CN102834385B - 1型11-β-羟基固醇脱氢酶的抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

式（I）的化合物衍生自全氢喹啉和全氢异喹啉，并且作为活性药用成分用于预防或治疗由1型11-β-羟基固醇脱氢酶（11-β-HSD1）相关失调引起的疾病，如青光眼、高眼压、代谢紊乱、肥胖、代谢综合症、血脂异常、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、柯兴综合征、银屑病、风湿性关节炎、认知疾病、阿尔茨海默尔病或神经退行性病变。

Description

1型11-β-羟基固醇脱氢酶的抑制剂化合物
技术领域
本发明涉及全氢喹啉和全氢异喹啉衍生物，以及使用该化合物治疗某些疾病的方法。
技术背景
糖皮质激素（人体中的皮质醇，大鼠和小鼠中的皮质酮）是一种重要的肾上腺皮质类固醇组，其调节很多代谢过程和体内过程，并形成应激反应的关键因素。糖皮质激素通过细胞内糖皮质激素受体起作用，在某些组织中，通过盐皮质激素受体起作用，两者都是核转录因子。糖皮质激素在靶组织上的作用不仅取决于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，还取决于细胞内酶，所述酶精确地决定了糖皮质激素到哪一点糖皮质激素具有活性通道到达受体。11-β-羟基固醇脱氢酶（11-β-HSD）催化在主要活性11-羟基-糖皮质激素（人体中的皮质醇)和它的非活性11-酮基代谢物（人体中的肾上腺皮质激素）之间的互相转化。
1型11-β-羟基固醇脱氢酶（11-β-HSD1）酶将非活性糖皮质激素再转化为活性糖皮质激素，因此在调节细胞激动剂浓度，在活化靶组织中的皮质类固醇受体扮演一个重要的角色。已经公开在小鼠脂肪细胞中11-β-HSD1的过表达导致内脏的肥胖和导致类似于代谢综合症的表型。共同地，这些数据明显地确定11-β-HSD1在诱导肥胖和葡萄糖体内平衡与脂质参数的不平衡的重要角色。因此，该酶的选择性抑制作用能减少2型糖尿病患者的血液葡萄糖的水平，使升高的脂质参数正常化和/或降低肥胖患者的体重。
最初的药理学指出人体中11-β-HSD1的抑制作用可以通过使用甘珀酸实现有益效果，甘珀酸是一种抗溃疡药物，其抑制11-β-HSD1和相似的11-β-HSD2的酶。用甘珀酸治疗增加胰岛素的敏感性，其表明11-β-HSD1的抑制作用可以降低细胞中的皮质醇水平，因此使它的一些破坏效果最小化。
用非特异性甘珀酸抑制剂的研究明显的示出了开发11-β-HSD1特异性抑制剂的重要性。11-β-HSD2酶的抑制作用耐受性低并增加血压。相反，11-β-HSD1的抑制作用可以很好的耐受，因为已经观察到11-β-HSD1敲除小鼠是健康的并且抵抗由肥胖或应激引起的高血糖症（参见Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1997，vol.94，pp.14924-14929）。其它研究表明11-β-HSD1抑制剂同样能够有利于降低高血压（参见Masuzaki等，J.Clin.Invest.2003，vol.112，pp.83-90），有利于降低眼内压（参见Rauz等，QJMed2003，vol.96，pp.481-490），有利于改善认知能力（参见Sandeep等，ProcNatlAcadSci.USA2004，vol.101，pp.6734-6739）或用于改善与阿尔茨海默尔病相关的缺陷。总的来说，11-β-HSD1的抑制作用可以是用于治疗青光眼综合症、糖尿病、肥胖和其它疾病的安全和有效的策略。
当糖皮质激素是外源性给药时，其通过增加眼内压和在某些情况如柯兴综合征中增加产量从而增加青光眼的风险。糖皮质激素诱导的眼内压的增加由对于水性流出物的增加的抵抗性引起，而该增加的抵抗性由糖皮质激素的变化引起。
11-β-HSD1在角膜上皮基底细胞和非着色的上皮细胞中表达。在梳状韧带中检测到糖皮质激素受体的mRNA，而糖皮质激素受体、盐皮质激素受体的mRNA和11-β-HSD1出现在非着色上皮细胞上。对患者施用甘珀酸导致眼内亚显著降低（参见Rauz等，Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.2001，vol.42，pp.2037-2042），其暗示了在青光眼治疗中HSD1抑制剂的角色。
已经公开人体和啮齿类动物眼中11-β-HSD同工酶的表达（参见Stokes等，InvestOphthalmolVisSci.2000，vol.41，pp.1629-1638）,特别地在睫状上皮细胞中11-β-HSD1，其暗示了在产生眼房水和调节眼内压中的角色的可能性。在眼房水中，皮质醇的浓度比皮质酮的浓度高大约14倍。这暗示了更大程度的卓越的11-β-还原酶HSD1活性。在青光眼患者的双盲对照研究中，观察到用甘珀酸治疗显著降低了眼内压，因此11-β-HSD1抑制剂可以表现为对于治疗青光眼的合适的治疗策略。
文献WO2007026920描述了N-芳酰胺化合物和相关化合物如Rho激酶（ROCK）抑制剂，以及药物组合物和在治疗ROCK相关的疾病中的用途。
文献WO2006106423描述了N-吡啶基杂环磺酰胺化合物及其作为11-β-HSD1调节剂的用途。
文献WO2006048330描述了N-苄基磺酰胺化合物和相关衍生物作为11-β-HSD1抑制剂，药物组合物及其治疗用途。
文献WO2003045367描述了衍生自吡啶基烷基尿素的化合物，其中一些与本发明的结构类似但用途不同。
然而，需要提供新的11-β-HSD1抑制剂化合物。
发明内容
本发明提供新的式（I）的衍生自全氢喹啉和全氢异喹啉的化合物，其作为11-β-HSD1抑制剂是有效的，并且具有关于11-β-HSD2的11-β-HSD1的选择性。
因此，本发明的第一方面涉及式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
S和p是整数以相反的方式在0和1中选择，以使当s是1时，p是0（来形成全氢喹啉），和当s是0时，p是1（来形成全氢异喹啉），
Y是双基，其选自CO、CS和SO2，
