫莫耳，純度85%)N'-羥基亞胺基胺基 甲酸乙酯摻合[G. Zinner，G. Nebel，如及 /Tzflrm. 1970，烟， 385-390]，然後於室溫攪拌2小時。將反應溶液直接藉由製備 性HPLC予以純化。將產生的中間產物於甲苯(68毫升）中提 取’與4人分子篩摻合並於回流中攪拌2天。將反應溶液過濾， 將濾液於減壓下濃縮，並將殘質藉由製備性HPLC予以純化。 產量：320毫克（理論值之61%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1·17 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+。 實例65 190 201109326 201109326 二氣乙基）苯基]六 氫比疋1-基}(1-氧禮基硫代-嗎福琳_4_基）甲_ [對映體上純 順式異構物] °
P-(3-乙氧基 _l,2,4-g 二唑-5-基）-5-[4-(2,2,2-三 根據一般方法2，將129毫克(0.266毫莫耳）來自實例64 之化合物與82.7毫克(0.240毫莫耳）間-氯過苯曱酸進行反應。 132毫克消旋物根據方法8D之對映體分離作用得到51〇毫克 來自實例65之標的化合物（對映體丨）及53 〇毫克來自實例％ 之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.00 分鐘；MS (ESIpos) : m/z =训 [M+H]+ ; HPLC (方法 10E) . Rt = 5.12 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.36-7.30 (m，4H)，4.30 (q，2H)，3.97 (d，1H) ’ 3.70-3.46 (m，7H)，3.08-2.85 (m，5H)， 2.75-2.67 (m，2H)，2.29 (d，1H) ’ 1.95 (q ’ 1H)，1.35 (t，3H)， 一個質子隱藏。 實例66 {3-(3-乙氧基-1，2,4-噚二唑_5_基)_5_[4_(2,2,2_三氟乙基）苯基]六 191 201109326 氫吡啶-1-基}(1-氧撐基硫代-嗎福啉-4-基）曱酮[對映體上純的 順式異構物]
根據一般方法2，將129毫克(0.266毫莫耳）來自實例64 之化合物與82.7毫克（0.240毫莫耳）間-氯過苯甲酸進行反應。 132毫克消旋物根據方法8D之對映體分離作用得到51.0毫克 來自實例65之標的化合物（對映體1)及53.0毫克來自實例66 之標的化合物（對映體2)。 LOMS (方法 6B) : Rt = 1.00 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 501 [M+H]+ ； HPLC (方法 10E) : Rt = 7.27 分鐘，〉99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.36-7.30 (m，4H)，4.30 (q，2H)，3·97 (d，1H)，3.70-3.46 (m，7H)，3.08-2.85 (m，5H)， 2.75-2.67 (m，2H)，2.29 (d，1H)，1.95 (q，1H)，1.35 (t，3H)， 一個質子隱藏。 實例67 (1，1-二氧樓基硫代嗎福琳-4-基）{3-(3-乙氧基-1，2,4-11亏二11坐-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]六氫η比啶-l-基}曱酮[消旋順式 192 201109326 異構物]
0 於室溫時，將含72.0毫克(0.149毫莫耳）來自實例64之化 合物之二氯甲烷(6.3毫升）與128毫克(0.371毫莫耳）間-氣過苯 甲酸摻合，然後攪拌45分鐘。將該反應溶液用二氯曱烷稀釋 並用1N氫氧化鈉水溶液清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過 濾並於減壓下濃縮。產量：75.3毫克（理論值之92%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.24 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+。 實例68 (1，1-二氧撐基硫代嗎福嚇*-4-基）{3-(3-乙氧基-1，2,4-11亏二11坐-5-基）-5-[4-(2,2,2-二氣乙基）-苯基]六鼠°比°定-1-基}曱嗣[對映體上 純的順式異構物] 193 201109326
根據方法8D，將75.3毫克來自實例67之消旋物對映體分 離，得到31.4毫克來自實例68之標的化合物（對映體1)及31.4 毫克來自實例69之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.24 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； HPLC (方法 10E) : Rt = 4.44 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.37-7.29 (m，4H)，4.30 (q，2H) ’ 4.01 (d，1H) ’ 3.68-3.56 (q，7H)，3.18 (br. s.，4H)， 3.09_2.86 (m，3H)，2.29 (d，1H)，1.95 (q，1H)，1.35 (t，3H)， 一個質子隱藏。 實例69 (1，卜二氧撐基硫代嗎福啉_4_基）{3_(3_乙氧基+2+呤二唑5 基)-5-[4-(2,2,2·三氟乙基)_苯基]六氫吼咬·r 純的順式異構物] 明吹體上 194 201109326
根據方法8D，將75.3毫克來自實例67之消旋物對映體分 離，得到31.4毫克來自實例68之標的化合物（對映體1)及31.4 毫克來自實例69之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.24 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 517 [M+H]+ ； HPLC (方法 10E) : Rt = 6.60 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.37-7.29 (m，4H)，4.30 (q，2H)，4.01 (d，1H) ’ 3.68-3.56 (q，7H)，3.18 (br· s.，4H)， 3.09-2.86 (m ’ 3H) ’ 2.29 (d ’ 1H) ’ 1.95 (q，1H)，1_35 (t，3H)， 一個質子隱藏。 實例70 {3-[3-(2-曱氧基乙氧基)-l，2,4-噚二唑_5_基卜5_[4_(2,2,2三氟乙 基）苯基]六氫η比α定-1 -基}-(硫代嗎福淋_4_基）曱酮[消旋順式異 構物] ' 195 201109326
二異丙基乙胺，
於室溫時，於一合右mn塞* μ____
之羧酸之10.0毫 (0.864毫莫耳)iL 106毫克(0.792毫莫耳）來自實例44A之2_曱氧基乙基【經 基亞胺基胺基曱酸酯摻合並於室溫攪拌過夜。隨即將反應溶液 於120。(：攪拌2小時。將反應溶液直接藉由製備性HPLC予以 純化ώ產量：98.〇毫克（理論值之26〇/0) LC-MS (方法 6Β) : Rt = 1.16 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 515 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.33 (s，4H)，4.37 (dd， 2H)，3.93 (d，lH)，3.69-3.52 (m，5H)，3.45 (br. s.，4H)，3.04-2.85 (m ’ 3H)，2.59 (br. s.，4H)，2.29 (d ’ 1H)，1.94 (q，1H) ’ 四 個質子隱藏。 實例71 {3-[3-(2-甲氧基乙氧基)_i，2,4-啐二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙 基）本基]六鼠β比咬-1 -基]·( 1 -氧樓基硫代嗎福琳-4-基）曱嗣[消 旋順式異構物] 196 201109326
0、 根據一般方法2，將46.7毫克(0.091毫莫耳）來自實例70 之化合物與28.2毫克(0.082毫莫耳）間-氣過苯曱酸進行反應。 產量：52.8毫克(理論值之1〇〇%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.96 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 531 [M+H]+。 實例72 {3-[3-(2-曱氧基乙氧基号二唑_5基]_5_[4 (2,2,2-三氟乙 基）苯基]六氫吡啶·ϋΗ1_氧撐基硫代嗎福啉_4_基）曱酮[消 旋順式異構物]
將W.8毫克來自實例71根據方法8D之消旋物的對映體分 離作^州23.6毫克來自實例72之標的化合物(對映體”及 21.2笔克來自實例乃之標的化合物（對映體2)。 197 201109326 LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.96 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 531 [M+H]+ ； HPLC (方法 10E) : Rt = 5.80 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.33 (br. s.，4H)，4.37 (br· s.，2H) ’ 4.01-3.93 (m，1H)，3.70-3.46 (m，9H)，3.07-2.85 (m， 5H)，2_71 (d，2H)，2.29 (d，1H)，1.95 (q，1H)，四個質子隱 藏。 實例73 {3-[3-(2-曱氧基乙氧基)-1，2,4、二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙 基）苯基]六氫吼啶-1-基}-(1-氧撐基硫代嗎福啉-4-基）曱酮[消 旋順式異構物]
離，得到23.6毫克來自實例72之標的化合物（對映體1)及21.2 毫克來自實例73之標的化合物對映體2)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.96 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 531 [M+H]+ ； HPLC (方法 10E) : Rt = 8939 分鐘，> 99.0% ee ; 201109326 lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.33 (br. s.，4H)，4.37 (br. s.，2H)，4.01-3.93 (m，1H)，3.70-3.46 (m，9H)，3.07_2.85 (m， 5H)，2.71 (d ’ 2H) ’ 2.29 (d ’ 1H) ’ 1.95 (q ’ 1H)，四個質子隱 藏。 實例74 (1，1-二氧撐基硫代嗎福啉_4_基）{3-[3-(2-曱氧基乙氧 基)-1，2,4-今一峻-5-基]-5-[4-(2,2,2-三1乙基）苯基]六氫〇比咬-1-基}甲酮[消旋順式異構物]
根據一般方法3 ’將46·7毫克(0.091毫莫耳）來自實例70 之化合物與78.3毫克(0.227毫莫耳）間-氣過苯曱酸進行反應。 產量：41.8毫克（理論值之820/〇) LC_MS (方法 6Β) : Rt = 1.03 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 547 [M+H]+。 實例75 (u-二氧撐基硫代嗎福啉_4_基）甲氧基乙氧 基)-1，2,4-呤二唑_5_基]_5 [4_(2 2,2三氟乙基）苯基]六氫吼啶小 基}甲酮[對映體上純的順式異構物] 199 201109326
ο 根據方法8D，將41.8毫克來自實例74之消旋物對映體分 離，得到18.8毫克來自實例75之標的化合物（對映體1)及18.3 毫克來自實例76之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6Β) : Rt = 1.03 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 547 [M+H]+ ； HPLC (方法 10E) : Rt = 4·89 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ = 7.33 (br. s_，4H)，4.37 (br. s·，2H)，4.06-3.94 (m，1H)，3.72-3.54 (m，9H)，3·18 (br. s.， 4H)，3.10_2.85(m，3H)，2.29(br.d.，lH)，1.95(q，lH)，ra 個質子隱藏。 實例76 (1，1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）{3-[3-(2-曱氧基乙氧 基)-1，2,4-呤二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫《比啶-1-基}曱酮[對映體上純的順式異構物] 200 201109326
