CN102952059A - 酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还公开了其制备方法，以及含其的药物组合物，及其用途。本发明的酰胺衍生物是11-β羟基类固醇脱氢酶I型(11βHSD1)的抑制剂，其可以用于治疗与11βHSD1的表达或活性有关的多种疾病。

Description

酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明具体的涉及一种酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
糖皮质激素在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中发挥着重要作用。糖皮质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常。糖皮质激素可以诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节。局部组织器官中糖皮质激素的水平与11β-羟基类固醇脱氢酶(11βHSD)的活性及2种亚型的比例有关。其中1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11βHSD1)活性的变化与胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病等的发展有密切联系。
在肝脏，11βHSD1为专一的还原酶，它能够增强糖皮质激素的活性，而糖皮质激素有激活肝细胞中糖异生的关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)及葡萄糖-6-磷酸酶的作用，使糖异生加快；它还可以通过下调细胞内受体蛋白的表达，直接抑制胰岛G细胞的分泌功能，从而引起胰岛素抵抗和损害胰岛B细胞功能。对糖尿病患者使用皮质类固醇激素后可以加重患者的高血糖，约20％的Cushing综合征的患者合并糖耐量异常或糖尿病，其病理生理是过量的糖皮质激素可引起高胰岛素血症、糖耐量异常、高血压、腹型肥胖，最后可发展成糖尿病。在肥胖人群的脂肪组织如皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中，发现11βHSD1mRNA的水平升高，可能是代谢综合征发病机制中的重要因素。使用11βHSD1抑制剂可下调不同组织中糖皮质激素的浓度，在不影响循环中的糖皮质激素水平的情况下，实现对糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢疾病的治疗。
11βHSD1还存在于脑组织，它在神经元发育、代谢、神经递质的分泌及结构方面有重要的调节作用。大脑中糖皮质激素通过负反馈调节它们的分泌而作用于学习、记忆和恐惧行为等方面，给予11βHSD1抑制剂，对糖皮质激素过多引起的认知功能障碍有所恢复。
本发明人经过大量艰苦的实验研究，发现了一类对11βHSD1有抑制作用的新的酰胺衍生物，完成了本发明。
本发明人在完成发明的过程中曾检到国际专利申请WO9926615，其作为现有技术公开了与本发明具有类似结构的化合物(例如Example 13所披露的化合物)，但由于该文献中的化合物所针对靶点为与细胞粘附相关的VLA-4及α4β7，均涉及炎症、免疫等领域，与本发明化合物的靶点和用途完全不同，因此本发明不包括被国际专利申请WO9926615所公开的并且落入式(I)所示通式范围的化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其制备方法，药物组合物以及其应用。本发明的酰胺衍生物是11-β羟基类固醇脱氢酶I型(11βHSD1)的抑制剂，其可以用于治疗与11βHSD1的表达或活性有关的多种疾病。
因此，本发明涉及一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
Figure BSA00000755637300021
其中，
Ar为取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被1，2或3个取代基R1所取代；
R1选自卤素(如F、Cl或Br)、-OR′、-OC(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR′R″(如Ar为萘基时，-NR′R″在萘基的5位)、-NR′C(O)R″、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)R′、-SR′、-S(O)R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、取代或未取代的C1～C4烃基、氰基、硝基、C6～C10芳基、C3～C12杂芳基、C3～C6环烃基、C3～C8杂环烃基、C4～C10环烃基烷基、C4～C8杂环烃基烷基、C7～C14芳烷基或C5～C14杂芳烷基；所述的取代的C1～C4烃基的取代基为-OR′、C1～C3卤代烷基和卤素中的一种或多种；
Ra和Rb及其相连的1位N原子和2位季碳原子共同构成4到8元饱和杂环；
2位碳为非手性碳、R构型的手性碳或S构型的手性碳；
R2为取代或未取代的直链或支链的C1～C6烃基、取代或未取代的直链、或支链的C1～C6氟代烃基；取代基选自-OR′、-OC(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR′R″或-NR′C(O)R″；
R3为H、C1～C4烃基或C1～C4氟代烃基；
R4为取代或未取代的C3～C12环烃基、取代或未取代的C3～C12杂环烃基，或取代或未取代的C5～C20桥环烃基，所述的取代为被氟、-OR′(如在金刚烷基上取代的1位OR′基，环己烷基上取代的4-OR′，或者金刚烷基上取代的3-OR′)、-OC(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)R″、-C(O)OR′(如氧代双环[3.3.1]壬烷上取代的7位-C(O)OR′)、-C(O)NR′R″、-C(O)R′、-SR′、-S(O)R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、氰基、C1～C4烃基、C1～C4氟代烃基、C3～C6环烃基和C3～C8杂环烃基中的一种或多种取代；
R′和R″独立地为H、C1～C4烃基、C1～C4氟代烃基、C3～C6环烃基或C3～C8杂环烃基；
并且，如上定义的式(I)所示的酰胺衍生物不包括具有以下化学结构的化合物：
Figure BSA00000755637300041
本发明中，所述的Ar中，当Ar为取代或未取代的C6～C10芳基时，所述C6～C10芳基较佳的为苯基或萘基(如1-萘基)；当Ar为取代或未取代的C3～C12杂芳基时，所述的C3～C12杂芳基较佳的为噻吩基(如2-噻吩基)、吡啶基(如吡啶-3-基)、喹啉基(如8-喹啉基)或异喹啉基(如8-异喹啉基或5-异喹啉基)。
本发明中，所述的R1较佳的选自卤素、-OR′、-OC(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)R″、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)R′、C1～C4烃基、C1～C4氟代烃基、R′O-C1～C4烃基、C1～C3烃基-C(OR′)(CF3)-或氰基；
