EP2435427A1 - Substituierte piperidine - Google Patents

Substituierte piperidine

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Publication number
EP2435427A1
EP2435427A1 EP10724697A EP10724697A EP2435427A1 EP 2435427 A1 EP2435427 A1 EP 2435427A1 EP 10724697 A EP10724697 A EP 10724697A EP 10724697 A EP10724697 A EP 10724697A EP 2435427 A1 EP2435427 A1 EP 2435427A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mmol
phenyl
compound
esipos
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10724697A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Heimbach
Susanne Röhrig
Yolanda Cancho Grande
Eckhard Bender
Katja Zimmermann
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Kersten Matthias Gericke
Mario Jeske
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP2435427A1 publication Critical patent/EP2435427A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to novel substituted piperidines, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and tumor diseases.
  • Platelets are a major factor in both hemostasis and thromboembolic disorders. Particularly in the arterial system, platelets are of central importance in the complex interaction between blood components and the vessel wall. Adverse platelet activation can lead to thromboembolic disease and thrombotic complications with life-threatening conditions by the formation of platelet-rich thrombi.
  • thrombin blood coagulation protease thrombin, which is formed on injured blood vessel walls and, in addition to fibrin formation, activates platelets, endothelial cells and mesenchymal cells (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057-1068 ).
  • thrombin inhibitors inhibit platelet aggregation or the formation of platelet-rich thrombi.
  • arterial thrombosis can be successfully prevented or treated with inhibitors of platelet function as well as thrombin inhibitors (Bhatt DL, Topol EJ, Nat., Rev. Drug Discov., 2003, 2, 15-28).
  • platelet thrombin antagonists are highly likely to reduce the formation of thrombi and the onset of clinical consequences such as myocardial infarction and stroke.
  • Further cellular thrombin effects e.g. vascular endothelial and smooth muscle cells, leukocytes and fibroblasts may be responsible for inflammatory and proliferative disorders.
  • thrombin The cellular effects of thrombin are mediated, at least in part, via a family of G protein-coupled receptors (PARs) whose prototype is the PAR-1 receptor.
  • PAR-I is activated by binding of thrombin and proteolytic cleavage of its extracellular N-terminus. Proteolysis reveals a new N-terminus with the amino acid sequence SFLLRN ..., which acts as an agonist ("tethered ligand") for intramolecular receptor activation and transmission of intracellular signals.
  • Peptides derived from the tethered ligand sequence can be used as agonists of the receptor
  • Other proteases are also capable of activating PAR-I, including, for example, plasmin, factor VIIa, factor Xa, trypsin, activated protein C (aPC), tryptase, cathepsin G, proteinase 3 , Granzyme A, elastase and matrix metalloprotease 1 (MMP-I).
  • MMP-I matrix metalloprotease 1
  • a blockade of the PAR-I should lead to the inhibition of platelet activation without reducing the coagulation ability of the blood (anticoagulation).
  • Antibodies and other selective PAR-1 antagonists inhibit thrombin-induced aggregation of platelets in vitro at low to medium thrombin concentrations
  • PAR-4 Another thrombin receptor of potential importance for the pathophysiology of thrombotic processes, PAR-4, has been identified on human and animal platelets. In experimental thromboses on animals with a human-like PAR expression pattern, PAR-1 antagonists reduce the formation of platelet-rich thrombi
  • thrombin mediated by the receptor PAR-I have implications for disease progression during and after coronary artery bypass grafting (CABG) as well as other operations, and in particular extracorporeal circulation (eg, heart-lung machine) operations.
  • CABG coronary artery bypass grafting
  • extracorporeal circulation eg, heart-lung machine
  • bleeding complications may occur due to pre- or intraoperative medication with anticoagulant and / or platelet-inhibiting substances.
  • a medication with clopidogrel must be paused several days before a CABG.
  • disseminated intravascular coagulation or consumption coagulopathy DIC
  • restenosis of the applied venous or arterial bypasses often occurs due to thrombosis, intimal fibrosis, arteriosclerosis, angina pectoris, myocardial infarction, heart failure, arrhythmias, transient ischemic attack (TIA) and / or stroke.
  • the receptor PAR-I is also expressed in humans on other cells, including, for example, endothelial cells, vascular smooth muscle cells and tumor cells. Malignant tumors (cancer) have a high incidence and are generally associated with high mortality rates connected. Current therapies achieve full remission in only a fraction of patients and are typically associated with severe side effects. Therefore, there is a high demand for more effective and safer therapies.
  • the PAR-I receptor contributes to the development, growth, invasiveness and metastasis of cancer.
  • PAR-1 expressed on endothelial cells mediates signals that result in vascular growth ("angiogenesis”), a process that is essential for facilitating tumor growth beyond about 1 mm 3.
  • Angiogenesis also contributes to the onset or exacerbation of other diseases, among them for example hematopoietic cancers, the blindness leading to macular degeneration and diabetic retinopathy, inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and colitis.
  • Sepsis (or septicemia) is a common high mortality disease.
  • Initial symptoms of sepsis are typically nonspecific (e.g., fever, reduced general condition), but in the further course, generalized activation of the coagulation system ("disseminated intravascular coagulation” or “consumption coagulopathy” (DIC)) may occur with microthrombosis in various organs and secondary bleeding complications.
  • DIC may also occur independently of sepsis, e.g. in the context of operations or tumors.
  • the therapy of sepsis consists on the one hand in the consequent elimination of the infectious cause, e.g. by operative herdsan ist and antibiosis. On the other hand, it consists in the temporary intensive medical support of the impaired organ systems. Therapies of the various stages of this disease are e.g. in the following publication (Dellinger et al., Crit. Care Med. 2004, 32, 858-873). There are no proven effective therapies for DICs.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel PAR-I antagonists for the treatment of diseases such.
  • diseases such as cardiovascular diseases and thromboembolic diseases, as well as tumor diseases in humans and animals to provide.
  • WO 2006/012226, WO 2006/020598, WO 2007/038138, WO 2007/130898, WO 2007/101270 and US 2006/0004049 describe structurally similar piperidines as 11- ⁇ -HSD1 inhibitors for the treatment of, inter alia, diabetes, thromboembolic disorders and stroke ,
  • the invention relates to compounds of the formula - A -
  • A is an oxygen atom or -NR 4 -
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 2 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle
  • heterocycle may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 1 is phenyl
  • phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy,
  • Trifluoromethoxy monofluoromethylsulfanyl, difluoromethylsulfanyl, trifluoromethylsulfanyl, methylsulfonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • R 2 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3
  • Substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, monofluoromethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, trifluoromethylsulphanyl, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 6 - alkylamino and phenyl,
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen and trifluoromethyl,
  • Q -C 6 - alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, trifluoromethyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylsulfonyl, C 3 - C 6 cycloalkyl and phenyl,
  • cycloalkyl and phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Ci-C 4 -AllCyI and Ci-C 4 alkoxy .
  • Ci-C 6 alkoxy for CC ö alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkylamino, C 3 -C 7 cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, C 3 -C 7- Cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -
  • Cycloalkylamino 4- to 7-membered heterocyclylamino, phenylamino or 5- or 6-membered heteroarylamino,
  • alkyl, C 2 -C 6 alkoxy and alkylamino may be substituted with one substituent selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, 4- to 6-membered
  • cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl, heteroaryl, cycloalkyloxy, cycloalkylamino, heterocyclylamino, phenylamino and heteroarylamino may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of
  • alkyl may be substituted with a hydroxy substituent, and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) below and the salts, solvates and solvates of the salts thereof and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the of formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylsulfonyl are a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-butyl. hexyl.
  • Alkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N- methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • C 1 -C 4 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl- N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl is, for example, a Monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino carbonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is exemplary and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having usually 3 to 7, preferably 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkyloxy is a monocyclic cycloalkyloxy group having usually 3 to 7, preferably 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyloxy may be mentioned cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy.
  • Cycloalkylamino is a monocyclic cycloalkylamino group with usually 3 to 7 ,. preferably 3 or 4 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkylamino may be mentioned cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino and cyclohexylamino.
  • Heterocyclyl is a monocyclic or bicyclic heterocyclic radical having 4 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- Oxide can form.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Heterocyclylamino is a monocyclic or bicyclic, heterocyclic Heterocyclylamino radical having 4 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom also Can form N- oxide.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having usually 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl , Thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl.
  • Heteroarylamino is an aromatic, monocyclic heteroarylamino radical having usually 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienylamino, furylamino , Pyrrolylamino, thiazolylamino, oxazolylamino, isoxazolylamino, oxadiazolylamino, pyrazolylamino, imidazolylamino, pyridylamino, pyrimidylamino, pyridazinylamino, pyrazinylamino.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • A is an oxygen atom or -NR 4 -
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 2 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle
  • heterocycle may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C -alkylamino,
  • R 1 is phenyl
  • phenyl is substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
  • R 2 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocyclyl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • Ci-C ⁇ -alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, trifluoromethyl, methoxy and ethoxy,
  • R 3 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkylamino, 4- to 7- is a membered heterocyclylamino, phenylamino or 5- or 6-membered heteroarylamino,
  • cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl, heteroaryl, cycloalkyloxy, cycloalkylamino, heterocyclylamino, phenylamino and heteroarylamino may be substituted with 1 to 3
  • A is an oxygen atom or -NR 4 -
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl,
  • azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl may be substituted by 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy,
  • R 1 is phenyl
  • phenyl is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl and methoxy,
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methylprop-1-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or oxetan-3-yl,
  • cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy and ethoxy,
  • methyl and ethyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, trifluoromethyl, methoxy and ethoxy,
  • R 3 is morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, 1-oxidothiomorpholin-4-yl, 1,1-dioxothiomorpholin-4-yl, 3-hydroxyazetidinyl-1-yl, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl, 4 Cyanopiperidin-1-yl or 4-hydroxypiperidin-1-yl,
  • A is an oxygen atom or -NR 4 -
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl,
  • azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl may be substituted by a hydroxy substituent
  • R 1 is phenyl
  • phenyl is substituted by a substituent selected from the group trifluoromethyl, trifluoromethoxy and ethyl,
  • R 2 is methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or oxetan-3-yl,
  • cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • ethyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy and methoxy,
  • R 3 is morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl or 4-hydroxypiperidin-1-yl,
  • A is an oxygen atom
  • R 1 is phenyl
  • phenyl is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trifluoromethoxy and ethyl,
  • R 2 is methyl, ethyl or isopropyl
  • R 3 is 1-oxidothiomorpholin-4-yl, 1,1-dioxothiomethyl-4-yl, 3-hydroxyazetidinyl-1-yl, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl or 4-hydroxypiperidin-1-yl,
  • A is an oxygen atom
  • R 1 is phenyl
  • phenyl is substituted with a substituent in the para position to the point of attachment to the piperidine ring, selected from the group consisting of trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trifluoromethoxy and ethyl,
  • phenyl may additionally carry a substituent fluorine in meta or ortho position to the point of attachment to the piperidine ring,
  • R 2 is methyl, ethyl or isopropyl
  • ethyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and ethoxy,
  • R 3 is 1-oxidothiomorpholin-4-yl, 1,1-dioxothiomorpholin-4-yl, 3-hydroxyazetidinyl-1-yl, 3-hydroxypyrrolidin-1-yl or 4-hydroxypiperidin-1-yl,
  • A is an oxygen atom
  • R 1 is phenyl
  • phenyl is substituted with a substituent in the para position to the point of attachment to the piperidine ring, selected from the group consisting of trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and trifluoromethoxy,
  • R 2 is ethyl
  • R 3 is 1 -Oxidothiomorpholin-4-yl or l, l-Dioxidothiomo ⁇ holin-4-yl,
  • A is -NR 4 -
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidine-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidine-1-yl,
  • azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl may be substituted with a hydroxy substituent.
  • R 1 is phenyl
  • phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, monofluoromethylsulfanyl , Difluormethylsulfanyl, Trifiuormethylsulfanyl, methylsulfonyl, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and Ci-C4 alkoxycarbonyl.
  • R 1 is phenyl, where phenyl is substituted by 1 to 3 substituents, independently of one another, selected from the group consisting of trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -G t -alkoxy and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl.
  • R 1 is phenyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl and methoxy.
  • R 1 is phenyl, where phenyl is substituted by a substituent in the para position to the point of attachment to the piperidine ring, selected from the group consisting of trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl , Trifluoromethoxy and ethyl.
  • R 1 is phenyl, where phenyl is substituted by a substituent in the para position to the point of attachment to the piperidine ring, selected from the group consisting of trifluoromethyl, trifluoromethoxy and ethyl.
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methylprop-1-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or oxetan-3-yl,
  • cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy and ethoxy,
  • R 2 is methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or oxetane-3-yl,
  • cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • ethyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy and methoxy.
  • R 2 is methyl, ethyl or isopropyl, where ethyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and ethoxy.
  • R 3 is morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, 1,1-dioxothiomorpholin-4-yl, 3-hydroxyazetidinyl-1-yl, 3
  • radical definitions given are, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, also replaced by radical definitions of other combinations.
  • the invention furthermore relates to a process for preparing the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where either
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • a and R 2 have the abovementioned meaning
  • a and R 2 have the abovementioned meaning, or [C] compounds of the formula
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning, with 0.8 to 1.1 equivalents / weta-chloroperbenzoic acid to compounds of the formula
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 3 has the abovementioned meaning
  • X 1 is halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy or 4-nitrophenoxy,
  • R 3 has the abovementioned meaning
  • the compounds of the formulas (Ia), (Ib) and (Ic) are a subset of the compounds of the formula (I).
  • reaction according to process [A] takes place in the event that A is an oxygen atom, generally in inert solvents, if appropriate in the presence of molecular sieve, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 100 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, preference is given to dioxane.
  • Bases are, for example, phosphazene P 4 base, or alkoxides such as sodium methoxide or sodium ethoxide, or other bases such as sodium hydride, phosphazene P 4 base is preferred.
  • reaction according to process [A] is carried out in the case that A is -NR 4 -, generally in inert solvents, optionally with an excess of the compound of formula (IH) to the compound of formula (II), optionally in one Microwave, preferably in a temperature range of 50 0 C to 200 0 C at atmospheric pressure to 5 bar.
  • Inert solvents are, for example, alcohols, such as ethanol or methanol, or other solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, preference is given to ethanol.
  • the compounds of the formula (Iu) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydration reagent, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Preference is given to dimethylformamide or a mixture of dioxane and dimethylformamide.
  • Carbodiimides such as N, N-diethyl, NN'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) are suitable as dehydrating reagents.
  • N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene PS-carbodiimide
  • carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2- tert Butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphorylchlorid or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-te
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with HATU in the presence of diisopropylethylamine or, alternatively, only with carbonyldiimidazole.
  • the compounds of formula (V) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at normal pressure.
  • Meta-chloroperbenzoic acid is preferably used in an amount of 0.9 to 1.0 equivalent.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane. Preference is given to methylene chloride.
  • reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Meto-chloroperbenzoic acid is preferably used in an amount of 2.3 to 2.6 equivalents, more preferably in an amount of 2.5 equivalents.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane. Preference is given to methylene chloride.
  • reaction according to process [E] is carried out when X 1 is halogen, generally in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, pyridine, dioxane or dimethylformamide, preference is given to methylene chloride.
  • bases are triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine; triethylamine or diisopropylethylamine is preferred.
  • reaction according to process [E] is carried out when X 1 is hydroxy, generally in inert solvents, in the presence of a dehydration reagent, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • Suitable dehydrating reagents here are, for example, carbodiimides, such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC ), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2 tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline,
  • bases are alkali metal carbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt.
  • reaction according to process [E] takes place when X 1 is 4-nitrophenoxy, generally in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate in a microwave, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. under atmospheric pressure up to 5 bar.
  • Inert solvents are, for example, N-methylpyrrolidone, dioxane or dimethylformamide, preference is given to N-methylpyrrolidone.
  • bases are triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine; triethylamine or diisopropylethylamine is preferred.
  • the compounds of formula (IX) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the reaction of the first stage according to process [F] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, methylene chloride is preferred.
  • Bases include, for example, organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is triethylamine.
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is triethylamine.
  • the reaction of the second stage according to method [F] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from 50 0 C to 200 ° C at normal pressure to 5 bar.
  • Inert solvents are, for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, preference is given to dimethylformamide.
  • alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate
  • Potassium carbonate is preferred Potassium carbonate.
  • the compounds of formula (XVI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvents under normal pressure.
  • the compounds of formula (VI) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (IV) with hydroxyguanidine hemisulfate hemihydrate.
  • reaction is carried out as described for process [B], if appropriate in the presence of molecular sieve.
  • the condensation is carried out with PYBOP in the presence of diisopropylethylamine and molecular sieve.
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 5 is methyl or ethyl
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane, alcohols, such as methanol or ethanol,
  • Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or
  • Tetrahydrofuran or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide,
  • Acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water preferred is methanol or methanol with one equivalent of water or a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably lithium hydroxide or potassium tert-butoxide.
  • R 3 has the abovementioned meaning
  • X 1 is halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy or 4-nitrophenoxy,
  • reaction is generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, pyridine, dioxane or dimethylformamide, preference is given to methylene chloride.
  • bases are triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine; triethylamine or diisopropylethylamine is preferred.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • dehydrating reagents examples include carbodiimides, such as N, N-diethyl, NN-dipropyl, N, N'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2- tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxy carbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic an
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate or organic bases
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate in a microwave, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. at atmospheric pressure to 5 bar.
  • Inert solvents are, for example, N-methylpyrrolidone, dioxane or dimethylformamide, preference is given to N-methylpyrrolidone.
  • bases are triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, preference is given to triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the compounds of formula (LX) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (VE) can be prepared by reacting compounds of formula (VIII) in the first step with 4-nitrophenyl chloroformate and in the second step with compounds of formula
  • R 3 has the meaning indicated above
  • the reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, methylene chloride is preferred.
  • Bases include, for example, organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is triethylamine.
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is triethylamine.
  • the reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, optionally in a microwave, preferably in a temperature range of 50 0 C to 200 0 C at atmospheric pressure to 5 bar.
  • Inert solvents are, for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, preference is given to dimethylformamide.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, preferably potassium carbonate.
  • the compounds of formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • R 1 and R 5 have the abovementioned meaning
  • the hydrogenation is generally carried out with a reducing agent in inert solvents, optionally with the addition of acid such as mineral acids and carboxylic acids, preferably acetic acid, preferably in a temperature range from room temperature to reflux Solvent and in a pressure range of atmospheric pressure to 100 bar, preferably at atmospheric pressure or at 50-80 bar.
  • acid such as mineral acids and carboxylic acids, preferably acetic acid, preferably in a temperature range from room temperature to reflux Solvent and in a pressure range of atmospheric pressure to 100 bar, preferably at atmospheric pressure or at 50-80 bar.
  • the reducing agent is preferably hydrogen with palladium on activated carbon, with rhodium on activated carbon, with ruthenium on activated carbon or mixed catalysts, or hydrogen with palladium on alumina or with rhodium on alumina, or hydrogen with palladium on activated carbon and platinum (IV) oxide is hydrogen with palladium on charcoal or rhodium on charcoal or hydrogen with palladium on charcoal and platinum (IV) oxide. Under pressure it is also possible to hydrogenate only with hydrogen and platinum (IV) oxide alone.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or concentrated acetic acid or methanol with the addition of concentrated hydrochloric acid, preferably methanol or ethanol or concentrated acetic acid or methanol with the addition of concentrated hydrochloric acid.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • concentrated acetic acid or methanol with the addition of concentrated hydrochloric acid preferably methanol or ethanol or concentrated acetic acid or methanol with the addition of concentrated hydrochloric acid.
  • R 5 has the abovementioned meaning
  • R 1 has the meaning indicated above
  • reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or other solvents, such as nitrobenzene, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidone. If desired, a little water is added to these solvents. Preference is given to toluene with water or a mixture of 1, 2-dimethoxyethane, dimethylformamide and water.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (0), palladium (II) acetate or bis (diphenylphosphinorrocenyl) palladium ( ⁇ ) chloride.
  • catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (0), palladium (II) acetate or bis (diphenylphosphinorrocenyl) palladium ( ⁇ ) chloride.
  • Additional Reagents' for example, potassium acetate, cesium, potassium or ⁇ atriumcarbonat, barium hydroxide, potassium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium fluoride or potassium phosphate, or mixtures of these, preferred are potassium fluoride or ⁇ atriumcarbonat, or a mixture of potassium fluoride and potassium carbonate.
  • R 1 has the meaning indicated above, in the first stage with compounds of formula (V) and in the second stage with an acid.
  • the first stage reaction is carried out as described for method [B].
  • the reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, preferably methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, preferably methylene chloride.
  • bases are trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane; trifluoroacetic acid is preferred.
  • the compounds of formula (XVII) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (VIH) in the first step with di-tert-butyl dicarboxylate and in the second step with a base.
  • the reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, methylene chloride is preferred.
  • bases are triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, preference is given to triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane, alcohols, such as methanol or ethanol,
  • Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or
  • Tetrahydrofuran or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide,
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably lithium hydroxide or potassium tert-butoxide.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum.
  • These are selective antagonists of the PAR-I receptor, which act in particular as platelet aggregation inhibitors, as inhibitors of endothelial cell activation, as inhibitors of smooth muscle cell proliferation and as an inhibitor of tumor growth.
  • platelet aggregation inhibitors act in particular as platelet aggregation inhibitors, as inhibitors of endothelial cell activation, as inhibitors of smooth muscle cell proliferation and as an inhibitor of tumor growth.
  • PAR-I antagonism coupled with simple handling of the medication is of great importance.
  • the PAR-I antagonists of the present invention show a long-lasting effect after a single oral administration, ie an effect that lasts at least 16 hours. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks, and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those who undergo cardioversion, further in patients with valvular disease or with intravascular bodies such.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such.
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, COPD, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease, autoimmune diseases, Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, COPD, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease,
  • the compounds of the invention for the inhibition of tumor growth and metastasis, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and Prevention and treatment of thromboembolic complications, such as venous thromboembolism, in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • Cancers include, but are not limited to, carcinomas (including breast cancer, hepatocellular carcinoma, liver cancer, colorectal cancer, colon cancer and melanoma), lymphomas (e.g.
  • Hodgkin's lymphoma and mycosis fungoides Hodgkin's lymphoma and mycosis fungoides), leukemia, sarcoma, mesothelioma, brain cancer
  • gliomas e.g., gliomas
  • germinomas e.g., testicular and ovarian cancers
  • choriocarcinomas e.g., renal cancer
  • Pancreatic cancer thyroid cancer, head and neck cancer, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer, gastric cancer and multiple myeloma.
  • angiogenesis vascular growth
  • pulmonary diseases eg pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, especially pulmonary arterial hypertension, diseases characterized by pulmonary vascular occlusions
  • arteriosclerosis plaque rupture, diabetic retinopathy and wet macular degeneration.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of sepsis.
  • Sepsis or septicemia is a common high mortality disease.
  • Initial symptoms of sepsis are typically nonspecific (eg, fever, reduced general condition), but in the further course, generalized activation of the coagulation system ("disseminated intravascular coagulation", or “consumption coagulopathy”, hereinafter referred to as "DIC") with microthrombosis in different ones may occur Organs and secondary bleeding complications.
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • any organ can be affected, most often occurs organdy function and failures in the lungs, the kidney, the cardiovascular system, the coagulation system, the central nervous system, endocrine glands and the liver.
  • Sepsis may be associated with Acute Respiratory Distress Syndrome (hereinafter referred to as ARDS) and ARDS may be independent of sepsis.
  • ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome
  • Septic shock refers to the onset of a blood pressure reduction that promotes further organ damage and worsens the condition Prognosis.
  • Pathogens can be bacteria (gram-negative and gram-positive), fungi, viruses and / or eukaryotes. Entry portal or primary infection can be eg pneumonia, urinary tract infection, peritonitis. The infection may or may not be associated with bacteremia.
  • Sepsis is defined as the presence of an infection and a "systemic inflammatory response syndrome" (hereafter referred to as "SIRS").
  • SIRS occurs in the context of infections, but also other conditions such as injuries, burns, shock, surgery, ischemia, pancreatitis, resuscitation or tumors.
  • ACCP / SCCM Consensus Conference Committee of 1992 the definition of the ACCP / SCCM Consensus Conference Committee of 1992 (Crit. Care Med., 1992, 20, 864-874)
  • the symptoms required for the diagnosis "SIRS” for diagnosis and measurement parameters are described (among others, changed body temperature, increased heart rate, breathing difficulties and altered blood count).
  • DIC and SIRS can occur as a result of sepsis, but also as a result of operations, tumors, burns or other injuries.
  • DIC causes massive activation of the coagulation system on the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or injured extravascular tissue. As a result, coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, including extracorporeal circuits, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo applied medical devices and devices or on biological samples containing platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention for coating medical instruments and implants, for example catheters, prostheses, stents or artificial heart valves.
  • the compounds according to the invention can be firmly bound to the surface or released over a certain period of time from a carrier coating into the immediate environment for local action.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Calcium channel blockers such as amlodipine besilate (such as Norvasc ®), felodipine, diltiazem, verapamil, nifedipine, nicardipine, nisoldipine, and bepridil;
  • Statins e.g. Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, and simvastatin;
  • Cholesterol absorption inhibitors e.g. Ezetimibe and AZD4121;
  • CETP Cholesteryl Ester Transfer Protein
  • Low molecular weight heparins e.g. Dalteparin Sodium, Ardeparin, Certoparin, Enoxaparin, Parnaparin, Tinzaparin, Reviparin and Nadroparin;
  • Antiarrhythmics e.g. Dofetilide, Ibutilide, Metoprolol, Metoprolol tartrate, Propranolol, Atenolol, Ajmaline, Disopyramide, Prajmaline, Procainamide, Quinidine, Sparteine, Aprindine, Lidocaine, Mexiletine, Tocamide, Encamid, Flecamide, Lorcamide, Moricin, Propafenone, Acebutolol, Pindolol, Amiodarone, Bretylium Tosylate, bunaftin, sotalol, adenosine, atropine and digoxin;
  • Alpha-adrenergic agonists eg doxazosin mesylate, terazosone and prazosin
  • Beta-adrenergic blocking agents eg carvedilol, propranolol, timolol, nadolol, atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol, betaxolol, acebutolol and bisoprolol;
  • Aldosterone antagonists e.g. Eplerenone and spironolactone
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors e.g. Moexipril, quinapril hydrochloride, ramipril, lisinopril, benazepril hydrochloride, enalapril, captopril, spirapril, perindopril, fosinopril, and trandolapril;
  • Angiotensin II receptor blockers e.g. Olmesartan-medoxomil, candesartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, losartan and eprosartan;
  • Endothelin antagonists e.g. Tezosentan, bosentan and sitaxsentan sodium;
  • Neutral endopeptidase inhibitors e.g. Candoxatril and ecadotril;
  • Phosphodiesterase inhibitors e.g. Milrinoone, theophylline, vinpocetine, EHNA (erythro-9- (2-hydroxy-3-nonyl) adenine), sildenafil, vardenafil and tadalafol;
  • Fibrinolytics e.g. Reteplase, alteplase and tenecteplase;
  • GP antililar antagonists e.g. Integrillin, abciximab and tirofiban;
  • Direct thrombin inhibitors e.g. AZD0837, argatroban, bivalirudin and dabigatran;
  • Indirect thrombin inhibitors e.g. Odiparcil
  • Direct and indirect factor Xa inhibitors e.g. Fondaparinux sodium, apixaban, razaxaban, rivaroxaban (BAY 59-7939), KFA-1982, DX-9065a, AVE3247, otamixaban (XRP0673), AVE6324, SAR377142, Idraparinux, SSR126517, DB-772d, DT-831J, YM-150 , 813893, LY517717 and DU-1766 .;
  • Direct and indirect factor Xa / IIa inhibitors e.g. Enoxaparin sodium, AVE5026, SSRI 28428, SSRI 28429 and BIBT-986 (Tanogitran);
  • Lipoprotein-associated phospholipase A2 (“LpPLA2”) modulators
  • Diuretics e.g. Chlorthalidone, ethacrynic acid, furosemide, amiloride, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, methylchtothiazide and benzothiazide;
  • Nitrates eg isosorbide-5-mononitrate
  • Thromboxane antagonists eg seratrodast, picotamide and ramatroban;
  • Platelet aggregation inhibitors e.g. Clopidogrel, tiklopidine, cilostazol, aspirin, abciximab, limaprost, eptifibatide and CT-50547;
  • Cyclooxygenase inhibitors e.g. Meloxicam, rofecoxib and celecoxib;
  • B-type Natriuretic Peptides e.g. Nesiritide and Ularitide;
  • NVIFGF modulators e.g. XRP0038;
  • HTIB / 5-HT2A antagonists e.g. SL65.0472;
  • Guanylate cyclase activators e.g. Ataciguat (HMR1766), HMR1069, riociguat and cinaciguat;
  • e-NOS transcriptional enhancers e.g. AVE9488 and AVE3085;
  • Anti-atherogenic substances e.g. AGI-1067:
  • CPU inhibitors e.g. AZD9684;
  • Renin inhibitors e.g. Aliskirin and VNP489;
  • Inhibitors of adenosine diphosphate-induced platelet aggregation e.g. Clopidogrel, tiklopidine, prasugrel, AZD6140, ticagrelor and elinogrel;
  • NHE-I inhibitors e.g. AVE4454 and AVE4890.