根據方法8D，將41.8毫克來自實例74之消旋物對映體分 離，得到18.8毫克來自實例75之標的化合物（對映體1；)及18 3 宅克來自實例76之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.03 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 547 [M+H]+ ； HPLC (方法 10Ε) : Rt ____,—…— 1H NMR (400 MHz > DMSO-d6) ： δ = 7.33 (br. s. ? 4H) ^ 4 37 (br s. ’ 2H) ’ 4.06-3.94 (m，1H)，3.72_3 54 (m，9h)，3 i8 伽 s， 4H)’3.H)-2.85(m，3H)，2.29(br d，ih) i 四 個質子隱藏。 )四 實例77 ϋ乙氧基基)傳 基】六州.丨.朴(韻嗎料.氟異=本 201 201109326
於室溫時，於一含有400毫克（0.783毫莫耳’純度85%) 來自實例79A之綾酸之10.6毫升ν，Ν-二曱基曱醯胺之溶液 中，加入357毫克(0.939亳莫耳)HATU及0.30毫升（1.72毫莫 耳)N，N-二異丙基乙胺，並將混合物攪拌3〇分鐘。隨即，將混 合物與118毫克（1.02毫莫耳，純度90%)N，-羥基亞胺基胺基曱 酸乙酯摻合[G. Zinner，G. Nebel，士认尸1970,如3, 385-390]並 於室溫攪拌過夜。將該反應溶液用11毫升N，N-二曱基甲醯胺 稀釋，然後於140°C攪拌3小時。將反應溶液直接藉由製備性 HPLC予以純化。產量：111毫克（理論值之28%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.40 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 503 [M+H]+ ； 1η NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.41 (t，1H)，7.27 (d， 1H)，7.20 (d，1H)，4.30 (q，2H)，3.92 (d，1H)，3.67 (q，2H)， 3.55 (d，1H)，3.45 (br. s.，4H) ’ 3.05-2.90 (m，3H)，2.59 (br. s. ’ 4H)，2.29 (d ’ 1H) ’ 2.02-1.88 (m，1H)，1.35 (t，3H)，一 個質子隱藏。 實例78 {3-(3-乙氧基-l，2,4-«等二唑-5-基)-5-[3-氟·4-(2,2,2-三氟乙基）苯 202 201109326 基]六氫吡啶-1-基}(1-氧撐基硫代嗎福啉_4_基）曱酮[ 異構物]
根據一般方法2，將76.0毫克(0.151毫莫耳）來自實例77 之化合物與47.0毫克(〇.136毫莫耳）間_氣過苯曱酸進行反應。 產量：60.5毫克（理論值之77%) LC-MS (方法 5B) : Rt = 2.16 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+ ； ⑴ NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.41 (t，1H) ’ 7.28 (d ’ 1H) ’ 7.21 (d ’ 1H) ’ 4.30 (q，2H)，3.96 (d，1H)，3.76-3.45 (m， 7H) ’ 3.08-2.83 (m ’ 5H) ’ 2.77-2.68 (m，2H)，2.30 (d，1H)， 1·96 (q ’ 1H)，1.35 (t，3H)，一個質子隱藏。 實例79 {3-(3-乙氧基-丨，2,4_呤二唑_5_基)_5·[3_氟·4_(2,2,2_三氟乙基）苯 基]六氫吡啶-1-基}(1_氧撐基硫代嗎福啉_4_基）曱酮[對映體上 純的順式異構物] 203 201109326
根據方法9D，將60.5毫克來自實例78之消旋物對映體分 離，得到23.0毫克來自實例79之標的化合物（對映體1)及24.0 毫克來自實例80之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 5B) : Rt = 2.16 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+ ； HPLC (方法 12E) : Rt = 4.78 分鐘，99.5% ee ; NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.41 (t，1H)，7.28 (d， 1H)，7.21 (d，1H)，4.30 (q，2H)，3.96 (d，1H)，3.76-3.45 (m， 7H)，3.08-2.83 (m，5H)，2.77-2.68 (m，2H)，2.30 (d，1H)， 1.96 (q，1H)，1.35 (t，3H)，一個質子隱藏。 實例80 {3-(3-乙氧基-1,2,4-哼二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙基）苯 基]六鼠ntb。定-1 -基} (1 -氧稽基硫代嗎福嚇 -4-基）曱嗣[對映體上 純的順式異構物] 204 201109326
F
F
根據方法’將60.5毫克來自實例78之消旋物對映體分 離，得到23.0毫克來自實例79之標的化合物（對映體1)及24.0 毫克來自實例80之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 5B) ·· Rt = 2.16 分鐘·，MS (ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+ ； HPLC (方法 12E) : Rt = 8.35 分鐘，99.4% ee ; ⑴ NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.41 (t，1H)，7.28 (d， 1H) ’ 7.21 (d，1H)，4.30 (q，2H)，3.96 (d，1H)，3.76-3.45 (m， 7H) ’ 3.08-2.83 (m，5H)，2.77-2.68 (m，2H)，2.30 (d，1H)， 1.96 (q，1H)，1.35 (t，3H)，一個質子隱藏。 實例81 Ο，1·一氧撐基硫代嗎福琳-4-基）{3-(3-乙氧基-H4-呤二唑_5_ 基)_Η3·氟-4_(2,2,2-二氟乙基）苯基]六氫π比啶小基丨曱酮[消旋 順式異構物]
205 201109326 根據一般方法3，將117毫克(0.233毫莫耳)來自實例77 之化合物與201毫克(0.582毫莫耳）間-氯過苯曱酸進行反應。 產量：69.8毫克（理論值之56%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.25 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 535 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.42 (t，1H)，7·28 (d， 1H)，7.21 (d，1H)，4.30 (q，2H) ’ 4.00 (d，1H)，3.74-3.54 (m， 7H)，3.18 (br. s.，4H)，3.09-2.90 (m，3H) ’ 2.29 (d ’ 1H)，1.95 (q，1H)，1.35 (t，3H)，一個質子隱藏。 實例82 (1，1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）{3-(3-乙氧基-1，2,4-噚二唑-5-基)_5-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫°比啶小基}曱酮[對映 體上純的順式異構物]
根據方法10D，將142毫克來自實例81之消旋物對映體分 離，得到54.5毫克來自實例82之標的化合物（對映體1)及60.3 毫克來自實例83之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.25 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 535 206 201109326 [M+H]+ ； HPLC (方法 9E) : Rt = 4.45 分鐘，99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.42 (t，1H)，7·28 (d， 1H)，7.21 (d，1H)，4.30 (q，2H)，4.00 (d，1H)，3.74-3.54 (m， 7H)，3.18 (br. s·，4H)，3.09-2.90 (m，3H)，2.29 (d，1H)，1.95 (q，1H)，1.35 (t，3H)，一個質子隱藏。 實例83 (1,1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）{3-(3-乙氧基-1,2,4-啐二唑-5-基）-5-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫吼啶-1-基}甲酮[對映 體上純的順式異構物]
根據方法10D，將142毫克來自實例81之消旋物對映體分 離，得到54.5毫克來自實例82之標的化合物（對映體1)及60.3 毫克來自實例83之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.25 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 535 [M+H]+ ； HPLC (方法 9E) : Rt = 7.83 分鐘，99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7_42 (t，1H)，7.28 (d， 207 201109326 1H) ’ 7.21 (d ’ 1H) ’ 4.30 (q，2H)，4.00 (d，1H)，3.74-3.54 (m， 7H) ’ 3.18 (br. s.，4H) ’ 3.09-2.90 (m，3H)，2.29 (d，ih)，1.95 (q ’ 1H)，1.35 (t，3H) ’ 一 個質子隱藏。 實例84
{3-[4-(1,1-一氟乙基）笨基]-5-(3-乙氧基-ΐ，2,4-π号二唾基）六 氫°比°定-1-基}(硫代嗎福淋基）甲_[消旋順式異構物] 於室溫時’於一含有150毫克(0.376毫莫耳，2 : 1順式/ 反式異構物混合物）來自實例73Α之羧酸之5.2亳升ν，Ν-二曱 基曱酿胺溶液中，加入172毫克(0.452毫莫耳)HATU及0.14 毫升(〇,83毫莫耳)N，N-二異丙基乙胺，並將混合物攪拌3〇分 鐘。隨即，將混合物與43.1毫克(0.414毫莫耳)N，_經基亞胺基 胺基甲酸乙酯摻合[G. Zinner，G. Nebel，jrc/z. P/zflTm 1970, 3仍， 385-390] ’然後於室溫攪拌2小時。將反應溶液直接藉由製備 性HPLC予以純化。將產生的中間產物（118毫克)於曱苯(24毫 升）中提取，與4A分子薛摻合並於回流中攪拌過夜。將反應溶 液過濾，將濾液於減壓下濃縮並將殘質藉由製備性HPLC予以 純化。產量：55.4毫克（理論值之32%) LC-MS (方法 6B) : Rt = ! 19 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 467 208 201109326 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.53 (d，2H)，7.44 (d， 2H)，4.30 (q，2H)，3.93 (d，1H)，3.55 (d，1H)，3.49-3.40 (m， 4H)，3.07-2.91 (m，3H)，2.63-2.56 (m，4H)，2.29 (d，1H)， 2.03-1.89 (m，4H)，1.35 (t，3H)，一個質子隱藏。 實例85 {3-[4-(l，l-二氟乙基）苯基]-5-(3-乙氧基-1，2,4-呤二唑-5-基）六 氫吡啶-1-基}(1,1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異 構物]
根據一般方法3，將50.0毫克(0.107毫莫耳）來自實例84 之化合物與92.5毫克(0.268毫莫耳）間-氣過笨曱酸進行反應。 產量：52.5毫克（理論值之96%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1_06 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 499 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.53 (d，2H)，7.45 (d， 2H)，4.30(q，2H)，4.00(d，lH)，3.69-3.55 (m，5H)，3.18(br· s.，4H)，3.1,1-2.96 (m，3H)，2.34-2.25 (m，1H) ’ 2.03-1.89 (m， 4H)，1.35 (t，3H)，一個質子隱藏。 209 201109326 實例86 {3-[4-(l，l-一 氟乙基）苯基]-5-(3 -乙氧基-1，2,4-喝二唾_5_基） 氫吡啶-1-基}(1，1-二氧撐基硫代嗎福啉_4_基）曱酮[對映體上純 的順式異構物] ' '''