本发明中，当所述的R1选自取代或未取代的C1～C4烃基，所述的C1～C4烃基被-OR′、C1～C3卤代烷基和卤素中的一种或多种取代时，所述的-OR′优选为-OH，所述的卤素或卤代烷基中的卤素优选为F、Cl、Br或I。所述的C1～C3卤代烷基优选三氟甲基；
本发明中，当所述的R1选自取代或未取代的C1～C4烃基时，较佳的，其中所述的C1～C4烃基选自甲基、丙基或叔丁基，其中，C1～C4烃基为丙基且其被-OR′和/或卤素取代时，取代的丙基进一步优选1，1，1-三氟-2-羟基-2-丙基。当R1为未取代的C1～C4烃基，所述的未取代的C1～C4烃基为叔丁基时，叔丁基进一步优选4-叔丁基。
本发明中，较佳的，所述的Ra和Rb及其相连的1位N原子和2位季碳原子共同构成5或6元饱和杂环，该杂环中的杂原子数较佳的为1、2或3个。
本发明的化合物(I)中，2位碳的绝对构型较佳的如下所示：
Figure BSA00000755637300051
本发明中，当所述的R2为取代或未取代的直链或支链C1～C6烃基时，所述的直链或支链C1～C6烃基较佳的为甲基、乙基或烯丙基。
本发明中，所述的R3较佳的为氢；
本发明中，当所述的R4为取代或未取代的C3～C12环烃基时，所述的C3～C12环烃基较佳的为C5～C10环烃基，如环己基，环己基可为消旋的环己基或1位和4位均为手性碳的手性环己基。
当所述的R4为取代或未取代的C3～C12杂环烃基时，所述的C3～C12杂环烃基较佳的为C5～C10杂环烃基，杂原子可为O，如C8杂环烃基，优选3-氧代双环[3.3.1]壬烷。
当所述的R4为取代或未取代的C5～C20桥环烃基时，所述的C5～C20桥环烃基较佳的为C5～C10桥环烃基，如金刚烷-4-基、金刚烷-2-基或金刚烷-1-基。
当R4为取代或未取代的C3～C12环烃基、取代或未取代的C3～C12杂环烃基，或取代或未取代的C5～C20桥环烃基时，所述的取代较佳的为被羟基、OC(O)R′、OC(O)NR′R″、C(O)OR′、C(O)NR′R″、C(O)R′、SR′、S(O)R′、S(O)NR′R″、S(O)2NR′R″和氰基中的一种或多种取代。
本发明中，较佳的，所述的R′和R″独立的为H、C1～C4烃基(如甲基或乙基)或C1～C4氟代烃基(如三氟甲基或三氟乙基)。
本发明中，更优选的化合物(I)为：
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(金刚烷-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例1制备的化合物)
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例2制备的化合物)
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-羟基环己基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例3制备的化合物)
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-环己基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例4制备的化合物)
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-甲氧基环己基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例5制备的化合物)
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例6制备的化合物)
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((7r，9r)-3-氧代双环[3.3.1]壬烷-7-甲氧羰基-9-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例7制备的化合物)
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(金刚烷-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例8制备的化合物)
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例9制备的化合物)
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-羟基环己基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例10制备的化合物)
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-环己基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例11制备的化合物)
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-甲氧基-1-环己基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例12制备的化合物)
(R)-1-(4-乙酰苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例13制备的化合物)
(R)-1-(2-噻吩基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例14制备的化合物)
(R)-1-(5-溴-2-噻吩基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例15制备的化合物)
(R)-1-(8-喹啉基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例16制备的化合物)
(R)-1-(5-二甲胺基-1-萘基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例17制备的化合物)
(R)-1-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例18制备的化合物)
(R)-1-(4-叔丁基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例19制备的化合物)
(R)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例20制备的化合物)
(R)-1-(联苯-4-基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例21制备的化合物)
(R)-1-(联苯-4-基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例22制备的化合物)