  • Antibiotic Therapy Various antibiotics or antifungal drug combinations may be considered, either as a calculated therapy (prior to the presence of the microbial condition) or as a specific therapy; Fluid therapy, eg, crystalloids or colloidal fluids; Vasopressors, eg norepinephrine, dopamine or vasopressin; Inotropic therapy, eg dobutamine; Corticosteroids, eg hydrocortisone, or fludrocortisone; recombinant human activated protein C, Xigris; Blood products, for example erythrocyte concentrates, platelet concentrates, erythropietin or fresh frozen plasma; Mechanical ventilation in sepsis-induced Acute Lung Injury (ALI) and Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), eg, permissive hypercapnia, lower tidal volumes; Sedation: eg diazepam, lorazepam, midazolam or propofol.
  • Fluid therapy
  • Opioids eg fentanyl, hydromorphone, morphine, meperidine or remifentanil.
  • NSAIDs eg ketorolac, ibuprofen or acetaminophen.
  • Neuromuscular blockade eg pancuronium; Glucose control, eg insulin, glucose; Renal replacement therapy, eg continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • Anticoagulants eg for thrombosis prophylaxis or in kidney replacement procedures, eg unfractionated heparins, low molecular weight heparins, heparinoids, hirudin, bivalirudin or argatroban; Bicarbonate treatment; Stress ulcer prophylaxis, eg H2 receptor inhibitors, antacids
  • Drugs in proliferative disorders uracil, chlormethine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, pipobroman, triethylenemelamine, triethylenethiophosphoramine, busulfan, carmustine, lomustine, streptozocin, dacarbazine, methotrexate, 5-fluorouracil, floxuridine, cytarabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine , Fludarabine phosphate, pentostatines, vinblastine, vincristine, vindesine, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, paclitaxel, mithramycin, deoxycoformycin, mitomycin C, L-asparaginase, interferons, etoposide, teniposide 17.alpha.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing platelets, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved
  • Such as tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method IA Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B ⁇ 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method IB Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ , 30mm x 3.0mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2B Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ , 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 1.5 min 10% A ⁇ 2.2 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3B Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 4B Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2 min 65% A ⁇ 4.5 min 5% A ⁇ 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 5B Instrument: Micromass Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 3.0 min 10% A ⁇ 4.0 min 10% A ⁇ 4.01 min 100% A ⁇ 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 6B Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - ⁇ 1.2 min 5% A ⁇ 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 7B Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm.
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 208-400 nm.
  • Method 8B Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo HyPURITY Aquastar 3 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 0.2 min 100% A ⁇ 2.9 min 30% A ⁇ 3.1 min 10% A ⁇ 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 9B Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 1.2 min 5% A ⁇ 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method IQB Device Type MS: Waters ZQ; Device Type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 3.0 min 10% A ⁇ 4.0 min 10% A, oven: 55 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method IC Phase: Xbrdge Cl 8, 5 ⁇ m OBD 19 mm ⁇ 150 mm, eluent: acetonitrile / 0.1% ammonia solution 55:45; Flow: 25 ml / min, temperature: 28 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method ID Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m 250 mm x 20 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane 75:25; Flow: 12 ml / min; Temperature: 45 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 2D Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m 250 mm x 20 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane 75:25; Flow: 15 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 220 nm.
  • Method 3D Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m 250 mm x 20 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane 70:30; Flow: 15 ml / min; Temperature: 45 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 4P Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m 250 mm x 20 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane 75:25; Flow: 15 ml / min; Temperature: 45 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 5D Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m, 250 mm ⁇ 20 mm, eluent: acetonitrile / methanol 70:30; Flow: 15 ml / min, temperature: 40 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 6D Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m, 250 mm x 20 mm, eluent: acetonitrile / methanol 75:25; Flow: 15 ml / min, temperature: 40 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 7D Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m, 250 mm ⁇ 20 mm, eluent: acetonitrile / methanol 70:30; Flow: 15 ml / min, temperature: 35 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 8D Phase: Daicel Chiralpak LA, 5 ⁇ m, 250 mm ⁇ 20 mm, eluent: acetonitrile / methanol 70:30; Flow: 15 ml / min, temperature: 30 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 9D Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m, 250 mm ⁇ 20 mm, eluent: acetonitrile / methanol 50:50; Flow: 25 ml / min, temperature: 25 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method HD Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m, 250 mm ⁇ 20 mm, eluent: acetonitrile / methanol / tert-butyl methyl ether 25:25:50; Flow: 25 ml / min, temperature: 30 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method IE Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane: 75:25 + 0.2% trifluoroacetic acid + 1% water; Flow: 1 ml / min; Temperature: 45 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 2E Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm; Eluent: ethanol / iso-hexane: 75:25 + 0.2% trifluoroacetic acid + 1% water; Flow: 1 ml / min; Temperature: 45 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 3E Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane: 75:25 + 0.2% trifluoroacetic acid + 1% water; Flow: 1 ml / min; Temperature: 40 ° C .; UV detection: 220 nm.
  • Method 4E Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane: 70:30 + 0.2% trifluoroacetic acid + 1% water; Flow: 1 ml / min; Temperature: 45 ° C; UV detection: 220 ran.
  • Method 5E Phase: Daicel Chiralpak AS-H, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane: 75:25 + 0.2% trifluoroacetic acid + 1% water; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 45 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 6E Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm; Eluent: isopropanol / iso-hexane: 75:25; Flow: 1 ml / min; Temperature: 45 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 7E Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm, eluent: acetonitrile / methanol 70:30; Flow: 1 ml / min, temperature: 40 ° C .; UV detection: 220 nm.
  • Method 8E Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm, eluent: acetonitrile / methanol 75:25; Flow: 1 ml / min, temperature: 25 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 9E Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm, eluent: acetonitrile / methanol 70:30; Flow: 1 ml / min, temperature: 25 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method HE Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm, eluent: acetonitrile / methanol 80:20; Flow: 1 ml / min, temperature: 25 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 12E Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 ⁇ m 250 mm x 4.6 mm, eluent: acetonitrile / methanol / fer ⁇ -butyl methyl ether 25:25:50; Flow: 1 ml / min, temperature: 30 ° C .; UV detection: 220 nm.
  • Method IF Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (3 min hold).
  • the microwave reactor used was a single-mode Emrys Optimizer device. starting compounds
  • a solution of pyridine in concentrated acetic acid (about 35 ml / mmol) is hydrogenated in a flow-through hydrogenation apparatus ("H-Cube” from ThalesNano, Budapest, Hungary) under a hydrogen atmosphere (conditions: 10% P ⁇ VC catalyst, "controlled”). Mode, 60 bar, 0.5 ml / min, 85 ° C). After removal of the solvent on a rotary evaporator, the corresponding crude product is obtained, which is optionally purified by preparative HPLC.
  • the reaction mixture was stirred for several hours until substantially complete reaction under 100 0 C.
  • the mixture was filtered through Celite and water added. After addition of ethyl acetate and phase separation, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the crude product is Chromatography (silica gel 60, eluent: cyclohexane / ethyl acetate 3: 1). This gave 18.22 g of crude product in 73% purity (LC-MS), which was reacted without further purification operations.
  • the carboxylic acid is dissolved in dioxane / dimethylformamide (3: 1, 1 ml / mmol) and heated to 60.degree. After addition of NN-carbonyldiimidazole (1.5 eq.), Dissolved in dioxane /
  • Dimethylformamide (4: 1, 1.6 ml / mmol), is stirred at 60 0 C for 3 h. After cooling to RT, the alkyl-N-hydroxyimidocarbamate (1.5 eq) dissolved in dioxane / dimethylformamide 1: 1, added dropwise and stirred overnight at 40 0 C. Thereafter, the dioxane is removed in vacuo.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und von Tumorerkrankungen.

Description

Substituierte Piperidine
Die Erfindung betrifft neue substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und von Tumorerkrankungen.
Thrombozyten (Blutplättchen) sind ein wesentlicher Faktor sowohl in der physiologischen Blutstillung (Hämostase) als auch bei thromboembolischen Erkrankungen. Insbesondere im arteriellen System kommt Thrombozyten eine zentrale Bedeutung in der komplexen Interaktion zwischen Blutkomponenten und Gefäßwand zu. Unerwünschte Thrombozytenaktivierung kann durch Bildung plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen fuhren.
Einer der potentesten Plättchenaktivatoren ist die Blutgerinnungsprotease Thrombin, die an verletzten Blutgefäßwänden gebildet wird und neben der Fibrinbildung zur Aktivierung von Thrombozyten, Endothelzellen und mesenchymalen Zellen führt (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057-1068). An Thrombozyten in vitro und in Tiermodellen hemmen Thrombin-Inhibitoren die Plättchenaggregation bzw. die Bildung plättchenreicher Thromben. Beim Menschen können arterielle Thrombosen erfolgreich mit Inhibitoren der Thrombozytenfunktion sowie Thrombin-Inhibitoren verhindert oder behandelt werden (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 15-28). Deshalb besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Antagonisten der Thrombinwirkung auf Blutplättchen die Bildung von Thromben und das Auftreten von klinischen Folgen wie Herzinfarkt und Schlaganfall vermindern. Weitere zelluläre Thrombinwirkungen, z.B. auf Gefäßendothel- und -glattmuskelzellen, Leukozyten und Fibroblasten, sind möglicherweise für entzündliche und proliferative Erkrankungen verantwortlich.
Die zellulären Effekte von Thrombin werden zumindest teilweise über eine Familie G-Protein- gekoppelter Rezeptoren (Protease Activated Receptors, PARs) vermittelt, deren Prototyp der PAR- 1 -Rezeptor darstellt. PAR-I wird durch Bindung von Thrombin und proteolytische Spaltung seines extrazellulär liegenden N-Terminus aktiviert. Durch die Proteolyse wird ein neuer N-Terminus mit der Aminosäurensequenz SFLLRN... freigelegt, der als Agonist („Tethered Ligand") zur intramolekularen Rezeptoraktivierung und Übertragung intrazellulärer Signale führt. Von der Tethered- Ligand Sequenz abgeleitete Peptide können als Agonisten des Rezeptors eingesetzt werden und fuhren auf Thrombozyten zur Aktivierung und Aggregation. Andere Proteasen sind ebenfalls in der Lage, PAR-I zu aktivieren, hierunter z.B. Plasmin, Faktor VIIa, Faktor Xa, Trypsin, aktiviertes Protein C (aPC), Tryptase, Cathepsin G, Proteinase 3, Granzyme A, Elastase und Matrixmetalloprotease 1 (MMP-I). Im Gegensatz zur Inhibition der Proteaseaktivität von Thrombin mit direkten Thrombin-Inhibitoren sollte eine Blockade des PAR-I zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung ohne Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes (Antikoagulation) führen.
Antikörper und andere selektive PAR-I -Antagonisten hemmen die Thrombin-induzierte Aggregation von Thrombozyten in vitro bei niedrigen bis mittleren Thrombinkonzentrationen
(Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 103,
879-887). Ein weiterer Thrombinrezeptor mit möglicher Bedeutung für die Pathophysiologie thrombotischer Prozesse, PAR-4, wurde auf humanen und tierischen Thrombozyten identifiziert. In experimentellen Thrombosen an Tieren mit einem dem Menschen vergleichbaren PAR- Expressionsmuster reduzieren PAR-I -Antagonisten die Bildung plättchenreicher Thromben
(Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C,
Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihre plättchenfunktionshemmende Wirkung geprüft, in der Praxis haben sich aber nur wenige Plättchenfunktionshemmer bewährt. Es besteht daher ein Bedarf an Pharmazeutika, die spezifisch eine gesteigerte Plättchenreaktion hemmen ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen und damit das Risiko von thrombo- embolischen Komplikationen vermindern.
Effekte von Thrombin, die über den Rezeptor PAR-I vermittelt werden, haben Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf während und nach operativer koronarer Bypassanlage (CABG) sowie anderer Operationen und insbesondere Operationen mit extrakorporalem Kreislauf (z. B. Herz- Lungenmaschine). Im Verlauf der Operation kann es aufgrund der prä- oder intraoperativen Medikation mit gerinnungshemmenden und/oder plättchenhemmenden Substanzen zu Blutungskomplikationen kommen. Aus diesem Grunde muss beispielsweise eine Medikation mit Clopidogrel mehrere Tage vor einer CABG pausiert werden. Außerdem kann es wie erwähnt (z.B. aufgrund des ausgedehnten Kontaktes zwischen Blut und künstlichen Oberflächen bei Einsatz einer extrakorporalen Zirkulation oder bei Bluttransfusionen) zur Ausbildung einer disseminierten intravaskulären Gerinnung oder Verbrauchskoagulopathie (DIC) kommen, die sekundär zu Blutungskomplikationen führen kann. Im weiteren Verlauf kommt es häufig zur Restenose der angelegten venösen oder arteriellen Bypässe (bis hin zum Verschluß) aufgrund von Thrombose, Intimafibrose, Arteriosklerose, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Arrhythmien, transitorische ischämische Attacke (TIA) und/oder Schlaganfall.
Der Rezeptor PAR-I wird im Menschen auch auf anderen Zellen exprimiert, hierunter z.B. Endothelzellen, glatte Gefäßmuskelzellen und Tumorzellen. Bösartige Tumorerkrankungen (Krebs) haben eine hohe Inzidenz und sind im Allgemeinen mit einer hohen Sterblichkeit verbunden. Gegenwärtige Therapien erreichen nur in einem Bruchteil der Patienten eine Vollremission und sind typischerweise mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Daher besteht ein hoher Bedarf an effektiveren und sichereren Therapien. Der PAR-I -Rezeptor trägt zur Entstehung, dem Wachstum, der Invasivität und der Metastasierung von Krebs bei. Außerdem vermittelt auf Endothelzellen exprimiertes PAR-I Signale, die in Gefäßwachstum münden („Angiogenese"), ein Vorgang, der zur Ermöglichung von Tumorwachstum über ca. 1 mm3 hinaus unerläßlich ist. Angiogenese trägt auch zur Enstehung oder Verschlimmerung anderer Erkrankungen bei, hierunter z.B. hämatopoetische Krebserkrankungen, die zur Erblindung führende Makuladegeneration und diabetische Retinopathie, entzündliche Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Colitis.
Sepsis (oder Septikämie) ist eine häufige Erkrankung mit hoher Letalität. Anfängliche Symptome der Sepsis sind typischerweise unspezifisch (z.B. Fieber, reduziertes Allgemeinbefinden), im weiteren Verlauf kann es jedoch zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation" oder "Verbrauchskoagulopathie" (DIC)) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. DIC kann auch unabhängig von einer Sepsis auftreten, z.B. im Rahmen von Operationen oder bei Tumorerkrankungen.
Die Therapie der Sepsis besteht einerseits in der konsequenten Beseitigung der infektiösen Ursache, z.B. durch operative Herdsanierung und Antibiose. Andererseits besteht sie in der temporären intensivmedizinischen Unterstützung der beeinträchtigten Organsysteme. Therapien der verschiedenen Stadien dieser Erkrankung sind z.B. in folgender Publikation beschrieben (Dellinger et al., Crit. Care Med. 2004, 32, 858-873). Für die DIC existieren keine erwiesenermaßen effektive Therapien.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAR-I -Antagonisten zur Behandlung von Erkrankungen, wie z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und thromboembolischen Erkrankungen, sowie Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
WO 2006/012226, WO 2006/020598, WO 2007/038138, WO 2007/130898, WO 2007/101270 und US 2006/0004049 beschreiben strukturell ähnliche Piperidine als 11-ß HSDl Inhibitoren zur Behandlung von unter anderem Diabetes, thromboembolischen Erkrankungen und Schlaganfall.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel - A -
in welcher
A für ein Sauerstoffatom oder -NR4- steht,
wobei
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus,
worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Cyano, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethyl- sulfanyl, Methylsulfonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R2 für C]-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC6- Alkylamino und Phenyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Trifluormethyl,
und
wobei Q -C6- Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylsulfonyl, C3- C6-Cycloalkyl und Phenyl,
worin Cycloalkyl und Phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ci-C4-AIlCyI und Ci-C4-Alkoxy,
für C-Cö-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C3-C7-Cycloalkyloxy, C3-C7-
Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylamino, Phenylamino oder 5- oder 6- gliedriges Heteroarylamino steht,
wobei Alkyl, C2-C6-Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges
Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
und
wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylamino, Heterocyclylamino, Phenylamino und Heteroarylamino substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4- Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci -C6- Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl und Cyclopropyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin. AIs Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfϊndungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylsulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und N-tert-Butyl-N- methylamino. Ci-C4-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert-Butyl-N- methylaminocarbonyl. Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino- carbonylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkyloxy steht für eine monocyclische Cycloalkyloxygruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyloxy seien genannt Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
Cycloalkylamino steht für eine monocyclische Cycloalkylaminogruppe mit in der Regel 3 bis 7,. bevorzugt 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkylamino seien genannt Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino und Cyclohexylamino.
Heterocyclyl steht für einen monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl- Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetanyl, Azetidinyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, l,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-yl, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Moφholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Thiomoφholin-2-yl, Thiomoφholin-3-yl, Thiomoφholin-4-yl, 1 -Oxidothiomoφholin-4-yl, 1,1-Dioxidothiomoφholin- 4-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Heterocyclylamino steht für einen monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Heterocyclylamino-Rest mit 4 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N- Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetanylamino, Azetidinylamino, Pyrrolidin-2-yl-amino, Pyrrolidin-3-yl-amino, Tetrahydrofuranylamino, Tetrahydrothienylamino, Pyranylamino, Piperidin-2-yl-amino, Piperidin-3-yl-amino, Piperidin-4- yl-amino, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-yl-amino, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl-amino,
Thiopyranylamino, Morpholin-2-yl-amino, Moφholin-3-yl-amino, Thiomorpholin-2-yl-amino, Thiomorpholin-3 -yl-amino, Piperazin-2-yl-amino .
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
Heteroarylamino steht für einen aromatischen, monocyclischen Heteroarylamino-Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienylamino, Furylamino, Pyrrolylamino, Thiazolylamino, Oxazolylamino, Isoxazolylamino, Oxadiazolylamino, Pyrazolylamino, Imidazolylamino, Pyridylamino, Pyrimidylamino, Pyridazinylamino, Pyrazinylamino.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für ein Sauerstoffatom oder -NR4- steht,
wobei
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus,
worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-Q-Alkylamino,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4- Alkoxycarbonyl,
R2 für Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
und
wobei Ci-Cβ-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy,
R3 für C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C3-C7-Cycloalkyloxy, C3-C7-Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylamino, Phenylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylamino steht,
wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylamino, Heterocyclylamino, Phenylamino und Heteroarylamino substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy,
Dimethylamino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und Cyclopropyl,
worin Methyl und Ethyl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für ein Sauerstoffatom oder -NR4- steht,
wobei
R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
oder R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Azetidin- 1-yl, Pyrrolidin- 1-yl oder Piperidin-1-yl,
worin Azetidin-1-yl, Pyrrolidin- 1-yl und Piperidin-1-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe beste- hend aus Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl und Methoxy,
R2 für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Methylprop-l-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Oxetan-3-yl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
und
wobei Methyl und Ethyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy,
R3 für Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, l-Oxidothiomorpholin-4-yl, 1,1- Dioxidothiomorpholin-4-yl, 3-Hydroxyazetidiny-l-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-l-yl, 4- Cyanopiperidin-1 -yl oder 4-Hydroxypiperidin-l -yl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für ein Sauerstoffatom oder -NR4- steht,
wobei
R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
oder R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Azetidin- 1-yl, Pyrrolidin- 1-yl oder Piperidin-1-yl,
worin Azetidin-1-yl, Pyrrolidin- 1-yl und Piperidin-1-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxy,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Ethyl,
R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Oxetan-3-yl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
und
wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Trifluormethyl,
und
wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Methoxy,
R3 für Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl oder 4-Hydroxypiperidin-l-yl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für ein Sauerstoffatom steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Trifluormethoxy und Ethyl,
R2 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Ethoxy, R3 für l-Oxidothiomorpholin-4-yl, l,l-Dioxidothiomoφholin-4-yl, 3-Hydroxyazetidiny-l-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-l-yl oder 4-Hydroxypiperidin-l-yl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für ein Sauerstoffatom steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten in para-Position zur Verknüpfungsstelle an den Piperidinring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy und Ethyl,
und
wobei Phenyl zusätzlich einen Substituenten Fluor in meta- oder ortho-Position zur Verknüpfungsstelle an den Piperidinring tragen kann,
R2 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Ethoxy,
R3 für l-Oxidothiomorpholin-4-yl, l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl, 3-Hydroxyazetidiny-l-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-l-yl oder 4-Hydroxypiperidin-l-yl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für ein Sauerstoffatom steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten in para-Position zur Verknüpfungsstelle an den Piperidinring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Trifluormethoxy,
R2 für Ethyl steht,
wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy, R3 für 1 -Oxidothiomorpholin-4-yl oder l,l-Dioxidothiomoφholin-4-yl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher die Substituenten -R1 und 1,2,4- Oxadiazol-5-yl in cis-Position zueinander stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher das Kohlenstoffatom, an das R1 gebunden ist, eine S-Konfϊguration hat und das Kohlenstoffatom, an das das l,2,4-Oxadiazol-5-yl gebunden ist, ebenfalls eine S-Konfiguration hat.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für ein Sauerstoffatom steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -NR4- steht,
wobei
R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Azetidin- 1 -yl, Pyrrolidin- 1 -yl oder Piperidin- 1 -yl,
worin Azetidin-1-yl, Pyrrolidin- 1-yl und Piperidin- 1-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -NR4- steht, wobei R4 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für -NR4- steht, wobei R4 für Wasserstoff.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifiuormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifiuormethylsulfanyl, Methylsulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkoxycarbonyl. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-Gt-Alkoxy und C1-C4- Alkoxycarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl und Methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten in para-Position zur Verknüpfungsstelle an den Piperidinring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy und Ethyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten in para-Position zur Verknüpfungsstelle an den Piperidinring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Ethyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten Trifluormethyl in para-Position zur Verknüpfungsstelle an den Piperidinring.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten 2,2,2-Trifluorethyl in para-Position zur Verknüpfungsstelle an den Piperidinring.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Methylprop-l-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Oxetan-3-yl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
und
wobei Methyl und Ethyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Oxetan-3-yl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
und
wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Trifluormethyl,
und
wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Ethoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Ethyl steht, wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Morpholin-4-yl,
Thiomorpholin-4-yl, 1 -Oxidothiomorpholin-4-yl, l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl, 3-
Hydroxyazetidiny-1-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-l-yl, 4-Cyanopiperidin-l-yl oder 4- Hydroxypiperidin-1-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl, 3-Hydroxyazetidiny-l-yl, 3-
Hydroxypyrrolidin-1-yl, 4-Cyanopiperidin-l-yl oder 4-Hydroxypiperidin-l-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl oder 4-Hydroxypiperidin-l-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 1 -Oxidothiomorpholin-4-yl oder l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für l,l-Dioxidothiomorpholin-4- yl steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei entweder
[A] Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
H^.^R (in),
in welcher
A und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden
oder
[B] Verbindungen der Formel in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
in welcher
A und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden oder [C] Verbindungen der Formel
in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit 0.8 bis 1.1 Äquivalenten /weta-Chlorperbenzoesäure zu Verbindungen der Formel
in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden
oder
[D] Verbindungen der Formel (Ia) mit 2.0 bis 3.0 Äquivalenten meta-Chlorperbenzoesäure zu Verbindungen der Formel
in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden
oder
[E] Verbindungen der Formel
in welcher
A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
R3Λχl OX).
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy oder 4-Nitrophenoxy steht,
umgesetzt werden
oder
[F] Verbindungen der Formel (XV) in der ersten Stufe mit 4-Nitrophenylchloroformat und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel
R3- — H (XVI),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib) und (Ic) sind eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (I).
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt für den Fall, dass A für ein Sauerstoffatom steht, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Molsieb, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 1000C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Dioxan.
Basen sind beispielsweise Phosphazen P4-Base, oder Alkoholate wie Natriummethanolat oder Natriumethanolat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, bevorzugt ist Phosphazen P4-Base.
Wenn Alkoholate als Base verwendet werden, erfolgt die Umsetzung in dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt für den Fall, dass A für -NR4- steht, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls mit einem Überschuss der Verbindung der Formel (IH) zu der Verbindung der Formel (II), gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 500C bis 2000C bei Normaldruck bis 5 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Ethanol oder Methanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, bevorzugt ist Ethanol.
Die Verbindungen der Formel (Iu) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dioxan und Dimethylformamid.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol-l -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluroniurn- hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro- borat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)- phosphonium-Hexafluorophosphat (PYBOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU in Gegenwart von Diisopropylethylamin oder als Alternative nur mit Carbonyldiimidazol durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
meta-Chlorperbenzoesäure wird bevorzugt in einer Menge von 0.9 bis 1.0 Äquivalenten verwendet.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
meto-Chlorperbenzoesäure wird bevorzugt in einer Menge von 2.3 bis 2.6 Äquivalenten verwendet, besonders bevorzugt in einer Menge von 2.5 Äquivalenten. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt, wenn X1 für Halogen steht, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevorzugt ist Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt, wenn X1 für Hydroxy steht, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN'- Diethyl-, NN '-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetra-methyluronium- hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluroniumtetrafluoro- borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt, wenn X1 für 4-Νitrophenoxy steht, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 500C bis 2000C bei Normaldruck bis 5 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise N-Methylpyrrolidon, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist N-Methylpyrrolidon.
Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevorzugt ist Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [F] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Triethylamin.
Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [F] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 500C bis 200°C bei Normaldruck bis 5 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N- Methylpyrrolidon, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der Formel (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Hydrogenchlorid-Lösung und Natriumnitrit umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV) mit Hydroxyguanidin Hemisulfat Hemihydrat umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben, gegebenfalls in Gegenwart von Molsieb.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit PYBOP in Gegenwart von Diisopropylethylamin und Molsieb durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R5 für Methyl oder Ethyl steht,
mit einer Base umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol,
Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder
Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Methanol oder Methanol mit einem Äquivalent Wasser oder ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid oder Kalium-tert-butylat.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel
in welcher R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
R3XX, σxλ
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy oder 4-Nitrophenoxy steht,
umgesetzt werden.
Wenn X1 für Halogen steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevorzugt ist Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
Wenn X1 für Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN- Diethyl-, NN -Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N '- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonyl Verbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol-l -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium- hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)-l ,1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro- borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Wenn X1 für 4-Νitrophenoxy steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 500C bis 2000C bei Normaldruck bis 5 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise N-Methylpyrrolidon, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist N-Methylpyrrolidon.
Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevor- zugt ist Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
Die Verbindungen der Formel (LX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VE) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VIII) in der ersten Stufe mit 4-Νitrophenylchloroformat und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel
R3— H (X),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt werden. Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Triethylamin.
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 500C bis 2000C bei Normaldruck bis 5 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N- Methylpyrrolidon, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (VIH) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
hydriert werden.
Die Hydrierung erfolgt im Allgemeinen mit einem Reduktionsmittel in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Säure wie Mineralsäuren und Carbonsäuren, bevorzugt Essigsäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel und in einem Druckbereich von Normaldruck bis 100 bar, bevorzugt bei Normaldruck oder bei 50-80 bar.
Als Reduktionsmittel ist bevorzugt Wasserstoff mit Palladium auf Aktivkohle, mit Rhodium auf Aktivkohle, mit Ruthenium auf Aktivkohle oder daraus gemischte Katalysatoren, oder Wasserstoff mit Palladium auf Aluminiumoxid oder mit Rhodium auf Aluminiumoxid, oder Wasserstoff mit Palladium auf Aktivkohle und Platin(IV)oxid, bevorzugt ist Wasserstoff mit Palladium auf Aktivkohle oder mit Rhodium auf Aktivkohle oder Wasserstoff mit Palladium auf Aktivkohle und Platin(IV)oxid. Unter Druck kann auch nur mit Wasserstoff und Platin(IV)oxid alleine hydriert werden.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, oder konzentrierte Essigsäure oder Methanol mit Zusatz von konzentrierter Salzsäure, bevorzugt ist Methanol oder Ethanol oder konzentrierte Essigsäure oder Methanol mit Zusatz von konzentrierter Salzsäure.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N- Methylpyrrolidon, gegebenenfalls wird diesen Lösungsmitteln etwas Wasser zugesetzt. Bevorzugt ist Toluol mit Wasser oder eine Mischung aus 1 ,2-Dimethoxyethan, Dimethylformamid und Wasser.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), Palladium(II)acetat oder Bis-(diphenylphosphan- ferrocenyl)-palladium-(π)-chlorid.