W1和W2可以独立的是键或双基，选自O、S和NR1，其中R1任选的是H、C1-4烷基和C3-10环烷基，
N是整数，选自0、1、2、3和4，
V是选自-CO-T、-CS-T和-SO2-T的自由基，或选自下列的自由基：
T是选自NR2R3、R2、OR2和SR2的基团；或选自下列基团：
其中R2和R3独立地选自H、COR4、SO2R4、C1-4烷基、芳基、苄基、苯乙基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基或杂环；
其中当R2或R3是烷基或烯基时，它们可以任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OR4、NR4R5、COOR4、CONR4R5、C3-10环烷基、芳基和杂环；
其中当R2或R3是芳基、苄基、苯乙基、环烷基或杂环时，它们可以选择性地由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自NH2、F、Cl、CN、NO2、COOH、R4、COOR4、OR4、OCF3、SH、SR4、CONR4R5、SO2NR4R5、COR4、NR1COR4、OCOR4、SOR4、SO2R4和杂环；
其中当R2或R3是环烷基时，它可以任选地由一个或多个与环烷基融合的苯环取代，所述苯可以任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、醇盐或卤素；
其中R4和R5独立地选自H、C1-4烷基、芳基、苄基、苯乙基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基和杂环；
其中任选地，R4和R5可互相连接而形成3-8元环。
其中R6、R7、R8和R9独立地选自H、OR4、F和Cl，
其中R10独立地选自H、OH、F、C1-4烷基、COOR11、COR11、苯基、苄基、二苯甲基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基和杂环，并且其中烷基、苯基、苄基、二苯甲基、环烷基或杂环可以任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自NH2、F、Cl、NO2、COOH、COOR4、OR4、CF3、SH、SR4、CONR4R5、SO2NR4R5、COR4、NR1COR4、OCOR4、SOR4、SO2R4和C1-4烷基；
其中，R11选自H、C1-4烷基、芳基和C3-10环烷基。
在本发明的特殊的实施方案中，s是0和p是1。在本发明的另一个特殊的实施方案中，s是1和p是0。
在本发明的另一特殊的实施方案中，Y选自CO和SO2。
在本发明的另一特殊的实施方案中，W1和W2独立地选自键、S和NR1。在本发明的另一特殊的实施方案中，R1是H。
在本发明的另一特殊的实施方案中，V选自-CO-T，-CS-T和-SO2-T。
在本发明的另一特殊的实施方案中，V选自
在本发明的另一特殊的实施方案中，R2和R3独立地选自H、COR4、SO2R4、C1-4烷基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C2-4烯基、C3-10环烷基和杂环，特别地选自2-呋喃基、2-硫代苯基、2-（1-甲基吲哚）、喹啉、异喹啉和2-苯并呋喃基。
在本发明的另一特殊的实施方案中，当R2和R3独立地选自C1-4烷基和C2-4烯基时，R2或R3任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OR4、NR4R5、COOR4、CONR4R5、苯基、C3-10环烷基、己烯基、萘基和杂环，特别地选自吡啶、3-（1-甲基吲哚）、3-硫代苯基和2-呋喃基。
在本发明的另一特殊的实施方案中，当R2和R3独立地选自苯基、苄基、苯乙基或C3-10环烷基时，R2或R3能任选地地由一个或多个独立地选自F、Cl和OR4的取代基取代。
在本发明的另一特殊的实施方案中，当R2或R3是环烷基时，它可以任选地由一个或多个与环烷基融合的苯环取代，所述苯可以任选地由一个或多个独立地选自烷基、醇盐或卤素的取代基取代。
在本发明的另一特殊的实施方案中，R4和R5独立地选自C1-4烷基、苄基、苯乙基和苯基。
在本发明的另一特殊的实施方案中，R4和R5可任选地互相连接而形成3-8元环。
在本发明的另一特殊的实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地选自H、OR4、F和Cl。
在本发明的另一特殊的实施方案中，R10独立地选自H、OH、F、C1-4烷基、COOR11、COR11、苯基、苄基和二苯甲基。
在本发明的另一特殊的实施方案中，R10选自苯基、苄基和二苯甲基，它们都选择性地由一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、OR4、CF3、COR4和C1-4烷基。
在本发明的另一特殊的实施方案中，R11选自H和C3-10环烷基。
在另一特殊的实施方案中，T选自NR2R3、R2、OR2和SR2。
在另一特殊的实施方案中，T选自
本发明的第二方面涉及式（I）化合物或其药学上可接受的盐用做药剂，特别地用于预防或治疗由11-β-HSD1引起的相关疾病，特别是青光眼、高眼压、代谢紊乱、肥胖、代谢综合症、血脂异常、高血压、糖尿病(尤其是2型糖尿病)、动脉粥样硬化、柯兴综合征、银屑病、风湿性关节炎、认知疾病、阿尔茨海默尔病或神经退行性病变，优选用于预防或治疗青光眼或代谢综合症。
本发明的另一方面涉及式（I）化合物或其药学上可接受的盐的用于制备预防或治疗由11-β-HSD1引起的相关疾病的药剂的用途，特别地是上述疾病中的一种。
本发明的另一方面涉及一种预防或治疗罹患或易患由11-β-HSD1引起的相关疾病的个体的方法，特别地是上述疾病中的一种，所述方法包含对所述个体施用治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。
式（I）的化合物及其药学上可接受的盐特别地是描述为实施例或为中间体的式（I）的化合物是优选的。
