MX2011012984A - Compuestos inhibidores de 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenase de tipo i. - Google Patents

Compuestos inhibidores de 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenase de tipo i.

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Abstract

Compuestos inhibidores de ilbeta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 Los compuestos de fórmula (I) son derivados de perhidroquinolina y perhidroisoquinolina y son útiles como principios activos farmacéuticos para la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11beta-HSD1), tales como glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, hipertensión, diabetes, aterosclerosis, síndrome de Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de Alzheimer o neurodegeneración.

Description

COMPUESTOS INHIBIDORES DE 11 BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA DE TIPO 1 Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de perhidroquinolina y perhidroisoquinolina y métodos de tratamiento de ciertas enfermedades usando tales compuestos.
Estado de la Técnica Los glucocorticoides (cortisol en los humanos, corticosterona en ratones y ratas) son un grupo importante de adrenocorticosteroides que regulan muchos procesos metabólicos y homeostáticos , y constituyen un elemento clave de la respuesta al estrés. Los glucocorticoides actúan a través de los receptores de glucocorticoides intracelulares y, en algunos tejidos, a través de receptores de mineralocort icoides , siendo ambos factores de transcripción nuclear. La acción de los glucocorticoides sobre los tejidos diana depende no sólo de las concentraciones de esteroides en circulación y de la expresión celular de los receptores, sino también de las enzimas intracelulares que determinan de forma critica hasta qué punto los glucocorticoides tendrán acceso en forma activa a los receptores. Las deshidrogenasas de llbeta-hidroxiesteroides (llbeta-HSD) catalizan la interconversión entre el principal 11-hidroxi-glucocorticoide activo (cortisol en el hombre) y sus metabolitos 11-ceto inactivos (cortisona en el hombre) .
- - La enzima llbeta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 ( llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, llbeta-HSDl) reconvierte los glucocorticoides inactivos en activos, desempeñando de este modo un papel importante en la modulación de la concentración de agonista celular y, por consiguiente, en la activación de receptores de corticosteroides en los tejidos diana. Se ha descrito que la sobreexpresión de llbeta-HSDl en adipocitos de ratones conduce a una obesidad visceral y al fenotipo similar al del síndrome metabólico. En su conjunto, estos datos confirman en gran manera el papel importante de llbeta-HSDl en la inducción de la obesidad y el desequilibrio de la homeostasis de la glucosa y de los parámetros lipidíeos. Por consiguiente, la inhibición selectiva de esta enzima podría reducir los niveles de glucosa en sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parámetros lipidíeos elevados y/o reducir el peso de sujetos obesos.
La primera indicación farmacológica de que la inhibición de la llbeta-HSDl en el hombre podía tener efectos beneficiosos se ha conseguido empleando carbenoxolona, un fármaco antiulceroso que inhibe tanto la llbeta-HSDl como la enzima afín llbeta-HSD2. El tratamiento con carbenoxolona conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina, lo cual indica que la inhibición de la llbeta-HSDl puede reducir los niveles de cortisol en las células y, por ello, minimizar algunos de sus efectos perjudiciales.
Los estudios realizados con el inhibidor inespecífico carbenoxolona ponen de manifiesto la importancia de desarrollar inhibidores específicos de la llbeta- HSD1. La - - inhibición de la enzima llbeta-HSD2 es mal tolerada y provoca un aumento de la presión sanguínea. A diferencia de ello, la inhibición de la llbeta-HSDl sería bien tolerada, porque se ha observado que los ratones "knockout" de llbeta-HSDl están sanos y resisten la hiperglucemia provocada por la obesidad o el estrés (cf. Kotelevtsev et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA 1997, vol. 94, pp . 14924-14929) . Otros estudios indican que los inhibidores de la llbeta-HSDl pueden ser también beneficiosos para reducir la presión sanguínea elevada (cf. Masuzaki et al., J. Clin. Invest. 2003, vol. 112, pp . 83-90), para reducir la presión infraocular (cf. Rauz et al., Q J Med 2003, vol. 96, pp. 481-490), para mejorar la capacidad cognitiva (cf. Sandeep et al., Proc Nati Acad Sci. USA 2004, vol. 101, pp. 6734-6739) o para mejorar las deficiencias asociadas con la enfermedad de Alzheimer. En su conjunto, la inhibición de la llbeta-HSDl puede ser una estrategia segura y eficaz para tratar los síntomas del glaucoma, la diabetes, la obesidad y otras enfermedades.
Los glucocorticoides aumentan el riesgo de glaucoma por elevar la presión infraocular cuando se administran exógenamente y en ciertas condiciones de producción incrementada tales como el síndrome de Cushing. La elevación de la presión infraocular inducida por cort icosteroides está causada por una resistencia incrementada al eflujo acuoso debido a cambios inducidos por glucocorticoides. llbeta-HSDl se expresa en las células básales del epitelio corneal y las células epiteliales no pigmentadas. El mRNA del receptor de glucocorticoides se ha detectado en el retículo trabecular, mientras que en las células epiteliales - - no pigmentadas estaba presente mRNA para el receptor glucocorticoide, el receptor mineralocorticoide y llbeta-HSD1. La administración de carbenoxolona a pacientes daba como resultado una disminución importante en la presión intraocular (cf. Rauz et al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2001, vol. 42, pp. 2037-2042), lo que sugiere un papel para los inhibidores de HSD1 en el tratamiento del glaucoma.
Se ha descrito la expresión de isoenzimas de llbeta-HSD en el ojo humano y de roedores (cf. Stokes et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000, vol. 41, pp . 1629-1638), en particular, llbeta-HSDl en células epiteliales ciliares, lo que plantea la posibilidad de un papel en la producción de humor acuoso y en la regulación de la presión intraocular. En el humor acuoso, las concentraciones de cortisol son aproximadamente 14 veces superiores a las de cortisona. Esto sugiere en gran medida un predominio de actividad llbeta-reductasa HSD1. En un estudio controlado doble ciego con pacientes con glaucoma se observó que el tratamiento con carbenoxolona redujo significativamente la presión intraocular por lo que inhibidores de llbeta-HSDl pueden representar una estrategia terapéutica adecuada para el tratamiento de glaucoma.
- - El documento WO2007026920 describe compuestos de N-arilamida y compuestos relacionados como inhibidores de la R1 quinasa Rho (Rho kinase, ROCK) , asi como composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con ROCK.
El documento WO2006106423 describe compuestos N-piridil heterociclilsulfonamidas y su uso como moduladores de llbeta-HSD1.