Zusatzreagenzien ' sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Νatriumcarbonat, Bariumhydroxid, Kalium-tert-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumfluorid oder Kaliumphosphat, oder Gemische aus diesen, bevorzugt sind Kaliumfluorid oder Νatriumcarbonat, oder eine Mischung aus Kaliumfluorid und Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der Formeln (XJT), (Xffl) und (XFV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (V) und in der zweiten Stufe mit einer Säure umgesetzt werden.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 600C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Trifiuoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Trifiuoressigsäure.
Die Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VIH) in der ersten Stufe mit Di-tert-butyldicarboxylat und in der zweiten Stufe mit einer Base umgesetzt werden.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevor- zugt ist Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol,
Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder
Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Methanol oder Methanol mit einem Äquivalent Wasser oder ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid oder Kalium-tert-butylat.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch folgendes Syntheseschema ver- deutlicht werden.
Schema:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um selektive Antagonisten des PAR-I -Rezeptors, die insbesondere als Thrombozytenaggregationshemmer, als Hemmer der Endothelzellaktivierung, als Hemmer der Glattmuskelzellproliferation und als Hemmer des Tumorwachstums wirken. Für einige der genannten Erkrankungen, z.B. Herz- Kreislauf-Erkrankungen mit hohem thromboembolischem Risiko, ist ein permanenter Schutz durch PAR-I Antagonismus bei gleichzeitig einfacher Handhabung der Medikation von großer Bedeutung. Die PAR-I Antagonisten der vorliegenden Erfindung zeigen eine lang andauernde Wirkung nach einmaliger oraler Applikation, d. h. eine Wirkung, die mindestens 16 Stunden anhält. Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall (Stroke) und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit intravasalen Körpern, wie z. B. künstlichen Herzklappen, Kathetern, intraaortale Ballongegenpulsation und Schrittmachersonden.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie z. B. Hämodialyse, Hämofϊltration, ventricular assist devices und Kunstherz, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, COPD, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung, Autoimmunerkrankungen, Morbus Crohn und Kolitis Ulzerosa.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krebs. Krebserkrankungen schließen unter anderem ein: Karzinome (hierunter Brustkrebs, hepatozelluläre karzinome, Lunkenkrebs, kolorektaler Krebs, Kolonkrebs und Melanome), Lympohome (z.B. Non-
Hodgkin-Lymphome und Mykosis fungoides), Leukämien, Sarkome, Mesotheliome, Hirnkrebs
(z.B. Gliome), Germinome (z.B. Hodenkrebs und Ovarialkrebs), Choriokarzinome, Nierenkrebs,
Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Endometrieum-Krebs, Zervix-Krebs, Blasenkrebs, Magenkrebs und multiples Myelom.
Außerdem vermittelt auf Endothelzellen exprimiertes PAR-I Signale, die in Gefäßwachstum münden („Angiogenese"), ein Vorgang, der zur Ermöglichung von Tumorwachstum über ca. 1 mm3 hinaus unerläßlich ist. Induktion der Angiogenese ist auch bei anderen Erkrankungen relevant, hierunter Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (z.B. rheumatoide Arthritis), bei Lungenerkrankungen (z.B. Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, insbesondere pulmonalarterielle Hypertonie, Erkrankungen, die durch Lungengefäßverschlüsse charakterisiert sind), Arteriosklerose, Plaqueruptur, diabetische Retinopathie und feuchte Makuladegeneration.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Sepsis geeignet. Sepsis (oder Septikämie) ist eine häufige Erkrankung mit hoher Letalität. Anfängliche Symptome der Sepsis sind typischerweise unspezifisch (z.B. Fieber, reduziertes Allgemeinbefinden), im weiteren Verlauf kann es jedoch zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann es zur Dysfunktion oder dem Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz-/Kreislaufversagen) bis hin zum Multiorganversagen kommen. Hiervon kann prinzipiell jedes Organ betroffen sein, am häufigsten tritt Organdysfunktion und -Versagen bei der Lunge, der Niere, dem Herz-Kreislaufsystem, dem Gerinnungssystem, dem zentralnervösen System, endokrinen Drüsen und der Leber auf. Eine Sepsis kann mit einem „Acute Respiratory Distress Syndrome" (nachfolgend als ARDS bezeichnet) einhergehen. Ein ARDS kann auch unabhängig von einer Sepsis auftreten. "Septischer Schock" bezeichnet das Auftreten einer behandlungspflichtigen Blutdruckerniedrigung, die eine weitere Organschädigung begünstigt und mit einer Verschlechterung der Prognose einhergeht. Krankheitserreger können Bakterien (gram-negativ und gram-positiv), Pilze, Viren und/oder Eukaryonten sein. Eintrittspforte bzw. Primärinfektion können z.B. Pneumonie, Harnwegsinfekt, Peritonitis sein. Die Infektion kann, muß aber nicht zwingend, mit einer Bakteriämie einhergehen.
Sepsis wird definiert als das Vorliegen einer Infektion und eines "systemic inflammatory response Syndrome" (nachfolgend mit "SIRS" bezeichnet). SIRS tritt im Rahmen von Infekten, aber auch von anderen Zuständen wie Verletzungen, Verbrennungen, Schock, Operationen, Ischämie, Pankreatitis, Reanimation oder Tumoren auf. Nach der Definition des ACCP/SCCM Consensus Conference Committee von 1992 (Crit. Care Med. 1992, 20, 864-874) werden die zur Diagnose "SIRS" erforderlichen Symptome zur Diagnose und Meßparameter beschrieben (u.a. veränderte Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz, Atemschwierigkeiten und verändertes Blutbild). In der späteren (2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference wurden die Kriterien im Wesentlichen beibehalten, in Details jedoch verfeinert (Levy et al., Crit. Care Med. 2003, 31, 1250-1256).
DIC und SIRS können im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten. Bei der DIC kommt es an der Oberfläche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder verletztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender
Organdysfunktion. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin, Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, einschließlich extrakorporaler Kreisläufe, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Beschichtung von medizinischen Instrumenten und Implantaten, z.B. Kathetern, Prothesen, Stents oder künstlichen Herzklappen. Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können dabei fest an die Oberfläche gebunden sein oder über einen bestimmten Zeitraum aus einer Trägerbeschichtung in die unmittelbare Umgebung zur lokalen Wirkung freigesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
Kalziumkanalblocker, z.B. Amlodipin Besilat (z.B. Norvasc®), Felodipin, Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin und Bepridil;
Iomerizin;
Statine, z.B. Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, und Simvastatin;
Cholesterinabsorption-Inhibitoren, z.B. Ezetimibe und AZD4121;
Cholesteryl Ester Transfer Protein ("CETP") Inhibitoren, z.B. Torcetrapib;
Niedrigmolekualre Heparine, z.B. Dalteparin Natrium, Ardeparin, Certoparin, Enoxaparin, Parnaparin, Tinzaparin, Reviparin und Nadroparin;
Weitere Antikoagulanzien, z.B. Warfarin, Marcumar, Fondaparinux;
Antiarrhythmika, z.B. Dofetilid, Ibutilid, Metoprolol, Metoprololtartrat, Propranolol, Atenolol, Ajmalin, Disopyramid, Prajmalin, Procainamid, Quinidin, Spartein, Aprindine, Lidocain, Mexiletin, Tocamid, Encamid, Flecamid, Lorcamid, Moricizin, Propafenon, Acebutolol, Pindolol, Amiodaron, Bretylium-Tosylat, Bunaftin, Sotalol, Adenosin, Atropin und Digoxin;
Alpha-adrenerge Agonisten, z.B. Doxazosin-Mesylat, Terazoson und Prazosin; Beta-adrenerge Blocker, z.B. Carvedilol, Propranolol, Timolol, Nadolol, Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol, Nebivolol, Betaxolol, Acebutolol und Bisoprolol;
Aldosteron-Antagonisten, z.B. Eplerenon und Spironolacton;
Angiotensin-converting-enzyme Inhbitoren ("ACE-Inhibitoren"), z.B. Moexipril, Quinapril- Hydrochlorid, Ramipril, Lisinopril, Benazepril-Hydrochlorid, Enalapril, Captopril, Spirapril, Perindopril, Fosinopril und Trandolapril,;
Angiotensin II Receptorblockers ("ARBs"), z.B. Olmesartan-Medoxomil, Candesartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Losartan und Eprosartan,;
Endothelinantagonisten, z.B. Tezosentan, Bosentan und Sitaxsentan-Natrium;
Neutral Endopeptidaseinhibitoren, z.B. Candoxatril und Ecadotril;
Phosphodiesteraseinhibitoren, z.B. Milrinoon, Theophyllin, Vinpocetin, EHNA (erythro-9-(2- hydroxy-3-nonyl)adenine), Sildenafil, Vardenafil und Tadalafϊl;
Fibrinolytika, z.B. Reteplase, Alteplase und Tenecteplase;
GP üb/lila- Antagonisten, z.B. Integrillin, Abciximab und Tirofiban;
Direkte Thrombininhibitoren, z.B. AZD0837, Argatroban, Bivalirudin und Dabigatran;
Indirekte Thrombininhibitoren, z.B. Odiparcil;
Direkte und indirekte Faktor Xa Inhibitoren, z.B. Fondaparinux-Natrium, Apixaban, Razaxaban, Rivaroxaban (BAY 59-7939), KFA-1982, DX-9065a, AVE3247, Otamixaban (XRP0673), AVE6324, SAR377142, Idraparinux, SSR126517, DB-772d, DT-831J, YM-150, 813893, LY517717 und DU-1766.;
Direkte und indirekte Faktor Xa/IIa Inhibitoren, z.B. Enoxaparin-Natrium, AVE5026, SSRl 28428, SSRl 28429 und BIBT-986 (Tanogitran);
Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 ("LpPLA2") Modulatoren;
Diuretika, z.B. Chlorthalidon, Etacrynsäure, Furosemid, Amilorid, Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Methylchtothiazid und Benzthiazid;
Nitrate, z.B. Isosorbide-5-Mononitrat; Thromboxan-Antagonisten, z.B. Seratrodast, Picotamid und Ramatroban;
Plättchenaggregations-Inhibitoren, z.B. Clopidogrel, Tiklopidin, Cilostazol, Aspirin, Abciximab, Limaprost, Eptifibatide und CT-50547;
Cyklooxygenase-Inhibitoren, z.B. Meloxicam, Rofecoxib und Celecoxib;
B-Typ Natriuretic Peptide, z.B. Nesiritid und Ularitide;
NVIFGF-Modulatoren, z.B. XRP0038;
HTlB/5-HT2A-Antagonisten, z.B. SL65.0472;
Guanylatcyclase- Aktivatoren, z.B. Ataciguat (HMRl 766), HMRl 069, Riociguat und Cinaciguat;
e-NOS Transkriptions-Enhancers, z.B. AVE9488 and AVE3085;
Anti-atherogene Substanzen, z.B. AGI-1067:
CPU-Inhibitoren, z.B. AZD9684;
Renininhibitoren, z.B. Aliskirin und VNP489;
Inhibitoren der Adenosindiphosphat-induzierten Plättchenaggregation, z.B. Clopidogrel, Tiklopidin, Prasugrel, AZD6140, Ticagrelor und Elinogrel;
NHE-I Inhibitoren, z.B. AVE4454 und AVE4890.
Antibiotische Therapie: Verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten-Kombinationen kommen in Frage, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie; Flüssigkeitstherapie, z.B. Kristalloide oder kolloidale Flüssigkeiten; Vasopressoren, z.B. Norepinephrine, Dopamine oder Vasopressin; Inotrope Therapie, z.B. Dobutamin; Kortikosteroide, z.B. Hydrokortison, oder Fludrokortison; rekombinantes humanes aktivierte Protein C, Xigris; Blutprodukte, z.B. Erythrozytenkonzentrate, Thrombozyten- konzentrate, Erythropietin oder Fresh Frozen Plasma; Maschinelle Beatmung bei sepsisinduziertem Acute Lung Injury (ALI) bzw. Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), z.B. Permissive Hyperkapnie, niedrigere Tidalvolumina; Sedierung: z.B. Diazepam, Lorazepam, Midazolam oder Propofol. Opioide: z.B. Fentanyl, Hydromorphon, Morphin, Meperidin oder Remifentanil. NSAIDs: z.B. Ketorolac, Ibuprofen oder Acetaminophen. Neuromuskuläre Blockade: z.B. Pancuronium; Glukose-Kontrolle, z.B. Insulin, Glukose; Nierenersatzverfahren, z.B. kontinuierliche veno-venöse-Hämofiltration oder intermittierende Hämodialyse. Dopamin niedrig-dosiert zur renalen Protektion; Antikoagulantien, z.B. zur Thromboseprophylaxe oder bei Nierenersatzverfahren, z.B. unfraktionierte Heparine, low molecular weight Heparine, Heparinoide, Hirudin, Bivalirudin oder Argatroban; Bikarbonat-Therapie; Streßulkusprophylaxe, z.B. H2-Rezeptorinhibitoren, Antazida
Medikamente bei proliferativen Erkrankungen: Urazil, Chlormethin, Cyklophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylenemelamin, Triethylenethiophosphoramin, Busulfan, Carmustine, Lomustine, Streptozocin, Dacarbazine, Methotrexate, 5- Fluorouracil, Floxuridine, Cytarabine, 6-Mercaptopurine, 6-Thioguanine, Fludarabine phosphate, Pentostatine, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel, Mithramycin, Deoxycoformycin, Mitomycin-C, L- Asparaginase, Interferons, Etoposide, Teniposide 17.alpha.- Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosterone, Prednisone, Fluoxymesterone, Dromostanolone propionate, Testolactone, Megestrolacetate, Tamoxifen, Methylprednisolone, Methyltestosterone, Prednisolone, Triamcinolone, Chlorotrianisene, Hydroxyprogesterone, Aminoglutethimide, Estranrustine, Medroxyprogesteroneacetate, Leuprolide, Flutamide, Toremifene, Goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hydroxyurea, Amsacrine, Procarbazine, Mitotane, Mitoxantrone, Levamisole, Navelbene, Anastrazole, Letrazole, Capecitabine, Reloxafine, Droloxafine, Hexamethylmelamine, Oxaliplatin (Eloxatin®), Iressa (gefmitib, Zdl839), XELODA® (capecitabine), Tarceva® (erlotinib), Azacitidine (5-Azacytidine; 5-AzaC), Temozolomide (Temodar®), Gemcitabine (e.g., GEMZAR® (gemcitabine HCl)), Vasostatin oder eine Kombination zweier oder mehrerer der oben genannten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapsem), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
ca. circa
CDI Carbonyldiimidazol d Tag(e), Dublett (bei NMR)
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) dd Doppeltes Dublett (bei NMR)
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
DPPA Diphenylphosphorazidat
DSC Disuccinimidylcarbonat
(L 1Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NN,N',N'-tetramethyluronium
Hexafluorphosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithiumdiisopropylamid m Multiple« (bei NMR) min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
PYBOP Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-
Hexafluorophosphat q Quartett (bei NMR)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
S Singulett (bei NMR) t Triplett (bei NMR)
THF Tetrahydrofuran HPLC-Methoden :
Methode IA: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS-Methoden:
Methode IB: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ, 30 mm x 3.0 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A — > 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2B: Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 1.5 min 10%A → 2.2 min 10%A; Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3B: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 3.0 min 5%A → 4.0 min 5%A → 4.01 min 90%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4B: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5B: Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 3.0 min 10%A → 4.0 min 10%A → 4.01 min 100%A → 5.00 min 100%A; Ofen: 500C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6B: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -→ 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Ofen: 500C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 7B: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 8B: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9B: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 1.2 min 5%A → 2.0 min 5%A; Ofen: 500C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode IQB: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A, Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Präparative Diastereomerentrennune:
Methode IC: Phase: Xbrdge Cl 8, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm, Eluent: Acetonitril/0.1% Ammoniaklösung 55:45; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 28°C; UV-Detektion: 210 nm.
Präparative Enantiomerentrennung:
Methode ID: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm; Eluent: Isopropanol/iso- Hexan 75:25; Fluss: 12 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 2D: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm; Eluent: Isopropanol/iso- Hexan 75:25; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm. Methode 3D: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm; Eluent: Isopropanol/iso- Hexan 70:30; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 4P: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm; Eluent: Isopropanol/iso- Hexan 75:25; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 5D: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 70:30; Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 400C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 6D: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 75:25; Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 400C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 7D: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 70:30; Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 8D: Phase: Daicel Chiralpak LA, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 70:30; Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 9D: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 50:50; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode IQD: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 70:30; Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 400C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode HD: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol/ter^.-Butylmethylether 25:25:50; Fluss: 25 ml/min, Temperatur: 300C; UV- Detektion: 220 nm.
Analytische Enantiomerβntrennung:
Methode IE: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol/iso- Hexan: 75:25 + 0.2% Trifluoressigsäure + 1% Wasser; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 45°C; UV- Detektion: 220 nm.
Methode 2E: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol/iso-Hexan: 75:25 + 0.2% Trifluoressigsäure + 1% Wasser; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 3E: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol/iso- Hexan: 75:25 + 0.2% Trifluoressigsäure + 1% Wasser; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 400C; UV- Detektion: 220 nm. Methode 4E: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol/iso- Hexan: 70:30 + 0.2% Trifluoressigsäure + 1% Wasser; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 45°C; UV- Detektion: 220 ran.
Methode 5E: Phase: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol/iso- Hexan: 75:25 + 0.2% Trifluoressigsäure + 1% Wasser; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 45°C; UV- Detektion: 220 nm.
Methode 6E: Phase: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol/iso- Hexan: 75:25; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 7E: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm 250 mm x 4.6 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 70:30; Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 400C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 8E: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm 250 mm x 4.6 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 75:25; Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 9E: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm 250 mm x 4.6 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 70:30; Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode IQE: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm 250 mm x 4.6 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 70:30; Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode HE: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm 250 mm x 4.6 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol 80:20; Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 12E: Phase: Daicel Chiralpak IA, 5 μm 250 mm x 4.6 mm, Eluent: Acetonitril/Methanol/fer^.-Butylmethylether 25:25:50; Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 300C; UV- Detektion: 220 nm.
GC-MS-Methoden:
Methode IF: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).
Als Mikrowellenreaktor wurde ein "single mode" Gerät vom Typ Emrys Optimizer verwendet. Ausgangsverbindungen
Allgemeine Methode IA: Suzuki-Kupplung
Eine Mischung des entsprechenden Brompyridins in Toluol (1.8 ml/mmol) wird unter Argon bei
RT mit Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0.02 eq.), mit einer Lösung der entsprechenden Arylboronsäure (1.2 eq.) in Ethanol (0.5 ml/mmol) und mit einer Lösung aus Kaliumfluorid
(2.0 eq.) in Wasser (0.2 ml/mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung unter Rückfluß gerührt. Nach Zugabe von
Essigsäureethylester und Phasentrennung wird die organische Phase einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie
(Kieselgel-60, Eluent: Dichlormethan-Methanol-Gemische) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 2A: Hydrierung des Pyridins
Eine Lösung des Pyridins in Ethanol (9 ml/mmol) wird unter Argon mit Palladium auf Aktivkohle (angefeuchtet mit ca. 50% Wasser, 0.3 g/mmol) versetzt und bei 600C über Nacht in einer 50 bar Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Anschließend wird der Katalysator über eine Filterschicht abfϊltriert und mehrmals mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt.
Allgemeine Methode 3A: Umsetzung mit Carbamoylchloriden
Eine Lösung des Piperidins in Dichlormethan (2.5 ml/mmol) wird unter Argon bei 00C tropfenweise mit N,N-Diisopropylethylamin (1.2 eq.) und dem entsprechenden Carbamoylchlorid (1.2 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Phasentrennung wird die organische Phase dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt.
Allgemeine Methode 4A: Methylesterverseifung/Epimerisierung
Zu einer Lösung des entsprechenden Methylesters (1.0 eq.) in Methanol (35-40 ml/mmol) wird bei RT Kalium-terf.-butylat (10 eq.) gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 600C gerührt. Bei unvollständiger Umsetzung wird Wasser (1.0 eq.) zugesetzt und bis zum vollständigen Umsatz bei 600C gerührt. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum das Methanol entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer (pH 1) gestellt. Die Mischung wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Allgemeine Methode 5A: Harnstoffbildung
Eine Lösung des Nitrophenylcarbamates (1.0 eq.) in Dimethylformamid (10 ml/mmol) wird bei RT mit dem entsprechenden Amin (2.0-3.0 eq.) und Kaliumcarbonat (1.0 eq.) versetzt und in 15 ml- Portionen in einer Single A/o</e-Mikrowelle (Emrys Optimizer) für 0.5-1 h bei 1500C gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
Allgemeine Methode 6A: Methylesterverseifung/Epimerisierung
Zu einer Lösung des entsprechenden Methylesters (1.0 eq.) in Methanol (35-40 ml/mmol) wird bei RT Kalium-tert.-butylat (10 eq.) gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 600C gerührt. Bei unvollständiger Umsetzung wird Wasser (1.0 eq.) zugesetzt und bis zum vollständigen Umsatz bei
600C gerührt. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum das Methanol entfernt, der Rückstand mit
Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure auf pH=l gestellt. Die Mischung wird mit
Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Allgemeine Methode 7A: Hydrierung des Pyridins mittels Durchfluss-Hydrierapparatur
Eine Lösung des Pyridins in konzentrierter Essigsäure (ca. 35 ml/mmol) wird in einer Durchfluss- Hydrierapparatur ("H-Cube" der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) unter Wasserstoffatmosphäre hydriert (Bedingungen: 10% PάVC-Katalysator, "controlled" -Modus, 60 bar, 0.5 ml/min, 85°C). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das entsprechende Rohprodukt erhalten, welches gegebenenfalls mittels präparativer HPLC gereinigt wird.
Allgemeine Methode 8A: Oxadiazolbildung
Eine Lösung aus der entsprechenden Piperidin-3 -carbonsäure in Dimethylformamid (10-20 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit HATU (1.2 eq.), NN-Diisopropylethylamin (2.2 eq.) und dem entsprechenden N'-Hydroxyimidamid (1.1 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei RT gerührt bis zur kompletten Bildung der Zwischenstufe, dann bei 1200C weiter gerührt bis zur Bildung des gewünschten Produktes aus dieser Zwischenstufe. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Beispiel IA
5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode IA wurden 28 g (132 mmol) 5-Bromnicotinsäuremethylester und 30 g (158 mmol, 1.2 eq.) 4-Trifluormethylphenylboronsäure umgesetzt. Ausbeute: 32 g (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 8B): R, = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+.
Beispiel 2A
5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 2A wurden 32 g (112 mmol) 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]- pyridin-3-carbonsäuremethylester hydriert. Ausbeute: 26 g (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.35 und 1.41 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+. Beispiel 3A
l-(Mθφholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluoπnethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 3A wurden 9.25 g (32.2 mmol) 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]- piperidin-3-carbonsäuremethylester mit 9.63 g (64.7 mmol) Morpholin-4-carbonylchlorid umgesetzt. Man erhielt so 16.3 g Rohprodukt in 76%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 9B): R, = 1.19 und 1.22 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
Beispiel 4A
1 -(Moφholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis- Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 22.19 g (39.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 A und 44.78 g (399.0 mmol) Kalium-terf.-butylat umgesetzt. Die Reaktion führte selektiv zum eis- Isomer. Ausbeute: 18.29 g (100% d. Th.)
LC-MS (Methode 7B): R, = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
Beispiel 5A
5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]pyridin-3-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode IA wurden 23 g (105 mmol) 5-Bromnicotinsäuremethylester und 26 g (126 mmol, 1.2 eq.) 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure umgesetzt. Ausbeute: 14 g (41% d. Th.)
LC-MS (Methode IB): R, = 2.44 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
Beispiel 6A
5-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 2A wurden 14 g (45 mmol) 5-[4-(Trifluormethoxy)- phenyl]pyridin-3-carbonsäuremethylester hydriert. Ausbeute: 8 g (59% d. Th.)
LC-MS (Methode IB): R, = 1.29 min und 1.33 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+.
Beispiel 7A
3-Methyl-l -(4-nitrophenyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l ,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Zu 8.0 g (26.4 mmol) 5-(4-(Trifluormethoxy)phenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester und 5.34 g (26.3 mmol) Triethylamin in 666 ml Dichlormethan wurden langsam bei 00C 5.32 g (26.4 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat gegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch erst mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :2 -> 1 :1) gereinigt. Ausbeute: 7.32 g (54% d. Th.)
LC-MS (Methode 3B): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
Beispiel 8A
Methyl-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
12.0 g (25.1 mmol) 3-Methyl-l-(4-nitrophenyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l,3- dicarboxylat, 7.77 g (75.3 mmol) Thiomorpholin und 10.4 g (75.3 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 180 ml DMF gegeben und in 12 Portionen bei 1500C für 2 h in einer Single Mo Je-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden die Reaktionslösungen vereint, filtriert und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 7.88 g (73% d. Th.) LC-MS (Methode 9B): R, = 1.16 und 1.18 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+.
Beispiel 9A
l-(Thiomoφholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 7.85 g (18.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 20.4 g (182 mmol) Kalium-tert.-butylat umgesetzt. Die Reaktion führte selektiv zum cis- Isomer. Ausbeute: 7.70 g (99% d. Th.)
LC-MS (Methode 9B): R, = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
Beispiel IQA
5-(4-Ethylphenyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester
Nach der Allgemeinen Methode IA wurden 32 g (148 mmol) 5-Bromnicotinsäuremethylester und 27 g (178 mmol, 1.2 eq.) 4-Ethylphenylboronsäure umgesetzt. Ausbeute: 24 g (64% d. Th.)
LC-MS (Methode 3B): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
Beispiel IIA
5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 2A wurden 24 g (94 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)pyridin-3- carbonsäuremethylester hydriert. Ausbeute: 20 g (77% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+.
Beispiel 12 A
3-Methyl-l -(4-nitrophenyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l ,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
3.0 g (12.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt, auf 00C abgekühlt und mit 3.4 ml (2.4 g, 12.1 mmol) Triethylamin sowie 2.4 g (12.1 mmol)
Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man langsam auf RT erwärmen und rührte 16 h bei RT. Es wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an
Kieslegel auf gereinigt (Laufmittel Dichlormethan — > Dichlormethan/Methanol 100 : 2). Ausbeute: 4.7 g (83% d. Th., 89% Reinheit)
HPLC (Methode IA): R, = 4.94 min und 5.00 min (cis-/trans-Isomer); MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+. Beispiel 13A
5-(4-Ethylphenyl)-l-[(3-hydroxyazetidin-l-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
0.3 g (0.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A, 0.2 g (2.18 mmol) 3-Hydroxyazetidin- Hydrochlorid und 0.2 g (1.4 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 6 ml DMF vorgelegt und 30 min bei 1500C in einer Single Mo<ie-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 105 mg (40% d. Th.)
LC-MS (Methode 3B): R, = 1.76 min und 1.85 [cis-/trans-Isomere]; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
Beispiel 14A
5-(4-Ethylphenyl)-l -[(3-hydroxyazetidin-l -yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis- Isomer]
300 mg (0.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden nach der Allgemeinen Methode 4A umgesetzt. Die Reaktion führte selektiv zum cis-Isomer. Ausbeute: 250 mg (90% d. Th.)
LC-MS (Methode 3B): R, = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 12.42 (br s, COOH), 7.18-7.13 (m, 4H), 5.54 (br s, OH), 4.39- 4.33 (m, IH), 4.08-3.97 (m, 3H), 3.68-3.62 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.48- 2.42 (m, IH), 2.08 (br d, IH), 1.71 (q, IH), 1.15 (t, 3H).
Beispiel 15A
5-(4-Ethylphenyl)pyridin-3-carbonsäureethylester
Nach der Allgemeinen Methode IA wurden 29 g (126 mmol) 5-Bromnicotinsäureethylester und 23 g (152 mmol, 1.2 eq.) 4-Ethylphenylboronsäure umgesetzt. Ausbeute: 32 g (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 4B): R, = 3.80 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
Beispiel 16A
5 -(4-Ethylphenyl)piperidin-3 -carbonsäureethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 2A wurden 24 g (71 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)pyridin-3- carbonsäureethylester hydriert. Ausbeute: 15 g (81% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): R, = 1.78 min und 1.91 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
Beispiel 17A
5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisch cis-Isomer]
Die Diastereomerentrennung von 15 g der Verbindung aus Beispiel 16A nach Methode IC ergab 2.5 g des cis-Isomers (Beispiel 17A).
LC-MS (Methode 3B): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
Beispiel 18A
5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester [racemisches trans-Isomer]
Die Diastereomerentrennung von 15 g der Verbindung aus Beispiel 16A nach Methode IC ergab 3.0 g des trans-Isomers (Beispiel 18A).