根據方法8D，45.0毫克來自實例85之消旋物對映體分離， 得到21.0毫克來自實例86之標的化合物（對映體丨）及21〇毫 克來自實例87之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6Β) : Rt = 1.06 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 499 [M+H]+ ； HPLC (方法 10E) : Rt = 5.07 分鐘，99.0% ee ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.53 (d，2H)，7.45 (d， 2H) ’ 4.30 (q，2H) ’ 4.00 (d ’ 1H)，3.69-3.55 (m，5H)，3.18 (br. s. ’ 4H) ’ 3.1,1-2.96 (m，3H)，2.34-2.25 (m，1H)，2.03-1.89 (m ’ 4H)，l.35(t，3H)’ 一個質子隱藏。 實例87 {3 [4-(l，l-一氟乙基）苯基]_5_(3_乙氧基_ι，2,4·σ号二哇_5_基）六 氣。比唆-1-基}(1，1_二氧撐基硫代嗎福啉_4_基）甲酮[對映體上純 的順式異構物] 210 201109326
r.M
Ο 根據方法8D，將45.0毫克來自實例85之消旋物對映體分 離，得到21.0毫克來自實例86之標的化合物（對映體1)及21.0 毫克來自實例87之標的化合物(對映體2)。 LC-MS (方法 6Β) : Rt = 1·〇6 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 499 [M+H]+ ; HPLC (方法 10E) : Rt = 8.74 分鐘，99.0% ee ; 1η NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.53 (d，2H)，7.45 (d， 2H) ’ 4.30 (q ’ 2H)，4.00 (d，1H)，3.69-3.55 (m，5H)，3.18 (br. s. ’ 4H) ’ 3.1,1-2.96 (m ’ 3H)，2.34-2.25 (m，1H) ’ 2.03-1.89 (m， 4H) ’ 1.35 (t，3H)，一個質子隱藏。 實例88 {3 [4 (1,1-一鼠乙基）本基]-5-[3-(2-甲氧基乙氧基）_1，2,4_11寻二 坐基]/、氫比°疋-1-基}(1，卜二氧撐基硫代嗎福琳_4_基）曱酮 [對映體上純的順式異構物] 211 201109326
CH
於室溫時，於一含有157毫克(0.394毫莫耳，2 : i順式/ 反式異構物奶合物）來自實例73A之叛酸之5.5毫升N，N-二甲 基曱醯胺之溶液中，加入18〇毫克(〇 473亳莫耳)HATU及〇 15 毫升(0.87毫莫耳)N，N-二異丙基乙胺，並將混合物攪拌3〇分 鐘。隨即’將混合物與64.6毫克(0.433毫莫耳；純度90%)來 自實例44A之化合物摻合，然後於室溫攪拌過夜。將反應溶液 直接藉由製備性HPLC予以純化。將產生的中間產物(37毫克) 於曱苯(25宅升）中提取，與4人分子筛摻合並於回流時授拌過 夜。將反應溶液過濾，將濾液於減壓下濃縮，並將殘質藉由製 備性HPLC予以純化。根據一般方法3，將如此得到的呤二唾 (15.8毫克’純度85%)與27.5毫克(〇·〇80毫莫耳）間-氯過苯曱 酸進行反應。根據方法10D，將17.0毫克消旋物對映體分離， 得到5.4毫克來自實例88之標的化合物（對映體1)及6.8毫克 來自實例89之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 2Β) : Rt = 1.17 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 529 [M+H]+ ； HPLC (方法 7E) : Rt = 4.87 分鐘 ’ 99.0% ee ; 4 NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.53 (d，2H)，7.45 (d， 212 201109326 彻?二 ’ 4H)，3.29 (S，3H)，3.18 (br. S.，4H)，3·。6。，出)，
3.02-2.94 (m，2H、，？ m “ ιυ、 - Λ J ) .3〇 (d，1H) ，-個質 子隱藏。 y 叫貝 實例89 基]，、氫&定+基川，1-二氧撐基硫代嗎福琳-4-基）曱酮 [對映體上純的順式異構物]
氟乙基）苯基]_5_[3必曱氧基乙氧基)…令 根據方法10D，將17.0毫克來自實例88之消旋物對映體 分離，得到5·4毫克來自實例88之標的化合物（對映體1)及6.8 毫克來自實例89之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 2Β) : Rt = 1.17 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 529 [M+H]+ ； HPLC (方法 7E) : Rt = 8·54 分鐘，99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.53 (d，2H)，7.45 (d， 2H)，4.40.4.34 (m，2H)，4.01 (d，1H)，3.70-3.63 (m，3H)， 3.61 (br. s.，4H)，3.29 (s，3H)，3.18 (br. s.，4H)，3.06 (t，1H)， 3.02-2.94 (m，2H)，2.30 (d，1H)，2.03-1.90 (m，4H)，一個質 213 201109326 子隱藏。 實例90 {3-(3-乙氧基-1,2,4-哼二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六 鼠0比°定-1 -基} (4 -輕基-六鼠°比σ定-1 -基）曱嗣[消旋順式異構物]
根據一般方法1，將150毫克（0.362毫莫耳）來自實例58Α 之化合物與41.5毫克(0.398毫莫耳)Ν’-羥基亞胺基胺基甲酸乙 酉旨[G. Zinner，G. Nebel，drc/z. P/zarw. 1970, >503, 385-390]進行反應。產 量：58.4毫克（理論值之33%)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.07 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7·32 (s，4H)，4.66 (d， 1H) ’ 4.30 (q，2H)，3.92 (d，1H)，3.68-3.43 (m，6H) ’ 3.02-2.83 (m，5H)，2.29 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1.71 (d，2H)，1.39-1.25 (m，5H)，一個質子隱藏。 實例91 {3-(3-乙氧基-1，2,4-呤二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六 鼠°比σ定-1 -基} (4 -經基-六鼠°比α定-1 -基）曱嗣[對映體上純的順式 異構物] 214 201109326
根據方法7D，58.4毫克來自實例90之消旋物對映體分離， 得到20.6毫克來自實例91之標的化合物（對映體1)及23.1毫 克來自實例92之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.05 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； HPLC (方法 9E) : Rt = 5·08 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.32 (s，4H)，4.66 (d， 1H)，4.30 (q，2H)，3.92 (d，1H) ’ 3.68-3.43 (m，6H) ’ 3.02-2.83 (m，5H)，2.29 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1_71 (d，2H)，1.39-1.25 (m，5H)，一個質子隱藏。 實例92 {3-(3-乙氧基-1,2,4-哼二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六 氮ntb σ定-1-基]^(4-輕基-六氮ntba定-1-基）曱嗣[對映體上純的順式 異構物] 215 201109326
根據方法7D，58.4毫克來自實例90之消旋物對映體分離， 得到20.6毫克來自實例91之標的化合物（對映體1)及23.1毫 克來自實例92之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.05 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+ ； HPLC (方法 9E) : Rt = 11.05 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.32 (s，4H)，4.66 (d， 1H)，4.30 (q，2H)，3.92 (d，1H)，3.68-3.43 (m，6H)，3.02-2.83 (m，5H)，2.29 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1.71 (d，2H)，1.39-1.25 (m，5H)，一個質子隱藏。 實例93 (4-輕基六氮n比咬-1-基）{3-(3-異丙氧基-1,2,4-11亏二σ坐-5-基)-5-[4-(2,2,2-二氣乙基)-苯基]六氮π比σ定-1-基}甲嗣[消旋順式 異構物]
216 201109326 根據一般方法1，妝1ςΛ古士
々儿人从也Π 將150笔克（0.302毫莫耳）來自實例5SA 之化δ物與62.7毫力m ^〇β袁分 毛兄(0.398 ^:莫耳，純度75%)N，·羥基亞胺基 胺基甲酸異丙 S旨[G. Zinnei·，G. Nebel, */ζ· Ρ/ζ_. 1970, m 385-390]進行反應。產量：41 6毫克(理論值之23%)。 LC-MS (方法 6Β) : Rt = ι·ΐ2 分鐘；MS (ESIp〇s) : m/z = 497 [M+H]+ ; 1η NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) : δ = 7.32 (s，4H) ’ 4.82 (五峰， 1Η)，3.92 (d，1Η)，3.69-3.43 (m，6Η)，3 03_2·84 (m，5Η)， 2.29 (d ’ 1H) ’ 1.93 (q ’ 1H)，1.72 (d，2H)，1.39-1.24 (m，9H)， 一個質子隱藏。 實例94 (4-羥基六氫π比啶-1-基）{3-(3-異丙氧基_i，2,4-啐二唑-5- 基）-5-[4-(2,2,2-三氟乙基)-笨基]六氫吼啶_丨_基}曱酮[對映體上 純的順式異構物]
根據方法7D，將41 _6毫克來自實例93之消旋物對映體分 離’得到15.1毫克來自實例94之標的化合物（對映體丨）及15 9 毫克來自實例95之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6B) . Rt — 1.10 分鐘；ms (ESIpos) : m/z = 497 217 201109326 [M+H]+ ； HPLC (方法 9E) : Rt = 5.05 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.32 (s，4H)，4.82 (五峰， 1H)，3.92 (d，1H)，3.69-3.43 (m，6H)，3.03-2.84 (m，5H)， 2.29 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1.72 (d，2H)，1.39-1.24 (m，9H)， 一個質子隱藏。 ...... ..... 實例95 (4-輕基六氮°比π定-1-基）{3-(3-異丙氧基-1，2,4-σ亏二唾-5-基）-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）-苯基]六氫吼啶-l-基}曱酮[對映體上 純的順式異構物]
根據方法7D，將41.6毫克來自實例93之消旋物對映體分 離，得到15.1毫克來自實例94之標的化合物（對映體1)及15.9 毫克來自實例95之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6Β) : Rt = 1.10 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 497 [M+H]+ ； HPLC (方法 9E) : Rt = 11.06 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.32 (s，4H)，4.82 (quin， 218 201109326 1H)，3.92 (d，1H)，3.69-3.43 (m，6H)，3.03-2.84 (m，5H)， 2.29 (d，1H)，1.93 (q，1H)，1.72 (d，2H)，1.39-1.24 (m，9H)， 一個質子隱藏。 實例96 {3-(3-乙氧基-1，2,4-啐二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(3-羥基-吖丁啶-1-基）甲酮[對映體上純的順式異 構物]