H ¿3 El documento WO2006048330 describe compuestos N-bencilsulfonamidas y derivados relacionados como inhibidores de llbeta-HSDl, composiciones farmacéuticas y su uso en terapia .
El documento O2003045367 describe compuestos derivados piridilalquilurea, algunos de los cuales son - - estructuralmente próximos a los de la presente invención, pero con un uso distinto.
R2 X No obstante, es deseable proporcionar nuevos compuestos inhibidores de llbeta-HSDl Sumario de la Invención La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de perhidroquinolina y perhidroisoquinolina de fórmula (I) que son efectivos como inhibidores de llbeta-HSDl y presentan selectividad para llbeta-HSDl con respecto a llbeta-HSD2.
Descripción Detallada de la Invención Asi, un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (l) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde : s y p son un número entero seleccionado de manera opuesta entre 0 y 1, de forma que cuando s es 1, p es 0 (para formar una perhidroquinolina ) y cuando s es 0, p es 1 (para formar una perhidroisoquinolina ) .
Y es un birradical seleccionado entre CO, CS y S02, Wl y W2 pueden ser independientemente un enlace o un birradical seleccionado entre 0, S y NR1, donde Rl es opcionalmente H, C1- alquilo o C3-10 cicloalquilo, n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4, V es un radical seleccionado entre -CO-T, -CS-T y -S02-T, o un radical seleccionado entre: T es un grupo seleccionado entre NR2R3, R2, 0R2 y SR2; o un grupo seleccionado entre: - - R6 R6 donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, C0R4 , S02R4, C1- 4 alquilo, arilo, bencilo, fenetilo, C2-n alquenilo, C2-¿¡ alquinilo, C3-io cicloalquilo o heterociclo donde cuando R2 o R3 es un alquilo o un alquenilo éstos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F, 0R4, NR4R5, C00R4, CONR4R5 , C3-10 cicloalquilo, arilo y heterociclo; donde cuando R2 o R3 es un arilo, un bencilo, un fenetilo, un cicloalquilo o un heterociclo, éstos pueden estar opcionalmente substituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, F, Cl, CN, N02, COOH, R4, COOR4 , OR4, OCF3, SH, SR4 , CONR4R5, S02NR4R5, COR4, NR1COR4, OCOR4 , SOR4, S02R4 y heterociclo, - - donde cuando R2 o R3 es un cicloalquilo este puede estar opcionalmente substituido por uno o varios anillos de benceno fusionados con el cicloalquilo, el benceno podra estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcóxido o halógeno, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, C1-4 alquilo, arilo, bencilo, fenetilo C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-10 cicloalquilo y heterociclo donde opcionalmente R4 y R5 pueden estar unidos entre si formando un ciclo de 3 a 8 eslabones.
R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, 0R4, F y Cl, RIO se selecciona independientemente entre H, OH, F, Ci_4 alquilo, COOR11, C0R11, fenilo, bencilo, benzidrilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-10 cicloalquilo y heterociclo, y donde el alquilo, fenilo, bencilo, benzidrilo, cicloalquilo o heterociclo puede estar opcionalmente substituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, F, Cl, N02, COOH, COOR , 0R4, CF3, SH, SR4, CONR4R5, S02NR4R5, COR4, NR1C0R4, 0C0R4, S0R4, S02R4 y Ci-fl alquilo; y Rll se selecciona entre H, C1-4 alquilo, arilo y C3-10 cicloalquilo .
En una realización particular de la invención, s es 0 y p es 1. En otra realización particular de la invención, s es 1 y p es 0.
En otra realización particular de la invención, Y se selecciona entre CO y S02.
En otra realización particular de la invención, Wl y 2 - - se seleccionan independientemente entre un enlace, S y NR1. En otra realización particular de la invención, Rl es H.
En otra realización particular de la invención, V se selecciona entre -CO-T, -CS-T y -S02-T.
En otra realización particular de la invención, V se selecciona entre o R9 En otra realización particular de la invención, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, COR4 , S02R4, C1-4 alquilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, C2-4 alquenilo, C3-10 cicloalquilo, y heterociclo, en particular, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2- ( 1-metilindol ) , quinolina, isoquinolina, 2-benzofuranilo .
En otra realización particular de la invención, cuando R2 o R3 son independientemente C1-4 alquilo o C2-4 alquenilo, R2 o R3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F, 0R4, NR4R5, C00R , CONR4R5, fenilo, C3-10 cicloalquilo, hexenilo, naftilo y heterociclo, en particular piridina, 3-( 1-metilindol) , 3-tiofenil y 2-furanil.
- - En otra realización particular de la invención, cuando R2 o R3 son independientemente fenilo, bencilo, fenetilo o C3-10 cicloalquilo, R2 o R3 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl y 0R4.
En otra realización particular de la invención, cuando R2 o R3 es un cicloalquilo este puede estar opcionalmente substituido por uno o varios anillos de benceno fusionados con el cicloalquilo, el benceno podrá estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcóxido o halóqeno, En otra realización particular de la invención, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre C1- alquilo, bencilo, fenetilo y fenilo.
En otra realización particular de la invención, R4 y R5 pueden estar opcionalmente unidos entre si formando un ciclo de 3 a 8 eslabones.
En otra realización particular de la invención, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, 0R4, F y Cl.
En otra realización particular de la invención, RIO se selecciona entre H, OH, F, C1-4 alquilo, COOR11, COR11, fenilo, bencilo y benzidrilo.
En otra realización particular de la invención, RIO se selecciona entre fenilo, bencilo y benzidrilo, todos ellos opcionalmente substituidos por uno o varios sustituyentes, seleccionados independientemente entre F, 0R4, CF3, C0R4 y Ci-4 alquilo .
En otra realización particular de la invención, Rll se - - selecciona entre H y C3-10 cicloalquilo .
En otra realización particular, T se selecciona entre NR2R3, R2, 0R2 y SR2.
En otra realización particular, T se selecciona entre R6 R6 R6 Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento, en particular para la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos asociados con llbeta-HSDl, en particular glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, hipertensión, diabetes, en particular diabetes de tipo II, aterosclerosis , síndrome de - - Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de Alzheimer o neurodegeneración, preferentemente para la profilaxis o tratamiento de glaucoma o síndrome metabólico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos asociados con llbeta-HSDl, en particular uno de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de un individuo que padece o es susceptible de padecer una enfermedad causada por trastornos asociados con llbeta-HSDl, en particular uno de los trastornos mencionados anteriormente, que comprende la administración a dicho individuo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Son preferidos los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular los compuestos de fórmula (I) descritos como ejemplos o como intermedios .
Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con uno o más compuestos que sean útiles para la profilaxis o tratamiento de enfermedades tales como glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, como obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, hipertensión y/o diabetes, en particular - - diabetes de tipo II, aterosclerosis, síndrome de Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de Alzheimer y/o neurodegeneración .
El término "C1-4 alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "C2-4 alquenilo", y "C2-4 alquinilo", solo o en combinación, significa un radical que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada y que tiene uno o más enlaces insaturados.
El término "C3-10 cicloalquilo" , solo o en combinación, se refiere a un radical estable monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno. Son ejemplos de C3-10 cicloalquilo los siguientes: ciclopropilo , ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo , cicloheptilo , ciclooctilo, 1-triciclo [ 3.3.1.13,7] decanilo, 2-triciclo [3.3.1.13'7] decanilo y 2- biciclo [2.2.1] heptanilo . A menos que se establezca específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a que incluye radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, fenilo, etc.
El término "arilo", solo o en combinación, se refiere a radicales de anillo único y múltiples anillos, que incluyen radicales de múltiples anillos que contienen grupos arilos separados y/o condensados. Los grupos arilo típicos contienen - - de 1 a 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta 18 átomos de carbono de anillo, tales como radicales fenilo o naftilo, con preferencia un grupo fenilo que lleva opcionalmente uno o varios sustituyentes , con preferencia de uno a tres, elegidos con independencia entre si entre halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoílo, alcoxicarbamoílo, metilendioxi , carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi, nitro, alquil-S02-, amino-S02-, cicloalquilo y similares. Es preferido el fenilo o naftilo, en particular el fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces, con preferencia una o dos veces por sustituyentes elegidos con independencia entre si entre alquilo, halógeno, alcoxi, trifluormetoxi, nitro y trifluormetilo . Es preferido en particular el fenilo Los términos "bencilo" y "fenetilo", pueden llevar opcionalmente uno o varios sustituyentes, elegidos con independencia entre si entre halógeno, trifluorometilo , trifluorometoxi , amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoílo, alcoxicarbamoílo, metilendioxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi, nitro, alquil-SC^-, amino-S02-, cicloalquilo y similares El término "heterociclo", solo o en combinación, significa un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 10 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que - - puede incluir sistemas de anillos condensados. El heterociclo puede estar sustituido sobre uno o varios átomos de carbono p.ej. por halógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, oxo, etc. y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, fenilo o fenilalquilo o sobre un átomo de nitrógeno terciario (es decir, =N-) por óxido, siendo preferidos en especial el halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Ejemplos de grupos heterociclo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepino, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolilo (p.ej. imidazol-4-ilo y l-benciloxicarbonilimidazol-4-ilo) , pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, hexahidropirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolilo (p.ej. 2-indolilo) , quinolilo (p.ej. 2-quinolilo, 3-quinolilo y l-oxido-2-quinolilo) , isoquinolilo (p.ej. 1-isoquinolilo y 3-isoquinolilo ) , tetrahidroquinolilo (p.ej. 1,2,3, 4-tetrahidro-2-quinolilo) , 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo (p.ej. 1 , 2 , 3, -tetrahidro-1-oxoisoquinolilo) benzimidazoilo, benzotiazoilo y quinoxalinilo . Los ejemplos preferidos son el tiofenilo, quinolilo, piperidilo, morfolilo, tiomorfolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo y tiazolilo .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y que no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro.
Según la invención, los compuestos de fórmula I y sus - - sales farmacéuticamente aceptables son útiles para la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima llbeta-HSDl.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos aquí usados tienen el mismo significado a los comúnmente entendidos por una persona experta en el campo de la invención. Métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos pueden ser usados en la práctica de la presente invención. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes, pasos o estereoisómeros de los compuestos involucrados. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados siguiendo distintos métodos conocidos para cualquier persona experta en el campo de la síntesis orgánica, en particular por los procedimientos generales que se presentan en los esquemas siguientes. Los materiales de partida para los métodos preparativos están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante métodos de la literatura. En todos ellos se parte de la perhidroquinolina pero son análogos para la perhidroisoquinolina .
- - Esquema 1 R X= OHoCI R3 (IVa) Según este método un ácido-éster (Ha) se trata con la decahidroquinolina en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, como por ejemplo la combinación de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) , o bien mediante la conversión del ácido al correspondiente haluro de acilo con una gran variedad de reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, cloruro de oxalilo, etc. En presencia de una base terciaria como Et3N (Elmore, Amino Acids Pep. Proteins 2001, vol . 32, pp . 107-162) para obtener el intermedio amido-éster (Illa) . La diamida (la) se obtiene mediante una saponificación previa del compuesto (Illa) en medio acuoso con bases del tipo LiOH, NaOH, etc. y posterior formación de la diamida con cualquiera de los métodos previamente descritos para el intermedio (Illa) .
- - Esquema 2 (IVb) (Ib) X: NR1, SóO En el esquema 2 se muestra la reacción de la decahidroquinolina con difosgeno o trifosgeno y posterior adición de derivados de tipo amino-éster, hidroxi-éster o mercapto-éster que proporcionan respectivamente los intermedios de tipo urea-éster, carbamato-éster o tiocarbamato-éster . Posteriormente se hace un tratamiento simililar de desprotección y acoplamiento al descrito en el esquema 1 para la obtención de los derivados amida.
- - Esquema 3 : El esquema 3 muestra un método de preparación de los compuestos amido-succinimida (Ic y lk) , amido-amida (Id) , amido-sulfonamida (lt) y amido-urea o amido-tiourea (le) de la presente invención. La amina intermedia (Ve) se puede preparar mediante dos métodos alternativos: por un lado la síntesis de gabriel con ftalimida potásica a partir del intermedio (lile) que proporciona el compuesto (Ic) y posterior tratamiento de este compuesto con hidrazina a reflujo de EtOH que rinde la citada amina (Ve), opcionalmente el intermedio (lile) se hace reaccionar con azida sódica generando la azida de alquilo (IVc) que, por reducción, proporciona la amina (Ve) .
La amina intermedia (Ve) se puede convertir tanto en la - - amida (Id) como en la sulfamida (It) por cualquiera de los métodos previamentes descritos o bien en la urea o tiurea (le) mediante reacción con un isocianato o tioisocianato respectivamente. El compuesto de fórmula (Ik) puede ser preparado fácilmente por condensación de un anhídrido de un ácido 1 , 2-dicarboxílico de formula general (lie) y la amina intermedia (Ve) previamente descrita.
Esquema 4 dg) (lh) (ls) El esquema 4 muestra un método de preparación de los compuestos de la presente invención que aplica una combinación de métodos previamente descritos en los esquemas anteriores para proporcionar ureas y tioureas de la decahidroquinolina con diversas funcionalidades terminales ya descritas con anterioridad en el esquema 3.