LC-MS (Methode 3B): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
Beispiel 19A
3-Ethyl-l -(4-nitrophenyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l ,3-dicarboxylat [racemisch cis-Isomer]
Zu 2.5 g (9.57 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)piperidin-3-carbonsäureethylester, der Verbindung aus Beispiel 17A, und 1.94 g (19.1 mmol) Triethylamin in 292 ml Dichlormethan wurden langsam bei
00C 1.93 g (9.57 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat gegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch erst mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 2.66 g (64% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
Beispiel 2OA
Ethyl-5-(4-ethylphenyl)-l-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)carbonyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-Isomer]
370 mg (0.81 mmol) 3-Ethyl-l-(4-nitrophenyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l,3-dicarboxylat, 245 mg (2.42 mmol) 4-Hydroxypiperidin und 112 mg (0.81 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 9 ml DMF gegeben und bei 1500C für 15 min in einer Single A/ocfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 208 mg (66% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Beispiel 21 A
5-(4-Ethylphenyl)-l -[(4-hydroxypiperidin-l -yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis- Isomer]
880 mg (2.24 mmol) Ethyl-5-(4-ethylphenyl)-l-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)carbonyl]piperidin-3- carboxylat wurden in einem Gemisch von 15.5 ml Dioxan und 7.7 ml Wasser gelöst und mit 215 mg (8.97 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, danach mit Wasser versetzt und mit IN Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfϊltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die beiden Feststoffe ergaben eine Gesamtausbeute von 764 mg (95% d. Th.).
LC-MS (Methode 3B): R, = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
Beispiel 22A
{3-(3-Amino-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l -yl} (morpholin-4-yl)- methanon [racemisches cis-Isomer]
Unter Argon wurde eine Lösung von 11.9 g (30.7 mmol) Carbonsäure aus Beispiel 4A in 150 ml DMF bei RT mit 19.2 g (36.8 mmol) PYBOP und 10.7 ml (61.4 mmol) NNOiisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde für 30 min bei RT gerührt und dann die Lösung innerhalb 1.5 h zu einer Suspension von 24.5 g (92.1 mmol) Hydroxyguanidin Hemisulfat Hemihydrat, 16.1 ml (92.1 mmol) N.NOiisopropylethylamin und Molsieb 4Ä getropft. Es wurde 1 h bei RT gerührt und dann das Reaktionsgemisch über eine Fritte filtriert. Der Rückstand wurde mit 200 ml DMF gewaschen und anschließend die vereinigten organischen Phasen bei 1300C (vorgeheiztes Ölbad) für 1.5 h gerührt. Nachfolgend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 300 ml Diethylether und 300 ml 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und für 24 h kräftigt gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 8.80 g (66% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.27 (s, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 3.56 (d, 4 H), 3.19 (br s, 5 H), 3.06-2.91 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H).
Beispiel 23A
{3-(3-Chlor-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l -yl} (morpholin-4-yl)- methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 8.00 g (18.8 mmol) des Amins aus Beispiel 22A in 200 ml konzentrierter Hydrogenchlorid-Lösung wurde bei 00C tropfenweise eine Lösung von 2.59 g (37.6 mmol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h bei 00C und anschließend 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Hydrogenchlorid-Lösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 5.83 g (70% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.71 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 4.03 (d, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 3.57 (t, 4 H), 3.53-3.43 (m, 1 H), 3.21 (d, 4 H), 3.14-2.95 (m, 3 H), 2.35 (d, 1 H), 2.05 (q, 1 H). Beispiel 24A
[3-(3-Amino-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l -yl](4-hydroxypiperidin-l -yl)- methanon [racemisches cis-Isomer]
Unter Argon wurde eine Lösung von 2.50 g (6.31 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 21A in 50 ml DMF bei RT mit 3.94 g (7.57 mmol) PYBOP und 2.20 ml (12.6 mmol) NiV-Diisopro- pylethylamin versetzt. Anschließend wurde für 30 min bei RT gerührt und dann die Lösung innerhalb von 1.5 h zu einer Suspension von 5.04 g (18.9 mmol) Hydroxyguanidin Hemisulfat Hemihydrat, 3.30 ml (18.9 mmol) NN-Diisopropylethylamin und Molsieb 4Ä getropft. Es wurde 1 h bei RT gerührt und dann das Reaktionsgemisch über eine Fritte filtriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml DMF gewaschen und anschließend die vereinigten organischen Phasen bei 1300C (vorgeheiztes Ölbad) für 40 min gerührt. Nachfolgend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 30 ml Diethylether und 30 ml 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und für 24 h kräftigt gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 3.00 g (77% d. Th., 65%ige Reinheit)
HPLC (Methode 9B): R, = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
Beispiel 25A
[3-(3-Chlor-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l -yl](4-hydroxypiperidin-l -yl)- methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 1.60 g (2.40 mmol) des Amins aus Beispiel 24A in 60%iger Reinheit in 25 ml konzentrierter Hydrogenchlorid-Lösung wurde bei 00C tropfenweise eine Lösung von 332 mg (4.81 mmol) Natriumnitrit in 1.25 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h bei 00C und anschließend 45 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Hydrogenchlorid-Lösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 220 mg (22% d. Th.)
HPLC (Methode 9B): R, = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
Beispiel 26A
4-Nitrophenylthiomorpholin-4-carboxylat-l , 1 -dioxid
17.0 g (99.2 mmol) Thiomorpholin- 1,1 -dioxid Hydrochlorid wurden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und unter Eisbadkühlung mit 20.7 ml (15.1 g, 148.8 mmol) Triethylamin versetzt. 10.0 g (49.6 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester wurden portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei RT gerührt, mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und anschließend filtriert. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 12.4 g (83% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.75 min ; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+. Beispiel 27A
4-Nitrophenylthiomorpholin-4-carboxylat
7.7 g (74.4 mmol) Thiomorpholin wurden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und unter Eisbadkühlung mit 20.7 ml (15.1 g, 148.8 mmol) Triethylamin versetzt. 10.0 g (49.6 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester wurden portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei RT gerührt und mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 1 N Salzsäure sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 13.2 g (99% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.98 min ; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+.
Beispiel 28A
4-Nitrophenylthiomorpholin-4-carboxylat- 1 -oxid
13.1 g (49.0 mmol) 4-Nitrophenylthiomorpholm-4-carboxylat wurden in 135 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 00C portionsweise mit 7.6 g (44.1 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Es wurde zwei Stunden bei RT gerührt, Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde rasch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 7.8 g (56% d. Th.) LC-MS (Methode 6B): R, = 0.69 min ; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+.
Beispiel 29A
^-(MethoxycarbonyOpyridin-S-y^boronsäure Hydrochlorid
17.6 g (81.4 mmol) 5-Bromnicotinsäuremethylester wurden in 375 ml DMF unter Argon vorgelegt, mit 26.9 g (105.8 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan, 3.0 g (3.6 mmol) Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 1.8 g (6.5 mmol) Tricyclohexylphosphin und 32.0 mmol (325.9 mmol) Kaliumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei 1000C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 40 ml Wasser und 140 ml tert.-Butylmethylether versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit ja 80 ml tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 360 ml Methanol aufgenommen und mit 36 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 22 h zum Rückfluss erhitzt und anschließend 12 h bei RT gerührt. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, die Lösung filtriert und im Vakuum weiter aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde zweimal aus Aceton umkristallisiert, der Rückstand in 10 ml Aceton aufgenommen und mit 100 ml ter/.-Butylmethylether versetzt. Nach 16 h wurde der entstandene Niederschlag von der Lösung abgetrennt. Dieser Niederschlag wurde in 50 ml Aceton verrührt, 5 Wochen bei RT stehen gelassen und erneut die Lösung abgetrennt. Die Lösungen wurden vereinigt, eingeengt und in 50 ml ter/.-Butylmethylether gelöst. Man ließ 5 Wochen bei RT stehen und trennte dann den Niederschlag ab. Der Niederschlag wurde dreimal mit terf.-Butylmethylether gewaschen und am Vakuum im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 9.0 g (51% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.91 min ; MS (ESIpos): m/z = 182 [M+H]+.
Beispiel 3OA
4-Brom-2-fluor- 1 -vinylbenzol
10.0 g (49.3 mmol) 4-Brom-2-fluor-benzaldehyd wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 9.6 ml (9.7 g, 64.0 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 19.4 g (54.2 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an Kieselgel auf gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 4.5 g (41% d. Th.)
GC-MS (Methode IF): R, = 2.95 min ; MS (ESIpos): m/z = 201 [M+H]+.
Beispiel 31 A
5 -(3 -Fluor-4-vinylphenyl)nicotinsäuremethylester
2.5 g (11.2 mmol) 4-Brom-2-fluor-l-vinylbenzol wurden nach der Allgemeinen Methode IA mit 3.2 g (14.5 mmol) [5-(Methoxycarbonyl)pyridin-3-yl]boronsäure Hydrochlorid umgesetzt. Die Freisetzung des Hydrochlorids wurde durch zusätzliche Zugabe von 1.70 g (12.3 mmol) Kaliumcarbonat erzielt. Ausbeute: 1.9 g (61% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.27 min ; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+.
Beispiel 32A
5-(4-Ethyl-3-fluorphenyl)-l -formylpiperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
1.9 g (7.5 mmol) 5-(3-Fluor-4-vinylphenyl)nicotinsäuremethylester wurden nach der Allgemeinen Methode 7 A umgesetzt. Ausbeute: 1.6 g (72% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.00 min und 1.02 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+.
Beispiel 33A
5-(4-Ethyl-3-fluoφhenyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester Hydrochlorid [racemisches cis- /trans-Isomerengemisch]
1.6 g (5.3 mmol) 5-(4-Ethyl-3-fluorphenyl)-l-formylpiperidin-3-carbonsäuremethylester wurden in 10 ml Methanol aufgenommen und mit 1 ml Wasser sowie 0.5 ml konzentrierter Salzsäure drei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1.5 g (63% d. Th.; 68% Reinheit)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.71 min und 0.74 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 266 [M+H]+.
Beispiel 34A
3-Methyl-l -(4-mtrophenyl)-5-(4-ethyl-3-fluorphenyl)piperidin-l ,3-dicarboxylat [racemisches cis- /trans-Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 3A wurden 1.5 g (4.8 mmol) 5-(4-Ethyl-3-fluorphenyl)piperidin- 3-carbonsäuremethylester mit 1.3 g (6.3 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester umgesetzt. Ausbeute: 2.1 g (92% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): Rt = 1.30 min und 1.32 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
Beispiel 35A
5-(4-Ethyl-3-fluorphenyl)-l-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 5A wurden 2.2 g (5.0 mmol) 3-Methyl-l-(4-nitrophenyl)-5-(4- ethyl-3-fluorphenyl)piperidin-l,3-dicarboxylat mit 2.8 ml (3.1 g, 30.0 mmol) Thiomorpholin umgesetzt. Ausbeute: 1.2 g (57% d. Th.) LC-MS (Methode 6B): R, = 1.17 min und 1.20 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
Beispiel 36A
5-(4-Ethyl-3-fluorphenyl)-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 1.2 g (3.0 mmol) 5-(4-Ethyl-3-fluoφhenyl)-l- (thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäuremethylester mit 3.4 g (30.4 mmol) Kalium- tert.-butylat umgesetzt. Ausbeute: 599 mg (50% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.05 min ; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+.
Beispiel 37A
5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]nicotinsäuremethylester
10.0 g (44.8 mmol) 4-(Difluormethoxy)-brombenzol wurden nach der Allgemeinen Methode IA mit 14.6 g (67.3 mmol) [5-(Methoxycarbonyl)pyridin-3-yl]boronsäure Hydrochlorid umgesetzt. Die Freisetzung des Hydrochlorids wurde durch zusätzliche Zugabe von 6.80 g (49.3 mmol) Kaliumcarbonat erzielt. Ausbeute: 8.6 g (67% d. Th.) LC-MS (Methode 2B): R, = 1.15 min ; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+.
Beispiel 38A
5-[4-(Difluoπnethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
Eine Lösung von 8.6 g (30.9 mmol) 5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]nicotinsäuremethylester in konzentrierter Essigsäure (112 ml) wurde mit 841 mg Palladium/Kohle (10% Palladium) und 1.12 g Platin(IV)oxid versetzt. Es wurde anschließend unter Wasserstoffatmosphäre für 24 h bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure sauer gestellt (pH=l), mit Diethylether extrahiert, anschließend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt (pH > 10) und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Filtrate wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6.6 g (74% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.65 min und 0.66 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.
Beispiel 39A
5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]-l-[(l,l-dioxidothiomoφholin-4-yl)carbonyl]piperidin-3- carbonsäuremethylester [cis-/trans-Isomerengemisch]
2.2 g (7.7 mmol) 5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester wurden in 14 ml N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst, mit 4.0 ml (3.0 g, 23.0 mmol) NN-Diisopropylethylamin und 3.5 g (11.5 mmol) 4-Νitrophenylthiomoφholin-4-carboxylat-l,l-dioxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für sieben Minuten bei 1800C in der Mikrowelle umgesetzt. Anschließend wurden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 2.0 g (51% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.92 min und 0.94 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
Beispiel 4OA
5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]-l -[(1 , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)carbonyl]piperidin-3- carbonsäure [racemisches cis-Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 2.7 g (6.1 mmol) 5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]-l- [(l,l-dioxidothiomorpholin-4-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester mit 6.9 g (61.3 mmol) Kalium-tert.-butylat umgesetzt. Ausbeute: 2.1 g (77% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.82 min ; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+.
Beispiel 41A
5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]-l-[(l-oxidothiomoφholin-4-yl)carbonyl]piperidin-3- carbonsäuremethylester [cis-Vtrans-Isomerengemisch]
2.2 g (7.7 mmol) 5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester wurden in 14 ml N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst, mit 4.0 ml (3.0 g, 23.0 mmol) NN-Diisopropylethylamin und 3.3 g (11.5 mmol) 4-Νitrophenylthiomorpholin-4-carboxylat-l-oxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für sieben Minuten bei 1800C in der Mikrowelle umgesetzt. Anschließend wurden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 2.2 g (59% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.90 min und 0.92 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
Beispiel 42A
5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]-l-[(l-oxidothiomorpholin-4-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 2.7 g (6.3 mmol) 5-[4-(Difluormethoxy)phenyl]-l-[(l- oxidothiomoφholin-4-yl)carbonyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester mit 7.1 g (63.3 mmol) Kalium-tert.-butylat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1.1 g (34% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.75 min ; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
Beispiel 43A
2-Methoxyethylimidocarbamat Mesylat
Eine Lösung von 7.61 g (181 mmol) Cyanamid in Methylglykol (171 ml) wurde bei RT tropfenweise mit 17.4 g (181 mmol) Methansulfonsäure versetzt und anschließend für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether versetzt. Anschließend wurde die Lösung über Nacht im Kühlschrank bei ca. 100C stehen gelassen, das Lösungsmittel abdekandiert und das erhaltene Ol am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 33.8 g (79% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 8.56 (br. s., 3H), 6.73 (br. s., IH), 4.43-4.32 (m, 2H), 3.67- 3.56 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
Beispiel 44A
2-Methoxyethyl-N-hydroxyimidocarbamat
Eine Lösung von 827 mg (11.9 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in Methanol (76 ml) wurde bei 00C mit 1.29 g (23.8 mmol) Νatriummethylat versetzt. Es wurde auf RT erwärmt und anschließend 2.00 g (7.94 mmol, 85% Reinheit) Mesylat aus Beispiel 43A zugegeben. Es wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt, die Reaktionslösung abgekühlt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethanol aufgenommen und erneut filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand anschließend mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 20:1) gereinigt. Ausbeute: 340 mg (29% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 8.21 (br. s., IH), 5.38 (br. s., 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.54- 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H).
Beispiel 45A
3-Methyl-l -(4-nitrophenyl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l ,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
3.0 g (12.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt, auf 00C abgekühlt und mit 3.4 ml (2.4 g, 12.1 mmol) Triethylamin sowie 2.4 g (12.1 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man langsam auf RT erwärmen und rührte 16 h bei RT. Es wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol 100:2). Ausbeute: 4.7 g (83% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.30 min und 1.32 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+.
Beispiel 46A
Methyl-5-(4-ethylphenyl)-l -(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carboxylat [racemisches cis- /trans-Isomerengemisch]
5.00 g (12.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A, 3.57 g (36.4 mmol) Thiomorpholin und 5.03 g (36.4 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 76 ml DMF gegeben und in 5 Portionen bei 1500C für 1.5 h in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden die Reaktionslösungen vereint, filtriert und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 3.07 g (67% d. Th.)
LC-MS (Methode Methode 6B): R, = 1.16 und 1.18 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+.
Beispiel 47A
5-(4-Ethylphenyl)-l -(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis- Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 3.00 g (7.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 8.94 g (79.7 mmol) Kalium-tert.-butylat umgesetzt. Die Reaktion führte selektiv zum cis- Isomer. Ausbeute: 2.74 g (93% d. Th.)
LC-MS (Methode Methode 6B): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+.
Beispiel 48A
3-Methyl-l -(4-nitrophenyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l ,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
20.0 g (69.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A wurden in 1.0 1 Dichlormethan gelöst und bei 00C mit 14.1 g (139 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend wurden 14.0 g (69.6 mmol) 4- Nitrophenylchlorocarbonat zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei 00C und anschließend 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden 31.3 g Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 3B): Rt = 2.44 min und 2.48 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.
Beispiel 49A
Methyl-l-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
10.0 g (22.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A, 6.84 g (66.3 mmol) Thiomorpholin und 9.17 g (66.3 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 150 ml DMF gegeben und in 10 Portionen bei 1500C für 1 h in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden die Reaktionslösungen vereint, filtriert und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 5.16 g (55% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): R, = 1.13 und 1.16 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
Beispiel 5OA
l-(Thiomoφholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 5.16 g (12.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A und 13.9 g (124 mmol) Kalium-tert.-butylat umgesetzt. Die Reaktion führte selektiv zum cis- Isomer. Ausbeute: 4.90 g (98% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
Beispiel 51A
l-Brom-4-(2,2,2-trifluorethyl)benzol
Eine Lösung von 25.0 g (100 mmol) 4-Brombenzylbromid in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (121 ml) wurde bei RT mit 4.95 g (26.0 mmol) Kupfer(I)iodid und 37.5 g (195 mmol) Methyl-2,2-difluor-2- (fluorsulfonyl)acetat versetzt. Es wurde auf 800C erwärmt und anschließend über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegeben, mit Diethylether extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen der organischen Phase im Vak. wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt. Ausbeute: 16.1 g (67% d. Th.)
GC-MS (Methode IF): R, = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+.
Beispiel 52A
Methyl-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]nicotinat
Eine Lösung von 8.00 g (33.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in Toluol (304 ml) wurde unter Argon bei RT mit 10.9 g (50.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in Ethanol (100 ml) und 5.10 g (36.8 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach 10 min rühren wurden 3.87 g (3.35 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und anschließend 5.83 g (100 mmol) Kaliumfluorid in Wasser (64 ml) zugegeben. Es wurde für 8 h unter Rückfluss gerührt, die Reaktionslösung abgekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100:1 → 80:1) gereinigt. Ausbeute: 9.20 g (69% d. Th., 75% Reinheit)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+.
Beispiel 53A
Methyl-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans-
Isomerengemisch]
Eine Lösung von 9.20 g (23.4 mmol, 75% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 52 A in konzentrierter Essigsäure (192 ml) wurde mit 1.94 g Palladium/Kohle (10% Palladium) und 2.23 g Platin(IV)oxid versetzt. Es wurde anschließend unter Wasserstoffatmosphäre für 6 h bei Normaldruck hydriert, dann nochmals 1.00 g Palladium/Kohle (10% Palladium) und 2.00 g Platin(IV)oxid zugegeben und über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Anschließend wurden weitere 1.00 g Palladium/Kohle (10% Palladium) und 3.00 g Platin(IV)oxid zugegeben und für weitere 24 h unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Methanol/Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit einer 1 N wässrigen Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6.64 g (85% d. Th., 90% Reinheit)
LC-MS (Methode 2B): R, = 0.83 und 0.84 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
Beispiel 54A
3-Methyl-l-(4-nitrophenyl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Eine Lösung von 6.62 g (19.8 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 53A in Dichlormethan (211 ml) wurde mit 9.65 ml (7.00 g, 69.2 mmol) Triethylamin versetzt und anschließend bei 00C mit 3.99 g (19.8 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Es wurde auf RT erwärmt und für 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 10.3 g (91% d. Th., 81% Reinheit)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.40 und 1.42 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
Beispiel 55A
Methyl-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Eine Lösung von 10.3 g (17.9 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 54A in 1-Methyl- 2-pyrrolidon (65 ml) wurde mit 12.6 ml (13.7 g, 132 mmol) Thiomorpholin und 11.5 ml (8.56 g, 66.2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und anschließend in 5 Portionen bei 1500C für 1 h in einer Single Λfoc/e-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden die Reaktionslösungen vereint und direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 5.63 g (71% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.13 und 1.16 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
Beispiel 56A
1 -(Thiomoφholin-4-ylcarbonyl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 2.97 g (6.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A in Methanol (83 ml) wurde bei RT 7.74 g (69.0 mmol) Kalium-ter/.-butylat gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 600C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum das Methanol entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer (pH=l) gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.61 g (76% d. Th., 84% Reinheit)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
Beispiel 57A
Methyl-l-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)carbonyl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-3- carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
1.20 g (2.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A, 781 mg (7.72 mmol) 4-Hydroxypiperidin und 533 mg (3.86 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 14 ml DMF gegeben und bei 1500C für 45 min in einer Single Made-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden die Reaktionslösungen vereint, filtriert und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 733 mg (66% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.08 und 1.10 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+.
Beispiel 58A
l-[(4-Hydroxypiperidin-l-yl)carbonyl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 733 mg (1.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A in Methanol (32 ml) wurde bei RT 1.92 g (17.1 mmol) Kalium-tert.-butylat gegeben. Die Mischung für 5 h bei 600C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum das Methanol entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer (pH=l) gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 735 mg (99% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
Beispiel 59A
1 -(tert. -Butoxycarbonyl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
1.50 g (3.71 mmol, 75% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 53A in Dichlormethan (56 ml) wurde bei RT mit 0.52 ml (375 mg, 3.71 mmol) Triethylamin und 809 mg (3.71 mmol) Oϊ-tert- butyldicarbonat versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Zwischenprodukt (1.98 g, 85% Reinheit) wurde in Methanol (30 ml) aufgenommen, bei RT mit 5.35 g (47.7 mmol) Kalium- tert.-butylat versetzt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum das Methanol entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer (pH=l) gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1.54 g (75% d. Th., 75% Reinheit, 2:1 cis/trans-Isomerengemisch)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.10 und 1.12 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
Beispiel 6OA
3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin [racemisches cis-Isomerengemisch]
387 mg (0.50 mmol) ter£-Butyl-3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy) phenyl]piperidin-l-carboxylat wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0.38 ml (567 mg, 4.97 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei RT gerührt, mit der gleichen Menge Trifluoressigsäure versetzt und weitere 3.5 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 195 mg (96% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 61A
3-(3-Ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin [racemisches cis- Isomer]
Zu einer Lösung von 123 mg (0.271 mmo) der Verbindung aus Beispiel 116 in 8.6 ml Dichlormethan wurde bei RT 0.29 ml (432 mg, 3.80 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und anschließend über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und anschließend die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 101 mg der Ziel Verbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurden. LC-MS (Methode 6B): R, = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
Beispiel 62A
4-Nitrophenyl-3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l- carboxylat [racemisches cis-Isomer]
Eine Lösung von 52 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A in Dichlormethan (1.6 ml) wurde mit 0.07 ml (49.7 mg, 0.49 mmol) Triethylamin versetzt und anschließend bei 00C 28 mg (0.14 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester zugegeben. Es wurde 2 h bei 00C gerührt, anschließend auf RT erwärmt und für 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 75.8 mg (95% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
Beispiel 63A
Methyl-1 -acetyl-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
Eine Lösung von 7.00 g (23.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A in konzentrierter Essigsäure (150 ml) wurde mit 3.00 g Palladium/Kohle (10% Palladium) und 5.50 g Platin(IV)oxid versetzt und anschließend bis zum vollständigen Umsatz unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Methanol/Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (10.5 g) wurde in Dichlormethan (315 ml) aufgenommen und anschließend mit 18.2 ml (13.2 g, 131 mmol) Triethylamin versetzt und anschließend bei 00C mit 5.86 g (29.1 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Es wurde 2 h bei 00C gerührt, anschließend auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt und so die Titelverbindung als Nebenprodukt erhalten. Ausbeute: 1.32 g (14% d. Th., 85% Reinheit)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.11 und 1.13 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
Beispiel 64A
1 -Acetyl-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
Zu einer Lösung von 1.32 g (3.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63 A in Methanol (73 ml) wurde bei RT 3.67 g (32.7 mmol) Kalium-tert.-butylat gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 600C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum das Methanol entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer (pH=l) gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1.19 g (99% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
Beispiel 65A
4-Nitrophenyl-3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l- carboxylat [racemisches cis-Isomerengemisch]
195 mg (0.48 mmol) 3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy) phenyljpiperidin wurden in 4.5 ml Dichlormethan vorgelegt, auf 00C abgekühlt und mit 0.27 ml (193 mg, 1.91 mmol) Triethylamin sowie 96 mg (0.48 mmol) Chlorameisensäure-4- nitrophenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 290 mg (94% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 66A
3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin [racemisches cis-Isomer]
73.0 mg (0.171 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117 in Ethanol (1.4 ml) wurden mit 6 N wässriger Hydrogenchlorid-Lösung versetzt und anschließend bei 80°C über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 31.5 mg (46% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 67A
4-Nitrophenyl-3-[3-(2-methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl] piperidin-1-carboxylat [racemisches cis-Isomer]
Eine Lösung von 32 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A in Dichlormethan (1.0 ml) wurde mit 0.04 ml (29 mg, 0.29 mmol) Triethylamin versetzt und anschließend bei 00C 17 mg (0.08 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester zugegeben. Es wurde 2 h bei 00C gerührt, anschließend auf RT erwärmt und für 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 50.5 mg (79% d. Th., 70% Reinheit)
LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+.
Beispiel 68A
1 -Brom-4-( 1 , 1 -difluorethyl)benzol
Zu einer Lösung von 10.0 g (50.2 mmol) 4-Bromacetophenon in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit 50.0 ml (151 mmol, 50%ig in Tetrahydrofuran) Bis(2-methoxyethyl)aminosulfurtrifluorid (Deoxofluor) und 3 Tropfen Methanol versetzt und anschließend für vier Tage unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig in eine Mischung aus gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Eis (1 :1) getropft und anschließend mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/ Dichlormethan 3:1) gereinigt. Ausbeute: 8.46 g (76% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 1.96 (t, 3 H).
Beispiel 69A
Methyl-5-[4-(l,l-difluorethyl)phenyl]nicotinat
Eine Lösung von 2.98 g (13.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A in Toluol (25.0 ml) wurde unter Argon bei RT mit 3.62 g (16.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in Ethanol (8.4 ml) und 2.03 g (14.7 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach 10 min rühren wurden 1.54 g (1.34 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und anschließend 2.33 g (40.0 mmol) Kaliumfluorid in Wasser (5.8 ml) zugegeben. Es wurde für 8 h unter Rückfluss gerührt, die Reaktionslösung abgekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100:1 → 80:1) gereinigt. Ausbeute: 2.62 g (69% d. Th., 4:1-Gemisch aus Methyl- und Ethylester)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.20 min (Methylester) und 1.28 min (Ethylester); MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+ (Methylester) und 292 [M+H]+ (Ethylester).
Beispiel 7OA
Methyl-5-[4-(l,l-difluorethyl)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
Eine Lösung von 2.30 g (8.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A in Methanol (52 ml) und konzentrierter Salzsäure-Lösung (6.5 ml) wurde mit 1.05 g Palladium/Kohle (10% Palladium) und 1.92 g Platin(IV)oxid versetzt und anschließend über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Methanol/Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit einer 1 N wässrigen Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.30 g (81% d. Th., 82% Reinheit)
LC-MS (Methode 2B): Rt = 0.80 min und 0.81 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+.
Beispiel 71A
3-Methyl-l -(4-nitrophenyl)-5-[4-(l , 1 -difluorethyl)phenyl]piperidin-l ,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Eine Lösung von 1.30 g (3.78 mmol, 82% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 7OA in Dichlormethan (44 ml) wurde mit 1.84 ml (1.34 g, 13.2 mmol) Triethylamin versetzt und anschließend bei 00C mit 762 mg (3.78 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Es wurde auf RT erwärmt und für 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1.93 g (92% d. Th., 81 % Reinheit, 2 : 1 -Gemisch aus Methyl- und Ethylester)
LC-MS (Methode 5B): R1 = 2.58 min und 2.61 min (Methylester, cis-/trans-Isomere) und 2.68 min und 2.70 min (Ethylester, cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+ (Methylester) und 292 [M+H]+ (Ethylester).
Beispiel 72A
Methyl-5-[4-(l , 1 -difluorethyl)phenyl]-l -(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Eine Lösung von 1.94 g (3.50 mmol, 81% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 71A in 1-Methyl- 2-pyrrolidon (18 ml) wurde mit 1.99 ml (2.17 g, 21.0 mmol) Thiomorpholin und 1.83 ml (1.36 g, 10.5 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt und anschließend in 3 Portionen bei 1500C für 45 min in einer Single A/o<ie-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden die Reaktionslösungen vereint und direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 530 mg (34% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): R, = 2.28 min und 2.35 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+.