將110毫克（0.211毫莫耳）來自實例67A之化合物、69.3毫 克(0.633毫莫耳）3-羥基吖丁啶氣化氫及72.9毫克(0.527毫莫耳) 碳酸鉀添加至3.5毫升DMF，並於150°C單一型式微波爐 (Emrys Optimizer)中加熱20分鐘。為了操作，將反應溶液合併 且過濾，並將殘質藉由製備性HPLC予以純化。根據方法8D， 47.7毫克消旋物的對映體分離作用得到14.7毫克來自實例96 之標的化合物（對映體1)及17.1毫克來自實例97之標的化合物 (對映體2)。 LC-MS (方法 10B) : Rt = 2.19 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 454 [M+H]+ ； HPLC (方法 1 IE) : Rt = 4.09 分鐘，99.0% ee ; 219 201109326 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.32 (s，4H)，5.57 (d， 1H)，4.43-4.34 (m，1H)，4.30 (q，2H)，4.17-4.04 (m，3H)， 3.78-3.55 (m，5H)，3.27-3.16 (m，1H)，3.02-2.87 (m，2H)， 2.87-2.77 (m，1H)，2.27 (d，1H)，1.96 (q，1H)，1.35 (t，3H)。 實例97 {3-(3-乙氧基-l，2,4-4二唑-5-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(3-羥基-吖丁啶-1-基）曱酮[對映體上純的順式異 構物]
根據方法8D，將47.7毫克來自實例96之消旋物對映體分 離。得到14.7毫克來自實例96之標的化合物（對映體1)及17.1 毫克來自實例97之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 10B) : Rt = 2.19 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 454 [M+H]+ ； HPLC (方法 1 IE) : Rt = 6.68 分鐘，96.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.32 (s，4H)，5.57 (d， 1H)，4.43-4.34 (m，1H)，4.30 (q，2H)，4.17-4.04 (m，3H) ’ 3.78-3.55 (m，5H)，3.27-3.16 (m，1H)，3.02-2.87 (m，2H) ’ 2.87-2.77 (m，1H)，2.27 (d，1H)，1.96 (q ’ 1H)，1·35 (t ’ 3H)。 220 201109326 實例98 (3-羥基吖丁啶-1-基）{3-[3-(2-曱氧基乙氧基）-1,2,4-呤二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫η比啶小基}曱酮[對映體上 純的順式異構物]
將50_5毫克（0.064毫莫耳，純度70%)來自實例67Α之化 合物、30.2毫克(0.275毫莫耳)3-羥基吖丁啶氣化氫及31.7毫 克（0.229毫莫耳）碳酸鉀添加至2.1毫升DMF，並於150°C單 一型式微波爐(Emrys Optimizer)中加熱20分鐘。為了操作，將 反應溶液合併且過濾，並將殘質藉由製備性HPLC予以純化。 根據方法8D，100毫克消旋粗產物的對映體分離作用得到7.8 毫克來自實例98之標的化合物（對映體1)及8.0毫克來自實例 99之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 10B) : Rt = 2.10 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； HPLC (方法 11E) : Rt = 5.07 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.32 (s，4H)，5.57 (d， 1H)，4.44-4.33 (m，3H)，4.18-4.03 (m，3H)，3.79-3.56 (m， 7H)，3.29 (s，3H)，3.26-3.17 (m，1H)，3.04-2.78 (m，3H)， 221 201109326 2.27 (d，1H)，1.96 (q，1H)。 實例99 (3-羥基吖丁啶基八3_[3吖2_曱氧基乙氧基)_i，2,4-咩二唑-5-基]-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六氫η比啶_1_基}曱酮[對映體上 純的順式異構物]
根據方法8D，將100毫克來自實例98之消旋粗產物對映 體分離，得到7.8毫克來自實例98之標的化合物(對映體丨）及 8.0毫克來自實例99之標的化合物（對映體2)。 LC_MS (方法 10Β) : Rt = 2.09 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； HPLC (方法 11E) : Rt = 7.66 分鐘 ’ > 98.6% ee ; 1h NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7·32 (s，4H)，5.57 (d， 1H) ’ 4.44-4.33 (m，3H)，4.18-4.03 (m，3H)，3.79-3.56 (m， 7H)，3.29 (s，3H)，3.26-3.17 (m，1H)，3·04_2.78 (m，3H)， 2.27 (d，1H)，1.96 (q，1H)。 實例100 [3-(3-乙氧基-l，2,4-4二唑-5-基)-5-(4-乙基_3_氟苯基）六氫D比啶 -1 -基](硫代嗎福啉-4 -基）曱酮[消旋順式異構物] 222 201109326
CH
首先將309毫克(0.81毫莫耳）來自實例36A之化合物及169 毫克（1.62毫莫耳)N'-羥基亞胺基胺基曱酸乙酯[G. Zinner，G. Nebel,drc/z•尸/zarw. 1970, 385-390]添加至 3· 1 毫升 DMF，並與 463毫克（1_22毫莫耳)HATU及0.42毫升(315毫克，2.44毫莫 耳)N，N-二異丙基乙胺進行反應。將混合物於室溫攪拌15分 鐘；將反應混合物於水及醋酸乙酯之間分佈。將有機相重複的 用水清洗，於硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮。將殘質於3.0毫 升DMF中提取，並於180°C之微波爐（Emrys Optimizer)中轉 化2分鐘。將反應混合物藉由製備性HPLC予以純化。產量： 108毫克（理論值之30%) LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.45 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 449 [M+H]+ ； iHNMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 7.25 (t，1H)，7.17-7.01 (m， 2H)，4.36-4.26 (m，2H)，4.09 (q，2H)，3.97-3.86 (m，1H)， 3.58-3.49 (m，1H)，3.47-3.40 (m，3H)，3.29-3.20 (m，1H)， 3.05-2.80 (m，3H)，2.64-2.55 (m，5H)，2.26 (d，1H)，1.97-1.81 (m，1H)，1.40-1.28 (m，2H)，1.20-1.08 (m，2H)，2H 隱藏。 實例101 223 201109326 (1,1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）[3-(3-乙氧基-1，2,4-噚二唑-5-基）-5-(4-乙基-3 -氣苯基）-六鼠吼咬-1 -基]甲嗣[消旋順式異構 物]
將98毫克(0.22毫莫耳）來自實例100之化合物根據一般方 法3轉化。為了操作，將反應混合物通過StratoSphere筒並用 二氯甲烷清洗，且將洗提液於減壓下濃縮。產量：99毫克（理 論值之87%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.11 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ = 7.29-7.21 (m，1H)，7.16-7.04 (m，2H)，4.30 (q，2H)，4.09 (q，2H)，3.99 (d，1H)，3.63 (d， 1H) ’ 3.35-3.22 (m，4H)，3.17 (br· s，1H)，3.12-2.84 (m，3H)， 2.62-2.52 (m，5H)，2.34-2.24 (m，1H)，2.01-1.86 (m，1H)， 1.40-1.32 (m，2H)，1.26-1.12 (m，2H)，一個質子隱藏。 實例102 (1，1-二氧撐基硫代嗎福啉-4-基）[3-(3-乙氧基-1，2,4-崎二唑-5-基)-5-(4-乙基-3-氣苯基)-六鼠°比°定-1 -基]曱嗣[對映體上純的順 224 201109326 式異構物]
根據方法1 〇D ’將53.6毫克來自實例1 〇 1之消旋物對映體 分離，得到16宅克來自貫例1 〇2之化合物（對映體1)及15毫 克來自實例103之化合物（對映體2)。 HPLC (方法 7E) : Rt = 4.65 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.10 分鐘；MS (ESIp〇s) : m/z = 481 [M+H]+。 實例103 乙氧基 ‘]曱_)[對映體上純的順 (i，i-一氧撐基硫代嗎福琳_4_基）乙率 基)-5-(4-乙基_3_氟苯基)_六氫比啶基]甲 式異構物]
225 201109326 根據方法10D，將53.6毫克來自實例101之消旋物對映體 分離’得到16毫克來自實例1〇2之化合物（對映體1)及15毫 克來自實例103之化合物（對映體2)。 HPLC (方法 7E) : Rt = 6.79 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS (方法 6B) : Rt = 1·ΐ〇 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 481 [M+H]+ ο......... ...... 實例104 {3-[4-(二氟曱氧基）苯基]_5-(3-乙氧基-1，2,4-噚二唑-5-基）六氫 °比啶-1-基}(1，1_二氧撐基硫代-嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異 構物]
首先將226毫克(0.52毫莫耳）來自實例40Α之化合物及ι〇9 毫克（1.05毫莫耳)Ν·-羥基亞胺基胺基曱酸乙酯[G. Zinnei (} Nebel，drc/z.P/zflrm. 1970, 303, 385-390]添加至 2.0 毫升 DMF，並與 298毫克(0.8毫莫耳)HATU及0.27毫升(203亳克，ι.6亳莫 耳)N，N-二異丙基乙胺進行反應。將混合物於室溫攪拌15分 鐘’然後將反應混合物於水及醋酸乙醋之間分佈。將有機相重 複的用水清洗，於硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮。將殘質於5.0 226 201109326 毫升二呤烷中提取，並與約1克4A分子篩摻合。將混合物加 熱至回流達16小時，並將反應混合物藉由製備性HPLC予以 純化。產量：86毫克（理論值之30%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.97 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 501 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.42-7.32 (m，2H)，7.15 (d，2H) ’ 4.35-4.26 (m，2H) ’ 4.06-3.96 (m，1H) ’ 3.66-3.53 (m， 5H)，3.37-3.27 (m，1H)，3.22-3.14 (m，4H)，3.12-2.88 (m， 3H)，2.34-2.23 (m，1H)，2.01-1.88 (m，1H)，1.39-1.30 (m， 3H)，一個質子隱藏。 實例105 {3-[4-(二氟曱氧基）苯基]-5-(3-乙氧基-l，2,4-0等二峻-5-基）六氫 吡啶-1-基}(1-氧撐基硫代-嗎福啉-4-基）曱酮[消旋順式異構物]