- - Esquema 5 O El esquema 5 muestra un método de preparación de los compuestos de la presente invención de tipo amido-carbamato y amido-O-tiocarbamato . La redución del éster intermedio (Illa) al alcohol (IVj) , mediante saponificación del éster, formación de un anhídrido mixto y posterior reducción de este con borohidruro sódico. La reacción del alcohol (IVj) con isocianato, tiocianato, cloruro de carbamoilo o cloruro de tiocarbamoilo proporciona el carbamato u O-tiocarbamato (Ij) .
Esquema 6 El esquema 6 muestra un método de preparación de los compuestos de la presente invención de tipo amido-S-tiocarbamato y amido-ditiocarbamato . Tras la formación de la amida intermedia (IVp) por métodos previamente descritos y su posterior reacción con isocianato, tiocianato, cloruro de - - carbamoilo o cloruro de tiocarbamoilo proporciona el S-tiocarbamato o ditiocarbamato (Ip) .
Esquema 7 El esquema 7 muestra un método de preparación de la sulfonamida (Im) en el que se hace reaccionar decahidroquinolina con el cloruro de sulfoniléster (Ilm) . El tratamiento de desprotección y acoplamiento previamente descrito en el esquema 1 proporciona las sulfonamidas (Im) .
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para una mejor ilustración de la invención, pero no deben ser considerados como limitantes de ella.
La nomenclatura utilizada en el presente documento se basa en el proqrama informático del instituto Beilstein denominado AUTONOM (/Automatic Nomenclature) , que usa la nomenclatura sistemática de la IUPAC Abreviaturas : AcOEt Acetato de etilo Brine Solución saturada de NaCl DCM Diclorometano - - DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDC 1- ( 3-Dimetilaminopropil ) -3- etilcarbodiimida Et3N Trietilamina EtOH Etanol HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta resolución MeOH Metanol MS Espectrometría de masas m/z Relación masa/carga rt Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa fina tr Tiempo de retención UV Ultravioleta Datos generales: Los productos fueron analizados empleando un equipo HPLC-UV-MS de Agilent, provisto de un detector UV de longitud de onda variable y un espectrómetro de masas modelo 1100 VL. La longitud de onda empleada para la detección UV ha sido 210 nm, mientras que el detector MS ha operado en modo de ionización electropulverización positiva y ha realizado un barrido de m/z 100 a 700. En cuanto a la separación cromatográfica, la columna empleada ha sido una Kromasil 100 C18, 40 x 4,0 mm, 3,5 µp?, y se han inyectado 2-5 µ? . Para la elución se ha seguido uno de los dos gradientes de solventes que se describen a continuación: MÉTODO A: 5-90% B, 0-8 min; 90%B, 8 -11 min; 5% B, 9-11 - - min. El caudal de la fase móvil es de 0,7 ml/min.
MÉTODO B: 5-90% B, 0-4,5 min 90%B, 4,5-6 min; 5% B, 6-7 min. El caudal de la fase móvil es de 1,4 ml/min.
En ambos casos, el solvente A consiste en ácido fórmico 0,2% en agua, mientras que B es ácido fórmico 0,2% en acetonitrilo .
Alternativamente, el análisis se realizó mediante un equipo HPLC-UV-MS de Waters, provisto de un detector de diodos en serie y un espectrómetro de masas modelo EMD1000. La longitud de onda empleada para la detección UV ha sido 210 nm, mientras que el detector MS ha operado en modo de ionización electropulverización positiva y ha realizado un barrido de m/z 100 a 700. En cuanto a la separación cromatográfica, la columna empleada ha sido una Kromasil C18 2,1x50 mm, 3,5 µ?? y se han inyectado 2 µ?. Para la elución se ha seguido el siguiente gradiente: min. El caudal de la fase móvil es de 0,5 ml/min.
Intermedio Illa .1 : 3- (Octahidroquinolin-l-il ) -3- oxopropionato etilo. decahidroquinolina en 100 mL de AcOEt se añaden 3,38 mL de - - Et3 y 1,44 mL (11 mmol) de 3-cloro-3-oxopropionato de etilo. La disolución resultante se mantiene en agitación a reflujo durante 10 h. Seguidamente se adiciona agua y se separa la fase orgánica, la fase acuosa se extrae una vez más con AcOEt . Se juntan las fases orgánicas y se lavan primero con solución al 5% de NaHC03 y posteriormente con Brine, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 2,0 g de un aceite amarillo. Identificado como el intermedio IIIa.1. Método A: tr: 6,76 min; m/z: 268.
Intermedio IIIa.2:, Ester metílico del ácido 6- (octahidroisoquinolin-2-il) -6-oxohexanóico o Sobre una mezcla formada por 1,1 mL (8,32 mmol) de decahidroisoquinolina, 1,5 mL (10 mmol) de monometil adipato, 2 g (15 mmol) de HOBT y 2,9 g (15 mmol) de EDC se adicionan 80 mL de AcOEt y, seguidamente, 3 mL (22 mmol) de Et3N. La disolución formada se mantiene en agitación durante 18 h. A continuación, se trata con agua y AcOEt, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más con AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con solución saturada de NaHC03, HC1 1N y Brine. Posteriormente se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 1,5 g - - i aceite identificado como el intermedio Illa.2 Método B: tr: 3,66 min/ 3,78 min; m/z: 282/282 Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar a los intermedios IIIa.1 ó Illa.2: Int. estructura nombre método tr (min) m/z co Ester etílico del ácido A 6,83 240 (octahidroquinolin-l-il)oxoacético IIIa.3 ca Ester etílico del ácido 3- (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 6,37 254 IIIa.4 oxopropiónico Ester etílico del ácido 5- ¡— ^ (octahidroquinolin-1 -il)-5- A 6,96 282 IIIa.5 oxopentanóico Ester etílico del ácido (XXX 6,83 240 (octahidroisoquinolin-2- A 0 k 7,05 240 IIIa.6 il)oxoacetico Ester metílico del ácido 3- 5,86 240 (octahidroisoquinolin-2-il)-3- A 6,09 240 IIIa.7 oxopropiónico Ester etílico del ácido 4- 6,72 268 00?? „ (octahidroisoquinol¡n-2-il)-4- A 0 k 6,92 268 IIIa.8 oxobutírico Ester etílico del ácido 5- 7,13 282 (octahidroisoquinolin-2-il)-5- A 7,55 282 IIIa.9 oxopentanóico - - Ester metílico del ácido 6- (octahidroquinolin-1 -il)-6- B 3,67 282 IIIa.10 oxohexanóico Intermedio Illb .1: Ester metílico del ácido 3 [ (octahidroquinolin-l-carbonil ) amino] propiónico .