(R)-1-(2-噻吩磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例23制备的化合物)
(S)-1-((4-叔丁基苯磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例24制备的化合物)
(S)-1-(5-二甲胺基-1-萘磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例25制备的化合物)
(S)-1-(联苯-4-基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例26制备的化合物)
(R)-1-(2-氯-4-氰基苯磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例27制备的化合物)
(R)-1-(2-氰基苯磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例28制备的化合物)
(R)-1-(5-二甲胺基萘磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例29制备的化合物)
(R)-1-(8-喹啉磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例30制备的化合物)
(R)-1-(4-(1’-羟基-1’-三氟甲基)乙基)苯磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例31制备的化合物)
(R)-1-(4-(1’-羟基-1’-三氟甲基)乙基)苯磺酰基)-N-((反式)-1-氰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例32制备的化合物)
(R)-1-(1-奈磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例33制备的化合物)
(R)-1-(4-(1’-羟基-1’-三氟甲基)乙基)苯磺酰基)-N-((反式)-1-甲氧羰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例34制备的化合物)
(R)-1-(2-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例35制备的化合物)
(R)-1-(2-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例36制备的化合物)
(R)-1-(2-氨基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例37制备的化合物)
(R)-1-(4-甲基-3-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例38制备的化合物)
(R)-1-(4-甲基-3-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-氰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例39制备的化合物)
(R)-1-(3-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例40制备的化合物)
(R)-1-(3-氨基-4-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例41制备的化合物)
(R)-1-(3-氨基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例42制备的化合物)
(R)-1-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例43制备的化合物)
(R)-1-(5-异喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例44制备的化合物)
(R)-1-(4-氟苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例45制备的化合物)
(R)-1-(8-喹啉磺酰基)-N-(反式-1-氰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例46制备的化合物)
(R)-1-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例47制备的化合物)
(R)-1-(5-异喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例48制备的化合物)
(R)-1-(8-异喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例49制备的化合物)
(R)-1-(3-氨基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例50制备的化合物)
(R)-1-(4-氨基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例51制备的化合物)
(R)-1-(1-萘磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例52制备的化合物)
(S)-1-(4-氟苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-烯丙基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例53制备的化合物)
(R)-1-(4-氟苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例54制备的化合物)
(S)-1-(8-喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-烯丙基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例55制备的化合物)
(R)-1-(4-硝基-2-甲基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；(实施例56制备的化合物)
(2R)-1-(4-硝基-2-甲基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例57制备的化合物)
或者(2R)-1-(4-硝基-2-甲氧基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(实施例58制备的化合物)。
本发明还提供了所述式(I)化合物的制备方法，其为下述任一种方法：
方法一：将化合物II或其酸式盐和ArSO2X进行如下所示的缩合反应，即可；
Figure BSA00000755637300101
方法二：将化合物II’和NHR3R4进行如下所示的酰胺化缩合反应，即可；
Figure BSA00000755637300111
其中，X为卤素，如Cl；其他各基团的定义均同前所述。