首先將185毫克(0.37毫莫耳）來自實例42A之化合物及50 毫克（0.48毫莫耳)N’-羥基亞胺基胺基曱酸乙酯[g. Zinner，G. Nebel, 々c/z./Τζα·· 1970,如3, 385-390]添加至 1.0 毫升 DMF ，並 與210毫克(0.55毫莫耳)HATU及0.19毫升（143毫克，1.1毫 227 201109326 莫耳)Ν,Ν-二異丙基乙胺進行反應。將混合物於室溫搜拌15分 鐘，然後將反應混合物於水及醋酸乙酯之間分佈。將有機相重 複的用水清洗’於硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮。將殘質溶解 於2.0毫升醋酸並加熱至回流達1小時。將反應混合物藉由製 備性HPLC予以純化。產量·· 62毫克（理論值之33%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 0.94 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 485 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.43-7.35 (m，2H)，7.15 (d，2H)，4.30 (q，2H)，4.03-3.91 (br. d，1H)，3.68-3.46 (m， 4H)，3.41-3.35 (m，1H)，3.08-2.84 (m，4H)，2.71 (br. d，2H)， 2.57-2.52 (m，3H)，2.34-2.23 (m，1H)，2.01-1.88 (m，1H)， 1.35 (t，3H)。 實例106 {3-(3-乙氧基-1，2,4-吟二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟曱基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(硫代嗎福啉_4_基）曱酮[消旋順式異構物]
根據一般方法4，將151毫克(0.280毫莫耳）來自實例85A 之化合物與43毫克(0.420毫莫耳)M-羥基亞胺基胺基曱酸乙酯 [G. Zinner，G. Nebel, 々c/z. P/zarm. 1970, 303, 385-390]進行反應。產 228 201109326 量：38毫克(理論值之25%)。 LC-MS (方法 10B) : Rt = 2.66 分鐘；MS (ESIPos) : m/z = 489 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7。75 (t，1H)，7.53 (d， 1H)，7.39 (d，1H)，4.30 (q，2H)，3.91 (dm ’ 1H) ’ 3.56 (d， 1H)，3.50-3.40 (m，4H)，3.07-2.97 (m ’ 3H)，2.62-2.56 (m， 4H)，2.31 (dm，1H)，1.98 (q，1H) ’ 1.35 (t，3H)。 實例107 {3-(3-乙氧基-1，2,4-崎二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟曱基）苯基]六 氫吡啶-1-基}(1-氧撐基硫代嗎福啉基）曱酮[消旋順式異構 物]
根據一般方法2，將I9毫克(0.040毫莫耳）來自實例1〇6 之化合物進行反應。產量：12毫克（理論值之57%)。 LC-MS (方法 2B) : Rt = 1.20 分鐘；MS (ESIp〇s) : _ [M+H]+ ； ~ 505 lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.75 (t，1H)，7 1Η)，7.40 (d，1Η)，4.30 (q，2Η)，3.95 (dm，1Η)，3 Mis，’ 5H)，3.10-3.02 (m ’ 3H)，2.95-2.856 (m，2H)，2.75·2 65 ’ 229 201109326 2H)，2.31 (d，1H)，1.99 (q，1H)，1.35 (t，3H)。 實例108 (1，1-二氧撐基硫代嗎福琳-4-基）{3_(3_乙氧基— 喝二嗤5 基）-5-[3-氟-4-(三氟曱基）苯基]六氫吡啶_丨·基}曱酮[消旋 異構物] &
根據一般方法3，將15毫克(0.031毫莫耳）來自實例1〇6 之化合物進行反應。產量：9毫克（理論值之51%)。 LC-MS (方法 2B) . Rt = 1.28 分鐘；MS (ESIpos) : ni/z = m [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz ’ DMS0-d6) : δ = 7.75 (t，1H)，7.54 (d， 1H)，7.40 (d ’ 1H) ’ 4.30 (q，2H)，3.99 (dm，1H) ’ 3.70-3.55 (m， 5H) ’ 3.22-3.13 (m ’ 3H)，3.10-3.00 (m，3H)，2.31 (d，ih) ’ 1.99 (q ’ 1H)，1.35 (t ’ 3H)，1.09 (t ’ 1H)。 實例109 {3-(3-乙氧基-i，2,4-啐二唑-5-基氟斗(三氟曱基）笨基]六 氫°比咬-1-基}-(硫代嗎福琳_4_基）甲酮[消旋順式異構物] 230 201109326
F
Ο \-CH3 根據-般方法4,將254毫克（〇·4〇5毫莫來自實例9QA 之化合物與63毫克（0.607毫莫耳）N，-羥基亞胺基胺基甲酸乙酉1 [G. Zinner, G. Nebel, 々c/z. /Vzarm. 1970, 303, 385-390]進行反應產 量：70毫克（理論值之35%)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.25 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 489 [M+H]+ ； lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.71-7.66 (m，2H)，7.59 (d，1H)，4.30 (q，2H) ’ 3.93 (dm，1H)，3.59 (dm，1H)，3.49-3.35 (m，5H)，3.24 (dm，1H)，3,05-2.93 (m，2H)，2.62-2.58 (m， 4H)，2.29 (d，1H)，2.08 (q，1H)，1.35 (t，3H)。 實例110 一氧撐基硫代嗎福琳-4-基）{3-(3-乙氧基-1，2,4-今二嗤-5-基）-5-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶-l-基}甲酮[消旋順式 異構物] 231 201109326
F
Ο ch3
根據一般方法3，將58.5毫克(0.120毫莫耳）來自實例109 之化合物與103毫克(0.299毫莫耳）間-氣過苯甲酸進行反應。 產量：49.2毫克（理論值之79%)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1·12 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+ ； ΪΗ NMR (400 MHz，DMS0-d6) : δ = 7.74-7.64 (m，2H)，7.59 (d，1H)，4.31 (q ’ 2H)，4.00 (d，1H)，3·70 (d，1H)，3.61 (br. s. ’ 4H) ’ 3.45-3.35 (m ’ 1H) ’ 3.18 (br. s. ’ 4H)，3.12-2.95 (m， M)，2.29(d’ lH)，2.G7(q’ 1H)，1.35(t，3H)，-個質子隱 藏。 實例111 (1，1-二氧樓基硫代嗎福啉·4_基）{3_(3·乙氧基心，2，"二唑 232 201109326
根據方法11D ’將39.0宅克來自實例11 〇之消旋物對映體 分離’得到14.0毫克來自實例111之標的化合物（對映體1}及 15.6毫克來自實例112之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6Β) : Rt = 1.09 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+ ； HPLC (方法 12E) : Rt = 4.25 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO_d6) : δ = 7.74-7.64 (m，2H)，7.59 (d ’ 1H)，4.31 (q ’ 2H)，4.00 (d，1H)，3.70 (d，1H)，3.61 (br s. ’ 4H)，3.45-3.35 (m，1H)，3.18 (br. s.，4H)，3.12-2.95 (m， 2H)，2.29 (d ’ 1H)，2.07 (q，1H)，1.35 (t，3H)，一個質子隱 藏。 實例112 (1，1-二氧撐基硫代嗎福啉冬基）丨3_(3_乙氧基4,2,4-今二唑·5_ 基）-5·[2-氟_4_(三氟甲基）苯基]六氫吡啶小基}甲酮[對映體上 純的順式異構物] 233 201109326
ο
根據方法11D，39.0毫克來自實例110之消旋物對映體分 離，得到14.0毫克來自實例111之標的化合物（對映體1)及15.6 毫克來自實例112之標的化合物（對映體2)。 LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.09 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 521 [M+H]+ ； HPLC (方法 12E) : Rt = 6.98 分鐘，> 99.0% ee ; lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ = 7.74-7.64 (m，2H)，7.59 (d，1H)，4.31 (q ’ 2H)，4.00 (d ’ 1H)，3.70 (d，1H)，3.61 (br. s.，4H)，3.45-3.35 (m，1H)，3.18 (br· s.，4H)，3.12-2.95 (m， 2H) ’ 2.29 (d，1H)，2.07 (q，1H)，1.35 (t，3H)，一個質子隱 藏。 實例113 {3-(3-乙氧基-丨二仁畤二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基] 六氫°比啶_1-基}(3-羥基吖丁啶-1-基）曱酮[消旋順式異構物] 234 201109326
將145毫克（0.23毫莫耳）來自實例65A之化合物、76毫克 (0.68毫莫耳)3-羥基吖丁咬氯化氫及62毫克（0.45毫莫耳)礙酸 鉀首先添加至4.5毫升DMF，並於150°C微波爐中進行反應 15分鐘。將反應混合物藉由製備性HPLC予以純化。產量：41 毫克（理論值之36%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.09 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 475 [M+H]+ ; lH NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ = 7.57-7.47 (m，2H)，7.30-7.24 (m，1H)，5.57 (d，1H)，4.41-4,35 (m，1H)，4.30 (q，2H)， 4.15-4.05 (m，3H)，3.77-3.64 (m，3H)，3.25-3.16 (m，1H)， 3.03-2.87 (m，3H)，2.27 (br. d，1H)，1.97 (q，1H)，1.35 (t， 3H)。 實例114 {3-(3-乙氧基-1，2,4-啐二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基] 六氣。比°定-1 -基} (3-輕基p丫丁 °定-1 -基）曱嗣[對映體上純的順式異 構物] 235 201109326
根據方法10D，將30毫克來自實例ι13之消旋物進行對映 體分離作用，得到12毫克來自實例114之化合物（對映體1) 及11毫克來自實例115之化合物（對映體2)。 HPLC (方法 7E) : Rt = 3.55 分鐘，> 99.0% ee ; LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.09 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 475 [M+H]+。 實例115 {3-(3-乙氧基·1，2,4-<4二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基] 六氫吡啶-1-基}(3-羥基吖丁啶-1-基）甲酮[對映體上純的順式異 構物]
根據方法10D，將117毫克來自實例113之消旋物進行對 236 201109326 映體分離作用，得到43毫克來自實例114之化合物（對映體1) 及38毫克來自實例115之化合物（對映體2)。 HPLC (方法 7E) : Rt = 5.64 分鐘，> 99.0% ee ; LC_MS (方法 6B) : = 1.09 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 475 [M+H]+。 實例116 3-(3-乙氧基-1，2,4-呤二唑-5-基）-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯[消旋順式異構物]
於室溫時’於一含有來自實例59A之459毫克(0.889毫莫 耳，純度75%，2 . 1順式/反式異構物混合物）羧酸之Η毫升 N，N-二曱基曱醯胺溶液中，加入541毫克（142毫莫耳)hatu 及0.45毫升(337毫克，2.61毫莫耳)Ν，Ν_二異丙基乙胺，並將 混合物攪拌30分鐘。隨即，將混合物與136毫克（1 3〇毫莫 耳)Ν，-經基亞胺基胺基甲酸乙醋摻合[G. Zinner，G. Ν_， =峨m〇 W390]，然後於室溫攪拌過夜。將反應溶液直 =由製備性HPLC予以純化。將產生的中間產物於 毛升）中提取，與4A分子筛摻合並於回流中_過夜。將以 237 201109326
溶液過濾，將濾液於減壓下濃縮，並將殘質藉由製備性 予以純化。產量：124毫克（理論值之31%) ?LC LC-MS (方法 2B) : Rt = ι.52 分鐘； (ESIp〇s):= |:M-C4H8]+。 = 400 實例117 1-{3·[3-(2·曱氧基乙氧基)-12/-噚二唑_5_基]_5_[4吖2,2_ 乙基）苯基]六，吡，-1·基卜乙酮[消旋順式異構物] 氟