Se disuelven 2,5 g (18 mmol) de decahidroquinolina en 150 mL de DCM y sobre la disolución formada se adicionan lentamente 2,7 g (9 mmol) de trifosgeno, evitando que la temperatura supere los 25 °C. La mezcla resultante posteriormente se lleva a reflujo durante 18 h. Posteriormente se evapora a sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante filtración en gel de sílice utilizando como eluyente AcOEt, obteniendo 2 g de un aceite amarillento identificado como 1-clorocarboniloctahidroquinolina .
IR: 1729.
- - Paso 2 : Se disuelven 0,5 g (3,5 mmol) del clorhidrato del éster metílico del ácido 3-aminopropiónico, en 5 mL de THF anhidro y 0,9 mL de Et3N. Una vez disuelto se adiciona lentamente 650 mg de 1-clorocarboniloctahidroquinolina y se lleva a reflujo durante 18 h. Posteriomente se adiciona AcOEt y la disolución resultante se lava secuencialmente con agua, HCl 1N y Brine. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida rindiendo 580 mg del intermedio IIIb.1.
Método B: tr: 3,17 min; m/z: 269.
Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al intermedio IIIb.1: Int. estructura nombre método tr (min) m/z 00 Éster metílico del ácido 4- IIIb.2 [(octahidroquinolin- - B 3,29 283 carbonil)amino]butírico Éster metílico del ácido 3- IIIb.3 [(octahidro¡soquinolin-2- B 3,29 269 carbonil)amino]propiónico Ester metílico del ácido 4- IIIb.4 - · ' yK ¦¦- > ° [(octahidroisoquinolin-2- B 3,40 283 carbonil)am¡no]butírico - - Intermedio IIIb.5: Ester metílico del ácido 3-( octahidroisoquinolin-2 -carbonilsulfenil ) propiónico o O Paso 1: o 2-Clorocarboniloctahidroisoquinolina : Se preparó de manera análoga a la descrita para el paso 1 del intermedio IIIb.1. IR: 1737.
Paso 2: A una disolución, a 0 °C, de 0,55 mL (5 mmol) del éster metílico del ácido 3-mercapto propiónico en 10 mL de piridina se le adiciona lg (5 mmol) de 2-clorocarboniloctahidroisoquinolina . Acabada la adición se deja agitar a rt por 18 h. Posteriormente a la mezcla de reacción se le añade AcOEt y se lava secuencialmente con una disolución al 5% de NaHC03, HC1 1N y Brine. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida purificándose mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla (1:1) de hexano: cOEt, rindiendo 1,17 g - - de un residuo identificado como el intermedio IIIb.5 mg de un sólido identificado como la (Octahidroisoquinolin-2-il ) metanona (Vb .1 ) o Método B: para IIIb.5 tr: 4,35 min; m/z:286. para Vb.l: tr: 5,34 min; m/z:305.
Los siguientes intermedios se prepararon de lar al intermedio IIIb.5: Int. estructura nombre método tr (min) m/z Ester metílico del ácido 3- IIIb.6 CO . (octahidroquinolin-1- B 4,23 286 carbonilsulfenil)propiónico Ester bencílico del ácido IIIb.7 4-(octahidroquinolin-1 - B 5,04 376 carbonilsulfenil)butírico Ester bencílico del ácido IIIb.8 co..^? 4-(octahidroisoquinolin-2- B 5,14 377 carbonilsulfenil)butírico - - Intermedio IIIm.1: Éster metílico del ácido 3-(octahidroquinolin-l-sulfonil ) propiónico .
O Paso 1 ? una mezcla formada por 2,47 mL (22,4 mmol) de 3-mercaptopropionato de metilo y 5,64 g (55,9 mmol) de nitrato potásico enfriada a 0 °C se le adiciona gota a gota 4,48 mL (55,9 mmol) de cloruro de sulfurilo. Acabada la adición se deja alcanzar rt manteniendo la agitación durante 10 h. Se adiciona solución saturada de NaHC03 y se separa la fase orgánica, que posteriormente se vuelve a lavar de nuevo con NaHC03y posteriomente con Brine. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida rindiendo 2,6 g de un aceite identificado como el éster metílico del ácido 3-clorosulfonilpropiónico .
Método B: tr: 2,05 min; m/z: no ionizable.
Paso 2 A una disolución formada por 1,1 mL (7,6 mmol) de decahidroquinolina en 70 mL de AcOEt se le adicionan 2,1 mL de Et3N (15,3 mmol) y posteriormente, gota a gota, 1,3 g (7 mmol) del éster metílico del ácido 3-clorosulfonilpropiónico . La mezcla se calienta a 70 °C y se mantiene a esa temperatura durante 12 h. Posteriormente se deja enfriar y se le adiciona - - agua, se separa la fase orgánica y se lava secuencialmente con solución al 5% de bicarbonato sódico, HC1 2N y Brine. La fase orgánica se seca sobre Na2S0,j anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida rindiendo 1,32 g de un aceite rojizo identificado como el intermedio IIIm.1.
Método B: tr: 3,36 min; m/z: 290 Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al intermedio IIIm.1: Int. estructura nombre método tr (min) m/z Ester metílico del ácido 4- IIIm.2 • (octahidroquinolin-1- B 3,73 304 sulfonil)butírico Ester metílico del ácido 3- IIIm.3 (octahidroisoquinolin-2- B 3,79 290 sulfon¡l)propiónico Ester metílico del ácido 4- 3,83 304 IIIm.4 (octahidroisoquinolin-2- B 3,91 304 sulfonil)butírico Intermedio IVb.l: Ácido 4 - [ (octahidroisoquinolin-2-carbonil ) amino] butírico - - Se disuelven 1,2 g (4,21 mmol) del intermedio IIIb.4 en una mezcla formada por 37,5 mL de THF y 12,5 mL de MeOH y sobre la disolución formada se adicionan 5,1 mL de una disolución 1M de LiOH en agua. La mezcla resultante se mantiene en agitación a rt durante 18 h. Seguidamente se diluye en AcOEt y se lava con agua, la fase acuosa se acidifica con una disolución 1N de HCl hasta pH=3 y se extrae con AcOEt. Finalmente, se juntan las fases orgánicas, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 570 mg de un sólido blanco.