Beispiel 73A
5-[4-(l,l-Difluorethyl)phenyl]-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Zu einer Lösung von 528 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A in 15 ml Methanol wurde bei RT 1.44 g (12.8 mmol) Kalium-tert.-butylat gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 600C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum das Methanol entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer (pH=l) gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 471 mg (91% d. Th., 2:1 cis-/trans- Isomerengemisch)
LC-MS (Methode 6B): Rt = 0.99 und 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+.
Beispiel 74A
4-Brom-2-fluor-l-(2,2,2-trifluorethyl)benzol
Eine Lösung von 10.4 g (38.8 mmol) 4-Brom-2-fiuorbenzylbromid in 1 -Methyl-2-pyrrolidon (47 ml) wurde bei RT mit 1.92 g (10.1 mmol) Kupfer(I)iodid und 14.5 g (75.7 mmol) Methyl-2,2- difluor-2-(fluorsulfonyl)acetat versetzt. Es wurde auf 800C erwärmt und anschließend über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegeben, mit Diethylether extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen der organischen Phase im Vakuum wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 15:1) gereinigt. Ausbeute: 7.80 g (66% d. Th.)
GC-MS (Methode IF): R1 = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+. Beispiel 75A
Methyl-5-[3-fluor-4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]nicotinat
Eine Lösung von 6.78 g (23.7 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 74A in Toluol (339 ml) wurde unter Argon bei RT mit 7.74 g (35.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in Ethanol (112 ml) und 3.61 g (26.1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach 10 min rühren wurden 2.74 g (2.37 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und anschließend 4.14 g (71.2 mmol) Kaliumfluorid in Wasser (71 ml) zugegeben. Es wurde für 8 h unter Rückfluss gerührt, die Reaktionslösung abgekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol 150:1 → 100:1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der erhaltende Feststoff durch Ausrühren mit Diethylether gereinigt. Ausbeute: 6.00 g (50% d. Th., 62% Reinheit)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
Beispiel 76A
Methyl-5-[3-fluor-4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
Eine Lösung von 7.75 g (17.1 mmol, 69% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 75A in Methanol (107 ml) wurde mit 1.50 g Platin(IV)oxid und konzentrierter Salzsäure-Lösung (13.4 ml) versetzt. Es wurde anschließend unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei 3.5 bar hydriert, dann nochmals 800 mg Platin(IV)oxid zugegeben und wiederum unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei 3.5 bar hydriert. Nach erneuter Zugabe von 1.00 g Platin(IV)oxid wurde unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei 3.5 bar hydriert. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, anschließend mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung auf pH = 9 gestellt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6.01 g (86% d. Th., 78% Reinheit)
LC-MS (Methode 2B): Rt = 0.73 min und 0.74 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
Beispiel 77A
3-Methyl-l -(4-nitrophenyl)-5-[3-fluor-4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l ,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Eine Lösung von 4.00 g (9.52 mmol, 76% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 76A in Dichlormethan (111 ml) wurde mit 4.65 ml (3.37 g, 33.3 mmol) Triethylamin versetzt und anschließend bei 00C mit 1.92 g (9.52 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Es wurde auf RT erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 5.42 g (94% d. Th., 80% Reinheit)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.42 min und 1.44 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 78A
Methyl-5-[3-fluor-4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3- carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
Eine Lösung von 5.85 g (9.54 mmol, 80% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 77A in 1-Methyl- 2-pyrrolidon (50 ml) wurde mit 5.43 ml (5.91 g, 57.2 mmol) Thiomorpholin und 4.99 ml (3.70 g, 28.6 mmol) NJV-Diisopropylethylamin versetzt und anschließend in 4 Portionen bei 1500C für 45 min in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden die Reaktionslösungen vereint und direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 4.29 g (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.15 min und 1.17 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+.
Beispiel 79A
5-[3-Fluor-4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 4.29 g (9.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78A in Methanol (190 ml) wurde bei RT 10.7 g (112 mmol) Kalium-tert.-butylat gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 600C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum das Methanol entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit wässriger 1 N Salzsäure-Lösung sauer (pH=l) gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 3.94 g (76% d. Th., 80% Reinheit).
LC-MS (Methode 6B): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.
Beispiel 8OA
2-[3-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan
Eine Mischung von 25 g (99.8 mmol) 4-Brom-2-fluor-l-(trifluormethyl)benzol in 500 ml Dioxan wurde unter Argon bei RT mit 27.8 g (109.8 mmol) 4,4,4',4l,5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi- 1,3,2- dioxaborolan, 2.91 g (3.99 mmol) l,l '-Bis(diphenylphosphin)ferrocenendichloropalladium (π)Dichlormethankomplex und mit 29.38 g (299.4 mmol) Kaliumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung unter 1000C gerührt. Die Mischung wurde über Celite filtriert und mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase über Magnesiumsultat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel-60, Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) aufgereinigt. Man erhielt so 18.22 g Rohprodukt in 73%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^5): δ = 7 .82 (dd, IH), 7.67 (d, IH), 7.59 (d, IH), 1.32 (s, 12H).
Beispiel 81A
Methyl-5-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]nicotinat
Nach der Allgemeinen Methode IA wurden 18.2 g (ca. 62.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8OA und 5.4 g (25.1 mmol) Methyl-5-bromnicotinat umgesetzt. Ausbeute: 7.0 g (36% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+.
Beispiel 82A
Methyl-5-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carboxylat Hydroacetat [racemisches cis- /trans-Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 7A wurden 7 g (23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 A hydriert. Ausbeute: 8.5 g (99% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 0.87 und 0.89 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 306 [MH-H-AcOH]+. Beispiel 83A
3 -Methyl- 1 -(4-nitrophenyl)-5 -[3 -fluor-4-(trifluoπnethyl)phenyl]piperidin- 1 ,3 -dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
2.3 g (6.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A wurden in 83 ml Dichlormethan vorgelegt, auf 00C abgekühlt und mit 3.5 ml (2.55 g, 25.2 mmol) Triethylamin sowie 1.27 g (6.30 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man langsam auf RT erwärmen und rührte 1 h bei RT. Es wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 651 mg (22% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+.
Beispiel 84A
Methyl-5-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
651 mg (1.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A, 0.99 g (9.69 mmol) Thiomorpholin und 0.84 ml (0.63 g, 4.84 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 9 ml 1 -Methyl-2-pyrrolidon gegeben und bei 1500C für 1 h in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit wässriger 1 N Salzsäure- Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt so 550 mg Rohprodukt in 80%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.15 min und 1.17 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.
Beispiel 85A
5 -[3 -Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl] - 1 -(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3 -carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 0.55 g (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84A mit 1.14 g (10.1 mmol) Kalium-tert.-butylat umgesetzt. Man erhielt so 455 mg Rohprodukt in 78%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde. Ausbeute: 550 mg (73% d. Th.)
LC-MS (Methode 10B): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.
Beispiel 86A
Methyl-5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]nicotinat
Nach der Allgemeinen Methode IA wurden 5.0 g (20.6 mmol) l-Brom-2-fluor-4- (trifluormethyl)benzol und 13.53 g (51.44 mmol) Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)nicotinat umgesetzt. Ausbeute: 3.6 g (58% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+.
Beispiel 87A
Methyl-5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
Nach der Allgemeinen Methode 7A wurden 3.6 g (12.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A hydriert. Ausbeute: 3.0 g (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 0.85 min und 0.87 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+. Beispiel 88A
3-Methyl-l-(4-nitrophenyl)-5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
938 mg (3.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A wurden in 40 ml Dichlormethan vorgelegt, auf O0C abgekühlt und mit 1.28 ml (0.93 g, 9.22 mmol) Triethylamin sowie 0.62 g (3.07 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man langsam auf RT erwärmen und rührte 16 h bei RT. Es wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt so 1.21 g Rohprodukt in 85%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.28 min und 1.30 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+.
Beispiel 89A
Methyl-5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
1.28 g (2.73 mmol) der Verbindung aus Beipiel 88A, 1.41 g (13.6 mmol) Thiomorpholin und 1.13 g (8.18 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 18 ml DMF gegeben und bei 1500C für 40 Minuten in einer Single A/ocfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung einrotiert, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit wässriger 1 N Salzsäure- Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt so 946 mg Rohprodukt in 72%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.32 und 1.36 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.
Beispiel 9OA
5-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 945 mg (1.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A mit 1.74 g (15.5 mmol) Kalium-ter/.-butylat umgesetzt. Man erhielt so 762 mg Rohprodukt in 69%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.
Beispiel 91A
Methyl-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]nicotinat
Nach der Allgemeinen Methode IA wurden 8.0 g (30.9 mmol) 4-Brom-2-fluor-l- (trifluormethoxy)benzol und 20.13 g (77.22 mmol) Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)nicotinat umgesetzt. Ausbeute: 8.02 g (69% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
Beispiel 92A
Methyl-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carboxylat [racemisches cis-/trans- Isomerengemisch]
Eine Lösung von 5.73 g (18.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A in 116 ml Ethanol wurde mit 1.11 g (0.27 mmol) Platinoxid, und mit 14.3 ml konzentrierter Salzsäure-Lösung und bei RT über Nacht in einer 3.5 bar Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über eine Filterschicht abfϊltriert und mehrmals mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 5.95 g (100% d. Th.) LC-MS (Methode 5B): R, = 1.53 min und 1.56 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+.
Beispiel 93A
3-Methyl-l-(4-nitrophenyl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
1.74 g (5.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A wurden in 80 ml Dichlormethan vorgelegt, auf 00C abgekühlt und mit 1.5 ml (1.09 g, 10.8 mmol) Triethylamin sowie 1.09 g (5.42 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man langsam auf RT erwärmen und rührte 16 h bei RT. Es wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.4 g (87% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): R, = 2.74 und 2.77 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 94A
Methyl-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3- carboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
2.40 g (4.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A, 3.56 g (34.5 mmol) Thiomorpholin und 3.0 ml (2.32 g, 17.3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 28 ml 1 -Methyl-2-pyrrolidon gegeben und in 2 Portionen bei 1500C für 1 h in einer Single Mocfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden die Reaktionslösungen vereint, und mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1.97 g (89% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.35 und 1.38 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+.
Beispiel 95A
5-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-l-(thiomoφholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 4A wurden 1.95 g (4.329 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94A mit 4.86 g (43.3 mmol) Kalium-tert.-butylat umgesetzt. Ausbeute: 1.66 g (83% d. Th.).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+. Beispiel 96A
1 -tert. -Butyl-3-methyl-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l ,3-dicarboxylat [racemisches cis-/trans-Isomerengemisch]
1.02 g (3.17 mmol) 5-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäuremethylester wurden in 43 ml Dichlormethan gelöst und unter Eisbadkühlung mit 0.88 ml (0.64 g, 6.34 mmol) Triethylamin versetzt. 0.69 g (3.17 mmol) Di-ter/.-butyldicarbonat, gelöst in 20 ml Dichlormethan, wurden zugegeben. Nach einer Stunde Reaktionszeit wurde der Ansatz mit 50 ml Dichlormethan versetzt und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1.25 g (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.51 min und 1.53 min (cis-/trans-Isomere); MS (ESIneg): m/z = 406 [M-CH3-H]+.
Beispiel 97A
l-(terϊ.-Butoxycarbonyl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3-carbonsäure [racemisches cis-Isomerengemisch]
3.72 g (8.82 mmol) l-tert.-Butyl-3-methyl-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l,3- dicarboxylat wurden in 65 ml Methanol gelöst und bei RT mit 9.90 g (88.2 mmol) Kalium-teλ-t- butylat versetzt. Nach 19 Stunden Reaktionszeit wurde das Gemisch am Vakuum eingeengt, in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH = 5 gestellt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 3.11 g (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele
Allgemeine Methode 1: Oxadiazolbildung
Eine Lösung aus der entsprechenden Piperidin-3-carbonsäure in Dimethylformamid (10-20 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit HATU (1.2 eq.), NN-Diisopropylethylamin (2.2 eq.) und dem entsprechenden Alkyl-N'-hydroxyimidocarbamat (1.1 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei RT gerührt bis zur kompletten Bildung der Zwischenstufe, dann bei 1200C weiter gerührt bis zur Bildung des gewünschten Produktes aus dieser Zwischenstufe. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
Allgemeine Methode 2: Sulfoxidbildung
Eine Lösung des entsprechenden Thioethers in Dichlormethan (40-50 ml/mmol) wird bei Raumtemperatur mit meta-Chlorperbenzoesäure (0.9-1.0 eq., 50%ig) versetzt und anschließend für 30 min gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt und anschließend mit 1 Ν wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Verbindung wird bei Bedarf mittels präparativer HPLC gereinigt.
Allgemeine Methode 3: Sulfonbildung
Eine Lösung des entsprechenden Thioethers in Dichlormethan (40-50 ml/mmol) wird bei Raumtemperatur mit meta-Chlorperbenzoesäure (2.5 eq., 50%ig) versetzt und anschließend für 30 min gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt und anschließend mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Verbindung wird bei Bedarf mittels präparativer HPLC gereinigt.
Allgemeine Methode 4: Oxadiazolbildung
Die Carbonsäure wird in Dioxan/Dimethylformamid (3:1, 1 ml/mmol) gelöst und auf 60°C erwärmt. Nach Zugabe von NN-Carbonyldümidazol (1.5 eq.), gelöst in Dioxan/
Dimethylformamid (4:1, 1.6 ml/mmol), wird 3 h bei 600C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Alkyl-N-hydroxyimidocarbamat (1.5 eq), gelöst in Dioxan/Dimethylformamid 1 :1, zugetropft und über Nacht bei 400C gerührt. Danach wird das Dioxan im Vakuum entfernt. Der in
Dimethylformamid gelöste Rückstand wird anschließend für I h bei 115°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organsiche Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt.
Beispiel 1
(3- {3-[Cyclopropyl(methyl)amino]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l - yl)(morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 109 mg (0.245 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 2.0 ml Ethanol wurden 523 mg (7.35 mmol) Cyclopropylmethylamin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 12 h bei 900C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 42.0 mg (36% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (t, 4 H), 3.30-3.23 (m, 1 H), 3.20 (d, 4 H), 3.07-2.96 (m, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.97 (q, 1 H), 0.77-0.69 (m, 2 H), 0.65-0.57 (m, 2 H); ein Proton verdeckt.
Beispiel 2
{3-[3-(Isopropylamino)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l -yl} - (morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 1.5 ml Ethanol wurden 266 mg (4.50 mmol) Isopropylamin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 266 mg (4.50 mmol) Isopropylamin zugegeben und für weitere 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 69.0 mg (66% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 3.96 (d, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 3.59-3.54 (m, 4 H), 3.50 (dd, 1 H), 3.19 (t, 5 H), 3.05-2.94 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 1.13 (d, 6 H).
Beispiel 3
{3-[3-(Isopropylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 53.0 mg der Verbindung aus Beispiel 2 nach Methode ID ergab 15.0 mg des Beispiels 3 (Enantiomer 1) und 17.0 mg des Beispiels 4 (Enantiomer 2). HPLC (Methode IE): R, = 8.96 min, >99.5% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 3.96 (d, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 3.59-3.54 (m, 4 H), 3.50 (dd, 1 H), 3.19 (t, 5 H), 3.05-2.94 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 1.13 (d, 6 H).
Beispiel 4
{3-[3-(Isopropylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l- yl}(morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 53.0 mg der Verbindung aus Beispiel 2 nach Methode ID ergab 15.0 mg des Beispiels 3 (Enantiomer 1) und 17.0 mg des Beispiels 4 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode IE): R, = 23.24 min, >99.5% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 3.96 (d, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 3.59-3.54 (m, 4 H), 3.50 (dd, 1 H), 3.19 (t, 5 H), 3.05-2.94 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.96 (q, I H), 1.13 (d, 6 H).
Beispiel 5
Morpholin-4-yl {3-[3-(piperidin-l -yl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin- l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 1.5 ml Ethanol wurden 195 mg (2.25 mmol) Piperidin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 90.0 mg (80% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.54 (d, 2 H), 3.98 (d, 1 H), 3.64-3.46 (m, 5 H), 3.42 (br s, 1 H), 3.22-3.12 (m, 3 H), 3.07-2.98 (m, 3 H), 2.33 (d, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.61- 1.49 (m, 6 H); fünf Protonen verdeckt.
Beispiel 6
{3-[3-(Diethylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 1.5 ml Ethanol wurden 163 mg (2.25 mmol) Diethylamin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 163 mg (2.25 mmol) Diethylamin zugegeben und für weitere 2 h bei 8O0C in der Mikrowelle gerührt. Nach Zugabe weiterer 704 mg (9.63 mmol) Diethylamin wurde erneut 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Enantiomerentrennung von 51.8 mg des erhaltenen Racemats nach Methode 2D ergab 25.0 mg des Beispiels 6 (Enantiomer 1) und 24.0 mg des Beispiels 7 (Enantiomer T).
HPLC (Methode 2E): R, = 8.92 min, >99.0% ee; (Enantiomer 1)
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (br s, 4 H), 3.19 (br s, 4 H), 3.08-2.96 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 2.04-1.90 (m, 1 H), 1.09 (t, 6 H); fünf Protonen verdeckt.
Beispiel 7
{3-[3-(Diethylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 1.5 ml Ethanol wurden 163 mg (2.25 mmol) Diethylamin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 163 mg (2.25 mmol) Diethylamin zugegeben und für weitere 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Nach Zugabe weiterer 704 mg (9.63 mmol) Diethylamin wurde erneut 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Enantiomerentrennung von 51.8 mg des erhaltenen Racemats nach Methode 2D ergab 25.0 mg des Beispiels 6 (Enantiomer 1) und 24.0 mg des Beispiels 7 (Enantiomer T).
HPLC (Methode 3E): R, = 14.64 min, >99.0% ee; (Enantiomer T)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (br s, 4 H), 3.19 (br s, 4 H), 3.08-2.96 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 2.04-1.90 (m, 1 H), 1.09 (t, 6 H); fünf Protonen verdeckt. Beispiel 8
{3-[3-(Dimethylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 158 mg (0.355 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23A in 2.5 ml Ethanol wurden 2.50 ml (19.7 mmol, 40%ig in Wasser) Dimethylamin-Lösung gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 1 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 94.0 mg (58% d. Th.)
LC-MS (Methode 9B): R, = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 3.61 (br s, 1 H), 3.56 (br s, 4 H), 3.26 (br s, 1 H), 3.19 (br s, 4 H), 3.08-2.97 (m, 3 H), 2.92 (s, 6 H), 2.28 (d, 1 H), 2.04-1.88 (m, I H).
Beispiel 9
{3-[3-(Cyclopropylamino)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l -yl} - (morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 150 mg (0.337 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23A in 1.5 ml Ethanol wurden 385 mg (6.74 mmol) Cyclopropylamin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 385 mg (6.74 mmol) Cyclopropylamin zugegeben und für weitere 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Anschließend wurde für 1 h bei 900C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 95.3 mg (61% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): R, = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (br s, 4 H), 3.27-3.14 (m, 5 H), 3.07-2.92 (m, 3 H), 2.44 (dt, 1 H), 2.29 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 0.68-0.58 (m, 2 H), 0.49-0.40 (m, 6 H).
Beispiel 10
{3-[3-(Cyclopropylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 95.3 mg der Verbindung aus Beispiel 9 nach Methode ID ergab 36.0 mg des Beispiels 10 (Enantiomer 1) und 17.0 mg des Beispiels 11 (Enantiomer 2). HPLC (Methode 3E): R1 = 8.74 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cf6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (br s, 4 H), 3.27-3.14 (m, 5 H), 3.07-2.92 (m, 3 H), 2.44 (dt, 1 H), 2.29 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 0.68-0.58 (m, 2 H), 0.49-0.40 (m, 6 H).
Beispiel 11
{3-[3-(Cyclopropylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 95.3 mg der Verbindung aus Beispiel 9 nach Methode ID ergab 36.0 mg des Beispiels 10 (Enantiomer 1) und 43.0 mg des Beispiels 11 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 3E): R, = 23.26 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (br s, 4 H), 3.27-3.14 (m, 5 H), 3.07-2.92 (m, 3 H), 2.44 (dt, 1 H), 2.29 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 0.68-0.58 (m, 2 H), 0.49-0.40 (m, 6 H).
Beispiel 12
(3 - { 3 - [( 1 -Methylcyclobutyl)amino] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl } -5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin- 1 - yl)(morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 1.5 ml Ethanol wurden 383 mg (4.50 mmol) 1 -Methylcyclobutanamin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C und dann für 2 h bei 900C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 383 mg (4.50 mmol) 1 -Methylcyclobutanamin zugegeben und für weitere 6 h bei 9O0C und dann für 6 h bei 1000C in der Mikrowelle gerührt. Anschließend wurden erneut 383 mg (4.50 mmol) 1 -Methylcyclobutanamin zugegeben und für weitere 20 h bei 1000C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 27.2 mg (24% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ = 7.71 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 3.96 (d, 1 H), 3.63 (d, 1 H), 3.56 (d, 4 H), 3.27-3.14 (m, 5 H), 3.08-2.90 (m, 3 H), 2.35-2.22 (m, 3 H), 1.96 (q, 1 H), 1.90-1.81 (m, 2 H), 1.79-1.65 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H).
Beispiel 13
(3- {3-[(2-Methoxyethyl)amino]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l -yl)- (morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23A in 3.0 ml Ethanol wurden 25.6 mg (0.337 mmol) 2-Methoxyethylamin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 3 h bei 600C gerührt. Es wurden erneut 51.2 mg (0.674 mmol) 2- Methoxyethylamin zugegeben und für weitere 12 h bei 600C gerührt. Anschließend wurde für weitere 24 h bei 800C und dann für 45 min bei 1200C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 15.3 mg (12% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.89 (t, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (t, 4 H), 3.47-3.40 (m, 2 H), 3.26-3.16 (m, 10 H), 3.06-2.93 (m, 3 H), 2.28 (d, 1 H), 1.95 (m, I H).
Beispiel 14
Morpholin-4-yl { 3 -[3 -(oxetan-3 -ylamino)- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl] -5-[4-(trifluormethyl)phenyl] - piperidin-l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 1.5 ml Ethanol wurden 335 mg (4.50 mmol) Oxetan-3-amin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 3 Tage bei 800C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 59.7 mg (55% d. Th.)
LC-MS (Methode 9B): R, = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.74-7.66 (m, 3 H), 7.56 (d, 2 H), 4.73 (t, 2 H), 4.60-4.50 (m, 1 H), 4.51-4.45 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.59-3.53 (m, 4 H), 3.29-3.16 (m, 5 H), 3.06- 2.93 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H). Beispiel 15
(3-{3-[(35)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]- piperidin-l-yl)(morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 150 mg (0.337 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23A in 2.25 ml Ethanol wurden 588 mg (6.74 mmol) (3iS)-Pyrrolidin-3-ol gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 84.9 mg (51% d. Th.)
LC-MS (Methode 9B): R, = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 4.98 (d, 1 H), 4.35 (br s, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (br s, 4 H), 3.44-3.35 (m, 3 H), 3.29-3.14 (m, 6 H), 3.09-2.96 (m, 3 H), 2.28 (d, 1 H), 2.04-1.91 (m, 2 H), 1.90-1.79 (m, 1 H).
Beispiel 16
(3-{3-[Ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin- l-yl)(morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 150 mg (0.337 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23A in 2.25 ml Ethanol wurden 601 mg (6.74 mmol) 2-(Ethylamino)ethanol gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 601 mg (6.74 mmol) 2-(Ethylamino)ethanol zugegeben und für weitere 7 h bei 1000C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 28.3 mg (17% d. Th.)
LC-MS (Methode 9B): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.59- 3.48 (m, 6 H), 3.28-3.16 (m, 5 H), 3.07-2.95 (m, 3 H), 2.28 (d, 1 H), 1.97 (q, 1 H), 1.09 (t, 3 H).
Beispiel 17
(3-{3-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]- piperidin-l-yl)(morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 150 mg (0.337 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 2.25 ml Ethanol wurden 507 mg (6.74 mmol) 2-(Methylamino)ethanol gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 507 mg (6.74 mmol) 2-(Methylamino)ethanol zugegeben und für weitere 2 h bei 800C und anschließend 30 min bei 1000C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 53.7 mg (33% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 4.70 (t, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.59-3.51 (m, 6 H), 3.37 (t, 2 H), 3.28-3.15 (m, 5 H), 3.07-2.98 (m, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.31-2.26 (m, I H), 1.97 (q, I H). Beispiel 18
(3-{3-[(2-Hydroxyethyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl)- (morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 150 mg (0.337 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 2.25 ml Ethanol wurden 412 mg (6.74 mmol) 2-Aminoethanol gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 82.2 mg (52% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.76 (t, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.59-3.53 (m, 4 H), 3.49 (q, 2 H), 3.27-3.16 (m, 5 H), 3.12 (q, 2 H), 3.05- 2.95 (m, 3 H), 2.28 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H).
Beispiel 19
(3-{3-[(2-Hydroxyethyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l- yl)(morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 82.2 mg der Verbindung aus Beispiel 18 nach Methode 3D ergab 27.0 mg des Beispiels 19 (Enantiomer 1) und 38.0 mg des Beispiels 20 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 4E): R, = 9.34 min, >99.5% ee;
LC-MS (Methode 9B): R, = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.76 (t, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.59-3.53 (m, 4 H), 3.49 (q, 2 H), 3.27-3.16 (m, 5 H), 3.12 (q, 2 H), 3.05- 2.95 (m, 3 H), 2.28 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H).
Beispiel 20
(3-{3-[(2-Hydroxyethyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidm-l- yl)(morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 82.2 mg der Verbindung aus Beispiel 18 nach Methode 3D ergab 36.0 mg des Beispiels 19 (Enantiomer 1) und 43.0 mg des Beispiels 20 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 4E): R, = 26.05 min, >99.5% ee;
LC-MS (Methode 9B): R, = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 6.76 (t, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.59-3.53 (m, 4 H), 3.49 (q, 2 H), 3.27-3.16 (m, 5 H), 3.12 (q, 2 H), 3.05- 2.95 (m, 3 H), 2.28 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H).
Beispiel 21
{3-[3-(Diethylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l-yl}(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 45.0 mg (0.098 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 25A in 0.61 ml Ethanol wurden 143 mg (1.96 mmol) Diethylamin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 5 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 143 mg (1.96 mmol) Diethylamin zugegeben und für weitere 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 35.6 mg (80% d. Th.)
HPLC (Methode 9B): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.
Beispiel 22
3-(4-Ethylphenyl)-5-{3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}piperidin-l-yl](4- hydroxypiperidin-l-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.191 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 25A in 1.20 ml Ethanol wurden 333 mg (3.82 mmol) (3Λ)-Pyrrolidin-3-ol gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Dichlormethan zugesetzt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 64.8 mg (70% d. Th.)
HPLC (Methode 6B): R, = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+. Beispiel 23
{3-[3-(Azetidin-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l-yl}(4-hydroxypiperidin-l- yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.174 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 25A in 1.10 ml Ethanol wurden 198 mg (3.48 mmol) Azetidin gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 2 h bei 800C in der Mikrowelle gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 46.9 mg (61% d. Th.)
HPLC (Methode 9B): R, = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.21 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.66 (d, 1 H), 3.95 (dd 4 H), 3.88 (d, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.55-3.42 (m, 3 H), 3.23 (tt, 1 H), 3.06-2.76 (m, 5 H), 2.57 (q, 2 H), 2.40-2.31 (m, 2 H), 2.22 (d, 1 H), 1.90 (q, 1 H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 1.32-1.22 (m, 2 H), 1.16 (t, 3 H).
Beispiel 24
{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l -yl} - (morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 684 mg (8.99 mmol) Ethylenglykolmonomethylether in 8.00 ml 1,4-Dioxan wurde bei RT Molsieb 4Ä und 0.90 ml (0.90 mmol; 1 M Lösung in «-Hexan) Phosphazen P4-Base gegeben. Anschließend wurden 200 mg (0.450 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23A in 2.0 ml 1 ,4-Dioxan zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, filtriert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 89.8 mg (41% d. Th.).
LC-MS (Methode 5B): R, = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 25
{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 89.8 mg der Verbindung aus Beispiel 24 nach Methode 3D ergab 36.0 mg des Beispiels 25 (Enantiomer 1) und 34.0 mg des Beispiels 26 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 4E): R, = 9.08 min, >99.5% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.71 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 4.37 (dd, 2 H), 3.98 (d, 1 H), 3.71-3.60 (m, 3 H), 3.56 (t, 4 H), 3.20 (d, 4 H), 3.10-2.94 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 1.99 (q, 1 H); vier Protonen verdeckt.