本发明的化合物可以单独或组合一种或多种化合物使用，所述一种或多种化合物用于预防或治疗疾病如青光眼、高眼压、代谢紊乱，如肥胖、代谢综合症、血脂异常、高血压合/或糖尿病(尤其是2型糖尿病)、动脉粥样硬化、柯兴综合征、银屑病、风湿性关节炎、认知疾病、阿尔茨海默尔病和/或神经退行性病变。
术语“C1-4烷基”，单独或组合，是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
术语“C2-4烯基”，和“C2-4炔基”，单独或组合，是指具有2-4个碳原子和具有一个或多个不饱和键的直链或支链自由基。
术语“C3-10环烷基”，单独或组合，涉及一种稳定的3-10元的单环、双环或三环自由基，其是饱和的或部分饱和的，并且其仅仅由碳和氢原子组成。C3-10环烷基的实施例如下：环丙基、环戊基、环己基、1-环己烯基、环庚基、环辛基、1-三环[3.3.1.13，7]癸基、2-三环[3.3.1.13，7]癸基和2-二环[2.2.1]庚基。除非另外具体地在说明书中确定，术语“环烷基”涉及那些包括环烷基基团，其任选地由一个或多个取代基取代，如烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羰基、烷氧羰基、苯基等。
术语“芳基”，单独或组合，是指单环或多环基团，其包括含有独立的和/或稠合芳基的多环的基团。代表性的芳基包含1-3个独立的或稠合的环和6-18个碳原子的环，如苯基或萘基，优选地是任选地具有一个或多个取代基的苯基，所述取代基优选1-3个相互独立选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基，氰基、氨甲酰、烷氧基氨基甲酰、亚甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨羰基、二烃基氨羰基、羟基、硝基、烷基-SO2-、氨基-SO2-、环烷基等。优选是苯基或萘基，特别地苯基任选地由取代基1-3次取代，优选1-2次，所述取代基相互独立地选自烷基、卤素、烷氧基、三氟甲氧基、硝基和三氟甲基。苯基是特别地优选的。
术语“苄基”和“苯乙基”，可以任选地具有一个或多个取代基，所述取代基互相独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨甲酰、烷氧基氨甲酰、亚甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、羟基、硝基、烷基-SO2-、氨基-SO2-、环烷基等。
术语“杂环”，单独或组合，是指饱和，部份不饱和或芳香的，5-10元杂环，其包含一个或多个杂原子，所述杂原子在氮、氧和硫之间选择。为了本发明的目的，所述杂环可以是单环的、双环的或三环的系统，其可以包括稠环系统。所述杂环可以是在一个或多个碳原子上由卤素、烷基、苯基、烷氧基、氧代等取代，和/或在仲氮原子（即-NH-）上由烷基、环烷基、芳烷氧羰基、链烷醇基、苯基或苯基烷基取代，或在叔氮原子（即=N-）上由氧化物，尤其优选的卤素、烷基、环烷基和烷氧基取代。杂环基团的实例是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂卓吖庚因、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基（例如咪唑-4-基和1-苄氧羰基咪唑-4-基）、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、六氢嘧啶基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、恶唑基、吲哚基（例如2-吲哚基）、喹啉基（例如2-喹啉基、3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基）、异喹啉基（例如1-异喹啉基和3-异喹啉基）、四氢喹啉基（例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基）、1，2，3，4-四氢异喹啉基（例如1，2，3，4-四氢-1-氧代异喹啉基）、苯并咪唑基、苯并噻唑和喹喔啉基。优选的例子是硫代苯基、喹啉基、哌啶基、吗啡基、硫代吗啡基、恶唑基、嘧啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基和噻唑基。
术语“药学上可接受的盐”是指那些保留了游离碱或游离酸的功效和生物学特性的盐，和那些不干扰生物学的官能（sense）或任何其他的官能的盐。
根据本发明，式I的化合物和它们的药学上可接受的盐用于由11-β-HSD1酶引起的相关疾病的预防或治疗。
除非另有定义，本文使用的所有的技术和科学术语具有如在本发明所属领域的技术人员的通常理解的含义。相似或等同于本文所描述的方法和材料可以用于实践本发明。贯穿本说明书和权利要求，词语“包含”和它的变体不是意指排除所包括的化合物的其他的技术特征、添加剂、成分、步骤或立体异构体。对于本领域技术人员，可以部分地从说明书和部份从本发明的实践中推断出本发明的其他主题、优点、特征。
可以按照有机合成领域的技术人员所熟知的不同方法制备式（I）化合物，特别地通过在下列图示中显示的大体方法。用于制备方法的初始材料是商业获得或它们可以通过以文献方法的方式制备。它们都起始于全氢喹啉，但它们是全氢异喹啉的类似物。
图示1
根据该方法，用十氢喹啉在合适的偶联剂存在的情况下处理酸-酯（IIa），所述偶联剂如1-（3-二甲基氨丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）和1-羟基苯并三唑（HOBT）的组合，或通过用各种各样的试剂例如硫代氯化物、磺酰氯化物、草酰氯化物等转化所述酸到相应的酰基卤。在叔碱基的存在下，如Et3N(Elmore,AminoAcidsPep.Proteins2001,vol.32,pp.107-162)，用于获得酰胺-酯中间体（IIIa）。通过化合物（IIIa）在水介质中与LiOH型、NaOH型等预先的皂化反应，然后用任何先前所描述用于形成中间体（IIIa）的方法获得二酰胺（Ia）。