Método B: tr: 2,85 min/2,96 min; m/z: 269/269 Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al intermedio IVb.l: Int. estructura nombre método tr (min) m/z Ácido 3-(octahidroqu¡nolin- IVa A 5,18 226 1 -il)-3-oxopropiónico Ácido 4-(octahidroquinol¡n- IVa.2 co A 5,32 240 1-il)-4-oxobutírico Ácido 5-(octahidroquinolin- IVa.3 A 5,42 254 1 -il)-5-oxopentanóico Acido 6- IVa.4 (octahidroisoquinolin-2-il)-6- B 3,08 268 oxobutírico Ácido (octahidroisoquinolin- 4,25 212 IVa.5 A 2-¡l)oxoacético 4,40 212 - - Acido 3- 5,19 226 IVa.6 (octahidroisoquinolin-2-il)-3- A 5,40 226 oxopropiónico Ácido 4- 5,30 240 IVa.7 (octahidro¡soqu¡nolin-2-il)-4- A 5,51 240 oxobutírico Ácido 5- 5,44 254 IVa.8 (octahidroisoquinolin-2-il)-5- A 5,64 254 oxopentanóico Ácido 6- 3,09 268 IVa.9 (octahidroisoquinol¡n-2-il)-6- B 3,20 268 oxohexanóico octahldroquinolin- IVb.2 co . Ácido 3-[( B 2,75 255 1 -carbonil)amino]propiónico IVb.3 co Ácido 4-[(octahidroquinolin- B 2,85 269 1 -carbonil)amino]butírico Ácido 3- ^? IVb.4 [(octahidroisoquinolin-2- B 2,87 255 carbonil)amino]propiónico IVb.5 CO . Ácido 3-(octahidroquinolin- B 3,53 272 1 -carbonilsulfenil)propiónico Ácido 3- IVb.6 (octahidroisoquinolin-2- B 3,66 272 carbonilsulfenil)propiónico - - Ácido 4- IVb.7 ???^?0 (octahidroisoquinolin-2- B 3,81 286 carbonilsulfenil)butirico C Ácido 3-(octahidroquinolin-lVm.l B 3, 10 276 1 -sulfonll)propiónico Ácido 4-(octahidroquinol¡n- IVm.2 B 3,18 290 1 -sulfonil)butirico Acido 3- 3,18 276 IVm.3 (octahidroisoquinolin-2- B 3,27 276 sulfonil)propiónico Ácido 4- 3,25 290 IVm.4 (??? r (octahidroisoquinolin-2- B 3,34 290 sulfonil)butírico Intermedio lile .1 : 4-Bromo-l- (octahidroquinolin-1-il) butan-l-ona .
O B- Sobre una disolución de 1 mL (4,0 mmol) la decahidroquinolina en AcOEt se añaden 1,37 mL (9,9 mmol) de Et3N y 0,5 mL (4,5 mmol) de cloruro de ácido 5-bromovalérico . La disolución resultante se mantiene en agitación durante 18 h a rt . Seguidamente la solución se lava con agua, y el agua se vuelve a extraer dos veces más con AcOEt. Las fases - - orgánicas reunidas se lavan secuencialmente con solución al 5% de NaHC03, HC1 1N y solución saturada de cloruro amónico. Finalmente la fase orgánica se seca sobre Na2S0 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 1,2 g de un aceite amarillo que se utilizó sin posterior purificación.
Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al intermedio IIIc.l: Int. estructura nombre método tr (min) m/z 216, IIIc.2 00 2-Cloro-1- (octahidroquinolin-1- A 6,45 218 il)etanona 3-Cloro-1- 230, IIIc.3 co (octahidroquinolin-1- A 7,02 232 il)propan-1-ona (302, 5-Bromo-1- 304) 7,60 IIIc.4 (octahidroisoquinolin-2- A (302, 7,78 il)pentan-1 -ona 304) (216, 2-Cloro-1- 6,44 218) IIIc.5 (octah¡droisoqu¡nolin-2- A 6,68 (216, il)etanona 218) (274, 3-Bromo-1- 7,00 276) IIIc.6 (octah¡droisoqu¡nolin-2- A 7,21 (274, il)propan-1-ona 276) - - co 5-Bromo-1- IIIc.7 0 (octahidroquinolin-1 - A il)pentan-1 -ona Intermedio IIIf.1: ( 3-Cloropropilamida del ácido octahidroquinolin-l-carboxilico Se disuelven 2,5 g (21 mmol) de 3-cloropropilisocianato en 150 mL de THF anhidro y 6,4 mL (46 mmol) de Et3N. Una vez disuelto se adiciona lentamente 3,4 mL (23 mmol) de decahidroquinolina y se lleva a reflujo durante 18 h. Posteriomente se adiciona AcOEt y la disolución resultante se lava secuencialmente con agua, HC1 1N y Brine. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida rindiendo 4,6 g del intermedio Illf.l. Método B: tr: 3,58 min; m/z: 259 Intermedio IIIf.2: 3- (Cloropropil ) amida del ácido octahidroisoquinolin-2-carboxílico .
- - Se preparó de manera análoga a la descrita para el intermedio IIIf.1. Método B: tr: 3,57 min/3, 68 min; m/z: 259, 259 Intermedio IVc .1 : 4-Azido-l- ( octahldroquinolin-l-il ) utan-l-ona Sobre una disolución de 1,1 g (3,6 mmol) del intermedio IIIc.l en 35 mL de DMF anhidra se añaden 710 mg (10,8 mmol) de azida sódica. La disolución resultante se mantiene en agitación durante 18h a temperatura de 90°C. Seguidamente se enfria la disolución y se le añade agua, extrayéndose tres veces con AcOEt . Las fases orgánicas reunidas se lavan con Brine. Finalmente la fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 830 mg de un aceite amarillo que se utilizó sin posterior purificación. Método A: tr: 7,07 min; m/z : 251.
Los siguientes intermedios se prepararon de forma similar al intermedio IVc.l: - - Int. estructura nombre método tr (min) m/z 2-Azido-1 - IVc.2 CO (octahidroquinolin-1- A 6,48 223 il)etanona IVc.3 00 3-Azido-1 - (octahidroquinolin-1 - A 6,79 237 ¡l)propan-1 -ona IVc.4 co 5-Azido-1- (octahidroquinolin-1- A 7,33 265 il)pentan-1 -ona 2-Az¡do-1- 6,46 223 IVc.5 (octahidroisoquinol¡n-2- A o 6,70 223 il)etanona 3-Azido-1- 6,77 237 IVc.6 (octahidroisoquinolin-2- A 6,99 237 ¡l)propan-1-ona 4-Azido-1- 7,07 251 IVc.7 (octahidroisoquinolin-2- A 7,27 251 ¡l)butan-1 -ona 5-Azido-1- 7,33 265 IVc.8 (octahidroisoquinolin-2- A 7,51 265 ¡l)pentan-1-ona IVf.l OO (3-Azidopropil)amida del ácido octahidroquinolin-1- B 3,56 266 carboxílico. - - (3-Azidopropil)amida del ácido 3,55 266 IVf.2 t B octahidroisoquinolin-2- 3,66 266 carboxílico Intermedio Ic .1 : 2 - [ A - (Octahidroquinolin-l-il ) - 4 -oxobutil ] isoindol-1 , 3-diona .