其中，方法一和二中的反应的方法和条件均可为本领域这两类反应的常规方法和条件。
本发明的化合物可以以有机合成领域及技术人员熟知的多种方法制备；也可以使用本申请中所描述的方法，与有机合成领域已知的合成方法一起或本领域技术人员所理解的在其上的变化来合成。
可以从易于获得的起始原料使用以下的一般性方法和过程来制备本发明的化合物。可理解的是当给出典型的或优选的工艺操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力，等等)时；还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。
可以在适宜的溶剂中进行在此所描述的方法反应，有机合成领域技术人员容易地选择该溶剂。适宜的溶剂基本不与原料、中间体或产物在所描述的反应进行的温度下起反应的，所述反应进行的温度即可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，所给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适宜于具体反应步骤的溶剂。
化合物的制备可以涉及多个化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要，以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术人员容易的加以确定，保护基的化学过程在例如Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis，第二版，Wiley&Sons，1991，中找到，其在此以整体的形式引入作为参考。
在此所描述的方法可以根据本领域已知的任何适宜的方法加以监控。例如，核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或薄层色谱来监控产物的生成。
通常，可以使用如下所述的两种反应路线及工艺制备本发明的化合物，但并不限于反应条件中的保护基、试剂和溶剂。
路线一
Figure BSA00000755637300121
本发明进一步涉及含有所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的可药用的组合物。
该组合物由一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种药用辅料组成。药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
本发明的组合物可以口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。优选的途径是口服。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含它们的可药用的组合物在制备人用药物中的应用。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或上述的包含它们的可药用的组合物，在制备治疗或预防需要调节11βHSD1活性的疾病的人用药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或上述的包含它们的可药用的组合物，在制备用来治疗或预防肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高脂血症、认知缺损、抑郁症、老年痴呆、青光眼、骨质疏松症、炎症、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、中风、不良血脂症、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、代谢综合征或一般性醛固酮相关的靶器官损伤等疾病的人用药物中的用途。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物是11-β羟基类固醇脱氢酶I型(11βHSD1)的抑制剂，其可以用于治疗与11βHSD1的表达或活性有关的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(金刚烷-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1制备(R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸
Figure BSA00000755637300142
将(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(1.29g，10mmol)溶解在1∶1的饱和碳酸钠水溶液/1，4-二氧六环混合液(100ml)中，于0℃，在搅拌下滴加二碳酸二叔丁酯(2.17g，12mmol)溶解于1，4-二氧六环(20ml)的溶液，滴加完后，于室温下搅拌过夜。反应混合液用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，弃去有机相。水相用2N的盐酸调至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得产物白色固体(1.69g)。ESI-MS：m/z 230(M+1)+，252(M+23)+，173(M-C4H9+1)+。
步骤2制备(2R)-2-(金刚烷胺甲酰基)吡咯烷-2-甲基-1-羧酸叔丁酯
将上步产物(0.8g，3.5mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入BOPC1(2.54g，10mmol)、DIEPA(2.4mL，10mmol)，在搅拌下加入金刚烷-2-胺(4.4mmol)，于室温下搅拌过夜。向反应液中加饱和碳酸氢钠溶液(25ml)，搅拌均匀后转入分液漏斗，分液，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并的有机相分别用饱和食盐水、水洗2次，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得产物0.6g白色固体，ESI-MS：m/z 363(M+1)+，385(M+23)+。
步骤3制备目标产物
将上步产物(362mg，1mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入4N的氯化氢二氧六环溶液(1ml)，于室温下搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得白色固体。
将上述固体及3-氯-2-甲基苯磺酰氯(225mg，1mmol)溶于乙腈(5ml)中，并加入三乙胺(200μl)，于室温下搅拌过夜。将反应液减压蒸干，残留物以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂进行快速硅胶柱层析纯化，得目标产物白色粘稠状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(dd，J1＝7.7Hz，J2＝8.1Hz，1H)，4.02(d，J＝7.7Hz，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.56-3.47(m，1H)，2.74(s，3H)，2.73-2.69(m，1H)，1.99-1.63(m，17H)，1.63(s，3H)；LC/MS(ESI)：m/z 451[M+H]+。