Beispiel 26
{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-301,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 89.8 mg der Verbindung aus Beispiel 24 nach Methode 3D ergab 36.0 mg des Beispiels 25 (Enantiomer 1) und 34.0 mg des Beispiels 26 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 4E): R, = 27.36 min, >99.5% ee;
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 7.71 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 4.37 (dd, 2 H), 3.98 (d, 1 H), 3.71-3.60 (m, 3 H), 3.56 (t, 4 H), 3.20 (d, 4 H), 3.10-2.94 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 1.99 (q, 1 H); vier Protonen verdeckt.
Beispiel 27
Morpholin-4-yl{3-[3-(oxetan-3-yloxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin- l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 83.3 mg (1.12 mmol) 3-Hydroxyoxetan in 4.00 ml 1,4-Dioxan wurde bei RT Molsieb 4Ä und 0.23 ml (0.45 mmol; 2 M Lösung in THF) Phosphazen P4-Base gegeben. Anschließend wurden 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23A in 2.0 ml 1,4-Dioxan zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N wässriger Hydrogenchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 18.6 mg (17% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 5.53-5.43 (m, 1 H), 4.86 (t, 2 H), 4.61 (dd, 2 H), 3.98 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (t, 4 H), 3.41-3.32 (m, 1 H), 3.20 (d, 4 H), 3.09- 2.96 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 2.06-1.91 (m, 1 H).
Beispiel 28
Morpholin-4-yl{3-[3-(oxetan-3-yloxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin- l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 54.7 mg der Verbindung aus Beispiel 27 nach Methode 4D ergab 23.0 mg des Beispiels 28 (Enantiomer 1) und 20.0 mg des Beispiels 29 (Enantiomer T).
HPLC (Methode 5E): R, = 14.49 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 5.53-5.43 (m, 1 H), 4.86 (t, 2 H), 4.61 (dd, 2 H), 3.98 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (t, 4 H), 3.41-3.32 (m, 1 H), 3.20 (d, 4 H), 3.09- 2.96 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 2.06-1.91 (m, 1 H).
Beispiel 29
Mθφholin-4-yl{3-[3-(oxetan-3-yloxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin- l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 54.7 mg der Verbindung aus Beispiel 27 nach Methode 4D ergab 23.0 mg des Beispiels 28 (Enantiomer 1) und 20.0 mg des Beispiels 29 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 5E): R, = 8.81 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 5.53-5.43 (m, 1 H), 4.86 (t, 2 H), 4.61 (dd, 2 H), 3.98 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (t, 4 H), 3.41-3.32 (m, 1 H), 3.20 (d, 4 H), 3.09- 2.96 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 2.06-1.91 (m, 1 H).
Beispiel 30
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(moφholin-4- yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 150 mg (0.337 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23A in 6.25 ml Ethanol wurden 229 mg (3.37 mmol) Natriumethanolat gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 3 Tage bei RT und 2 Tage bei 400C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 16.8 mg (11% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.71 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (d, 4 H), 3.20 (d, 4 H), 3.09-2.96 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 1.99 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H); ein Proton verdeckt.
Beispiel 31
{3-(3-Methoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l -yl} (morpholin-4- yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23 A in 8.0 ml Methanol wurden 60.79 mg (1.124 mmol) Natriummethanolat gegeben und anschließend das Reaktionsgemisch für 18 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 32.0 mg (31% d. Th.)
LC-MS (Methode 9B): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-</6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 3.97 (s, 4 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (t, 4 H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 3.20 (d, 4 H), 3.09-2.97 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 1.99 (q, 1 H).
Beispiel 32
Moφholin-4-yl{3-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]- piperidin-l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 112 mg (1.12 mmol) 2,2,2-Trifluorethanol in 4.00 ml 1,4-Dioxan wurde bei RT Molsieb 4Ä und 0.23 ml (0.45 mmol; 2 M Lösung in THF) Phosphazen P4-Base gegeben. Anschließend wurden 100 mg (0.225 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel 23A in 2.0 ml 1,4-Dioxan zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N wässriger Hydrogenchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 12.4 mg (11% d. Th.)
LC-MS (Methode 9B): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.71 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 5.06 (q, 2 H), 4.00 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H), 3.56 (t, 4 H), 3.46-3.35 (m, 1 H), 3.20 (d, 4 H), 3.11-2.97 (m, 3 H), 2.33 (d, 1 H), 2.01 (q, I H).
Beispiel 33
{3-(3-Isopropoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l-yl}- (thiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 500 mg (1.20 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 9A in 15.0 ml DMF wurde bei RT 545 mg (1.43 mmol) HATU und 0.46 ml (2.63 mmol) N,N\Diisopropylethylamin gegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde mit 565 mg (3.56 mmol; 75%ige Reinheit) Isopropyl- N-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] versetzt und dann 2 h bei RT sowie 2 h bei 1200C gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 344 mg (58% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.46 (d, 2 H) 7.33 (d, 2 H) 4.83 (sept, 1 H) 3.93 (d, 1 H) 3.55 (d, 1 H) 3.45 (br s, 4 H) 3.32-3.25 (m, 1 H) 3.06-2.88 (m, 3 H) 2.59 (br s, 4 H) 2.29 (d, 1 H) 2.02- 1.86 (m, I H) 1.35 (d, 6 H).
Beispiel 34
[3-(4-Ethylphenyl)-5-(3-isopropoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-l-yl](4-hydroxypiperidin-l-yl)- methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.222 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 21 A in 0.89 ml DMF und 1.78 ml 1,4-Dioxan wurde bei 600C 108 mg (0.666 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol und für 3 h gerührt. Anschließend wurde mit 52.4 mg (0.333 mmol; 75%ige Reinheit) Isopropyl-N- hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] versetzt und dann 2 h bei RT und anschließend 2 h bei 1200C gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 22.6 mg (22% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.21 (d, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 4.82 (sept, 1 H), 4.67 (d, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 3.66-3.41 (m, 4 H), 3.01-2.77 (m, 4 H), 2.62-2.54 (m, 4 H), 2.26 (d, 1 H), 1.92 (q, 1 H), 1.71 (d, 2 H), 1.35 (d, 6 H), 1.32-1.25 (m, 2 H), 1.16 (t, 3 H). Beispiel 35
[3 -(3 -Ethoxy- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl)-5 -(4-ethylphenyl)piperidin- 1 -yl] (3-hydroxyazetidin- 1 -yl)- methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.241 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 14A in 0.97 ml DMF und 1.93 ml 1,4-Dioxan wurde bei 600C 99.8 mg (0.615 mmol) lJ'-Carbonyldiimidazol und für 3 h gerührt. Anschließend wurde mit 50.1 mg (0.481 mmol) Ethyl-N-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] versetzt und dann 2 h bei RT und dann 2.5 h bei 1200C gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 33.1 mg (33% d. Th.)
HPLC (Methode 6B): R, = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.56 (d, IH), 4.43-4.35 (m, IH), 4.30 (q, 2H); 4.17-4.04 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, IH), 3.01-2.72 (m, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
Beispiel 36
tert. -Butyl-3 -(3 -ethoxy- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l - carboxylat [racemisches cis-Isomerengemisch]
442 mg (1.09 mmol) l-(ter£-Butoxycarbonyl)-5-[3-fLuor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-3- carbonsäure wurden in 11.8 ml Dioxan sowie 5.9 ml DMF gelöst, auf 600C erwärmt und mit
264 mg (1.63 mmol) l,l '-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt und anschließend mit 170 mg (1.63 mmol) Ethyl-N1- hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] versetzt. Man ließ eine Stunde bei 500C und im Anschluss neun Stunden bei 115°C rühren. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 387 mg (75% d. Th., 61% Reinheit)
LC-MS (Methode 6B): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
Beispiel 37
{3-(3-Isopropoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l-yl}(l- oxidothiomoφholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
170 mg (0.340 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 117 mg (0.340 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 44.8 mg (26% d. Th.).
LC-MS (Methode 5B): R, = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.47 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.83 (dt, 1 H), 3.97 (d, 1 H), 3.69-3.57 (m, 3 H), 3.56-3.46 (m, 2 H), 3.38-3.33 (m, 1 H), 3.08-2.85 (m, 5 H), 2.75-2.68 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 2.03-1.89 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H).
Beispiel 38
{3 -(3-Isopropoxy- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl)-5 - [4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin- 1 -yl } ( 1 - oxidothiomorpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 44.8 mg des Racemates aus Beispiel 37 nach Methode 4D ergab 11.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 38 (Enantiomer 1) und 14.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 39 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 6E): R, = 6.49 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.47 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.83 (dt, 1 H), 3.97 (d, 1 H), 3.69-3.57 (m, 3 H), 3.56-3.46 (m, 2 H), 3.38-3.33 (m, 1 H), 3.08-2.85 (m, 5 H), 2.75-2.68 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 2.03-1.89 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H).
Beispiel 39
{3-(3-Isopropoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l-yl}(l- oxidothiomorpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 44.8 mg des Racemates aus Beispiel 37 nach Methode 4D ergab 11.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 38 (Enantiomer 1) und 14.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 39 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 6E): Rt = 17.6 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.47 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.83 (dt, 1 H), 3.97 (d, 1 H), 3.69-3.57 (m, 3 H), 3.56-3.46 (m, 2 H), 3.38-3.33 (m, 1 H), 3.08-2.85 (m, 5 H), 2.75-2.68 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 2.03-1.89 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H).
Beispiel 40
(l,l-Dioxidothiomoφholin-4-yl){3-(3-isopropoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
170 mg (0.340 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 293 mg (0.340 mmol) raeta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung des Racemates nach Methode 4D ergab 50.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 40 (Enantiomer 1) und 49.2 mg der Titelverbindung aus Beispiel 41 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 6E): R, = 11.4 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(Z6): δ = 7.47 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.83 (dt, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 3.73-3.54 (m, 5 H), 3.17 (br. s., 4 H), 3.10-2.92 (m, 3 H), 2.30 (d, 1 H), 2.02-1.89 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 41
(1,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl) { 3 -(3 -isopropoxy- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl)-5 -[4-(trifluormethoxy)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
170 mg (0.340 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 293 mg (0.340 mmol) /neto-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung des Racemates nach Methode 4D ergab 50.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 40 (Enantiomer 1) und 49.2 mg der Titelverbindung aus Beispiel 41 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 6E): R, = 27.4 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.47 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.83 (dt, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 3.73-3.54 (m, 5 H), 3.17 (br. s., 4 H), 3.10-2.92 (m, 3 H), 2.30 (d, 1 H), 2.02-1.89 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 42
{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l-yl}- (thiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 300 mg (0.717 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 480 mg (2.15 mmol, 60% Reinheit) 2-Methoxyethyl-N-hydroxyimidocarbamat aus Beispiel 44A umgesetzt. Ausbeute: 65 mg (17% d. Th.).
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.46 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.40-4.33 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 3.69-3.63 (m, 2 H), 3.55 (d, 1 H), 3.45 (br. s., 4 H), 3.35 (br. s., 1 H), 3.06-2.90 (m, 3 H), 2.59 (br. s., 4 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), drei Protonen verdeckt.
Beispiel 43
{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l-yl}(l- oxidothiomorpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
60.0 mg (0.116 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 36.1 mg (0.105 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung des Racemates nach Methode 2D ergab 10.0 mg der Titelverbindung des Beispiels 43 (Enantiomer 1). HPLC (Methode 6E): R, = 9.19 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.47 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.41-4.31 (m, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.71-3.47 (m, 7 H), 3.11-2.83 (m, 5 H), 2.77-2.64 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 2.03-1.87 (m, 1 H), vier Protonen verdeckt.
Beispiel 44
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(thiomoφholin-4- yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 300 mg (0.745 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5OA und 123 mg (1.12 mmol) Ethyl-N-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. (Weinheim) 1970, 303, 385-390] umgesetzt. Ausbeute: 149 mg (43% d. Th.).
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 3.57 (d, 1 H), 3.45 (br. s., 4 H), 3.38-3.32 (m, 1 H), 3.08-2.93 (m, 3 H), 2.59 (br. s., 4 H), 2.31 (d, 1 H), 1.99 (q, I H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 45
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l-oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
65.0 mg (0.138 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 42.9 mg (0.124 mmol) /weta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 50.8 mg (72% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.68- 3.48 (m, 5 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.10-2.98 (m, 3 H), 2.96-2.84 (m, 2 H), 2.76-2.67 (m, 2 H), 2.31 (d, 1 H), 2.05-1.94 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 46
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l-oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 42.0 mg des Racemates aus Beispiel 45 nach Methode 4D ergab 18.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 46 (Enantiomer 1) und nach nochmaliger Aufreinigung mittels präparativer HPLC 15.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 47 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+; HPLC (Methode 6E): R, = 6.88 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.68- 3.48 (m, 5 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.10-2.98 (m, 3 H), 2.96-2.84 (m, 2 H), 2.76-2.67 (m, 2 H), 2.31 (d, 1 H), 2.05-1.94 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 47
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l-oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 42.0 mg des Racemates aus Beispiel 45 nach Methode 4D ergab 18.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 46 (Enantiomer 1) und nach weiterer Aufreinigung mittels präparativer HPLC 15.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 47 (Enantiomer T).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
HPLC (Methode 6E): Rt = 23.65 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.70 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.68- 3.48 (m, 5 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.10-2.98 (m, 3 H), 2.96-2.84 (m, 2 H), 2.76-2.67 (m, 2 H), 2.31 (d, 1 H), 2.05-1.94 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 48
(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl){3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
65.0 mg (0.138 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 119 mg (0.345 mmol) meto-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 62.3 mg (89% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.71 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 4.31 (q, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.71- 3.56 (m, 5 H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.12-2.98 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 2.05-1.93 (m, I H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 49
(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl){3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 52.0 mg des Racemates aus Beispiel 48 nach Methode 4D ergab 22.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 49 (Enantiomer 1) und 26.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 50 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 6E): R1 = 14.97 min, >99.0% ee; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 4.31 (q, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.71- 3.56 (m, 5 H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.12-2.98 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 2.05-1.93 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 50
(1,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl) {3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 52.0 mg des Racemates aus Beispiel 48 nach Methode 4D ergab 22.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 49 (Enantiomer 1) und 26.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 50 (Enantiomer 1).
HPLC (Methode 6E): R, = 56.68 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.71 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 4.31 (q, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.71- 3.56 (m, 5 H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.12-2.98 (m, 3 H), 2.31 (d, 1 H), 2.05-1.93 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 51
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l-yl}(thiomoφholin-4- yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 300 mg (0.717 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 235 mg (2.15 mmol) Ethyl-N-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. (Weinheim) 1970, 303, 385-390] umgesetzt. Ausbeute: 139 mg (39% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6): δ = 7.46 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 3.55 (d, 1 H), 3.48-3.41 (m, 4 H), 3.35 (br. s., 1 H), 3.05-2.89 (m, 3 H), 2.63-2.57 (m, 4 H), 2.29 (d, 1 H), 1.94 (q, I H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 52
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l-yl}(l-oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
37.1 mg (0.123 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 38.3 mg (0.111 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 37.7 mg des Racemates nach Methode 4D ergab 16.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 52 (Enantiomer 1) und 16.5 mg der Titelverbindung aus Beispiel 53 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 6E): R, = 6.44 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.47 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 3.68- 3.48 (m, 5 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.07-2.85 (m, 5 H), 2.75-2.68 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 53
{3 -(3 -Ethoxy- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl)-5 -[4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin- 1 -yl } ( 1 -oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
37.1 mg (0.123 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 38.3 mg (0.111 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 37.7 mg des Racemates nach Methode 4D ergab 16.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 52 (Enantiomer 1) und 16.5 mg der Titelverbindung aus Beispiel 53 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 6E): R, = 16.56 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.47 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 3.68- 3.48 (m, 5 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.07-2.85 (m, 5 H), 2.75-2.68 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 54
(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl){3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(trifluormethoxy)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
65.0 mg (0.134 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 115 mg (0.334 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 58.0 mg (83% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.47 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 4.00 (d, 1 H), 3.69- 3.57 (m, 5 H), 3.38-3.32 (m, 1 H), 3.18 (d, 4 H), 3.09-2.95 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 55
3 -(3 -Ethoxy- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl)-5 -(4-ethylphenyl)piperidin- 1 -yl] (thiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 300 mg (0.828 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A und 272 mg (2.48 mmol) Ethyl-iV-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. (Weinheim) 1970, 303, 385-390] umgesetzt. Ausbeute: 130 mg (36% d. Th.) LC-MS (Methode 5B): R, = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.22 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 3.53 (d, 1 H), 3.44 (br. s., 4 H), 3.03-2.79 (m, 3 H), 2.55-2.62 (m, 6 H), 2.26 (d, 1 H), 1.92 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), 1.16 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 56
[3-(3-Ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l -yl](l -oxidothiomorpholin-4-yl)- methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
55.0 mg (0.128 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 39.7 mg (0.115 mmol) /weta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 50.7 mg des Racemates nach Methode 4D ergab 22.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 56 (Enantiomer 1) und 21.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 57 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 6E): R, = 6.07 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.22 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.68- 3.46 (m, 5 H), 3.37-3.31 (m, 1 H), 3.07-2.81 (m, 5 H), 2.76-2.66 (m, 2 H), 2.62-2.55 (m, 2 H), 2.27 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), 1.16 (t, 3 H).
Beispiel 57
[3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l-yl](l-oxidothiomoφholin-4-yl)- methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
55.0 mg (0.128 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 39.7 mg (0.115 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 50.7 mg des Racemates nach Methode 4D ergab 22.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 56 (Enantiomer 1) und 21.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 57 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 6E): Rt = 8.96 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.22 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.68- 3.46 (m, 5 H), 3.37-3.31 (m, 1 H), 3.07-2.81 (m, 5 H), 2.76-2.66 (m, 2 H), 2.62-2.55 (m, 2 H), 2.27 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), 1.16 (t, 3 H).
Beispiel 58
(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl)[3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethylphenyl)piperidin-l- yl]methanon [racemisches cis-Isomer]
55.0 mg (0.128 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 110 mg (0.319 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 53.8 mg (90% d. Th.).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.22 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 4.00 (d, 1 H), 3.66- 3.56 (m, 5 H), 3.17 (br. s., 4 H), 3.09-2.81 (m, 3 H), 2.61-2.55 (m, 2 H), 2.26 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), 1.16 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 59
{3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(2-methoxyethoxy)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-l -yl} (thiomorpholin-4- yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 250 mg (0.690 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A und 139 mg (1.03 mmol) 2-Methoxyethyl-N-hydroxyimidocarbamat aus Beispiel 44A umgesetzt. Ausbeute: 96.4 mg (29% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.20 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.39-4.33 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 3.69-3.63 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H), 3.44 (br. s., 4 H), 3.29 (s, 3 H), 3.03-2.79 (m, 3 H), 2.55-2.62 (t, 7 H), 2.26 (d, 1 H), 1.92 (q, 1 H), 1.16 (t, 3 H).
Beispiel 60
{3-(4-Ethylphenyl)-5-[3-(2-methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-l-yl}(l-oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
60.0 mg (0.122 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 38.0 mg (0.110 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 33.9 mg des Racemates nach Methode 7D ergab 15.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 60 (Enantiomer 1) und 13.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 61 (Enantiomer T).
HPLC (Methode 9E): R, = 7.29 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.23 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 4.40-4.34 (m, 2 H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 3.69-3.46 (m, 7 H), 3.29 (s, 3 H), 3.06-2.82 (m, 5 H), 2.71 (d, 2 H), 2.62-2.56 (m, 2 H), 2.27 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.16 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 61
{ 3 -(4-Ethylphenyl)-5- [3 -(2-methoxyethoxy)- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yljpiperidin- 1 -yl } ( 1 -oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
60.0 mg (0.122 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 38.0 mg (0.110 mmol) meto-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 33.9 mg des Racemates nach Methode TD ergab 15.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 60 (Enantiomer 1) und 13.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 61 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 9E): R, = 10.26 min, >93.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSOcJ6): δ = 7.23 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 4.40-4.34 (m, 2 H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 3.69-3.46 (m, 7 H), 3.29 (s, 3 H), 3.06-2.82 (m, 5 H), 2.71 (d, 2 H), 2.62-2.56 (m, 2 H), 2.27 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.16 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 62
(1,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl) { 3 -(4-ethylphenyl)-5 - [3 -(2-methoxyethoxy)- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl] - piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
30.0 mg (0.061 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 52.8 mg (0.153 mmol) /Meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 26.3 mg des Racemates nach Methode 7D ergab 11.7 mg der Titelverbindung aus Beispiel 62 (Enantiomer 1) und 11.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 63 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 9E): Rt = 5.89 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ = 7.23 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.40-4.33 (m, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.69-3.62 (m, 3 H), 3.60 (br. s., 4 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 (br. s., 4 H), 3.09-2.81 (m, 3 H), 2.62-2.56 (m, 2 H), 2.27 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.16 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 63
(1,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl) {3-(4-ethylphenyl)-5-[3-(2-methoxyethoxy)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]- piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
30.0 mg (0.061 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 52.8 mg (0.153 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 26.3 mg des Racemates nach Methode 7D ergab 11.7 mg der Titelverbindung aus Beispiel 62 (Enantiomer 1) und 11.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 63 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 9E): R, = 8.90 min, >96.5% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 7.23 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.40-4.33 (m, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.69-3.62 (m, 3 H), 3.60 (br. s., 4 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 (br. s., 4 H), 3.09-2.81 (m, 3 H), 2.62-2.56 (m, 2 H), 2.27 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.16 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 64
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(thiomoφholin- 4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 600 mg (1.08 mmol, 75% Reinheit) der Carbonsäure aus Beispiel 56A in 20.0 ml NN-Dimethylformamid wurden bei RT 657 mg (1.73 mmol) HATU und 0.57 ml (419 mg, 3.24 mmol) N,N-Diisopropylethylamin gegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde mit 225 mg (1.84 mmol, 85% Reinheit) Ethyl-iV-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] versetzt und dann für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Die erhaltende Zwischenverbindung wurde in Toluol (68 ml) aufgenommen, mit Molsieb 4Ä versetzt und für 2 Tage unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 320 mg (61% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 65
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l-oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
129 mg (0.266 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 82.7 mg (0.240 mmol) /neta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 132 mg des Racemates nach Methode 8D ergab 51.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 65 (Enantiomer 1) und 53.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 66 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+;
HPLC (Methode 10E): R, = 5.12 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.36-7.30 (m, 4 H), 4.30 (q, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.70-3.46 (m, 7 H), 3.08-2.85 (m, 5 H), 2.75-2.67 (m, 2 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt. Beispiel 66
{S-CS-Ethoxy-l^^-oxadiazol-S-yO-S-^-CI^^-trifluorethyOphenyllpiperidin-l-ylXl-oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
129 mg (0.266 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 82.7 mg (0.240 mmol) /weta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 132 mg des Racemates nach Methode 8D ergab 51.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 65 (Enantiomer 1) und 53.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 66 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+;
HPLC (Methode 1 OE): R, = 7.27 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.36-7.30 (m, 4 H), 4.30 (q, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.70-3.46 (m, 7 H), 3.08-2.85 (m, 5 H), 2.75-2.67 (m, 2 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 67
(1 ,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl) {3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
72.0 mg (0.149 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64 in Dichlormethan (6.3 ml) wurden bei RT mit 128 mg (0.371 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und anschließend für 45 min gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N wässriger Natriumhydroxid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 75.3 mg (92% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
Beispiel 68
(1,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl) {3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 75.3 mg des Racemates aus Beispiel 67 nach Methode 8D ergab 31.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 68 (Enantiomer 1) und 31.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 69 (Enantiomer 2). LC-MS (Methode 2B): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
HPLC (Methode 10E): R, = 4.44 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.37-7.29 (m, 4 H), 4.30 (q, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.68-3.56 (q, 7 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.09-2.86 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 69
(1,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl) {3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 75.3 mg des Racemates aus Beispiel 67 nach Methode 8D ergab 31.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 68 (Enantiomer 1) und 31.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 69 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
HPLC (Methode 10E): Rt = 6.60 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.37-7.29 (m, 4 H), 4.30 (q, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.68-3.56 (q, 7 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.09-2.86 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 70
{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (thiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 300 mg (0.783 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 56A in 10.0 ml N1N- Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 329 mg (0.864 mmol) HATU und 0.28 ml (205 mg, 1.59 mmol) NN-Diisopropylethylamin gegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde mit 106 mg (0.792 mmol) 2-Methoxyethyl-N-hydroxyimidocarbamat aus Beispiel 44A versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend für 2 h bei 1200C gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 98.0 mg (26% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R1 = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.33 (s, 4 H), 4.37 (dd, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 3.69-3.52 (m, 5 H), 3.45 (br. s., 4 H), 3.04-2.85 (m, 3 H), 2.59 (br. s., 4 H), 2.29 (d, 1 H), 1.94 (q, 1 H), vier Protonen verdeckt.
Beispiel 71
{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l- oxidothiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
46.7 mg (0.091 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 28.2 mg (0.082 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 52.8 mg (100% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
Beispiel 72
{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l- oxidothiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 52.8 mg des Racemates aus Beispiel 71 nach Methode 8D ergab 23.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 72 (Enantiomer 1) und 21.2 mg der Titelverbindung aus Beispiel 73 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+;
HPLC (Methode 10E): R, = 5.80 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 7.33 (br. s., 4 H), 4.37 (br. s., 2 H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 3.70- 3.46 (m, 9 H), 3.07-2.85 (m, 5 H), 2.71 (d, 2 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), vier Protonen verdeckt.
Beispiel 73
{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l- oxidothiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 52.8 mg des Racemates aus Beispiel 71 nach Methode 8D ergab 23.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 72 (Enantiomer 1) und 21.2 mg der Titelverbindung aus Beispiel 73 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+;
HPLC (Methode 10E): R, = 8.939 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 7.33 (br. s., 4 H), 4.37 (br. s., 2 H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 3.70- 3.46 (m, 9 H), 3.07-2.85 (m, 5 H), 2.71 (d, 2 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), vier Protonen verdeckt.
Beispiel 74
(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl){3-[3-(2-methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2- trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
46.7 mg (0.091 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 78.3 mg (0.227 mmol) /weta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 41.8 mg (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+.
Beispiel 75
(l,l-Dioxidothiomoφholin-4-yl){3-[3-(2-methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2- trifluorethyl)phenyl]piperidin-l -yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 41.8 mg des Racemates aus Beispiel 74 nach Methode 8D ergab 18.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 75 (Enantiomer 1) und 18.3 mg der Titelverbindung aus Beispiel 76 (Enantiomer T).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+;
HPLC (Methode 10E): R, = 4.89 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.33 (br. s., 4 H), 4.37 (br. s., 2 H), 4.06-3.94 (m, 1 H), 3.72- 3.54 (m, 9 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.10-2.85 (m, 3 H), 2.29 (br. d., 1 H), 1.95 (q, 1 H), vier Protonen verdeckt.
Beispiel 76
(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl){3-[3-(2-methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2- trifluorethyl)phenyl]piperidin-l -yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 41.8 mg des Racemates aus Beispiel 74 nach Methode 8D ergab 18.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 75 (Enantiomer 1) und 18.3 mg der Titelverbindung aus Beispiel 76 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+;
HPLC (Methode 10E): R, = 7.82 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(Z6): δ = 7.33 (br. s., 4 H), 4.37 (br. s., 2 H), 4.06-3.94 (m, 1 H), 3.72- 3.54 (m, 9 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.10-2.85 (m, 3 H), 2.29 (br. d., 1 H), 1.95 (q, 1 H), vier Protonen verdeckt.
Beispiel 77
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- (thiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 400 mg (0.783 mmol, 85% Reinheit) der Carbonsäure aus Beispiel 79A in 10.6 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 357 mg (0.939 mmol) HATU und 0.30 ml (1.72 mmol) N,N-Diisopropylethylamin gegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde mit 118 mg (1.02 mmol, 90% Reinheit) Ethyl-N-hydroxyirnidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 11 ml N,N-Dimethylformamid verdünnt und anschließend für 3 h bei 1400C gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 111 mg (28% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.41 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 3.67 (q, 2 H), 3.55 (d, 1 H), 3.45 (br. s., 4 H), 3.05-2.90 (m, 3 H), 2.59 (br. s., 4 H), 2.29 (d, 1 H), 2.02-1.88 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 78
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l- oxidothiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
76.0 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77 wurden nach der Allgemeinen Methode 2 mit 47.0 mg (0.136 mmol) /neta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 60.5 mg (77% d. Th.)