Sobre una disolución de 307 mg (1,1 mmol) del intermedio IIIc.l en 10 mL de DMF anhidra se añaden 200 mg (1,1 mmol) de ftalimida potásica. La disolución resultante se mantiene en agitación durante 18 h a temperatura de 90 °C. Seguidamente se enfria la disolución y se le añade agua, extrayéndose con AcOEt . Las fases orgánicas reunidas se lavan con Brine. Finalmente la fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 360 mg de una pasta que fue purificada mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla (1:1) de hexano: AcOEt, rindiendo 180 mg de un aceite identificado como el intermedio Ic.l. Método A : tr: 7,17 min; m/z: 355.
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al intermedio Ic.l: - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 2-[2-(Octahidroquinolin-1- il)-2-oxoetil]¡soindol-1 ,3- A 6,93 327 Ic.2 diona 2-[3-(Octah¡droquinolin-1 - ¡l)-3-oxopropil]¡so¡ndol-1 ,3- A 7,00 341 Ic.3 diona co 2-[4-(Octahidroquinolin-1- ¡l)-4-oxobutil]iso¡ndol-1 ,3- A 7, 17 355 Ic.4 diona 2-[2-(Octahidro¡soquinol¡n- 6,92 327 2-¡l)-2-oxoetil]isoindol-1 ,3- A 7,10 327 Ic.5 diona 2-[3-(Octahidro¡soquinol¡n- ro YO 6,96 341 2-il)-3-oxoprop¡l]isoindol- A 7,12 341 Ic.6 1 ,3-diona 2-[4-(Octah¡droisoqu¡nolin- 7,16 355 2-¡l)-4-oxobut¡l]isoindol- A 7,33 355 Ic.7 1 ,3-diona 2-[5-(Octahidro¡soqu¡nolin- 7,39 369 2-¡l)-5-oxopentil]iso¡ndol- A 7,55 369 Ic.8 1 ,3-diona - - Intermedio Ve .1 : 4-Amino-l- ( octahidroquinolin-1-il) butan-l-ona - Opción A: A una disolución formada por 172 mg (0,48 mmol) del intermedio Ic .1 en 5 mL de EtOH, se le adiciona 0,1 mL de hidrazina (2,5 mmol) y se calienta a temperatura de reflujo durante 2 h. Seguidamente se enfría la disolución y se le añade HC1 concentrado hasta alcanzar pH ácido, agitándose 2 h más. La suspensión resultante se filtra y las aguas se basifican con NaOH 1N, extrayéndose con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavan con Brine y se secan sobre a2SÜ anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla (10:1) de DCM:MeOH, rindiendo 90 mg de un aceite identificado como el intermedio Vc.l.
- Opción B: A una supensión formada por 830 mg (3,32 mmol) del intermedio IVc .1 y 83 mg de Pd/C al 5% en 35 mL de MeOH se agita en atmósfera de hidrógeno hasta la desaparición del producto de partida por seguimiento en TLC. Se filtra sobre Celite y se evapora a sequedad rindiendo 700 mg de un aceite identificado como el intermedio Vc.l.
Método A: tr: 3,94 min; m/z:225 Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al intermedio Vc.l: Int. estructura nombre método tr (min) m/z Vc.2 co 2-Am¡no-1- (octahidroquinol¡n-1- A 3,41 197 il)etanona 3-Am¡no-1- Vc.3 co (octahidroquinolin-1 - A 3,64 21 1 il)propan-1-ona Vc.4 CO 5-Amino-1- (octahidroquinolin- - A 4,01 239 ¡l)pentan-1-ona 2-Am¡no-1- Vc.5 (octahidroisoquinolin-2- A 3,69 197 il)etanona 3-Amino-1- Vc.6 (octahidroisoquinolin-2- A 4,00 21 1 il)propan-1-ona 4-Amino-1 - Vc.7 (octahidroisoquinolin-2- A 4,03 225 il)butan-1-ona 5-Am¡no-1- Vc.8 (octahidro¡soquinol¡n-2- A 4,27 239 il)pentan-1-ona (3-Aminopropil)amida del Vc.9 co ácido octah¡droquinolin-1 - B 2.1 1 240 A.— »¾ carboxílico - - (3-Aminopropil)amida del ácido Vc.10 B 2.22 240 octahidroisoquinol¡n-2- carboxílico Intermedio IV .1 : 5-Hidroxil-l- (octahidroisoquinolin-2-il) pentan-l-ona . o A una disolución de 1,25 g (4,93 mmol) del intermedio IVa.8 y 0,6 mL de N-metilmorfolina (5,4 mmol) en 50 mL de THF anhidro y enfriada a 0 °C, se le adiciona gota a gota 0,63 mL (4,93 mmol) de cloroformiato de isobutilo. La disolución resultante se deja agitar 30 minutos a esa temperatura y posteriormente se le adicionan 370 mg (9,86 mmol) de borohidruro sódico. Acabada la adición se le deja alcanzar rt y se agita durante 2 h. Posteriormente se particiona con AcOEt y agua. La fase acuosa se extrae dos veces con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre Na2SC anhidro, se filtran y evaporan a sequedad obteniéndose 1 g de un aceite amarillo que se utilizó sin posterior purificación.
Método B: tr: 2,94 min/3,06 min; m/z: 240/240.
- - Intermedio IVj .2 : 5-Hidroxil-l- (octahidroquinolin-1-il) pentan-l-ona .
CH Se prepara de manera análoga a la descrita para el intermedio IVj .1. Método B: tr: 2,94 min; m/z: 240 Intermedio IVp.l: 3-Mercapto-l- (octahidroquinolin-1-il ) propan-l-ona Sobre una disolución formada por 3 g (28,2 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico en 45 mL de DMF y enfriada a 0 °C se le adicionan 8,5 mL de Et3N, 6,5 g de EDC (mmol) y 5,7 g de HOBT (mmol) y se deja 15 minutos en agitación a esa temperatura. Posteriormente se adicionan 4,2 g (28,3 mmol) de decahidroquinolina y se deja agitar a rt durante 18 h. A continuación, se trata con agua y AcOEt, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con solución saturada de NaHC03, HC1 1N y Brine. Posteriormente se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el - - disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla (50:1) de DCM:MeOH, rindiendo 600 mg del tiol intermedio IVp.l.