实施例2(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BSA00000755637300151
步骤1制备(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐
将(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(129mg，1mmol)溶解在10ml的无水甲醇溶液中，冰浴下滴加二氯亚砜1ml，撤去冰浴，加热回流过夜。减压蒸干溶剂得产物白色固体165mg。ESI-MS：m/z 144(M+1)+。
步骤2制备(R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure BSA00000755637300161
将上步产物(155mg，0.9mmol)及3-氯-2-甲基苯磺酰氯(180mg，0.8mmol)溶解在3ml的乙腈中，并加入三乙胺(1ml)，于室温下搅拌过夜。将反应液减压蒸干，残留物以乙酸乙酯/正己烷为洗脱剂，用硅胶柱层析纯化，得产物淡黄色油状物240mg。ESI-MS：m/z 332(M+1)+。
步骤3制备(R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基吡咯烷-2-甲酸
Figure BSA00000755637300162
将上步产物(240mg)溶解在5ml的甲醇中，加入3N的氢氧化钠溶液(5ml)，室温搅拌2小时。减压蒸干溶剂。加水(10ml)溶解残留物，在碱性条件下用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，弃去乙酸乙酯相。剩余水相用2N的盐酸溶液调PH＝2，再用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，分别用饱和食盐水、水洗各2次，用无水硫酸钠干燥有机相。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得产物白色固体220mg。ESI-MS：m/z 318(M+1)+。
步骤4制备目标产物
Figure BSA00000755637300171
将上述产物(220mg，0.75mmol)溶解在5ml的二氯甲烷中，加入BOPC1(571mg，2.25mmol)、DIEA(0.54mL，3mmol)搅拌下加入5-羟基-2-金刚烷胺盐酸盐(182mg，0.9mmol)，室温搅拌过夜。在反应液加入1N盐酸(5ml)，搅拌均匀后转入分液漏斗中，分液，水相用二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并的有机相分别用饱和食盐水、水洗2次，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂。残留物以乙酸乙酯/正己烷为洗脱剂，用硅胶柱层析纯化得目标产物黄色油状物341mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.26(dd，J1＝8.1Hz，J2＝8.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)2.73(s，3H)，2.73-2.69(m，1H)，2.19(br s，2H)，2.08(br s，1H)，1.96-1.69(m，12H)，1.62(s，3H)，1.54(br s，1H)，1.49(br s，1H)；LC/MS(ESI)：m/z 467[M+H]+。)。
实施例3～58
按照实施例1或2的相同方法，采用不同的胺和/或不同取代基的磺酰胺做起始原料，制备实施例3～58的化合物。
表1
Figure BSA00000755637300181
Figure BSA00000755637300191
Figure BSA00000755637300211
Figure BSA00000755637300221
Figure BSA00000755637300241
Figure BSA00000755637300251
Figure BSA00000755637300261
Figure BSA00000755637300271
Figure BSA00000755637300281
制剂处方例1胶囊剂
处方
Figure BSA00000755637300282
将活性化合物及各种辅料过80目筛，按处方量称取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂，用16目筛制成适宜的颗粒，65℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，计算装量，装入胶囊，即得。
制剂处方例2片剂(粉末压片法)
处方
Figure BSA00000755637300291
将活性化合物与微晶纤维素、无水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶于混合机中混匀，然后加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
制剂处方例3片剂(湿制粒法)
处方
Figure BSA00000755637300292
将活性化合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛，混匀，用8％淀粉浆制软材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
效果实施例1本发明的化合物的llβHSDl的酶抑制活性测试
采用分子生物学方法，将购自NIH Mammalian Gene Collection(NIHMGC)的小鼠或人11β-HSDl或2基因序列克隆至PcDNA3-VSVtag真核表达载体，经限制性酶切及DNA测序验证后转染于HEK293细胞，经G418(0.75g/L)筛选后获得稳定转染的混合细胞克隆。胰酶消化混合细胞克隆并以单细胞接种96孔培养板，同时给予条件性细胞培养液(HEK293细胞培养上清液)，经14-20天后获得单细胞增殖克隆。扩增后胰酶消化收集细胞，超声破碎后离心(4℃，1500rpm，10min)，上清液再次超速离心(4℃，100000g，1h)，磷酸盐缓冲液(40mM Na2HPO4，l mM EDTA，5％ glycerol)重悬沉淀后获得的小鼠或人11βHSD1或2纯化酶，-80℃冻存备用。
采用SPA(Scintillation proximity assay)即液闪接近测定技术，测定化合物对小鼠或人11βHSD1的抑制作用。将不同浓度的待测化合物加于96孔板中，之后加入80ul的A反应液(1.25mM NADPH、25nM cortisone[1，2-(n)3H]以及HEPES缓冲液)，再加入80μg/ml小鼠或人11βHSD1纯化酶后37℃震荡反应1h。反应结束后每孔加入70μlB液(10mg/ml树脂微粒、314μM甘草次酸、3ug/ml氢化可的松抗体以及封闭液)，15℃震荡2小时终止酶反应后读取CPM值。实验同时设置酶对照孔(含与测试孔相同量的DMSO)和本底孔(含与测试孔相同量的DMSO，无小鼠11βHSD1纯化酶)。按以下公式计算化合物对小鼠或人11βHSD1的抑制率，并采用Prism Version 4(GraphPad Software)计算化合物抑制小鼠或人11βHSD 1的IC50值。