图示2
图示2示出了十氢喹啉与双光气或三光气的反应，然后分别添加氨-酯、羟基-酯或巯基-酯类型的衍生物，提供了尿素-酯、氨基甲酸盐-酯或硫代氨基甲酸盐-酯类型的中间体。随后进行脱保护和与在图示1中描述的类似的相应处理来获得酰胺衍生物。
图示3
图示3示出了一种用于制备本发明的化合物酰氨基-琥珀酰亚胺（Ic和1k）、酰氨基-酰胺（Id）、酰氨基-磺酰胺（It）和酰胺基-尿素或酰氨基-硫脲素（Ie）的方法。中间体胺（Vc）可以通过两种可选方法的方式制备：在一方面用酞酰亚胺钾从中间体（IIIc）加布里埃耳合成法提供化合物（Ic），然后用肼在EtOH回流下处理它产生上述胺（Vc），任选地中间体（IIIc）是与叠氮化钠反应产生烷基叠氮（IVc），其通过还原反应提供胺（Vc）。
中间体胺（Vc）可以通过任何先前公开的方法转化为酰胺（Id）和磺酰胺（It），或通过分别与异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应转化为尿素或硫脲素（Ie）。式（Ik）的化合物可以容易地通过冷凝通式（IIc）的1，2-二羧酸的酐和之前描述的中间体胺（Vc）来制备。
图示4
图示4示出了一种用于制备本发明的化合物的方法，其应用一种先前在上述图示中描述的方法的组合来从十氢喹啉与在图示3中预先描述的不同的末端官能团提供尿素和硫脲素。
图示5
图示5示出了一种用于制备本发明的酰氨基-氨基甲酸酯和酰氨基-氧-硫代氨基甲酸酯型的化合物的方法。所述通过酯的皂化作用中间体酯（IIIa）还原到醇（IVj），形成一种混合酐，然后用硼氢化钠还原。醇（IVj）与异氰酸酯、硫代氰酸酯、氨甲酰氯或硫代氨甲酰氯的反应提供氨基甲酸酯或氧-硫代氨基甲酸酯（Ij）。
图示6
图示6示出了一种用于制备本发明的酰氨基-硫-硫代氨基甲酸酯和酰氨基-二硫代氨基甲酸酯型化合物的方法。通过先前描述的方法形成中间体酰胺（IVp）后，随后它与异氰酸酯、硫代氰酸盐、氨甲酰氯或硫代氨甲酰氯反应提供硫-硫代氨基甲酸酯或二硫代氨基甲酸酯（Ip）。
图示7
图示7示出了一种用于制备磺胺（Im）的方法，其中十氢喹啉是与磺酰酯氯（IIm）反应。在图示1先前描述的脱保护和相应处理提供磺胺（Im）。
具体实施例
以下实施例用来更好的阐述本发明，而不认为是对本发明的限制。
本文中使用的命名法是基于以已知为AUTONOM（AutomaticNomenclature）的Beilstein-Institut计算机程序，其使用IUPAC的系统命名法
缩写：
AcOEt乙酸乙酯
Brine饱和NaCl溶液
DCM二氯甲烷
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EDC1-（3-二甲胺丙基）-3-乙基碳二亚胺
Et3N三乙胺
EtOH乙醇
HOBT1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相色谱
MeOH甲醇
MS质谱测定法
m/z质量/电荷比
rt室温
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
tr保留时间
UV紫外
一般数据：
使用AgilentHPLC-UV-MS设备分析产物，所述设备装备有可变波长的UV检测器和型号1100VL的质谱仪。用来检测UV的波长是210nm，然而操作MS检测器到正电喷射离子化作用模式并进行100到700m/z的扫描。关于色谱分离，所使用的柱是Kromasil100C18，40x4.0mm，3.5μM，和注射2μl。接着用下述的两种溶剂梯度中的一种来洗脱：
方法A:5-90%B，0-8分钟；90%B，8-11分钟；5%B，9-11分钟。流动相的流速是0.7ml/分钟。
方法B:5-90%B，0-4.5分钟;90%B，4.5-6分钟;5%B，6-7分钟。流动相的流速是1.4ml/分钟。
在两种情况中，溶剂A由0.2%蚁酸水溶液组成，而B是0.2%蚁酸的乙腈溶液。
可选地，通过WatersHPLC-UV-MS设备进行分析，所述设备装备有串联二极管的检测器和型号EMD1000的质谱仪。用来检测UV的波长是210nm，然而操作MS检测器到正电喷射离子化作用模式并进行100到700m/z的扫描。关于色谱分离，所使用的柱是KromasilC182.1x50mm，3.5μM，和注射2μl。接着用下列梯度来洗脱：
分钟。流动相的流速是0.5ml/分钟。
中间体IIIa.1：乙基3-（八氢喹啉-1-基）-3-氧代丙酸酯。
在含有1.5ml（10mmol）十氢喹啉的100mlAcOEt溶液中添加3.38ml的Et3N和1.44ml（11mmol）的乙基3-氯-3-氧代丙酸酯。得到的溶液保持在搅拌下回流10小时。然后添加水，并分离有机相，再次用AcOEt提取水相。合并有机相，并且首先用5%的NaHCO3溶液冲洗，然后用盐水冲洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。获得2.0g黄色油状物。它定义为中间体IIIa.1。方法A:tr:6.76分钟；m/z：268。
中间体IIIa.2：6-（八氢异喹啉-2-基）-6-氧代己酸甲基酯
向1.1ml（8.32mmol）的十氢异喹啉、1.5ml（10mmol）的单甲基己二酸、2g（15mmol）的HOBT和2.9g（15mmol）的EDC的混合物中添加80ml的AcOEt，然后添加3ml（22mmol）的Et3N。所形成的溶液保持在搅拌下18小时。然后，用水和AcOEt处理，分离有机相，再次用AcOEt提取水相。合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、1NHCl和盐水冲洗。然后经过无水的Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。获得定义为中间体IIIa.2的1.5g的油状物。
方法B:tr:3.66分钟/3.78分钟；m/z:282/282
下列中间体以类似中间体IIIa.1或IIIa.2的方式制备：
中间体IIIb.1：3-[（八氢喹啉-1-羰基）氨基]丙酸甲酯.