LC-MS (Methode 5B): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.41 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 3.76-3.45 (m, 7 H), 3.08-2.83 (m, 5 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt. Beispiel 79
{S-CS-Ethoxy-l^^-oxadiazol-S-yO-S-fS-fluoM-CZ^^-trifluorethyOphenyllpiperidin-l-ylJCl- oxidothiomorpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 60.5 mg des Racemates aus Beispiel 78 nach Methode 9D ergab 23.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 79 (Enantiomer 1) und 24.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 80 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 5B): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
HPLC (Methode 12E): Rt = 4.78 min, 99.5% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.41 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 3.76-3.45 (m, 7 H), 3.08-2.83 (m, 5 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 80
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l- oxidothiomorpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 60.5 mg des Racemates aus Beispiel 78 nach Methode 9D ergab 23.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 79 (Enantiomer 1) und 24.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 80 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 5B): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
HPLC (Methode 12E): R, = 8.35 min, 99.4% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.41 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 3.76-3.45 (m, 7 H), 3.08-2.83 (m, 5 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 81
(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl){3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(2,2,2- trifluorethyl)phenyl]piperidin-l -yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
117 mg (0.233 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 201 mg (0.582 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 69.8 mg (56% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.42 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.00 (d, 1 H), 3.74-3.54 (m, 7 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.09-2.90 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 82
(l,l-Dioxidothiomoφholin-4-yl){3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(2,2,2- trifluorethyl)phenyl]piperidin-l -yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 142 mg des Racemates aus Beispiel 81 nach Methode 10D ergab 54.5 mg der Titelverbindung aus Beispiel 82 (Enantiomer 1) und 60.3 mg der Titelverbindung aus Beispiel 83 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
HPLC (Methode 9E): R, = 4.45 min, 99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.42 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.00 (d, 1 H), 3.74-3.54 (m, 7 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.09-2.90 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt. Beispiel 83
(l,l-Dioxidothiomoφholin-4-yl){3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(2,2,2- trifluorethyl)phenyl]piperidin-l -yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 142 mg des Racemates aus Beispiel 81 nach Methode 10D ergab 54.5 mg der Titelverbindung aus Beispiel 82 (Enantiomer 1) und 60.3 mg der Titelverbindung aus Beispiel 83 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
HPLC (Methode 9E): R, = 7.83 min, 99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.42 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.00 (d, 1 H), 3.74-3.54 (m, 7 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.09-2.90 (m, 3 H), 2.29 (d, 1 H), 1.95 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 84
{ 3 -[4-( 1 , 1 -Difluorethyl)phenyl] -5 -(3 -ethoxy- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl)piperidin- 1 -yl } (thiomorpholin-4- yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 150 mg (0.376 mmol, 2:1 cis-/trans-Isomerengemisch) der Carbonsäure aus Beispiel 73A in 5.2 ml NN-Dimethylformamid wurden bei RT 172 mg (0.452 mmol) HATU und 0.14 ml (0.83 mmol) NN-Diisopropylethylamin gegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde mit 43.1 mg (0.414 mmol) Ethyl-N-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] versetzt und dann für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Die erhaltende Zwischenverbindung (118 mg) wurde in Toluol (24 ml) aufgenommen, mit Molsieb 4Ä versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 55.4 mg (32% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 7.53 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 3.55 (d, 1 H), 3.49-3.40 (m, 4 H), 3.07-2.91 (m, 3 H), 2.63-2.56 (m, 4 H), 2.29 (d, 1 H), 2.03-1.89 (m, 4 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 85
{3-[4-(l , 1 -Difluorethyl)phenyl]-5-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-l -yl} (1,1- dioxidothiomoφholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
50.0 mg (0.107 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 mit 92.5 mg (0.268 mmol) weta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 52.5 mg (96% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSCW6): δ = 7.53 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 4.00 (d, 1 H), 3.69- 3.55 (m, 5 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.11-2.96 (m, 3 H), 2.34-2.25 (m, 1 H), 2.03-1.89 (m, 4 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 86
{3-[4-(l , 1 -Difluorethyl)phenyl]-5-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-l -yl}(l , 1 -dioxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 45.0 mg des Racemates aus Beispiel 85 nach Methode 8D ergab 21.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 86 (Enantiomer 1) und 21.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 87 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+; HPLC (Methode 10E): R, = 5.07 min, 99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.53 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 4.00 (d, 1 H), 3.69- 3.55 (m, 5 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.11-2.96 (m, 3 H), 2.34-2.25 (m, 1 H), 2.03-1.89 (m, 4 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 87
{3-[4-(l,l-Difluorethyl)phenyl]-5-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-l-yl}(l,l-dioxidothio- morpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 45.0 mg des Racemates aus Beispiel 85 nach Methode 8D ergab 21.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 86 (Enantiomer 1) und 21.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 87 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+;
HPLC (Methode 10E): R, = 8.74 min, 99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.53 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 4.30 (q, 2 H), 4.00 (d, 1 H), 3.69- 3.55 (m, 5 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.11-2.96 (m, 3 H), 2.34-2.25 (m, 1 H), 2.03-1.89 (m, 4 H), 1.35 (t, 3 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 88
{3-[4-(l,l-Difluorethyl)phenyl]-5-[3-(2-methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-l-yl}(l,l- dioxidothiomorpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 157 mg (0.394 mmol, 2:1 cis-/trans-Isomerengemisch) der Carbonsäure aus Beispiel 73A in 5.5 ml NN-Dimethylformamid wurden bei RT 180 mg (0.473 mmol) HATU und 0.15 ml (0.87 mmol) NN-Diisopropylethylamin gegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde mit 64.6 mg (0.433 mmol; 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 44A versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Die erhaltende Zwischenverbindung (37 mg) wurde in Toluol (25 ml) aufgenommen, mit Molsieb 4Ä versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Das so erhaltende Oxadiazol (15.8 mg, 85% Reinheit) wurde nach der Allgemeinen Methode 3 mit 27.5 mg (0.080 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Enantiomerentrennung von 17.0 mg des Racemates nach Methode 10D ergab 5.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 88 (Enantiomer 1) und 6.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 89 (Enantiomer T).
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+;
HPLC (Methode 7E): Rt = 4.87 min, 99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.53 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 4.40-4.34 (m, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.70-3.63 (m, 3 H), 3.61 (br. s., 4 H), 3.29 (s, 3 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.06 (t, 1 H), 3.02-2.94 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 2.03-1.90 (m, 4 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 89
{3-[4-(l,l-Difluorethyl)phenyl]-5-[3-(2-methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-l-yl}(l,l- dioxidothiomorpholin-4-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 17.0 mg des Racemates aus Beispiel 88 nach Methode 10D ergab 5.4 mg der Titelverbindung aus Beispiel 88 (Enantiomer 1) und 6.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 89 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+;
HPLC (Methode 7E): R, = 8.54 min, 99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.53 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 4.40-4.34 (m, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.70-3.63 (m, 3 H), 3.61 (br. s., 4 H), 3.29 (s, 3 H), 3.18 (br. s., 4 H), 3.06 (t, 1 H), 3.02-2.94 (m, 2 H), 2.30 (d, 1 H), 2.03-1.90 (m, 4 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 90
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(4-hydroxy- piperidin-l-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 150 mg (0.362 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A und 41.5 mg (0.398 mmol) Ethyl-N'-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] umgesetzt. Ausbeute: 58.4 mg (33% d. Th.).
LC-MS (Methode 6B): R1 = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ = 7.32 (s, 4 H), 4.66 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 3.68- 3.43 (m, 6 H), 3.02-2.83 (m, 5 H), 2.29 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.71 (d, 2 H), 1.39-1.25 (m, 5 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 91
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(4-hydroxy- piperidin-l-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 58.4 mg des Racemates aus Beispiel 90 nach Methode 7D ergab 20.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 91 (Enantiomer 1) und 23.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 92 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
HPLC (Methode 9E): R, = 5.08 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.32 (s, 4 H), 4.66 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 3.68- 3.43 (m, 6 H), 3.02-2.83 (m, 5 H), 2.29 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.71 (d, 2 H), 1.39-1.25 (m, 5 H), ein Proton verdeckt. Beispiel 92
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(4-hydroxy- piperidin-l-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 58.4 mg des Racemates aus Beispiel 90 nach Methode 7D ergab 20.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 91 (Enantiomer 1) und 23.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 92 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
HPLC (Methode 9E): R, = 11.05 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 7.32 (s, 4 H), 4.66 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 3.68- 3.43 (m, 6 H), 3.02-2.83 (m, 5 H), 2.29 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.71 (d, 2 H), 1.39-1.25 (m, 5 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 93
(4-Hydroxypiperidin-l -yl) {3-(3-isopropoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 150 mg (0.362 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A und 62.7 mg (0.398 mmol, 75% Reinheit) Isopropyl-iV-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] umgesetzt. Ausbeute: 41.6 mg (23% d. Th.).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^: δ = 7.32 (s, 4 H), 4.82 (quin, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 3.69-3.43 (m, 6 H), 3.03-2.84 (m, 5 H), 2.29 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.72 (d, 2 H), 1.39-1.24 (m, 9 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 94
(4-Hydroxypiperidin-l-yl){3-(3-isopropoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 41.6 mg des Racemates aus Beispiel 93 nach Methode 7D ergab 15.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 94 (Enantiomer 1) und 15.9 mg der Titelverbindung aus Beispiel 95 (Enantiomer 2). LC-MS (Methode 6B): R, = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+;
HPLC (Methode 9E): R1 = 5.05 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^: δ = 7.32 (s, 4 H), 4.82 (quin, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 3.69-3.43 (m, 6 H), 3.03-2.84 (m, 5 H), 2.29 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.72 (d, 2 H), 1.39-1.24 (m, 9 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 95
(4-Hydroxypiperidin-l -yl) {3-(3-isopropoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 41.6 mg des Racemates aus Beispiel 93 nach Methode 7D ergab 15.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 94 (Enantiomer 1) und 15.9 mg der Titelverbindung aus Beispiel 95 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+;
HPLC (Methode 9E): R, = 11.06 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^: δ = 7.32 (s, 4 H), 4.82 (quin, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 3.69-3.43 (m, 6 H), 3.03-2.84 (m, 5 H), 2.29 (d, 1 H), 1.93 (q, 1 H), 1.72 (d, 2 H), 1.39-1.24 (m, 9 H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 96
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(3-hydroxy- azetidin-l-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
110 mg (0.211 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A, 69.3 mg (0.633 mmol) 3-Hydroxyazetidin Hydrochlorid und 72.9 mg (0.527 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 3.5 ml DMF gegeben und bei 1500C für 20 min in einer Single Moώfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung vereint, filtriert und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Enantiomerentrennung von 47.7 mg des Racemates nach Methode 8D ergab 14.7 mg der Titelverbindung aus Beispiel 96 (Enantiomer 1) und 17.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 97 (Enantiomer T).
LC-MS (Methode 10B): R, = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+;
HPLC (Methode 1 IE): Rt = 4.09 min, 99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ = 7.32 (s, 4 H), 5.57 (d, 1 H), 4.43-4.34 (m, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.17-4.04 (m, 3 H), 3.78-3.55 (m, 5 H), 3.27-3.16 (m, 1 H), 3.02-2.87 (m, 2 H), 2.87-2.77 (m, 1 H), 2.27 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 97
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(3-hydroxy- azetidin-l-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 47.7 mg des Racemates aus Beispiel 96 nach Methode 8D ergab 14.7 mg der Titelverbindung aus Beispiel 96 (Enantiomer 1) und 17.1 mg der Titelverbindung aus Beispiel 97 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 10B): R, = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+;
HPLC (Methode 1 IE): Rt = 6.68 min, 96.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.32 (s, 4 H), 5.57 (d, 1 H), 4.43-4.34 (m, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.17-4.04 (m, 3 H), 3.78-3.55 (m, 5 H), 3.27-3.16 (m, 1 H), 3.02-2.87 (m, 2 H), 2.87-2.77 (m, 1 H), 2.27 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
Beispiel 98
(3-Hydroxyazetidin-l-yl){3-[3-(2-methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
50.5 mg (0.064 mmol, 70% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 67A, 30.2 mg (0.275 mmol) 3- Hydroxyazetidin Hydrochlorid und 31.7 mg (0.229 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2.1 ml DMF gegeben und bei 1500C für 20 min in einer Single Mocfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung vereint, filtriert und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Enantiomerentrennung von 100 mg des racemischen Rohprodukts nach Methode 8D ergab 7.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 98 (Enantiomer 1) und 8.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 99 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 10B): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+;
HPLC (Methode 1 IE): R, = 5.07 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.32 (s, 4 H), 5.57 (d, 1 H), 4.44-4.33 (m, 3 H), 4.18-4.03 (m, 3 H), 3.79-3.56 (m, 7 H), 3.29 (s, 3 H), 3.26-3.17 (m, 1 H), 3.04-2.78 (m, 3 H), 2.27 (d, 1 H), 1.96 (q, 1 H).
Beispiel 99
(3-Hydroxyazetidin-l-yl){3-[3-(2-methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 100 mg des racemischen Rohprodukts aus Beispiel 98 nach Methode 8D ergab 7.8 mg der Titelverbindung aus Beispiel 98 (Enantiomer 1) und 8.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 99 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 10B): R, = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+;
HPLC (Methode HE): R, = 7.66 min, >98.6% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.32 (s, 4 H), 5.57 (d, 1 H), 4.44-4.33 (m, 3 H), 4.18-4.03 (m, 3 H), 3.79-3.56 (m, 7 H), 3.29 (s, 3 H), 3.26-3.17 (m, 1 H), 3.04-2.78 (m, 3 H), 2.27 (d, 1 H), 1.96
(q, i H). Beispiel 100
[3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethyl-3-fluorphenyl)piperidin-l-yl](thiomoφholin-4-yl)- methanon [racemisches cis-Isomer]
309 mg (0.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 169 mg (1.62 mmol) Ethyl-N- hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] wurden in 3.1 ml DMF vorgelegt und mit 463 mg (1.22 mmol) HATU sowie 0.42 ml (315 mg, 2.44 mmol) N1N- Diisopropylethylamin umgesetzt. Es wurde 15 Minuten bei RT gerührt, das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 3.0 ml DMF aufgenommen und bei 1800C zwei Minuten in der Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 108 mg (30% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 7.25 (t, IH), 7.17-7.01 (m, 2H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.97-3.86 (m, IH), 3.58-3.49 (m, IH), 3.47-3.40 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, IH), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.64-2.55 (m, 5H), 2.26 (d, IH), 1.97-1.81 (m, IH), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.20-1.08 (m, 2H), 2H verdeckt.
Beispiel 101
(1,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl)[3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethyl-3-fluorphenyl)- piperidin-l-yl]methanon [racemisches cis-Isomer]
98 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 wurden nach der Allgemeinen Methode 3 umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch über eine Strato Sphere-Kartusche gegeben, mit Dichlormethan gewaschen und das Eluat im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 99 mg (87% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7.29-7.21 (m, IH), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.99 (d, IH), 3.63 (d, IH), 3.35-3.22 (m, 4H), 3.17 (br. s, IH), 3.12-2.84 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 5H), 2.34-2.24 (m, IH), 2.01-1.86 (m, IH), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 2H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 102
(1,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl)[3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethyl-3-fluorphenyl)- piperidin-l-yl]methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Die Enantiomerentrennung von 53.6 mg des Racemates aus Beispiel 101 nach Methode 10D ergab 16 mg der Verbindung aus Beispiel 102 (Enantiomer 1) und 15 mg der Verbindung aus Beispiel 103 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 7E): R, = 4.65 min, >99.0% ee;
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+.
Beispiel 103
(1 ,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl)[3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-ethyl-3-fluorphenyl)- piperidin-l-yl]methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Die Enantiomerentrennung von 53.6 mg des Racemates aus Beispiel 101 nach Methode 10D ergab 16 mg der Verbindung aus Beispiel 102 (Enantiomer 1) und 15 mg der Verbindung aus Beispiel 103 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 7E): Rt = 6.79 min, >99.0% ee;
LC-MS (Methode 6B): Rt= 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+.
Beispiel 104
{3-[4-(Difluormethoxy)phenyl]-5-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-l -yl}(l , 1 -dioxidothio- morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
226 mg (0.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4OA und 109 mg (1.05 mmol) Ethyl-N'- hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] wurden in 2.0 ml
DMF vorgelegt und mit 298 mg (0.8 mmol) HATU sowie 0.27 ml (203 mg, 1.6 mmol) NN- Diisopropylethylamin umgesetzt. Es wurde 15 Minuten bei RT gerührt und anschließend das
Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wurde in 5.0 ml Dioxan aufgenommen und mit etwa 1 g Molsieb 4Ä versetzt. Es wurde
16 h zum Rückfluss erhitzt, und das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 86 mg (30% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^5): δ = 7.42-7.32 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.35-4.26 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, IH), 3.66-3.53 (m, 5H), 3.37-3.27 (m, IH), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.12-2.88 (m, 3H), 2.34-2.23 (m, IH), 2.01.-1.88 (m, IH), 1.39-1.30 (m, 3H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 105
{3-[4-(Difluormethoxy)phenyl]-5-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-l-yl}(l-oxidothio- morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
185 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und 50 mg (0.48 mmol) Ethyl-N- hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] wurden in 1.0 ml DMF vorgelegt und mit 210 mg (0.55 mmol) HATU sowie 0.19 ml (143 mg, 1.1 mmol) N1N- Diisopropylethylamin umgesetzt. Es wurde 15 Minuten bei RT gerührt und anschließend das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 2.0 ml Essigsäure gelöst und 1 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 62 mg (33% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ = 7.43-7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.03-3.91 (br. d, IH), 3.68-3.46 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, IH), 3.08-2.84 (m, 4H), 2.71 (br. d, 2H), 2.57-2.52 (m, 3H), 2.34-2.23 (m, IH), 2.01-1.88 (m, IH), 1.35 (t, 3H).
Beispiel 106
{3-(3-Ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l -yl} (thio- morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 4 wurden 151 mg (0.280 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85 A und 43 mg (0.420 mmol) Ethyl-N'-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] umgesetzt. Ausbeute: 38 mg (25% d. Th.).
LC-MS (Methode 1 OB): R, = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ = 7 .75 (t, IH), 7.53 (d, IH), 7.39 (d, IH), 4.30 (q, 2H), 3.91 (dm, IH), 3.56 (d, IH), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.31 (dm, IH), 1.98 (q, IH), 1.35 (t, 3H).
Beispiel 107
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-l-yl}(l-oxido- thiomorpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 2 wurden 19 mg (0.040 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106 umgesetzt. Ausbeute: 12 mg (57% d. Th.).
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7 .75 (t, IH), 7.54 (d, IH), 7.40 (d, IH), 4.30 (q, 2H), 3.95 (dm, IH), 3.66-3.50 (m, 5H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.95-2.856 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.31 (d, IH), 1.99 (q, IH), 1.35 (t, 3H).
Beispiel 108
(1 ,1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl) {3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 3 wurden 15 mg (0.031 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106 umgesetzt. Ausbeute: 9 mg (51% d. Th.).
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7 .75 (t, IH), 7.54 (d, IH), 7.40 (d, IH), 4.30 (q, 2H), 3.99 (dm, IH), 3.70-3.55 (m, 5H), 3.22-3.13 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.31 (d, IH), 1.99 (q, IH), 1.35 (t, 3H), 1.09 (t, IH).
Beispiel 109
{ 3 -(3 -Ethoxy- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl)-5 -[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]piperidin- 1 -yl } (thio- morpholin-4-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 4 wurden 254 mg (0.405 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A und 63 mg (0.607 mmol) Ethyl-N'-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] umgesetzt. Ausbeute: 70 mg (35% d. Th.).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-^6): δ = 7 .71-7.66 (m, 2H), 7.59 (d, IH), 4.30 (q, 2H), 3.93 (dm, IH), 3.59 (dm, IH), 3.49-3.35 (m, 5H), 3.24 (dm, IH), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.29 (d, IH), 2.08 (q, IH), 1.35 (t, 3H).
Beispiel 110
(l,l-Dioxidothiomoφholin-4-yl){3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 3 wurden 58.5 mg (0.120 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109 mit 103 mg (0.299 mmol) wieta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 49.2 mg (79% d. Th.).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSCwZ6): δ = 7.74-7.64 (m, 2H), 7.59 (d, IH), 4.31 (q, 2H), 4.00 (d, IH), 3.70 (d, IH), 3.61 (br. s., 4H), 3.45-3.35 (m, IH), 3.18 (br. s., 4H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.29 (d, IH), 2.07 (q, IH), 1.35 (t, 3H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 111
(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl){3-(3-ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 39.0 mg des Racemates aus Beispiel 110 nach Methode HD ergab 14.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 111 (Enantiomer 1) und 15.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 112 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
HPLC (Methode 12E): R, = 4.25 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMS(W6): δ = 7.74-7.64 (m, 2H), 7.59 (d, IH), 4.31 (q, 2H), 4.00 (d, IH), 3.70 (d, IH), 3.61 (br. s., 4H), 3.45-3.35 (m, IH), 3.18 (br. s., 4H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.29 (d, IH), 2.07 (q, IH), 1.35 (t, 3H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 112
(1,1 -Dioxidotbiomorpholin-4-yl) {3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)- phenyl]piperidin-l-yl}methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Enantiomerentrennung von 39.0 mg des Racemates aus Beispiel 110 nach Methode HD ergab 14.0 mg der Titelverbindung aus Beispiel 111 (Enantiomer 1) und 15.6 mg der Titelverbindung aus Beispiel 112 (Enantiomer 2).
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
HPLC (Methode 12E): R, = 6.98 min, >99.0% ee;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(Z6): δ = 7.74-7.64 (m, 2H), 7.59 (d, IH), 4.31 (q, 2H), 4.00 (d, IH), 3.70 (d, IH), 3.61 (br. s., 4H), 3.45-3.35 (m, IH), 3.18 (br. s., 4H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.29 (d, IH), 2.07 (q, IH), 1.35 (t, 3H), ein Proton verdeckt.
Beispiel 113
{3-(3-Ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l -yl} (3- hydroxyazetidin-l-yl)methanon [racemisches cis-Isomer]
145 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65 A, 76 mg (0.68 mmol) 3-Hydroxyazetidin Hydrochlorid und 62 mg (0.45 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 4.5 ml DMF vorgelegt und für 15 Minuten bei 1500C in der Mikrowelle umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 41 mg (36% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.57-7.47 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, IH), 5.57 (d, IH), 4.41-4.35 (m, IH), 4.30 (q, 2H), 4.15-4.05 (m, 3H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.25-3.16 (m, IH), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.27 (br. d, IH), 1.97 (q, IH), 1.35 (t, 3H).
Beispiel 114
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l-yl}(3- hydroxyazetidin-l-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Die Enantiomerentrennung von 30 mg des Racemates aus Beispiel 113 nach Methode 10D ergab 12 mg der Verbindung aus Beispiel 114 (Enantiomer 1) und 11 mg der Verbindung aus Beispiel 115 (Enantiomer 2) .
HPLC (Methode 7E): Rt = 3.55 min, >99.0% ee;
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
Beispiel 115
{3-(3-Ethoxy-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]piperidin-l-yl}(3- hydroxyazetidin-l-yl)methanon [enantiomerenreines cis-Isomer]
Die Enantiomerentrennung von 117 mg des Racemates aus Beispiel 113 nach Methode 10D ergab 43 mg der Verbindung aus Beispiel 114 (Enantiomer 1) und 38 mg der Verbindung aus Beispiel 115 (Enantiomer 2).
HPLC (Methode 7E): R, = 5.64 min, >99.0% ee;
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
Beispiel 116
tert. -Butyl-3-(3-ethoxy-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l - carboxylat [racemisches cis-Isomer]
Zu einer Lösung von 459 mg (0.889 mmol, 75% Reinheit, 2:1 cis-/trans-Isomerengemisch) der Carbonsäure aus Beispiel 59A in 19 ml NN-Dimethylformamid wurden bei RT 541 mg (1.42 mmol) HATU und 0.45 ml (337 mg, 2.61 mmol) NN-Diisopropylethylamin gegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde mit 136 mg (1.30 mmol) Ethyl-N-hydroxyimidocarbamat [G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. 1970, 303, 385-390] versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Die erhaltende Zwischenverbindung wurde in Toluol (50 ml) aufgenommen, mit Molsieb 4Ä versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 124 mg (31% d. Th.)
LC-MS (Methode 2B): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M-C4Hg]+.
Beispiel 117
l-{3-[3-(2-Methoxyethoxy)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]piperidin-l-yl}- ethanon [racemisches cis-Isomer]
Nach der Allgemeinen Methode 8A wurden 240 mg (0.729 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A und 108 mg (0.802 mmol) 2-Methoxyethyl-N-hydroxyimidocarbamat aus Beispiel 44A umgesetzt. Ausbeute: 80 mg (24% d. Th.)
LC-MS (Methode 6B): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+.
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
BSA Rinderserum- Albumin
DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
EGTA Ethylenglykol-glykol-bis-(2-aminoäthyl)-N,N,N',N'-tetra-essigsäure
FCS Fetal CaIf Serum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-l -piperazinethansulfonsäure
[3H]haTRAP tritiated high affinity thrombin receptor activating peptide
PRP Plättchenreiches Plasma
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
1.) In vitro Assays
l.a) Zellulärer, funktioneller in vitro-Test
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Protease Aktivierten Rezeptors 1 (PAR-I) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer embryonalen Νierenzelle des Menschen (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie exprimiert konstitutiv eine modifizierte Form des calcium- sensitiven Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der freien Calcium-Konzentration im inneren mitochondrialen Kompartiment Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 1992, 358, 325-327). Zusätzlich exprimiert die Zelle stabil den endogenen humanen PAR-I -Rezeptor sowie den endogenen purinergen Rezeptor P2Y2. Die resultierende PAR-I -Testzelle reagiert auf Stimulation des endogenen PAR-I oder P2Y2-Rezeptors mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeigneten Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 77, 235-237).
Für die Prüfung der Substanz-Spezifität wird deren Wirkung nach Aktivierung des endogenen PAR-I -Rezeptors mit der Wirkung nach Aktivierung des endogenen purinergen P2Y2-Rezeptors verglichen, der den gleichen intrazellulären Signalweg nutzt. Testablauf: Die Zellen werden zwei Tage (48 Std.) vor dem Test in Kulturmedium (DMEM F 12, ergänzt mit 10% FCS, 2 mM Glutamine, 20 mM HEPES, 1.4 mM Pyruvat, 0.1 mg/ml Gentamycin, 0.15% Na-Bicarbonat; BioWhittaker CatJ BE04-687Q; B-4800 Verviers, Belgien) in 384-Loch- Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in mM: 140 Natriumchlorid, 5 Kaliumchlorid, 1 Magnesiumchlorid, 2 Calciumchlorid, 20 Glucose, 20 HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (25 μM) und Glutathion (4 mM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. Dann werden die Testsubstanzen auf die Mikrotiterplatte pipettiert und 5 Minuten nach Übertragung der Testsubstanzen in die Wells der Mikrotiterplatte wird die Platte in das Luminometer transferiert, eine PAR-I -Agonist-Konzentration, die EC50 entspricht, zugeschossen und sofort das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Zur Unterscheidung einer Antagonist- Substanzwirkung von einer toxischen Wirkung wird unmittelbar anschließend der endogene purinerge Rezeptor mit Agonist aktiviert (ATP, 10 μM Endkonzentration) und das resultierende Lichtsignal gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:
Tabelle A:
l.b) PAR-I Rezeptor Bindungsassay
Thrombozytenmembranen werden mit 12 nM [3H]haTRAP und Testsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in einem Puffer (50 mM Tris pH 7.5, 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM EGTA, 0.1% BSA) bei Raumtemperatur für 80 min inkubiert. Danach wird der Ansatz auf eine Filterplatte übertragen und zweimal mit Puffer gewaschen. Nach Zugabe von Scintillationsflüssigkeit wird die Radioaktivität auf dem Filter in einem beta-Counter vermessen.
l.c) Thrombozytenaggregation in Plasma
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beein- flussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140g für 20 min zentrifugiert.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots des plättchenreichen Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (TRAP6, SFLLRN) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross MJ., The
Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt. Die SFLLRN-
Konzentration, die zur maximalen Aggregation führt, wird gegebenenfalls jeweils für jeden Spender individuell ermittelt.
Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die maximale Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) innerhalb 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle B gezeigt: Tabelle B:
l.d) Thrombozytenaggregation in Puffer
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumeitrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140g für 20 min zentrifugiert. Zu dem PRP wird ein Viertel des Volumens ACD-Puffer (44.8 mM Natriumeitrat, 20.9 mM Citronensäure, 74.1 mM Glucose und 4 mM Kaliumchlorid) zugegeben und 10 Minuten bei 1000g zentrifugiert. Das Thrombozyten-Pellet wird mit Wasch- Puffer resuspendiert und 10 Minuten bei 1000g zentrifugiert. Die Thrombozyten werden in Inkubations-Puffer resuspendiert und auf 200000 Z/μl eingestellt. Vor Versuchsbeginn wird Calciumchlorid und Magnesiumchlorid, Endkonzentration je 2mM (Stammlösung 2M, 1 :1000 Verdünnung) zugegeben. Besonderheit: bei ADP-induzierter Aggregation wird nur Calciumchlorid zugegeben. Folgende Agonisten können eingesetzt werden: TRAP6-Trifluoracetat- Salz, Kollagen, Humanes α-Thrombin und U-46619. Die Konzentration des Agonisten wird zu jedem Spender ausgetestet.
Testdurchführung: Es werden 96er-Loch Mikrotiterplatten verwendet. Die Prüfsubstanz wird in DMSO verdünnt und 2 μl je Loch vorgelegt. 178 μl Thrombozyten-Suspension werden zugegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur vorinkubiert. 20 μl Agonist werden zugegeben und die Messung im Spectramax, OD 405 nm, sofort gestartet. Die Kinetik wird in 11 Messungen von je 1 Minute bestimmt. Zwischen den Messungen wird 55 Sekunden geschüttelt. l.e) Thrombozytenaggregation in fibrinogendepletiertem Plasma
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumeitrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen.