V 根據一般方法8Α’將240毫克(0.729毫莫耳）來自實例64α 之化合物與108毫克(0.802毫莫耳）來自實例44Α之2-甲氧基 乙基Ν'-經基亞胺基胺基曱酸S旨進行反應。產量：80毫克（理 論值之024%) LC-MS (方法 6B) : Rt = 1.03 分鐘；MS (ESIpos) : m/z = 428 [M+H]+。 B)生理活性之評估 縮寫： BSA 牛血清蛋白 DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium EGTA 乙烯基乙二醇-雙(2-胺基乙基）-Ν，Ν，Ν·，Ν’- 238 201109326 四醋酸 FCS 胎牛血清 HEPES 4-(2-羥基乙基）-1 -六氫吡畊乙烷磺酸 [3H]haTRAP經氚化之高親和力凝血酶受體活化胜肽 PRP 富含血小板之血漿 本發明化合物於治療血·管栓塞之適用性可於下列分析系統 中證明： 1.)活體外分析 l.a) 於活體外測試之細胞功能 使用重組體細胞系來確認人類蛋白酶活化受體1 (PAR-1) 之拮抗劑，並定量此處說明之物質的活性。該細胞原先係衍生 自人類胚胎腎臟細胞（HEK293 ; ATCC : American Type Culture Collection，麻州，VA 20108，USA)。該測試細胞系本質上表現 出約敏感性發光蛋白質（aequorin)之經改質的型式，在與辅助因 子腔腸素（coelenterazine)重組之後，當該游離弼於内粒線體隔 室中濃度提高時，放出光(Rizzuto R, Simpson AW, Brini M，Pozzan T.; 偷如re 1992, 325-327)。此外，該細胞穩定的表現内源性人類 PAR-1受體及内源性嘌呤功能受體P2Y2。該產生的PAR-1測 試細胞以細胞内釋放鈣離子來回應内源性PAR-1或P2Y2受體 之刺激，其可經由將產生的水母素冷光用適當的發光測定器來 定量（Milligan Q Marshall F，Rees S，7>抓治 m 尸以 1996,77,235-237) ° 為了測定物質之特異性，係將内源性par-1受體於活化後 之功效與内源性嘌呤能P2Y2受體活化後之功效相比較，其係 239 201109326 使用相同細胞内訊號途徑。 測試過程：將細胞於在培養介質（DMEMF12，補充l〇%FCS、 2 mM榖胺酿胺、20 mM HEPES、1·4 mM丙酮酸鹽、〇·ΐ毫克/ 毫升正大黴素、0· 15%碳酸氫納；BioWhittaker目錄號碼 BE04-687Q ; B-4800韋爾維耶市，比利時）中測試之前，於384-孔洞微滴定盤平盤培養兩天（48小時）並存放於一細胞培育室 (96%大氣濕度，5%體積/體積C〇2，37°C)。於測試當天，將培 養介質用泰洛(tyrode)溶液（以mM : 140氯化鈉、5氯化鉀、1 氣化鎂、2氯化鈣、20葡萄糖、20 HEPES)代替，其另外含有 輔助因子腔腸素(25 μΜ)及麵胺基硫(4 mM)，然後將微滴定盤 再培育3-4小時。然後將測試物質滴定至微滴定盤上，且於將 測試物質轉移至微滴定盤之孔洞5分鐘後，將盤轉移至發光測 定器中，將相關於EC50之PAR-1激動劑濃縮液加入，並立即 將產生的光訊號於發光測定器中測定。為了區分抗凝血物質作 用與毒性作用，隨即將内源性嘌啉能受體用激動劑(ATP，最終 濃度10 μΜ)活化並測定所產生的光訊號。結果示於表A : 表A : 實例號碼 IC5〇 [nM] 6 8.7 9 14.3 16 69.4 33 1.7 35 35.3 240 201109326
於至溫時，蔣‘丨 之制4仏你 种血小板膜用12 nM [3H]haTRAP及不同濃度 <測试物質於 餐衝液(5〇1^丁也阳7.5、1〇1^氣化鎂、1111河 1A > 〇 \〇/ ΰ〇Δχ, 盤並用緩乂、、、主中培育8〇分鐘。然後將混合物轉移至過濾 定哺。//衝液清洗兩次。添加閃蒸液體之後，於β計數器上測 疋應态上之放射性。 )血漿中血小板之凝結 液，為其^則定血小板之凝結’係採用來自健康兩性自願者之血 /、於最近10天未接受任何影響血小板凝結之藥物。將該 液提取至離Α、、您γ
Ger 雕〜管（monovettes ; Sarstedt，Ntimbrecht， 蜂+9&!Γ) ’其含有作為抗凝血劑之檸檬酸鈉3·8% (1份檸檬酸 知血）。為了得到富含血小板之血漿，將擰檬酸化之全血 於l4〇g離心20分鐘。 為了測定凝M ’將整份測試物質漢度提高之富含血小板之 心ς於37。(：培育1〇分鐘。隨即，藉由於凝結器中添加凝血酶 又體激動劑（TRAP6，SFLLRN)而觸動凝結，並於W藉由濁 241 201109326 度方法根據 Born (Born，G.V.R.，Cross M. J.，The Aggregation of Blood Platelets,1963,/<55，178-195)而測定。如果適當，該導致 最大凝結之SFLLRN濃度係對各個提供者個別測定。 為了计算抑制效果，將光傳播之最大提高量（凝結曲線。/〇之 振幅)於添加激動劑5分鐘内，在測試物質存在或不存在時測 定，並计算抑制性。採用抑制曲線來計算抑制凝結50%之濃 度。結果不於表Β : 表Β : 實例號碼 IC5〇 [nM] 6 0.67 63 0.24 66 0.54 69 0.25 101 0.30 l.d) 於緩衝液中血小板之凝結 為了測定血小板之凝結’係採用來自健康兩性自願者之血 液，其於最近10天未接受任何影響血小板凝結之藥物。將該 血液提取至離心管（rnonovettes ; Sarstedt, Niimbrecht，Germany)， 其含有作為抗凝血劑之棒檬酸鈉3.8% (1份擰檬酸鹽+9份 血）。為了得到富含血小板之血漿，將檸檬酸化之全血於140g 離心20分鐘。將ACD缓衝液體積之四分之一（44.8 mM檸檬 酸鈉、20.9 mM擰檬酸、74.1 mM葡萄糖及4 mM氣化鉀）添加 至PRP，並將混合物於l〇〇〇g離心10分鐘。將血小板丸用清 242 201109326 洗緩衝液再將並於丨，^ 1G分鐘。肢小板於培 衝液中再懸浮並調整至薦⑻細胞/微升。於開始測= 每:情況中加人最終濃度2mM(2Mfst備溶液，稀釋i : 1〇如 之氣化躲氣化鎮。註：於ADP料之凝結情況時，僅 氯化詞。可使用下列激動劑：TRAP6•三氟醋酸鹽、膠原\ 類α-凝血酶及U-46619。對於每一提供者，測定激動劑之濃度。 測試過程：使用96-孔洞微滴定盤。將測試物質於DMs〇 & 釋’並於每孔中先加入2微升。將178微升血小板懸浮液加入， 並將混合物於室溫時預培育1〇分鐘。加入2〇微升激動劑，並 立即於Spectramax ’ OD 405奈米開始測定。動力學係於丨〗個 測定中每個確認1分鐘。於測量期間，將混合物振盪55秒。 l.e)於纖維蛋白原-耗竭之血漿的血小板凝結 為了測定血小板之凝結，係採用來自健康兩性自願者之血 液，其於最近10天未接受任何影響血小板凝結之藥物。將該血 液提取至離心管（monovettes ; Sarstedt，Ntimbrecht，Germany)，其 含有作為抗凝血劑之檸檬酸鈉3·8% (1份檸檬酸鹽+9份血）。 纖維蛋白原-耗竭之血漿的製備：為了得到低血小板之血漿， 將捧板化之全血於1420g離心20分鐘。將低血小板之血聚以 1 . 25之比率與蛇毒凝血酶(RocheDiagnostic, Germany)摻合，並小 心的轉化。接著將其於37°C水浴中培育10分鐘，接著直接於冰 上培育10分鐘。將血漿/蛇毒凝血酶混合物於13〇〇g離心15分 鐘’並得到上層清液(纖維蛋白原_耗竭之血漿）。 血小板單離.為了得到富含血小板之血漿’將檸檬酸化之全血 於140g離心20分鐘。將ACD緩衝液體積之四分之一（44.8 mM檸 243 201109326 檬酸鈉、20.9 mM檸檬酸、74.1 mM葡萄糖及4 mM氯化鉀）添加 至PRP，並將混合物於1300g離心10分鐘。將血小板丸再懸浮於 清洗緩衝液中，並於13〇〇g離心10分鐘。將血小板再懸浮於培 育緩衝液中並調整至400000細胞/微升，並將氯化鈣溶液加入 至最終濃度5 mM (稀釋1/200)。 為了測定凝結，將整份(98微升纖維蛋白原-耗竭之血漿及 80微升血小板懸浮液）用高濃度之測試物質於室溫時培育10分 鐘。隨即，藉由於凝結器中添加人類α凝血酶而觸動凝結，並 於37°C藉由濁度測定法根據B〇rn (Bom，G.V.R., Cross M.J.，The
Aggregation of Blood Platelets;』1963, 178-195)而確認。 確認各個提供者之恰好造成最大凝結之α凝血酶濃度。 為了計算抑制效果，於測試物質存在或不存在時添加激動 Μ後5刀在里.内確s忍最大光傳送之提向量（凝結曲線之幅度％)，並 計算抑制性。抑制曲線係用來計算抑制凝結5〇%之濃度。 l.f)經清洗之血小板的刺激作用及於流動▲球計數器之分析 經清洗之血小板的單離：人類全血係藉由靜脈穿刺而由自願提 供者取得並轉移至離心管（monovettes ; Sarstedt，Ntimbreeht， Germany),其含有棒檬酸納作為抗凝血劑(1份擰檬酸鈉3.8% + 9伤全血）。將離心管於每分鐘9〇〇旋轉及4〇c時離心20分鐘 (Heraeus Instruments，Germany; MegafUge 1.0RS)。將富含血小板之血 漿小心的移開並轉移至50毫升Falcon管。然後將ACD緩衝 液(44 mM檸檬酸鈉、20.9 mM檸檬酸、741 mM葡萄糖）添加 至該血漿中。ACD緩衝液之體積相關於血漿體積之四分之一。 於2500 ipm及4。(：離心10分鐘沉積出血小板。之後，小心的 244 201109326 將上層清液傾析出來並丟棄。首先將沉澱之血小板小心的再懸 浮於一毫升清洗緩衝液（113 mM氣化鈉、4 mM磷酸氫二鈉、 24 mM磷酸二氫鈉、4 mM氣化鉀、〇.2 mM乙烯基乙二醇-雙 (2-胺基乙基)-凡凡沖^-四醋酸〜匕”乂葡萄糖丨中’然後用清洗 緩衝液作成相關於該血漿量之體積。重複該清洗過程。將該血 小板藉由於2500rpm及4。(：時另外離心1〇分鐘，且然後小心 的再懸浮於一毫升培育緩衝液（134mM氯化鈉、 12 mM碳酸氫
鈉、2.9 mM 氣化鉀、0.34 mM 碳酸二氫鈉、5 mM HEPES、5 mM 葡萄糖、2 mM氣化鈣及2 mM氯化鎂）中並甩培育緩衝液調整 至濃縮為每微升300000企小板。 人類血小板用人類α-凝血酶於PAR-1拮抗劑存在或不存在時 予以染色並刺激：將血小板懸浮液用測試物質或適當溶劑於 37 C 預培育 10 分鐘(Eppendorf，Germany; Thermomixer Comfort)。
血小板之活化係藉由於37°C時添加激動劑（0.5 μΜ或1 μΜα-凝血酶；Kordia ’荷蘭，3281 ΝΙΗ單位/毫克；或30微克/毫升 凝血酶受體活化胜肽(TRAP6) ; Bachem，瑞士），並於500 rpm 振盪。將一整份50微升於每〇、1、2.5、5、10及15分鐘移 除，並轉移至一毫升個別之濃CellFix™溶液(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA)中。為 了固定細胞，將其於 40C 黑暗中培育30分鐘。將血小板於600克及4。(：離心10分鐘而 沉澱。將上層清液丟棄並將血小板再懸浮於400微升 CellWash™(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA)。將一 整份之100微升轉移至新FACS管中。將1微升之血小板-確認 抗體及1微升活化狀態之檢測抗體用CellWash™使體積成為 245 201109326 100微升。然後將此抗體溶液添加至A小板懸浮液中並於 黑暗中培育20分鐘。染色後，將反應體積藉由再添加侧 升之Cell Wash™而提高。 使用直接對抗人類魏IIb(CD41)之榮光異硫代氛酸鹽共 軛抗體(Immunotech Coulter, France; Cat. No. 0649)來確認血小板。藉 助於直接對抗人類.糖朊P_選擇性蛋白之藻紅共軛^ = (Immimotech Coulter，France; Cat. No.丨 759) ’ 其可確認血小板之活性 狀態。P-選擇性蛋白（CD62P)係於賸餘血小板之…顆粒上定 域。然而，於活體外或活體内刺激之後，其係轉運至外部血漿 膜。 ’ 流動血球計數器及數據評估：樣品係於來自Bect〇n以也⑹⑽