步骤1:
2.5g（18mmol）的十氢喹啉溶解在150ml的DCM，缓慢添加2.7g（9mmol）的三光气到所形成的溶液中，防止温度超出25℃。然后回流获得的混合物18小时。然后蒸发干燥，并借助于使用AcOEt作为洗脱剂的硅胶过滤纯化获得残留物，获得2g的定义为1-氯羰基八氢喹啉的浅黄色的油状物。
IR:1729.
步骤2:
0.5g（3.5mmol）的3-氨基丙酸甲酯盐酸盐溶解在5ml的无水THF和0.9ml的Et3N中。一旦溶解，缓慢添加650mg的1-氯羰基八氢喹啉到溶液中，溶液回流18小时。然后添加AcOEt，并依次用水、1NHCl和盐水冲洗获得的溶液。经无水的Na2SO4干燥有机相，过滤和在减压下蒸发溶剂产生580mg的中间体IIIb.1。
方法B:保留时间:3.17分钟;m/z:269。
下列中间体以类似中间体IIIb.1的方式制备：
中间体IIIb.5：3-（八氢异喹啉-2-羰基亚磺酰）丙酸甲酯
步骤1：
2-氯羰基八氢异喹啉：它以类似于中间体IIIb.1的步骤1所描述的方式制备。IR：1737。
步骤2：
添加1g（5mmol）的2-氯羰基八氢异喹啉到0℃的0.55ml（5mmol）的3-巯基丙酸甲酯的10ml的吡啶溶液中。一旦添加，接下来在室温下搅拌18小时。然后向反应混合物中添加AcOEt，并依次用5%的NaHCO3溶液、1NHCl和盐水冲洗。经无水的Na2SO4干燥有机相，过滤，并通过硅胶柱色谱法纯化在减压下蒸发的溶剂，使用正己烷：AcOEt的（1:1）混合物作为洗脱剂，产生定义为中间体IIIb.5的1.17g的残留物和定义为二-（八氢异喹啉-2-基）甲酮（Vb.1）的210mg的固体。
方法B:对于IIIb.5：保留时间：4.35分钟；m/z:286。
对于Vb.1:保留时间：5.34分钟；m/z:305。
下列中间体以类似中间体IIIb.5的方式制备：
中间体IIIm.1:3-（八氢喹啉-1-磺酰）丙酸甲酯
-步骤1
4.48ml（55.9mmol）的硫酰氯滴加到由2.47ml（22.4mmol）的甲基3-巯基丙酸和冷却到0℃的5.64g（55.9mmol）的硝酸钾形成的混合物中。一旦添加，接着在室温保持搅拌10小时。添加饱和NaHCO3溶液并分离有机相，随后用NaHCO3再次冲洗有机相，然后用盐水冲洗。经无水Na2SO4干燥有机相，过滤，在减压下蒸发溶剂产生2.6g的定义为3-氯磺酰丙酸甲酯的油状物。
方法B:保留时间:2.05分钟;m/z:非离子化。
-步骤2
滴加2.1ml的Et3N（15.3mmol），随后添加1.3g（7mmol）的3-氯磺酰丙酸甲酯到由含1.1ml（7.6mmol）的十氢喹啉的70ml的AcOEt形成的溶液中。加热混合物到70℃，维持所述温度12小时。然后接下来冷却，添加水，分离有机相，用5%的碳酸氢钠溶液、2NHCl和盐水依次冲洗。经过无水Na2SO4干燥有机相，过滤，在减压下蒸发溶剂产生1.32g的定义为中间体IIIm.1的微红的油状物。
方法B:保留时间:3.36分钟;m/z:290
下列中间体以类似中间体IIIm.1的方式制备：
中间体IVb.1:4-[（八氢异喹啉-2-羰基）氨基]丁酸
1.2g（4.21mmol）的中间体IIIb.4溶解在由37.5ml的THF和12.5ml的MeOH形成的混合物中，并添加5.1ml的1MLiOH水溶液到所形成的溶液中。获得的混合物在室温保持搅拌18小时。然后在AcOEt中稀释，用水清洗，用1NHCl溶液酸化水相直到pH=3，并用AcOEt提取。最后，合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。获得570mg的白色固体。
方法B:保留时间:2.85分钟/2.96分钟;m/z：269/269
下列中间体以类似中间体IVb.1的方式制备：
中间体IIIc.1:4-溴-1-（八氢喹啉-1-基）丁-1-酮
添加1.37ml（9.9mmol）的Et3N和0.5ml（4.5mmol）的5-溴戊酸氯到1ml（4.0mmol）十氢喹啉的AcOEt溶液中。获得的溶液在室温下保持搅拌18小时。然后用水清洗溶液，并且所述水用AcOEt再提取两次。合并的有机相依次用5%NaHCO3溶液、1NHCl和饱和氯化氨氯溶液清洗。最后，有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。获得1.2g的黄色油状物，使用该油状物而没有随后的纯化。
下列中间体以类似中间体IIIc.1的方式制备：
中间体IIIf.1:八氢喹啉-1-羧酸3-氯丙基酰胺
2.5g（21mmol）的3-氯丙基异氰酸酯溶解在150ml的无水THF和6.4ml（46mmol）的Et3N中。一旦溶解，缓慢添加3.4ml（23mmol）的十氢喹啉到其中，溶液回流18小时。然后添加AcOEt，并依次用水、1NHCl和盐水冲洗获得的溶液。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂产生4.6g的中间体IIIf.1。方法B：保留时间:3.58分钟;m/z:259
中间体IIIf.2:八氢异喹啉-2-羧酸3-（氯丙基）酰胺
它以类似对于中间体IIIf.1所描述的方式制备。方法B:保留时间:3.57分钟/3.68分钟;m/z:259，259
中间体IVc.1:4-叠氮基-1-（八氢喹啉-1-基）丁-1-酮
添加710mg（10.8mmol）的叠氮化钠到含1.1g（3.6mmol）的中间体IIIc.1的35ml的无水DMF溶液中。在90℃的温度下，获得的溶液保持在搅拌下18小时。然后冷却溶液并添加水，用AcOEt提取三次。用盐水冲洗合并的有机相。最后有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。获得830mg的黄色油状物，使用该油状物而没有随后的纯化。方法A:保留时间:7.07分钟;m/z:251.