抑制率＝(待测化合物孔CPM-本底孔CPM)/(酶对照孔CPM-本底孔CPM)×100％
经上述方法试验测试，实施例化合物均具有11βHSD1抑制活性，部分测试结果如下表。
表2
Figure BSA00000755637300301
表3
Figure BSA00000755637300312
效果实施例2.实施例37化合物在小鼠体内对11β-HSD1酶的抑制作用
1)给药溶液配制
称取化合物5.30mg，加入350μL环糊精溶解，用生理盐水稀释至3.50mL(环糊精∶N.S＝1∶9)，配制为1.5mg/mL溶液。
空白溶媒给药溶液：配制环糊精∶N.S＝1∶9的空白溶媒溶液。
泼尼松静脉注射给药溶液：取泼尼松100mM母液50.3μL，用生理盐水稀释至6mL，配制为0.3mg/mL溶液。
2)动物实验过程
BALB/c小鼠15只，雄性，18～22g。分为3组，每组5只。第一组腹腔注射30mg/kg的实施例化合物(1.5mg/mL，20mL/kg)，后一组腹腔注射空白溶媒1(环糊精∶N.S＝1∶9)，1h后全部静脉注射给予3mg/kg的泼尼松(0.3mg/mL，10mL/kg)。注射后2min于小鼠眼底静脉丛取血0.2mL。血样于6000rpm离心10min，取50μL血浆于离心管中4℃保存备用。
3)样本处理及检测
取血浆50μL，加入200μL含内标的乙腈(R82，2.5μM)沉淀蛋白，涡旋10min，6000g离心10min，取200μL上清6000g再次离心10min，取上清50μL于96孔板中进行LC-MS/MS检测，测定血浆中泼尼松和泼尼松龙的浓度，进样量5μL。
4)数据处理
转化率(％)＝泼尼松龙浓度÷泼尼松浓度×100％
给药组转化抑制率(％)＝(空白组转化率-给药组转化率)÷空白组转化率×100％
5)实验结果
表4
Figure BSA00000755637300321
效果实施例3.实施例16化合物在小鼠体内对11-βHSD1酶剂量依赖性的抑制作用
1)给药溶液配制
3mg/kg组：称取1.34mg实施例16化合物用适量DMSO完全溶解在用生理盐水稀释至8.93mL(环糊精∶N.S＝1∶9)，配制成为0.15mg/mL溶液。
10mg/kg组：称取4.02mg实施例16化合物用适量DMSO完全溶解在用生理盐水稀释至8.04mL(环糊精∶N.S＝2∶8)，配制成为0.5mg/mL溶液。
30mg/kg组：称取11.99mg实施例16化合物用适量DMSO完全溶解在用生理盐水稀释至8mL(环糊精∶N.S＝3∶7)，配制成为1.5mg/mL溶液。
空白溶媒溶液：将环糊精和生理盐水按1∶9、2∶8和3∶7的比例分别配制成为3种不同空白溶媒溶液。
泼尼松静脉注射给药溶液：取泼尼松100mM母液158.3μL，用生理盐水稀释至18.9mL，配制为0.3mg/mL溶液。
2)动物实验过程
BALB/c小鼠24只，雄性，18～22g。分为3组，每组8只。每组前四只小鼠分别腹腔注射3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg实施例16化合物，后四只小鼠注射相应空白溶媒。1h后，所有小鼠注射泼尼松并于2min后于眼底静脉丛取血0.2mL。血样于6000rpm离心10min，取50μL血浆于离心管中4℃保存备用。
3)样本处理及检测：
取血浆50μL，加入200μL含内标的乙腈(R82，2.5μM)沉淀蛋白，涡旋10min，6000g离心10min，取200μL上清6000g再次离心10min，取上清50μL于96孔板中进行LC-MS/MS检测，测定血浆中泼尼松和泼尼松龙的浓度，进样量5μL。
4)数据处理
转化率(％)＝泼尼松龙浓度÷泼尼松浓度×100％
给药组转化抑制率(％)＝(空白组转化率-给药组转化率)÷空白组转化率×100％
5)结果
表5
  剂量   抑制率
  3mg/kg   16％
  10mg/kg   65％
  30mg/kg   87％

Claims (20)

1.一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中，
Ar为取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被1，2或3个取代基R1所取代；
R1选自卤素、-OR′、-OC(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)R″、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)R′、-SR′、-S(O)R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、取代或未取代的C1～C4烃基、氰基、硝基、C6～C10芳基、C3～C12杂芳基、C3～C6环烃基、C3～C8杂环烃基、C4～C10环烃基烷基、C4～C8杂环烃基烷基、C7～C14芳烷基或C5～C14杂芳烷基，所述的取代的C1～C4烃基的取代基为-OR′、C1～C3卤代烷基和卤素中的一种或多种；
Ra和Rb及其相连的1位N原子和2位季碳原子共同构成4到8元饱和杂环；
2位碳为非手性碳、R构型的手性碳或S构型的手性碳；
R2为取代或未取代的直链或支链的C1～C6烃基、取代或未取代的直链、或支链的C1～C6氟代烃基；取代基选自-OR′、-OC(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR′R″或-NR′C(O)R″；
R3为H、C1～C4烃基或C1～C4氟代烃基；
R4为取代或未取代的C3～C12环烃基、取代或未取代的C3～C12杂环烃基，或取代或未取代的C5～C20桥环烃基，所述的取代为被氟、-OR′、-OC(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)R″、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)R′、-SR′、-S(O)R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、氰基、C1～C4烃基、C1～C4氟代烃基、C3～C6环烃基和C3～C8杂环烃基中的一种或多种取代；
R′和R″独立地为H、C1～C4烃基、C1～C4氟代烃基、C3～C6环烃基或C3～C8杂环烃基；
并且，如上定义的式(I)所示的酰胺衍生物不包括具有以下化学结构的化合物：
Figure FSA00000755637200021
2.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当Ar为取代或未取代的C6～C10芳基时，所述C6～C10芳基为苯基或萘基；和/或，当Ar为取代或未取代的C3～C12杂芳基时，所述的C3～C12杂芳基为噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基。