Immunocytometry Systems，USA 之;FACSCaliburTM流動血球計數 器系統儀器來進行分析，並藉助於CellQuest軟體，第3.3版 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems ’ USA)來評估及製圖。 血小板活化之程度係藉由CD62p_i血小板（CD41_正件）之百 分比而確定。由每一樣品’計算1〇〇〇〇 CD41·正件。 5亥測式物質之抑制效果係經由血小板活化之降低而計算， 其係藉由激動劑而與活化相關。 i.g)用平行-盤流動槽測量血小板凝結 為了測定血小板之活化，係採用來自健康兩性自願者之血 液’其於末了 10天未接受任何影響血小板凝結之藥物。將該血 液提取至離心管（monovettes ; Sarstedt，Mimbrecht，Germany)，其 含有作為抗凝血劑之檸檬酸鈉3.8% (丨份檸檬酸鹽+9份血為 了得到苜含血小板之血漿，將擰檬酸化之全血於丨4〇g離心20分 246 201109326 鐘。將ACD緩衝液體積之四分之一（44.8 mM擰檬酸鈉、20.9 mM 檸檬酸、74.1 mM葡萄糖及4 mM氣化鉀）添加至PRP，並將混合 物於1000g離心10分鐘。將血小板丸再懸浮於清洗缓衝液中， 並於1000g離心10分鐘。於灌注研究時，係製備一含有40%紅 血球及60%經清洗之血小板(200000/微升）之混合物，並懸浮於 HEPES-台氏緩衝液。於流動條件下血小板凝結係用平行-盤流 動槽(B. Nieswandt et al.,五2001，20，2120-2130; C_ Weeterings， Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2006, 26, 670-675; JJ Sixma, Thromb. 1998, 92, 43-46)來測定。將載玻片用loo微升人類心凝血酶 (溶解於Tris緩衝液）溶液於4°C潤濕過夜（α-凝血酶以不同濃 度，如10至50微克/毫升），然後用2% BSA阻斷。 將重組之血液以固定流速（例如300/秒之剪速）通過以凝血 酶潤濕之載玻片達5分鐘，並觀察且用顯微錄影系統來記錄。 經由血小板凝結形成減少，以形態上測定待測物質之抑制活 性。替代的，血小板活化之抑制作用可用流動血球計數器，例 如經由ρ-選擇性蛋白表示法(CD62p)(參見方法1 .f)來測定。 l.h)用平行-盤流動槽進行血小板凝結及活化之測量（抗凝結之 血液，膠原） 為了測定流動條件下之血小板活性，係採用來自健康兩性 自願者之血液’其於最近10天未接受任何影響血小板凝結之藥 物。將 5亥血液提取至離心管（monovettes ; Sarstedt，Niimbrecht, Germany) ’其含有作為抗凝血劑之檸檬酸鈉3.8% (1份檸檬酸鹽 + 9份血）。 血小板之活化係用平行-盤流動槽(B. Nieswandt et al.,五細Ο J. 247 201109326 2001, 20, 2120-2130; C. Weeterings, Arterioscler Thromb. Vase. Biol 2006, 26, 670-675; JJ Sixma, J/zromZ)·及烈.1998, 92, 43-46)來測定。將 載玻片用20微升膠原懸浮液(膠原試劑：Horm ’ Nycomed)於4°C 潤濕過夜(I型式膠原於不同濃度，如1 - 10微克/玻片），且最後 用2%BSA來阻斷。 .為.了避免形成纖維蛋白凝塊，將檸檬酸化之全血與Pefabloc FG摻合(Pentapharm，最終濃度3 mM) ’且藉由添加CaCl2溶液 (最後Ca++濃度5 mM)，以固定流速(例如300/秒之剪速)通過塗 敷膠原之載玻片達5分鐘並觀察，且用顯微錄影系統來記錄。 經由血小板凝結形成減少，以形態上測定待測物質之抑制活 性。替代的，血小板活化之抑制作用可用流動血球計數器，例 如經由P-選擇性蛋白表示法(CD62p)(參見方法l.f)來測定。 l.i)用平行-盤流動槽進行企小板凝結及活化之測量（未_抗凝 結之J&L液，膠原） 為了測疋流動條件下之血小板活性，係採用來自健康兩性 自願者之血液，其於最近1〇天未接受任何影響血小板凝結之藥 物。將該血液提取至中性離心管（m〇n〇veUes ;如故6也，Niimbrecht，
Germany) ’其不含有任何抗凝血劑，且立即與pefabl〇c FG摻合 (Pentapharm，最終濃度3mM)，以避免形成纖維蛋白凝塊。將 溶解於DMSO之測試物質與Pefabl〇ck FG同時加入並未經進 -步培月即轉移至平行·盤流動槽。血小板活化之測定係藉由 形態或流動血球計數H於錄縣之平行盤流動槽進行，如 說明於方法l.h)。 2.)體外分析 248 201109326 2.a) 血小板凝結（靈長類、天竺鼠） 將醒著的或經麻醉的天竺鼠或靈長類用含於適當調配劑中 之測試物質以口服、經由靜脈或經由腹膜内處理。於控制組 中，其他天竺鼠或靈長類係以相同方式用相對應之載劑處理。 根據給藥型式，藉由於不同時間間隔穿刺心臟或主動脈而得到 深沉麻醉動物之血液。將血液提取至離心管（m〇n〇vettes ; Sarstedt，Ntimbrecht，Germany)，其含有作為抗凝血劑之檸檬酸鈉 3.8% (1份擰檬酸溶液+ 9份血）。為了得到富含血小板之血 漿，將擰檬酸化之全血於140g離心20分鐘。 凝結係藉由於凝結器中添加凝血酶受體激動劑（TRAP6， SFLLRN’ 50微克/毫升；於每一實驗中，測定各動物品種之濃 度）而觸動’並藉由比濁法根據Born (Bom，G.V.R., Cross M.J.，The
Aggregation of Blood Platelets; J· P/^z’o/· 1963，/(55, 178-195)而於 37°C測定。 為了測定凝結，於光傳遞之最大提高量（凝結曲線％之幅度） 係於添加激動劑5分鐘内測定。於測試動物中，該所給與之測 试物質的抑制效果係經由凝結之降低而計算，其係根據控制組 動物之平均。 除了測量凝結，血小板活化作用之抑制性可藉由流動血球 汁數盗來測定，例如經由P-選擇性蛋白表示法（CD62p)(參見方 法l.f)。 2.b)於平行·盤流動槽中血小板凝結及活化之測量（靈長類） 將醒著的或麻醉的天竺鼠或靈長類用含於適當調配劑中之 ’則5式物質以口服、經由靜脈或經由腹膜内處理。於控制組中， 249 201109326 其他動物以相同方式用相對應之載劑處理。根據給藥型式，藉 由於不同時間間隔靜脈穿刺而得到動物之血液。將血液轉移至 離心管（monovettes ; Sarstedt，Ntimbrecht，Germany)其含有作為抗 凝血劑之檸檬酸鈉3.8%(1份檸檬酸溶液+9份血）。替代的， 未經抗凝結之血液可提取至中性離心管(Sarstedt)。於兩種基質 中，血液係與pefabl〇c fg摻合(Pentapharm，最終濃度3 mM) 以避免纖維蛋白凝塊形成。 在測定之前藉由添加C aC 12溶液（最終C a++濃度5 mM)將檸 檬酸化之全血再鈣化《將未經抗凝結之血液直接引進至平行盤 流動槽以供測量。血小板活性之測量係藉由形態測定法或流動 企球計數器而於塗敷膠原之平行盤流動槽進行，如說明於方法 l.h)。 3.)體内分析 3.a) 血栓形成模式 本發明化合物可於適當動物品種之血栓形成模式中研究， 其中凝血酶-誘發之血小板凝結係經由PAR_1受體來傳介。適 當動物品種為天竺鼠及，特別為’靈長類（參見：Lindahl, A.K.， Scarborough, R.M., Naughton, M.A., Harker, L.A., Hanson, S.R., Thromb Haemost 1993, 69, 1196; Cook JJ, Sitko GR, Bednar B, Condra C, Mellott MJ, Feng D-M, Nutt RF, Shager JA, Gould RJ, Connolly TM, Circulation 1995, 91, 2961-2971; Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. 250 201109326 /Tzarwaa?/. Εχ/λ 77ζπ 2003, 3似,855-861)。替代的，可使用天竺鼠， 其預先用PAR-3及/或PAR-4抑制劑處理（Leger AJ et al., 2006, 1244-1254)，或基因轉殖 PAR-3-及/或 PAR-4- 阻斷天竺鼠。 3.b)於播散性血管内凝結(DIC)情況時之受損凝結及器官功能 障礙 本發明化合物可於適當動物種類於DIC及/或敗血症模式 中進行測試。適當動物種類為天竺鼠且特別為，靈長類，且為 了研究内皮-傳介之效果亦使用小老鼠及大老鼠（參見：Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka Τ, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I，CzTrw/α"⑽ 2003，7仍如卻/. 17，IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861; Kaneider NC et al., Nat Immunol^ 2007, 5, 1303-12; Camerer E et al., Blood, 2006, 107, 3912-21; Riewald M et al., J Biol CT^w，2005, 250，19808-14.)。替代的，其可使用天竺鼠，其預先 用 PAR-3 及/ 或 PAR-4 抑制劑處理(Leger AJ et al.，C/rcw/αί/οπ 2006, 773, 1244-1254)，或用基因轉殖PAR-3-及/或PAR-4-阻斷天竺鼠。 3.b.l)血栓形成-抗血栓形成絡合物 凝血酶-抗凝血酶絡合物（下文中係指“TAT”)係藉由凝結活 性化而内源性的形成凝血酶的量度βΤΑΤ係經由EUSA分析而 測定(Enzygnost TAT micro, Dade-Behring)。血聚係由檸檬酸化之血 液藉由離心而得到。將50微升TAT樣品缓衝液添加至5〇微升 血漿中，快速搖動並於室溫時培育15分鐘。將樣品以空吸法 251 201109326 過滤’並將該孔洞用清洗緩衝液清洗三次(300微升/孔洞）。於 清洗步驟之間，輕拍該盤以移除任何殘留之清洗緩衝液。加入 共軛溶液（100微升）並將混合物於室溫培育15分鐘。將樣品藉 由空吸法過濾’並將孔洞用清洗緩衝液清洗三次（300微升/孔 洞）。然後將發色物質（1〇〇微升/孔洞）加入，將混合物於黑暗之 室溫中培育30分鐘’將終止溶液（1〇〇微升/孔洞）加入，並記錄 於492奈米時顏色之發展（Safire盤讀取機）。 3.b.2)器官功能不良之參數 確認各種參數，其允許由於LPS給藥關於各種内部器官功 能限制所描繪之結論，及將預估之測試物質的治療效果。將檸 振酉文化之血液或如果適當以鐘肝素化血液予以離心，並使用血 漿來確定參數。典型的，係測定下列參數：肌酐、脲、天門冬 胺酸鹽胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、總膽紅 素、乳酸鹽脫氫酶(LDH)、總蛋白質、總蛋白及纖維蛋白原。 該值係提供關於腎功能、肝功能、心血管功能及血管功能之資 訊。 3.b.3)發炎參數 由_内毒素所觸動發炎反應的程度可藉由發炎介質於血漿中 之=同而5登明，例如介白素（1、6、8及10)、腫瘤壞死因子α 或單核白灰球化學吸引劑蛋白質-1。ELISA或Luminex系統可 使用於此目的。 3.c) 抗腫瘤活性 本發明化合物可於癌症模式中測試，例如於免疫缺陷老鼠 員乳癌模式（參見：S. Even-Ram et. al.，Ato/re A/Wczwe，1988, 252 201109326 4, 909-914) ° 3·(!) 抗凝結活性 本發明化合物可於活體外及於活體内血管生成模式中測試 (參 I .. Csimt et a\” Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2QQ3, 10, 2097-2102; Haralabopoulos et al., Am J Physiol, 1997, C239-C245; Tsopanoglou et al., JBC, 1999, 274, 23969-23976; Zania et al., 2006,318, 246-254) ° 3 · e) 血壓-及脈搏-調節活性 本發明化合物可於生體内模式測試其等對於動脈血壓及心 搏之影響。為此’係提供具有植入性無線電遙測單位之大鼠（例 如Wistar)，且使用一電子數據掌控和儲存系統(Data Sciences， MN，USA)，其由一含有慢性植入性轉換器/發送器單元並合併一 充入液體之導管組成。該發送器係植入腹膜腔，且該感應器導 管係置於降主動脈。本發明化合物可給藥（例如經口或經由靜 脈）。於處理之前，測量未經處理組及處理組動物之動脈血壓 及心搏的平均’並確保其等係落在約13 Μ 4 2 m m H g及2 7 9 -3 21 次/分鐘之範圍内。PAR-1-活化胜肽（SFLLRN ;例如於0.1及5 毫克/公斤間之劑量）係經靜脈給藥。血壓及心搏係於各種時間 間隔及期間用或不用PAR-卜活化胜肽且用或不用本發明化合 物之一來測定（參見：Cicala C et al.，77^ /^五5乃篇冰2001，75, 1433-5, Stasch Jp et al., British Journal of Pharmacology 2002, 135, 344-355) ° 3.f)血栓形成模式 另一個生體内血栓形成分析，其係適用於測定本發明化合 253 201109326 物之功效，係說明於 Tucker EI，Marzec UM，White TC，Hurst S， Rugonyi S, McCarty OJT, Gailani D, Gruber A, Hanson SR: Prevention of vascular graft occlusion and thrombus-associated thrombin generation by inhibition of factor XL 万2009, 773, 936-944。 4·)溶解度之確定 起始溶液之製備（原始溶液）：