下列中间体以类似中间体IVc.1的方式制备：
中间体Ic.1:2-[4-（八氢喹啉-1-基）-4-氧代丁基]异吲哚-1，3-二酮
添加200mg（1.1mmol）的邻苯二甲酰亚胺钾到307mg（1.1mmol）中间体IIIc.1的10ml无水DMF溶液中。在90℃温度下，获得的溶液保持搅拌18小时。然后冷却溶液并添加水，用AcOEt提取。用盐水冲洗合并的有机相。最后有机相经无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下蒸发溶剂。获得360mg的糊状物，其通过硅胶柱色谱法使用己烷：AcOEt（1：1）的混合物作为洗脱剂，产生180mg的定义为中间体Ic.1的油状物。方法A:保留时间:7.17分钟;m/z:355。
下列中间体以类似中间体Ic.1的方式制备：
中间体Vc.1:4-氨基-1-（八氢喹啉-1-基）丁-1-酮
-选择A：添加0.1ml的肼（2.5mmol）到由172mg（0.48mmol）的中间体Ic.1的5mlEtOH形成的溶液中，然后加热溶液到回流温度2小时。然后冷却溶液并添加浓缩HCl直到达到酸性的pH，搅拌溶液2小时或更长时间。过滤获得的悬浮液，用1NNaOH碱化水，用DCM提取溶液。用盐水冲洗合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下蒸发溶剂。获得的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，其使用DCM：MeOH（10：1）的混合物作为洗脱剂，产生了90mg的定义为中间体Vc.1的油状物。
-选择B：由830mg（3.32mmol）的中间体IVc.1和83mg的5%Pd/C的35ml的MeOH形成的悬浮液在氢气环境下搅拌直到通过TLC检测初始产物消失为止。通过Celite过滤悬浮液，蒸发到干，产生700mg的定义为中间体Vc.1的油状物。
方法A:保留时间:3.94分钟;m/z:225
下列中间体以类似中间体Vc.1的方式制备：
中间体IVj.1：5-羟基-1-（八氢异喹啉-2-基）戊-1-酮
滴加0.63ml（4.93mmol）的异丁基氯甲酸酯到1.25g（4.93mmol）的中间体IVa.8和0.6ml的N-甲基吗啉（5.4mmol）的50ml的无水THF的溶液中并冷却到0℃。接着搅拌在该温度获得的溶液30分钟，然后添加370mg（9.86mmol）的硼氢化钠。一旦添加后，溶液接着达到室温，并搅拌2小时。然后溶液在AcOEt和水之间分配。用AcOEt提取水相两次，合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤和蒸干，获得1g黄色油状物，使用该油状物没有经随后的纯化。
方法B:保留时间:2.94分钟/3.06分钟;m/z:240/240。
中间体IVj.2:5-羟基-1-（八氢喹啉-1-基）戊-1-酮
它以用于描述中间体IVj.1的类似方式制备。方法B:保留时间:2.94分钟;m/z:240
中间体IVp.1:3-巯基-1-（八氢喹啉-1-基）丙-1-酮
添加8.5ml的Et3N，6.5g的EDC（mmol）和5.7g的HOBT（mmol）到由3g（28.2mmol）的3-巯基丙酸的45ml的DMF溶液中，冷却到0℃，在该温度和搅拌下留置15分钟。然后添加4.2g（28.3mmol）的十氢喹啉，在室温下搅拌溶液18小时。然后，用水和AcOEt处理溶液，分离有机相，并再次用AcOEt提取水相。合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、1NHCl和盐水冲洗。然后溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下蒸发溶剂。获得的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，其使用DCM：MeOH（50：1）的混合物作为洗脱剂，产生600mg的硫代中间体IVp.1。
中间体IVp.2:3-巯基-1-（八氢异喹啉-2-基）丙-1-酮
它以用于描述中间体IVp.1的类似方式制备，方法B:保留时间:3.59分钟/3.72分钟;m/z:228/228
中间体IVp.3:4-巯基-1-（八氢喹啉-1-基）丁-1-酮
添加1.5ml的十氢喹啉（10mmol）和10mg的樟脑磺酸到由0.9ml（10mmol）的γ-硫代内酯的80ml的甲苯形成的溶液中。在100℃下，获得的混合物接着搅拌6小时。然后在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化残留物，其使用DCM：MeOH（50：1）的混合物作为洗脱剂，产生1.5g的硫代中间体IVp.3。方法B:保留时间:3.75分钟;m/z:242
中间体IVp.4:4-巯基-1-（八氢异喹啉-2-基）丁-1-酮
它以用于描述中间体IVp.3的类似方式制备。方法B:保留时间:3.75分钟/3.87分钟;m/z:242/242
实施例Ia.1:N-二环[2.2.1]庚-2-基-3-（八氢异喹啉-2-基）-3-氧代丙酰胺
添加43μl（0.31mmol）的Et3N，29mg（0.21mmol）的HOBT，41mg（0.21mmol）的EDC和18.6μl（0.16mmol）的2-氨基降莰烷(aminonorbornan)到32mg（0.14mmol）的酸性的中间体IVa.6的2ml的AcOEt的溶液中。所形成的溶液保持在搅拌下18小时。然后用水处理溶液，并添加更多的AcOEt，分离有机相并用更多的AcOEt再次提取水相。合并有机相并用饱和NaHCO3溶液、1NHCl和盐水依次冲洗。然后溶液经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。获得27mg的定义为实施例Ia.1的化合物。方法A:保留时间:6.76分钟/6.84分钟;m/z:319/319