3.如权利要求2所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当Ar为取代或未取代的C6～C10芳基时，所述C6～C10芳基为萘基时，所述的萘基为1-萘基；
和/或，当Ar为取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的C3～C12杂芳基为噻吩基时，所述的噻吩基为2-噻吩基；
和/或，当Ar为取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的C3～C12杂芳基为吡啶基时，所述的吡啶基为吡啶-3-基；
和/或，当Ar为取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的C3～C12杂芳基为喹啉基时，所述的喹啉基为8-喹啉基。
和/或，当Ar为取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的C3～C12杂芳基为异喹啉基时，所述的异喹啉基为8-异喹啉基或5-异喹啉基。
4.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述的Ra和Rb及其相连的1位N原子和2位季碳原子共同构成5或6元饱和杂环，该杂环中的杂原子数为1、2或3个。
5.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：化合物(I)中的2位碳的绝对构型如下所示：
6.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当所述的R2为取代或未取代的直链或支链C1～C6烃基时，所述的直链或支链C1～C6烃基为甲基、乙基或烯丙基。
7.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当所述的R4为取代或未取代的C3～C12环烃基时，所述的C3～C12环烃基为C5～C10环烃基；和/或，当所述的R4为取代或未取代的C3～C12杂环烃基时，所述的C3～C12杂环烃基为C5～C10杂环烃基；和/或，当所述的R4为取代或未取代的C5～C20桥环烃基时，所述的C5～C20桥环烃基为C5～C10桥环烃基。
8.如权利要求7所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当所述的R4为C5～C10环烃基时，所述的C5～C10环烃基为环己基；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C5～C10杂环烃基时，杂原子为O，所述的C5～C10杂环烃基为C8杂环烃基；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C5～C10桥环烃基时，所述的C5～C10桥环烃基为金刚烷-4-基、金刚烷-2-基或金刚烷-1-基。
9.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当R1选自卤素时，所述的卤素为F、Cl或Br；和/或，当R1为取代的C1～C4烃基，所述的C1～C4烃基被-OR′、C1～C3卤代烷基和卤素中的一种或多种取代时，所述的-OR′为-OH，所述的卤素或卤代烷基中的卤素为F、Cl、Br或I，所述的卤代烷基为三氟甲基。
10.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当R1为取代或未取代的C1～C4烃基时，其中的C1～C4烃基为甲基、丙基或叔丁基。
11.如权利要求10所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当R1为取代或未取代的C1～C4烃基，其中C1～C4烃基为丙基且其被-OR′和/或卤素取代时，取代的丙基为1，1，1-三氟-2-羟基-2-丙基。
12.如权利要求10所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当R1为未取代的C1～C4烃基，所述的未取代的C1～C4烃基为叔丁基时，所述的叔丁基为4-叔丁基。
13.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当Ar为萘基，R1为-NR′R″时，-NR′R″在萘基的5位。
14.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当R4为取代或未取代的C3～C12环烃基，所述的C3～C12环烃基为环己基时；或者R4为取代或未取代的C5～C20桥环烃基，所述的C5～C20桥环烃基为取代或未取代的金刚烷基时，所述的取代中，-OR′为在环己烷基上取代的4-OR′，在金刚烷基上取代的1位OR′基或者金刚烷基上取代的3-OR′。
15.如权利要求1所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：当R4为取代或未取代的C3～C12杂环烃基，所述的杂环烃基为氧代双环[3.3.1]壬烷时，所述的取代中，-C(O)OR′为氧代双环[3.3.1]壬烷上取代的7位-C(O)OR′。
16.如权利要求1～15任一项所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述的化合物(I)为如下任一化合物：
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(金刚烷-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-羟基环己基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-环己基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-甲氧基环己基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((7r，9r)-3-氧代双环[3.3.1]壬烷-7-甲氧羰基-9-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(金刚烷-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-羟基环己基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-环己基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-甲氧基-1-环己基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-乙酰苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-噻吩基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(5-溴-2-噻吩基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(8-喹啉基