將至少1.5毫克測試物質稱重出來準確的加至廣口 1〇毫米 螺旋 V-小瓶中（來自 Glastechnik Gmfenroda GmbH，型號 8004-\νΜ-Η/νΐ5μ)，其含有配合的螺旋蓋及隔板，將DMSO 加入至50毫克/毫升濃度並將小瓶旋轉30分鐘。 校準溶液之製備： 該需要的滴定步驟係於1.2毫升96-孔洞深孔洞盤(DWP)藉 助於液體操控機（liquid-handling robot)而進行。所使用之溶劑 為乙腈/水8 : 2之混合物。 知:準溶液之起始溶液的製備（儲備溶液）.·將833微升溶劑混 合物添加至1〇微升原始溶液（濃度=6〇〇微克/毫升），並將混 合物均質化。於分開之DWP之丨：1〇〇的稀釋係由各測試物質 來製備’將其等依序均質化。 溶液5 (刪毫微克/毫升）：將27G微升溶劑混合物添加至 U微升儲備溶液，並將混合物均質化。 溶液4 (6〇毫微克/毫升）：將270微升溶劑混合物添加至 ^微升校準溶液5，並將混合物均質化。 毫微克/毫升）：將彻微升溶劑混合物添加至 #升校準溶液4，並將混合物均質化。 254 201109326 故丰冷液2 (1.2耄微克/¾升）：將27 Μ - 4J. .. t "0裢升浴劑混合物添加至 川破升扠準溶液3，並將混合物於均質化。 校準溶液1 (0.6臺料券/軎井、·脸，〜 &升f微升溶劑混合物添加至 彳政升杈準溶液2，並將混合物均質化。 樣品溶液之製備： 將所f之滴定步驟於L2毫升96個DWP中藉助於液體 j機而進行。將画微升PBS緩衝液pH 65添加至101 3儲備溶液中。（PBS緩衝液pH 6 5 : 61 86克氯化納，39 54 氫納及83·35克！ N氫氧化鈉溶液稱重添加至】升標 二k瓶中並加水至.記號處，並將混合物攪拌約【小時。將$㈧ 耄升此溶液添加至5升標準燒瓶中並加水至記號處。用1N氫 氧化鈉溶液將pH調整為6.5。） 過程： 將所需之滴定步驟於1.2毫升96-孔洞DWP中藉助於液體 操控機而進行。將於此方法中製得之樣品溶液於1400 rpm及 於20〇C使用可變溫度振盪器振盪24小時。由各個此等溶液中 取出180微升並轉移至貝克曼（Beckman p〇lyall〇mer)離心管 中。將這些溶液於約223 000 X克離心1小時。由各個樣品溶 液中，將100微升上層清液移除並用PBS緩衝液6.5稀釋為1: 10 及 1 : 1000。 分析： 將樣品藉由HPLC/MS-MS進行分析。將測試化合物藉由五 點校準曲率量化。溶解度以毫克/升表示。分析順序：1)空白組 (>谷劑混合物），· 2)校準溶液〇.6毫微克/毫升；3)校準溶液1.2 255 201109326 毫微克/毫升；4)校準溶液12毫微克/毫升；5)校準溶液60毫 微克/毫升；6)校準溶液600毫微克/毫升；7)空白組(溶劑混合 物）；8)樣品溶液1 : 1000 ; 9)樣品溶液1 : 10。 HPLC/MS-MS 方法： HPLC : Agilent 1100，第四泵（〇1311A)，自動取樣機 CTC HTS PAL，脫氣器（G1322A)及管柱恆溫器（G1316A);管柱：〇asis HLB 20毫米X 2.1毫米，25 μ ;溫度：40oC ;洗提液A :水+ 0.5宅升甲酉文/升，洗提液b :乙猜+ 〇.5毫升曱酸/升；流速： 2.5毫升/分鐘；停止時間15分鐘；梯度：〇分鐘95% a，5% B ;梯度：0-0.5 分鐘 5% A，95% B ; 0.5-0.84 分鐘 5% A，95% B ;梯度：0.84-0.85 分鐘 95% A，5°/〇Β ; 0.85-1.5 分鐘 95% A， 5% B。 MS/MS :水 Quattro Micro Tandem MS/MS ; Z-Spray API 介面； HPLC-MS入口分離器i : 2〇 ;以ESI模式來測定。 5.)活體内樂物動力學之測定 人/了測定生體内藥物動力學，將測試物質溶解於不同配劑 Γ(如血聚’乙醇，DMS0，PEG_等）或此等增溶劑之混 口物中，並經由靜脈或經口給藥至小鼠、大鼠、犬或狼。經由 =給、1峰或灌注來進行。給_量係㈣」至5 Γ時期么門^乾圍°血液樣品係藉由導管或以犧牲者於大於26 ΐ = 以轉。該物質係以該測試樣品定量化測 =亦，於特定之基質建立之校準二:中： 於樣…白質係藉由用乙猜或甲醇來沉殿心::隨:現 256 201109326 將樣品藉由 HPLC 於 2300 HTLC 系統上(CohesiveTechnologies， 法蘭克林，ΜΑ，USA)或 Agilent 1200 (Bijblingen，Germany)使用 逆相管柱而分離。該HPLC系統係經由渦輪離子喷灑介面而偶 合至API 3000或4000三重四柱質譜儀（Applied Biosystems， Darmstadt，德國）。柱上血漿濃度對應於時間係用有效動力學評 估程式來評估。 C)製藥組成物之實施例 本發明之物質可如下轉化為製藥製劑： 表： 組成物： 100毫克實例1之化合物、50毫克乳糖(單水合物）、50毫 克玉米澱粉、10毫克聚乙烯基吡咯啶酮(PVP25)(來自BASF， 德國）及2毫克硬脂酸鎂。 錠劑重量212毫克。直徑8毫米，曲率半徑12毫米。 製法： 將含有實例1化合物、乳糖及澱粉之混合物與一含有5%(質 量/質量）PVP於水之溶液一起顆粒化。將顆粒乾燥且然後與硬 脂酸鎂摻合5分鐘。將此混合物於一習用錠劑壓製中壓製（參 見如上旋劑之形式）。 口服懸浮液： 組成物： 1000毫克實例1化合物、1000毫克乙醇（96%)、400毫克 Rhodigel(黃原膠)(來自FMC，USA)及99克水。 仞〇毫克本發明化合物之單一劑量係相關於10毫升口服懸浮 257 201109326 液。 製法： 將Rhodigel懸浮於乙醇，並將實例1化合物添加至懸浮液 中。將水於攪拌時加入。將混合物攪拌約6小時直到Rhodigel 停止膨脹。 可經靜脈給藥之溶液： 組成物： 1毫克實例1化合物、15克聚乙烯基乙二醇400及250克注射 用水。 製法： 將實例1化合物與聚乙烯基乙二醇400 —起攪拌溶解於水 中。將溶液殺菌-過濾（孔直徑0.22微米）並於滅菌條件下分散 至熱-殺菌灌注瓶中。將後者用灌注塞子及束缚蓋緊閉。 258

Claims (1)

  1. 201109326 七、申請專利範圍： h —種下式之化合物，
    其中 A為氧原子或-NR4-， 其中 R4 為氫或C1-C3-烷基， 或 R2及R4與其等所鍵接之氮原子一起形成4_至6_員雜 環， 其中該雜環可被1至3個獨立選自包含下列基團之 取代基所取代：鹵素、氰基、羥基、胺基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-烷基胺基， Rl為苯基， 其中笨基可被1至3個獨立選自包含下列基團之取代基 所取代：鹵素、單氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、1，1_ 二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、單氟曱氧基、二氟甲氧基、 三氟曱氡基、單氟曱基硫烷基、二氟曱基硫烷基、三氟 甲基硫烷基、曱基磺醯、C1-C4-烷基、C卜C4-烷氧基及 C1-C4-烧氧基魏基， R2為C卜C6-烷基、C3-C6-環烷基、4-至6-員雜環基、苯基 259 201109326 或5-或6·員雜芳基， 其中環烷基、雜環基、苯基及雜芳基可被1至3個獨立 選自包含下列基圑之取代基所取代：函素、氰基、羥基、 胺基、單氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、單氟曱氧基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、單氟曱基硫烷基、二氟甲基 硫烷基、三氟曱基硫烷基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、 C1-C6-烷基胺基及苯基， 其中苯基可被1至3個獨立選自包含下列基團之取 代基所取代：函素及三氟曱基， 且 其中C1-C6-烷基可被一個選自包含下列基團之取代基 所取代：羥基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基 續酿、C3-C6-環烧基及苯基’ 其中環烷基及笨基可被1至3個獨立選自包含下列 基團之取代基所取代：鹵素、氰基、單氟曱基、二 氟甲基、三氟曱基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三 氟曱氧基、Ci_C4_烧基及Cl-C4-烧氧基， r3為院基、Ci_C6*·烧氧基、Cl_C6_烧基胺基、C3-C7_ 環烷基、4-至7-員雜環基、苯基、5-或6-員雜芳基、C3-C7-環烷基氧基、C3-C7-環烷基胺基、4_至7-員雜環基胺 基、苯基胺基或5-或6-員雜芳基胺基， 其中烷基、C2-C6-烷氧基及烷基胺基可被一個選自包含 下列基團之取代基所取代：A素、羥基、胺基、氰基、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C7-環烷基、4- 260 201109326 至6-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基， 且 其中環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、環烷基氧基、環 烷基胺基、雜環基胺基、苯基胺基及雜芳基胺基可被i 至3個獨立選自包含下列基團之取代基所取代：_素、 氰基、酮基、羥基、胺基、單氟甲基、二氟曱基、三氟 曱基、卓氣甲氧基、一氟曱氧基、三氟甲氧基、單氟曱 基硫院基、一氟曱基硫院基、三氟曱基硫院基、經基幾 基、胺基羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、（:卜C6- 烧基胺基、C卜C4-烧氧基羰基、C卜C4-院基胺基羰基及 環丙基， 其中烷基可被一個羥基取代基所取代， 2 或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類的溶劑合物之一。 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於 A為一氧原子， W為苯基， 其中苯基係被1至2個獨立選自包含下列基團之取代基 所取代：氟、三氟甲基、1，1_二氟乙基、2,2,2-三氟乙基二 三氟曱氧基及乙基， 土 112為曱基、乙基或異丙基， 其中乙基可被一個選自包含下列基團之取代基 代：羥基、甲氧基及乙氧基， 土 為1氧撐基硫代嗎福琳_4-基、1，1-二氧撐基硫代。馬福琳 基、3_羥基吖丁啶-1-基、3-羥基吡咯啶_1_基或4 261 201109326 六鼠°比。定-1 -基’ 或其鹽類、其溶劑合物及其鹽類的溶劑合物之一。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於 A為一氧原子， Rl為苯基， 其中苯基可在與六氫°比啶環連接置之對位上，被一個選自 包含下列之取代基所取代：三氟曱基、1，1-二氟乙基、2,2,2-三氟i乙基及三氣曱氧基’ R2為乙基， 其中乙基可被一個曱氧基取代基所取代， R3為1-氧撐基硫代嗎福啉-4-基或1，1-二氧撐基硫代嗎福 嚇基’ 或其鹽類、其溶劑合物或其鹽類的溶劑合物之一。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其特徵在 於該-Rl及1，2,4-噚二唑-5-基取代基係相互位於順式位置。 5. —種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其鹽類、 其之溶劑合物或其鹽類之溶劑合物的方法，其特徵在於 [A]將下式化合物
    (其中 Rl及R3係各自定義如申請專利範圍第1項中者) 262 201109326 與下式化合物進行反應 H、〆（III) (其中 A及R2係各自定義如申請專利範圍第1項中者）， 或 [B]將下式化合物
    (其中 Rl及R3係各自定義如申請專利範圍第1項中者) 與下式化合物進行反應
    (其中 A及R2係各自定義如申請專利範圍第1項中者）， 或 [C]將下式化合物
    263 201109326 (其中 A、Rl及R2係各自定義如申請專利範圍第1項中者） 與0.8至1.1當量之間·氯過苯曱酸進行反應而得到下式化 合物
    (其中 A、Rl及R2係各自定義如申請專利範圍第i項中者）， 或 [D]將式（la)化合物與2.0至3.0當量之間-氣過苯甲酸進行 反應而得到下式化合物 π-—N d2
    (其中 A、Rl及R2係各自定義如申請專利範圍第i項中者）， 或 [E]將下式化合物 264 (XV)201109326 η—N r2 /
    A (其中 A、Rl及R2係各自定義如申請專利範圍第1項中者 與下式化合物進行反應 ' R3^\X1 (IX) (其中 R3係定義如申請專利範圍第i項中者，且 χ1為鹵素，宜為溴或氡、·^ , 或 、或經基或4-硝基苯氧基）， 订反應’且於第二階段與下式化合物進行反應， 其中 R3 —H (XVD R3係定義如中請專利範圍第丨項 6. 根據申請專利範圍第i至 治療及/或預防疾病。 任一項之化合物，其用於 7. —種根據申請專利範圍第丨 備用來治療及/或預防疾病項之化合物於製 8. -種根據中請專利範圍第 ^的用述。 備用來治療及/或預防心血& 項、中任—項之化合物於製 疾病之醫藥品的用途。&疾病、血管栓塞疾病及/或腫瘤 265 201109326 9· 一種根據申凊專利範圍第1至4項中任一項之化合物於活 體外預防血液凝結的用途。 10. —種醫藥品，其包括根據申請專利範圍第丨至4項中任一 項之化合物以及惰性、無毒性製藥上可接受之賦形劑。 11. 一種醫藥品，其包括根據申請專利範圍第i至4項中任一 項之化合物以及其他活性成份。 專利範圍第1G或11項之醫藥品，其係、用來治療 13 λ 血管疾病、A管栓塞疾叙/或腫瘤疾病。 -項之一種根據申請專利範圍第1 i4項中任 之邊樂品或根據申請專刹員 14.-種於活體外預 7或8項所得到之醫藥品。 結量之根據申社專破結的方法，其特徵在於加入抗凝 據申^月專利範圍第1至4項中任-項之化合物。 266 201109326 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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