下列实施例以与实施例Ia.1相似的方式制备：
实施例Ie.1:1-[5-（八氢喹啉-1-基）-5-氧代戊基]-3-三环[3.3.1.1 3，7 ]癸-1-基尿素。
35mg（0.15mmol）的中间体Vc.4溶解于2ml的无水THF和23μl（0.25mmol）的Et3N中。一旦溶解，缓慢添加17.3mg（0.1mmol）的1-金刚烷基异氰酸酯，并回流溶液2天。然后添加AcOEt，依次用水、1NHCl和盐水冲洗获得的溶液。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂，产生47.5mg的定义为实施例Ie.1的淡黄的油状物。方法B：保留时间：4.27分钟；m/z:416。
以与实施例Ie.1相似的方式制备下列实施例。
实施例Id.1:N-[3-（八氢喹啉-1-基）-3-氧代丙基]-2-硫代苯-2-基乙酰胺
添加46μl的Et3N、30.4mg（0.22mmol）的HOBT和43.1mg（0.22mmol）的EDC到21.3mg（0.15mmol）的2-噻吩乙酸的2ml的AcOEt溶液中；添加35mg（0.17mmol）的所述中间体胺Vc.3于其中。将所形成的悬浮液保持搅拌18小时。然后用水处理悬浮液并添加更多的AcOEt，分离有机相并用更多AcOEt再次提取水相。合并有机相并用饱和NaHCO3溶液、1NHCl和盐水依次冲洗。然后将其经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，其使用DCM-MeOH（30:1）的混合物作为洗脱剂，产生5mg的定义为实施例Id.1的油状物。方法A：保留时间：6.30分钟；m/z:335。
实施例Id.2:N-[3-（八氢喹啉-1-基）-3-氧代丙基]丙酰胺
添加35mg（0，17mmol）的中间体胺Vc.3和46μl的Et3N到13μl（0.15mmol）的丙酰氯化物的2ml的AcOEt溶液中。将所形成的溶液保持搅拌18小时。然后用水处理溶液，并添加更多的AcOEt，分离有机相并用更多的AcOEt来再次提取水相。合并有机相并用饱和NaHCO3溶液、1NHCl和盐水依次冲洗。然后将其经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂获得11mg的实施例Id.2。方法A：保留时间：5.35分钟；m/z:267。
以与实施例Id.1或Id.2相似的方式制备下列实施例：
实施例It.1:N-[3-(八氢喹啉-1-基)-3-氧代丙基]丙酰胺
添加23.4mg(0.11mmol)的中间体胺Vc.6和29μl的Et3N到18.1mg(0.10mmol)的苯磺酰氯化物的2ml的AcOEt溶液中。在室温下，将所形成的溶液保持搅拌18小时。然后用水处理溶液，并添加更多的AcOEt，分离有机相并用更多的AcOEt来再次提取水相。合并有机相并用饱和NaHCO3溶液、1NHCl和盐水依次冲洗。然后将其经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，其使用己烷-AcOEt(1:1)的混合物作为洗脱剂，产生23mg的定义为实施例It.1的淡黄的糊状物。方法A：保留时间：6.76分钟/6.97分钟；m/z:351/351。
以与实施例It.1相似的方式制备下列实施例：
实施例Ip.1:环庚基硫代氨基甲酸S-[4-（八氢异喹啉-2-基）-4-氧代丁基]酯
在0℃下，添加12.8μl的环庚基异氰酸酯（0.1mmol）到35mg（0.15mmol）的中间体IVp.4和23μl的Et3N的2ml的THF的溶液。一旦添加，溶液搅拌回流24小时。然后添加AcOEt到所述反应混合物中，并用水和盐水依次冲洗溶液。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，其使用DCM-MeOH（200:3）的混合物作为洗脱剂，产生23mg的定义为实施例Ip.1的无色的糊状物。方法B：保留时间：4.63分钟；m/z:381。
以与实施例Ip.1的相似的方式制备下列化合物：
实施例Ik.1:1-[2-（八氢喹啉-1-基）-2-氧代乙基]-3，4-二苯基吡咯-2，5-二酮
添加22mg的中间体胺Vc.2（0.11mmol）到34mg（0.13mmol）的3，4-二苯基呋喃-2，5-二酮的2ml的DMF溶液中。一旦添加，溶液在100℃搅拌48小时。然后添加AcOEt到反应混合物中，并依次用水、5%NaHCO3溶液和盐水冲洗溶液。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，其使用己烷-AcOEt（3:2）的混合物作为洗脱剂，产生7.5mg的定义为实施例Ik.1的糊状物。方法A：保留时间：8.55分钟；m/z:429。
以与实施例Ik.1相似的方式制备下列化合物：
实施例Ij.1:[3-（八氢喹啉-1-基）-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯
添加0.12mg（1μmol）的4-二甲基氨基吡啶和43mg（0.2mmol）的二-叔丁基碳酸氢盐到21mg（0.1mmol）的中间体Vc.3的2ml的DCM溶液中。在室温下搅拌混合物18小时。蒸发溶剂并随后添加水和和AcOEt，分离水相，并用AcOEt再次提取，合并的有机相用1NHCl和盐水依次冲洗。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，其使用DCM-MeOH（20:1）的混合物作为洗脱剂，产生6.5mg的定义为实施例Ij.1的无色的糊状物。方法A：保留时间：7.15分钟；m/z:311。
药理实施例
在转染的HEK293细胞的微粒体部分测定11-β-HSD1的抑菌活性