Herstellune von fibrinogendepletiertem Plasma: Zur Gewinnung von plättchenarmem Plasma wird das Citrat- Vollblut bei 140g für 20 min abzentrifugiert. Das plättchenarme Plasma wird im Verhältnis 1 :25 mit Reptilase (Roche Diagnostic, Deutschland) versetzt und vorsichtig invertiert. Es folgen 10 min Inkubation bei 37°C im Wasserbad mit direkt folgender Inkubation auf Eis für 10 min. Das Plasma-Reptilase Gemisch wird bei 1300g für 15 min zentrifugiert und der Überstand (fibrinogendepletiertes Plasma) wird gewonnen.
Thrombozvten-Isolierung: Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140g für 20 min zentrifugiert. Zu dem PRP wird ein Viertel des Volumens ACD-Puffer (44.8 mM Natriumeitrat, 20.9 mM Citronensäure, 74.1 mM Glucose und 4 mM Kaliumchlorid) zugegeben und 10 Minuten bei 1300g zentrifugiert. Das Thrombozyten-Pellet wird mit Wasch- Puffer resuspendiert und 10 Minuten bei 1300g zentrifugiert. Die Thrombozyten werden in Inkubations-Puffer resuspendiert und auf 400000 Z/μl eingestellt und Calciumchloridlösung mit einer Endkonzentration von 5 mM (1/200 Verdünnung) zugegeben.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots (98 μl fibrinogendepletiertes Plasma und 80 μl Thrombozytensuspension) mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von humanem alpha Thrombin in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt. Die alpha Thrombin Konzentration, die gerade eben zur maximalen Aggregation führt, wird jeweils für jeden Spender individuell ermittelt.
Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die Zunahme der maximalen Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) innerhalb 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt. l.f) Stimulation gewaschener Thrombozyten und Analyse in der Durchflusszytometrie
Isolierune gewaschener Thrombozyten: Humanes Vollblut wird mittels Venenpunktion von freiwilligen Spendern gewonnen und in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) überführt, die als Antikoagulans Natriumeitrat enthalten (1 Teil Natriumeitrat 3.8% + 9 Teile Vollblut). Die Monovetten werden bei 900 Umdrehungen pro Minute und 4°C über einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert (Heraeus Instruments, Deutschland; Megafuge 1.0RS). Das plättchenreiche Plasma wird vorsichtig abgenommen und in ein 50 ml-Falconröhrchen überführt. Nun wird das Plasma mit ACD-Puffer (44 mM Natriumeitrat, 20.9 mM Zitronensäure, 74.1 mM Glucose) versetzt. Das Volumen des ACD-Puffers entspricht einem Viertel des Plasmavolumens. Durch zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C werden die Thrombozyten sedimentiert. Danach wird der Überstand vorsichtig abdekantiert und verworfen. Die präzipitierten Thrombozyten werden zunächst vorsichtig mit einem Milliliter Waschpuffer (113 mM Natriumchlorid, 4 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 24 mM Natriumdihydrogenphosphat, 4 mM Kaliumchlorid, 0.2 mM Ethylenglycol-bis-(2-aminoethyl)-NN,N'N'-tetraessigsäure, 0.1% Glucose) resuspendiert und dann mit Waschpuffer auf ein Volumen aufgefüllt, das dem der Plasmamenge entspricht. Der Waschvorgang wird ein zweites Mal durchgeführt. Nachdem die Thrombozyten durch eine erneute zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C präzipitiert worden sind, werden sie vorsichtig in einem Milliliter Inkubationspuffer (134 mM Natriumchlorid, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2.9 mM Kaliumchlorid, 0.34 mM Natriumdihydrogencarbonat, 5 mM HEPES, 5 mM Glucose, 2 mM Calciumchlorid und 2 mM Magnesiumchlorid) resuspendiert und mit Inkubationspuffer auf eine Konzentration von 300.000 Thrombozyten pro μl eingestellt.
Färbung und Stimulierung der humanen Thrombozyten mit humanem α-Thrombin in Gegenwart oder Abwesenheit eines PAR-I -Antagonisten: Die Thrombozytensuspension wird mit der zu prüfenden Substanz bzw. des entsprechenden Lösungsmittels für 10 Minuten bei 37°C vorinkubiert (Eppendorf, Deutschland; Thermomixer Comfort). Durch Zugabe des Agonisten (0.5 μM bzw. 1 μM α-Thrombin; Kordia, Niederlande, 3281 NIH Units/mg; oder 30μg/ml Thrombin reeeptor activating peptide (TRAP6); Bachern, Schweiz) bei 37° und unter Schütteln von 500 Umdrehungen pro Minute wird die Thrombozytenaktivierung ausgelöst. Zu den Zeitpunkten 0, 1, 2.5, 5, 10 und 15 Minuten wird jeweils ein Aliquot von 50μl entnommen und in einen Milliliter einfach-konzentrierte CellFix™ -Lösung (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) überführt. Zur Fixierung der Zellen werden sie 30 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Durch eine zehnminütige Zentrifugation bei 600 g und 4°C werden die Thrombozyten präzipitiert. Der Überstand wird verworfen und die Thrombozyten werden in 400 μl CellWash™ (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) resuspendiert. Ein Aliquot von 100 μl wird in ein neues FACS-Röhrchen überfuhrt. 1 μl des thrombozyten-identifizierenden Antikörpers und 1 μl des aktivierungszustands-detektierenden Antikörpers werden mit CellWash™ auf ein Volumen von 100 μl aufgefüllt. Diese Antikörperlösung wird dann zur Thrombozytensuspension gegeben und 20 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Im Anschluss an die Färbung wird das Ansatz- volumen durch Zugabe von weiteren 400 μl CellWash™ erhöht.
Zur Identifizierung der Thrombozyten wird ein fluorescein-isothiocyanat-konjugierter Antikörper eingesetzt, der gegen das humane Glykoprotein üb (CD41) gerichtet ist (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 0649). Mit Hilfe des phycoerythrin-konjugierten Antikörpers, der gegen das humane Glykoprotein P-Selektin (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 1759) gerichtet ist, lässt sich der Aktivierungszustand der Thrombozyten bestimmen. P-Selektin (CD62P) ist in den α- Granula ruhender Thrombozyten lokalisiert. Es wird jedoch nach in-vitro- bzw. in-vivo- Stimulierung zur äußeren Plasmamembran translokalisiert.
Durchflusszvtometrie und Auswertung der Daten: Die Proben werden im Gerät FACSCalibur™ Flow Cytometry System der Firma Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA, vermessen und mit Hilfe der Software CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) ausgewertet und graphisch dargestellt. Das Maß der Thrombozytenaktivierung wird durch den Prozentsatz der CD62P-positiven Thrombozyten (CD41 -positive Ereignisse) bestimmt. Es werden von jeder Probe 10.000 CD41 -positive Ereignisse gezählt.
Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird anhand der Reduktion der Thrombozytenaktivierung berechnet, die sich auf die Aktivierung durch den Agonisten bezieht.
l.g) Thrombozytenaggregationsmessung mit der Parallelplattenflußkammer
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumeitrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140g für 20 min zentrifugiert. Zu dem PRP wird ein Viertel des Volumens ACD-Puffer (44.8 mM Natriumeitrat, 20.9 mM Citronensäure, 74.1 mM Glucose und 4 mM Kaliumchlorid) zugegeben und 10 Minuten bei 1000g zentrifugiert. Das Thrombozyten-Pellet wird mit Wasch- Puffer resuspendiert und 10 Minuten bei 1000g zentrifugiert. Für die Perfusionsstudie wird eine Mischung von 40% Erythrozyten und 60% gewaschene Thrombozyten (200.000/μl) hergestellt und in HEPES-Tyrode Puffer suspendiert. Die Messung der Thrombozytenaggregation unter Flußbedingungen wird mittels der Parallelplattenflußkammer durchgeführt (B. Nieswandt et al., EMBO J. 2001, 20, 2120-2130; C. Weeterings, Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2006, 26, 670- 675; JJ Sixma, Thromb. Res. 1998, 92, 43-46). Glasobjektträger werden mit 100 μl humaner α- Thrombinlösung (gelöst in Tris-Puffer) über Nacht bei 4°C benetzt (α-Thrombin in verschiedenen Konzentrationen, z.B. 10 bis 50 μg/ml) und abschließend mittels 2% BSA abgeblockt.
Rekonstituiertes But wird über die Thrombin-benetzten Glasobjektträger über 5 Minuten mit konstanter Flußrate geleitet (z.B. Scherrate 300/Sekunde) und mittels Mikroskop-Videosystem beobachtet und aufgezeichnet. Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird morphometrisch anhand der Reduktion der Plättchenaggregatsbildung ermittelt. Alternativ kann die Inhibierung der Plättchenaktivierung durch Durchflußzytometrie, z.B. über p-Selektin- Expression (CD62p), bestimmt werden (siehe Methode 1.f).
l.h) Thrombozytenaggregation und -aktivierungsmessung mit der Parallelplattenfluß- kammer (antikoaguliertes Blut, Kollagen)
Zur Bestimmung der Thrombozytenaktivierung unter Flussbedingungen wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombo- zytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumeitrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen.
Die Messung der Thrombozytenaktivierung wird mittels der Parallelplattenflußkammer durchgeführt (B. Nieswandt et al., EMBO J. 2001, 20, 2120-2130; C. Weeterings, Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2006, 26, 670-675; JJ Sixma, Thromb. Res. 1998, 92, 43-46). Glasobjektträger werden mit 20 μl Kollagensuspension (Kollagenreagenz Horm, Nycomed) über Nacht bei 4°C benetzt (Typ I-Kollagen in verschiedenen Konzentrationen, z.B. 1 - 10 μg/Objektträger) und abschließend mittels 2% BSA abgeblockt.
Citratvollblut wird zur Verhinderung der Fibringerinnselbildung mit Pefabloc FG (Pentapharm, Endkonzentration 3 mM) versetzt und durch Zugabe von CaCl2-Lösung (Endkonzentration Ca^ 5 mM) über 5 Minuten mit konstanter Flußrate über die Kollagen-beschichteten Glasobjektträger geleitet (z.B. Scherrate 1000/Sekunde) und mittels Mikroskop-Videosystem beobachtet und aufgezeichnet. Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird morphometrisch anhand der Reduktion der Plättchenaggregatsbildung ermittelt. Alternativ kann die Inhibierung der Plättchenaktivierung durch Durchflußzytometrie, z.B. über p-Selektin-Expression (CD62p), bestimmt werden (siehe Methode 1.f). l.i) Thrombozytenaggregation und -aktivierungsmessung mit der Parallelplattenfluß- kammer (nicht-antikoaguliertes Blut, Kollagen)
Zur Bestimmung der Thrombozytenaktivierung unter Flussbedingungen wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombo- zytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Neutral- Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die kein Antikoagulans enthalten, aufgenommen und unmittelbar zur Verhinderung der Fibringerinnselbildung mit Pefabloc FG (Pentapharm, Endkonzentration 3 mM) versetzt. In DMSO gelöste Prüfsubstanzen werden gleichzeitig mit Pefablock FG zugesetzt und ohne weitere Inkubation in die Parallelplattenflußkammer eingeleitet. Die Messung der Thrombozytenaktivierung wird in der Kollagen-beschichteten Parallelplattenflußkammer morphometrisch oder durchfiusszytometrisch wie in Methode l.h) beschrieben durchgeführt.
2.) Ex vivo Assav
2.a) Thrombozytenaggregation (Primaten, Meerschweinchen)
Meerschweinchen oder Primaten werden in wachem oder narkotisiertem Zustand oral, intravenös oder intraperitoneal mit Prüfsubstanzen in geeigneter Formulierung behandelt. Als Kontrolle werden andere Meerschweinchen oder Primaten in identischer Weise mit dem entsprechenden Vehikel behandelt. Nach je nach Applikationsart unterschiedlich langer Zeit wird aus den tief narkotisierten Tieren Blut durch Punktion des Herzens oder der Aorta gewonnen. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumeitrat 3.8% (1 Teil Citratlösung + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 140g für 20 min zentrifugiert.
Die Aggregation wird durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (TRAP6, SFLLRN, 50 μg/ml; Konzentration wird in jedem Experiment je nach Tierart ermittelt) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt.
Zur Aggregationsmessung wird die maximale Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) innerhalb 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten ermittelt. Die inhibitorische Wirkung der verabreichten Prüfsubstanzen in den behandelten Tieren wird durch die Reduktion der Aggregation, bezogen auf den Mittelwert der Kontrolltiere, berechnet.
Zusätzlich zur Aggregationsmessung kann die Inhibierung der Plättchenaktivierung durch Durch- fiußzytometrie, z.B. über p-Selektin-Expression (CD62p), bestimmt werden (siehe Methode 1.f). 2.b) Thrombozytenaggregation und -aktivierungsmessung in der Parallelplatten- flusskammer (Primaten)
Primaten werden in wachem oder narkotisiertem Zustand oral, intravenös oder intraperitoneal mit
Prüfsubstanzen in geeigneter Formulierung behandelt. Als Kontrolle werden andere Tiere in iden- tischer Weise mit dem entsprechenden Vehikel behandelt. Nach je nach Applikationsart unterschiedlich langer Zeit wird aus den Tieren Blut durch Venenpunktion gewonnen. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natriumeitrat 3.8%
(1 Teil Citratlösung + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Alternativ kann nicht- antikoaguliertes Blut mit Neutralmonovetten (Sarstedt) entnommen werden. Li beiden Fällen wird das Blut zur Verhinderung der Fibringerinnselbildung mit Pefabloc FG (Pentapharm,
Endkonzentration 3 mM) versetzt.
Citratvollblut wird vor der Messung durch Zugabe von CaC^-Lösung (Endkonzentration Ca+* 5 mM) rekalzifiert. Nicht-antikoaguliertes Blut wird unmittelbar zur Messung in die Parallelplattenfiusskammer eingeleitet. Die Messung der Thrombozytenaktivierung wird in der Kollagen-beschichteten Parallelplattenflußkammer morphometrisch oder durchfiusszytometrisch wie in Methode 1.h) beschrieben durchgeführt.
3.) In vivo Assays
3.a) Thrombosemodelle
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Thrombosemodellen in geeigneten Tierspezies, in denen die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation über den PAR-I -Rezeptor vermittelt wird, untersucht werden. Als Tierspezies eignen sich Meerschweinchen und insbesondere Primaten
(vergleiche: Lindahl, A.K., Scarborough, R.M., Naughton, M.A., Harker, L.A., Hanson, S.R.,
Thromb Haemost 1993, 69, 1196; Cook JJ, Sitko GR, Bednar B, Condra C, Meilott MJ, Feng D-M,
Nutt RF, Shager JA, Gould RJ, Connolly TM, Circulation 1995, 91, 2961-2971; Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003,
108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman
M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
Alternativ können Meerschweinchen verwendet werden, die mit Inhibitoren von PAR-3 und/oder
PAR-4 vorbehandelt werden (Leger AJ et al., Circulation 2006, 113, 1244-1254), oder transgene PAR-3- und/oder PAR-4-Knockdown-Meerschweinchen. 3.b) Gerinnungsstörung und Organdysfunktion bei Disseminierter Intravasaler Gerinnung (DIC)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Modellen für DIC und/oder Sepsis in geeigneten Tierspezies untersucht werden. Als Tierspezies eignen sich Meerschweinchen und insbesondere Primaten, bei Untersuchung der endothelvermittelten Effekte auch Mäuse und Ratten (vergleiche: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Denan CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861; Kaneider NC et al., Nat Immunol, 2007, 8, 1303-12; Camerer E et al., Blood, 2006, 707, 3912-21; Riewald M et al., J Biol Chem, 2005, 280, 19808-14.). Alternativ können Meerschweinchen verwendet werden, die mit Inhibitoren von PAR-3 und/oder PAR-4 vorbehandelt werden (Leger AJ et al., Circulation 2006, 113, 1244-1254), oder transgene PAR-3- und/oder PAR-4-Knockdown-Meerschweinchen.
3.b.l) Thrombin-Antithrombin-Komplexe
Thrombin-Antithrombin-Komplexe (nachfolgend als „TAT" bezeichnet) sind ein Maß für das durch Gerinnungsaktivierung endogen gebildete Thrombin. TAT werden mittels eines ELISA- Assays bestimmt (Enzygnost TAT micro, Dade-Behring). Aus Citratblut wird durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Zu 50 μl Plasma wird 50 μl TAT-Probenpuffer gegeben, kurz geschüttelt und 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Proben werden abgesaugt, und das Well 3-malig mit Waschpuffer gewaschen (300 μl/Well). Die Platte wird zwischen den Waschgängen abgeklopft. Es wird Konjugatlösung (100 μl) hinzugegeben und 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Proben werden abgesaugt, und das Well 3-malig mit Waschpuffer gewaschen (300 μl/Well). Anschließend wird chromogenes Susbtrat hinzugegeben (100 μl/Well), 30 min im Dunkeln bei Raumtemperatur inkubiert, Stopplösung hinzugegeben (100 μl/ Well), und die Farbbildung bei 492 nm gemessen (Saphire Plate reader).
3.b.2) Parameter für Organdvsfunktion
Es werden verschiedene Parameter bestimmt, aufgrund derer Rückschlüsse auf die Funktionseinschränkung verschiedener innerer Organe durch die LPS-Gabe gezogen werden können, und der therapeutische Effekt von Prüfsubstanzen abgeschätzt werden kann. Citratblut oder ggf. Lithium-Heparin-Blut wird zentrifugiert, und die Parameter aus dem Plasma bestimmt. Folgende Parameter werden typischerweise erhoben: Kreatinin, Harnstoff, Aspartat- Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gesamt-Bilirubin, Laktatdehydrogenase (LDH), Gesamt-Protein, Gesamt-Albumin und Fibrinogen. Die Werte geben Aufschluss auf die Funktion der Niere, der Leber, des Kreislaufes und der Gefäße.
3.b.3) Parameter für Entzündung
Das Ausmaß der durch Endotoxin ausgelösten Entzündungsreaktion lässt sich aus dem Anstieg von Entzündungsmediatoren im Plasma nachweisen, z.B. Interleukine (1, 6, 8 und 10), Tumornekrosefaktor alpha oder Monocyte Chemoattractant Protein- 1. Hierzu können ELISAs oder das Luminex-System verwendet werden.
3.c) Antitumor Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Modellen für Krebs getestet werden, z.B. im humanen Brustkrebs-Modell in immundefϊzienten Mäusen (vergleiche: S. Even-Ram et. al., Nature Mediane, 1988, 4, 909-914).
3.d) Antiangiogenetische Wirksamkeit
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in in vitro und in vivo Modellen für Angiogenese getestet werden (vergleiche: Caunt et al., Journal ofThrombosis and Haemostasis, 2003, 10, 2097- 2102; Haralabopoulos et al., Am J Physiol, 1997, C239-C245; Tsopanoglou et al., JBC, 1999, 274, 23969-23976; Zania et al., JPET, 2006, 318, 246-254).
3.e) Blutdruck- und Herzfrequenz-modulierende Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in in vivo Modellen hinsichtlich Ihrer Wirkung auf den arteriellen Blutdruck und die Herzfrequenz untersucht werden. Hierzu werden Ratten (z.B. Wistar) mit implantierbaren Radiotelemetrieeinheiten instrumentiert, und es wird ein elektronisches Datenaquisitions- und Speicherungs-System (Data Sciences, MN, USA), bestehend aus einem chronisch implantierbaren Transducer/Transmitter-Einheit in Verbindung mit einem Flüssigkeits-gefüllten Katheter, verwendet. Der Transmitter wird in die Peritonealhöhle implantiert und der Sensor-Katheter in der deszendierenden Aorta positioniert. Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können appliziert werden (z.B. oral oder intravenös). Vor Behandlung wird der mittlere arterielle Blutdruck und die Herzfrequenz der unbehandelten und behandelten Tiere gemessen und sichergestellt, dass diese im Bereich von ca. 131-142 mmHg und 279-321 Schläge/Minute liegen. PAR-I -aktivierendes Peptid (SFLLRN; z.B. Dosen zwischen 0.1 und 5 mg/kg) wird intravenös verabreicht. Der Blutdruck und die Herzfrequenz werden in verschiedenen Zeitintervallen und Zeiträumen mit und ohne PAR-I -aktivierendem Peptid sowie mit und ohne einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen (vergleiche: Cicala C et al., The FASEB Journal, 2001, 15, 1433-5; Stasch JP et al., British Journal of Pharmacology 2002, 135, 344-355).
3.f) Thrombosemodell
Ein weiterer in vivo Thrombose Assay, der sich zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignet, wird in Tucker EI, Marzec UM, White TC, Hurst S, Rugonyi S, McCarty OJT, Gailani D, Gruber A, Hanson SR: Prevention of vascular graft occlusion and thrombus-associated thrombin generation by inhibition of factor XI. Blood 2009, 113, 936-944 beschrieben.
4.) Bestimmung der Löslichkeit
Herstellung der Ausgangslösung (TJrlösung):
Mindestens 1.5 mg der Testsubstanz werden in ein Wide Mouth 10 mm Screw V-Vial (Fa. Glastechnik Gräfenroda GmbH, Art.-Nr. 8004-WM-H/V15μ) mit passender Schraubkappe und Septum genau eingewogen, mit DMSO zu einer Konzentration von 50 mg/ml versetzt und 30 Minuten mittels eines Vortexers geschüttelt.
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in 1.2 ml 96er Deep Well Plate (DWP) mittels eines Liquid-Handling-Roboters. Als Lösemittel wird ein Gemisch aus Acetonitril/Wasser 8:2 verwendet.
Herstellung der Ausgangslösung för Kalibrierlösungen (Stammlösung): 10 μl der Urlösung werden mit 833 μl des Lösemittelgemisch versetzt (Konzentration = 600 μg/ml) und homogenisiert. Es werden von jeder Testsubstanz 1 :100 Verdünnungen in separaten DWP's hergestellt und wiederum homogenisiert.
Kalibrierlösung 5 (600 ng/ml): 30 μl der Stammlösung werden mit 270 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 4 (60 ng/ml): 30 μl der Kalibrierlösung 5 werden mit 270 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 3 (12 ng/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 4 werden mit 400 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert. Kalibrierlösung 2 (1.2 ng/ml): 30 μl der Kalibrierlösung 3 werden mit 270 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 1 (0.6 ng/ml): 150 μl der Kalibrierlösung 2 werden mit 150 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in 1.2 ml 96er DWP mittels eines Liquid-Handling- Roboters. 10.1 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl PBS-Puffer pH 6.5 versetzt. (PBS-Puffer pH 6.5: 61.86 g Natriumchlorid, 39.54 g Natriumdihydrogenphosphat und 83.35 g 1 N Natronlauge werden in einen 1 Liter-Messkolben eingewogen, mit Wasser aufgefüllt und ca. 1 Stunde gerührt. Von dieser Lösung werden 500 ml in einen 5 Liter-Messkolben gegeben und mit Wasser aufgefüllt. Es wird mit 1 N Natronlauge auf pH 6.5 einstellen.)
Durchführung:
Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in 1.2 ml 96er DWP mittels eines Liquid-Handling- Roboters. Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert. Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1 :10 und 1 : 1000 mit PBS-Puffer 6.5 verdünnt.
Analytik:
Die Proben werden mittels HPLC/MS-MS analysiert. Quantifiziert wird über eine Fünf-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Blank (Lösemittelgemisch); 2) Kalibrierlösung 0.6 ng/ml; 3) Kalibrierlösung 1.2 ng/ml; 4) Kalibrierlösung 12 ng/ml; 5) Kalibrierlösung 60 ng/ml; 6) Kalibrierlösung 600 ng/ml; 7) Blank (Lösemittelgemisch); 8) Probenlösung 1 :1000; 9) Probenlösung 1 :10.
HPLC/MS-MSMethode:
HPLC: Agilent 1100, quat. Pumpe (Gl 31 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (Gl 322A) und Säulenthermostat (Gl 316A); Säule: Oasis HLB 20 mm x 2.1 mm, 25 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser + 0.5 ml Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml Ameisensäure/l; Flussrate: 2.5 ml/min; Stoptime 1.5 min; Gradient: 0 min 95% A, 5% B; Rampe: 0-0.5 min 5% A, 95% B; 0.5-0.84 min 5% A, 95% B; Rampe: 0.84-0.85 min 95% A, 5% B; 0.85-1.5 min 95% A, 5% B. MS/MS: WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS; Z-Spray API-Interface; HPLC-MS- Eingangssplitter 1:20; Messung im ESI-Mode.
5.) Bestimmung der in vivo Pharmakokinetik
Zur Bestimmung der in vivo Pharmakokinetik werden die Testsubstanzen in verschiedenen Formulierungsmitteln (z.B. Plasma, Ethanol, DMSO, PEG400 etc.) oder Gemischen dieser Lösungsvermittler gelöst Mäusen, Ratten, Hunden oder Affen intravenös oder peroral appliziert. Die intravenöse Applikation erfolgt wahlweise als Bolus oder als Infusion. Die applizierten Dosen liegen im Bereich von 0.1 bis 5 mg/kg. Blutproben werden mittels eines Katheters oder als Tötungsplasma zu verschiedenen Zeitenpunkten über ein Intervall von bis zu 26 h entnommen. Des weiteren werden teilweise auch Organ-, Gewebs- und Urinproben gewonnen. Die quantitative Bestimmung der Substanzen in den Versuchsproben erfolgt mittels Eichproben die in der jeweiligen Matrix eingestellt werden. In den Proben enthaltene Proteine werden durch Fällung mit Acetoniril oder Methanol entfernt. Anschließend werden die Proben mittels HPLC auf einer 2300 HTLC Anlage (Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA) oder Agilent 1200 (Böblingen, Deutschland) unter Verwendung von Reversed Phase Säulen aufgetrennt. Das HPLC System ist über ein Turbo Ion Spray Interface an ein Triple Quadropole Massenspektrometer API 3000 oder 4000 (Applied Biosystems, Darmstadt, Deutschland) gekoppelt. Die Auswertung des Plasmakonzentrations-Zeitverlaufs erfolgt unter Verwendung eines validierten Kinetikauswerteprogramms.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzune:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in welcher
für ein Sauerstoffatom oder -NR4- steht,
wobei
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus,
worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4- Alkylamino,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl, Trifluormethyl-sulfanyl, Methylsulfonyl, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R2 für Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl, Difluormethylsulfanyl,
Trifluormethylsulfanyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC6-Alkylamino und Phenyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Trifluormethyl,
und
wobei CrC6-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4- Alkylsulfonyl, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl,
worin Cycloalkyl und Phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-AIlCyI und CrC4-Alkoxy,
für Ci-C6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, CrQ-Alkylamino, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C3-C7- Cycloalkyloxy, C3-C7-Cycloalkylamino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylamino, Phenylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylamino steht,
wobei Alkyl, C2-C6-Alkoxy und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy,
Amino, Cyano, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 6- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
und
wobei Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylamino, Heterocyclylamino, Phenylamino und Heteroarylamino substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Monofluormethylsulfanyl,
Difluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfanyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-
Alkylaminocarbonyl und Cyclopropyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
A für ein Sauerstoffatom steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy und Ethyl,
R2 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Ethoxy,
R3 für 1 -Oxidothiomorpholin-4-yl, l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl, 3-
Hydroxyazetidiny-1-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-l-yl oder 4-Hydroxypiperidin-l-yl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
A für ein Sauerstoffatom steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten in para-Position zur
Verknüpfungsstelle an den Piperidinring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Trifluormethoxy, R2 für Ethyl steht,
wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy,
R3 für 1 -Oxidothiomorpholin-4-yl oder l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten -R1 und 1 ,2,4-Oxadiazol-5-yl in cis-Position zueinander stehen.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass entweder
[A] eine Verbindung der Formel
in welcher
R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einer Verbindung der Formel
H-A^R2 (N).
in welcher
A und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird
oder
[B] eine Verbindung der Formel in welcher
R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
in welcher
A und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird oder [C] eine Verbindung der Formel
in welcher
A, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit 0.8 bis 1.1 Äquivalenten /neta-Chlorperbenzoesäure zu einer Verbindung der Formel
in welcher
A, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird
oder
[D] eine Verbindung der Formel (Ia) mit 2.0 bis 3.0 Äquivalenten meta- Chlorperbenzoesäure zu einer Verbindung der Formel
in welcher
A, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird
oder
[E] eine Verbindung der Formel
in welcher
A, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einer Verbindung der Formel
in welcher
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy oder 4-Nitrophenoxy steht,
umgesetzt wird
oder
[F] eine Verbindung der Formel (XV) in der ersten Stufe mit 4-Nitrophenylchloroformat und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
R— H (XVI),
in welcher
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und/oder von Tumorerkrankungen.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und/oder von Tumorerkrankungen.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
14. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zugegeben wird.
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