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(5-二甲胺基-1-萘基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-叔丁基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(联苯-4-基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(联苯-4-基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-噻吩磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-((4-叔丁基苯磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(5-二甲胺基-1-萘磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(联苯-4-基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-氯-4-氰基苯磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-氰基苯磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(5-二甲胺基萘磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(8-喹啉磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-(1’-羟基-1’-三氟甲基)乙基)苯磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-(1’-羟基-1’-三氟甲基)乙基)苯磺酰基)-N-((反式)-1-氰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(1-奈磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-(1’-羟基-1’-三氟甲基)乙基)苯磺酰基)-N-((反式)-1-甲氧羰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-氨基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-甲基-3-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-甲基-3-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-氰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氨基-4-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氨基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(5-异喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-氟苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(8-喹啉磺酰基)-N-(反式-1-氰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(5-异喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(8-异喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氨基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-氨基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(1-萘磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(4-氟苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-烯丙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-氟苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(8-喹啉磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-烯丙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-硝基-2-甲基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R)-1-(4-硝基-2-甲基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；
或者(2R)-1-(4-硝基-2-甲氧基苯磺酰基)-N-(反式-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺。
17.如权利要求1～16任一项所述的化合物(I)的制备方法，其为下述任一种方法：
方法一：将化合物II或其酸式盐和ArSO2X进行如下所示的缩合反应，即可；
Figure FSA00000755637200091
方法二：将化合物II’和NHR3R4进行如下所示的酰胺化缩合反应，即可；
Figure FSA00000755637200101
其中，X为卤素；其他各基团的定义均如权利要求1～16任一项所述。
18.含有如权利要求1～16任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的可药用的组合物。
19.如权利要求要求1～16任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者权利要求18所述的可药用的组合物在制备人用药物中的应用，所述的人用药物为治疗或预防需要调节11βHSD1活性的疾病的人用药物。
20.如权利要求要求1～16任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者权利要求18所述的可药用的组合物在制备用来治疗或预防肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高脂血症、认知缺损、抑郁症、老年痴呆、青光眼、骨质疏松症、炎症、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、中风、不良血脂症、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、代谢综合征或一般性醛固酮相关的靶器官损伤疾病的人用药物中的用途。
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