将溶解在试验缓冲剂（50mM的HEPES、100mM氯化钾、5mM氯化钠、2mM氯化镁/100ml水）中的99μl反应混合物添加到96孔板中，所述混合物包含80nM[3H]-肾上腺皮质激素、1mMNADPH和40ug/ml的用11-β-HSD1克隆体稳定转染的HEK-293细胞制备的微粒体。待分析的抑制剂溶解在100%DMSO中，且反应的最终浓度是1%。
在37℃下，搅拌培养反应混合物2小时。每孔的总反应体积是100μl。同时制备终止溶液（5mg/mlProteinASpabead，SuperblockBlockingBuffer，30μM甘草次酸，1ug/ml抗皮质醇单克隆抗体），在室温下搅拌培养所述溶液2小时，并且遮光。一旦达到2小时，将50μl终止溶液分配到在反应板上的每个孔中，并在室温下搅拌培养2小时，并且遮光。一旦第二次培养结束，在1450MicrobetaTritalux闪烁计数器中记录所述板，每个孔30秒。
在转染的HEK293细胞的微粒体部分测定11-β-HSD2的抑菌活性
将59μl反应混合物添加到96孔板中。所述混合物包含1mMNAD+和80μg/ml的溶解在试验缓冲剂（50mM的HEPES、100mM氯化钾、5mM氯化钠、2mM氯化镁/100ml水）中的用11-β-HSD2克隆体稳定转染的HEK-293细胞制备的微粒体。待分析的抑制剂溶解在100%DMSO中，且反应的最终浓度是1%。在37℃下，搅拌并预培养反应混合物30分钟。添加40μl的反应基质，溶解在试验缓冲液中的3.2nM[3H]-皮质醇。在37℃下搅拌培养所述混合物2小时。同时制备终止溶液，所述溶液在室温下培养2小时，并且遮光。2小时后，添加50μl的终止溶液来结束反应，并在室温下搅拌培养2小时，并且遮光。通过SPAbeads-皮质醇复合物放射的信号在1450MicrobetaTritalux（Wallac）闪烁计数器中测定，对于每个孔30秒。这种情况测量的是与基质结合，不是与如试验中用于1型同工酶的产物结合。
下列表格指出实施例中的一些化合物的活性值，表示为在10μM浓度的抑制百分比。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物
及其药学上可接受的盐，其中，
S和p是整数，其以一种相反的方式在0和1中选择，即当s是1时，p是0，并且当s是0时，p是1，
Y是CO双基，
W1和W2可以独立的是键或双基，所述双基选自S和NR1，其中R1是H，
n是选自1、2、3和4的整数，
V可以是选自-CO-T、-CS-T和-SO2-T的取代基，或选自下列取代基：
T是选自NR2R3、R2、OR2和SR2的基团；或选自下列基团：
其中R2和R3独立地选自H、COR4、SO2R4、C1-4烷基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基或杂环基，其中所述杂环基选自由2-呋喃基、2-硫代苯基、2-(1-甲基吲哚基)、喹啉基、异喹啉基和2-苯并呋喃基组成的组，
其中R4和R5独立地选自C1-4烷基、苄基、苯乙基和苯基，
其中R6、R7、R8和R9独立地选自H、OR4、F和Cl，
其中R10独立地选自H、OH、F、C1-4烷基、COOR11、COR11、苯基、苄基和二苯甲基，并且其中烷基、苯基、苄基、二苯甲基可以选择性地由一个取代基取代，所述取代基选自NH2、F、Cl、NO2、COOH、COOR4、OR4、CF3、SH、SR4、CONR4R5、SO2NR4R5、COR4、NR1COR4、OCOR4、SOR4、SO2R4和C1-4烷基，
并且R11选自H和C3-10环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中V选自-CO-T、-CS-T和-SO2-T。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中V选自下列基团:
4.根据权利要求1所述的化合物，其中T选自NR2R3、R2、OR2和SR2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3独立地选自C1-4烷基和C2-4烯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3独立地选自苯基、苄基、苯乙基和C3-10环烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中T选自下列基团：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R10选自苯基、苄基和二苯甲基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R10选择性地由一个取代基取代，所述取代基选自F、OR4、CF3、COR4和C1-4烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中s是0，并且p是1。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中s是1，并且p是0。
12.一种化合物，其是
13.一种在权利要求1-12中任一项中定义的化合物的用途，其用于制备预防或治疗由11-β-HSD1相关失调引起的疾病的药剂。
14.根据权利要求13所述的用途，其中由11-β-HSD1相关失调引起的疾病是青光眼、高眼压、肥胖、血脂异常、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、柯兴综合征、银屑病、风湿性关节炎或神经退行性病变。
15.根据权利要求13所述的用途，其中由11-β-HSD1相关失调引起的疾病是青光眼或代谢综合症。
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