Intermedio IVp.2: 3-Mercapto-l- ( octahidroisoquinolin-2-il ) propan-l-ona . o Se prepara de manera análoga a la descrita para el intermedio IVp.l, Método B: tr: 3,59 min/3,72 min; m/z:228/228 Intermedio IVp.3: 4-Mercapto-l- (octahidroquinolin-l-il ) butan-l-ona Sobre una disolución formada por 0,9 mL (10 mmol) de ?-tiolactona en 80 mL de tolueno se le adicionan 1,5 mL de decahidroquinolina (10 mmol) y 10 mg de ácido camforsulfónico . La mezcla resultante se deja agitar a 100 °C durante 6 h. A continuación se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando como - - eluyente una mezcla (50:1) de DCM : MeOH, rindiendo 1,5 g del tiol intermedio IVp.3. Método B: tr: 3,75 min; m/z:242 Intermedio IVp.4: 4 -Mercapto-1- ( octahidroisoquinolin-2-il ) butan-l-ona Se prepara de manera análoga a la descrita para el intermedio IVp.3. Método B: tr: 3,75 min/3,87 min; m/z: 242/242 Ej emplo Ia.l: iV-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-3- (octahidroisoquinolin-2-il ) -3-oxopropionamida Sobre una disolución de 32 mg (0,14 mmol) del ácido intermedio IVa .6 en 2 mL de AcOEt se añaden 43 L (0,31mmol) de Et3N, 29 mg (0,21 mmol) de HOBT, 41 mg (0,21 mmol) de EDC y 18,6 L (0,16mmol) de 2-Aminonorbornano . La disolución formada se mantiene en agitación durante 18 h. A continuación, se trata con agua y se adiciona más AcOEt, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más con más AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan - - sucesivamente con solución saturada de NaHCC , HC1 1N y Brine. Posteriormente se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 27 mg del compuesto identificado como el ejemplo Ia.l. Método A: tr: 6,76 min/6,84 min; m/z: 319/319 Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar ejemplo Ia.l: Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(3,5-Dimetilpiperidin-1- 7,22 307 Ia.2 il)-2-(octah¡droquinolin-1 - A 7,35 307 il)etan-1 ,2-diona 1-(6,7-Dimetox¡-3,4- dihidro-1 -H-isoquinolin-2- Ia.3 A 6,54 387 il)-2-(octahidroqu¡nolin-1 - il)etan-1 ,2-d¡ona 1 ,2-Bis-(octahidroqu¡nolin- 7,66 333 Ia.4 A 1 -il)etan-1 ,2-d¡ona 7,76 333 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.5 2-(piperidin-1-il)etan- ,2- A 6, 19 279 diona 1-((2S,6R)-2,6- Dimet¡lmorfol¡n-4-il)-2- Ia.6 A 6,19 309 (octahidroquinolin-1 - il)etan-1 ,2-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.7 ¿Va. 2-(4-oxopiperidin-1 -il)etan- A 5, 10 293 1 ,2-diona 1 -(4-Metilpiperazin-1 -il)-2- Ia.8 ??a (octahidroquinolin-1 - A 3,82 294 il)etan-1 ,2-diona 1- [4-(2- Metoxifenil)piperazin-1 -il]- Ia.9 A 7,00 386 2- (octahidroquinolin-1 - N)etan-1 ,2-diona 1- (Octahidroquinolin-1-il)- 2- [4-(3- Ia.10 XX F A 7,90 424 trifluorometilfenil)piperazin -1-il]-etan-1 ,2-diona 1- (Octahidroquinolin-1-il)- Ia.ll 2- (4-o-tolilpiperazin-1 - A 7,82 370 il)etan-1 ,2-diona 2-(Octahidroquinolin-1-il)- 2-oxo-N- 7,99 345 Ia.12 A triciclo[3.3.1.13,7]decan- 8,18 345 2-ilacetamida 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 7,69 333 la.13 il)-2-(octahidroquinolin-1- A 7,84 333 il)etan-1 ,2-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z N-(Biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)- ^ ^~~^> ° 6,98 305 Ia.14 2-(octahidroquinolin-1 -il)- A 7, 13 305 2-oxoacetamida 2-(Octahidroquinolin-1 -il)- 2-oxo-N- 8,15 345 Ia.15 A triciclo[3.3.1.13,7]decan- 8,33 345 1-ilacetamida 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.16 3-(piperidin-1-il)propan- A 6,09 293 1 ,3-diona 1-[4-(2- Metoxifenil)p¡peraz¡n-1 -il]- Ia.17 A 6,46 400 3-(octahidroquinolin-1 - il)propan-1 ,3-diona 1-(3,5-Dimetilpipendin-1- 7,03 321 Ia.18 il)-3-(octahidroquinolin-1- A 7,17 321 il)propan-1 ,3-diona 1 -(4-Metilpiperidin-1-il)-3- Ia.19 (octahidroquinolin-1- A 6,62 307 il)propan-1 ,3-diona 1-(3-Metilpiperidin-1 -il)-3- Ia.20 (octahidroquinolin-1- A 6,62 307 il)propan-1 ,3-diona Ej- estructura nombre método tr (min) m/z 1-((2S,6R)-2,6- Dimetilmorfolin-4-¡l)-3- Ia.21 A 5,90 323 (octah¡droqu¡nolin-1- il)propan-1 ,3-diona 1 ,3-Bis-(octah¡droquinol¡n- Ia.22 A 7,53 347 1 -il)propan-1 ,3-diona 1-(Octahidroquinolin-1-il)- Ia.23 3-(4-o-tolilp¡peraz¡n-1 - A 7,56 384 il)propan-1 ,3-d¡ona 1 -(4-Bencilp¡peridin-1 -il)- Ia.24 3-(octahidroquinol¡n-1 - A 6,31 460 ¡l)propan-1 ,3-diona 1 -(4-Benzidr¡lp¡peraz¡n-1 - Ia.25 ¡l)-3-(octahidroquinolin-1- A 7,72 383 ¡l)propan-1 ,3-diona N-Biciclo[2.2.1]hept-2-¡l-3- 6,76 319 Ia.26 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 6,84 319 oxopropionamida 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 7,54 347 Ia.27 ¡l)-3-(octahidroquinol¡n-1 - A 7,68 347 ¡l)propan-1 ,3-d¡ona 1 -(4-Metilpiperazin-1 -N)-3- Ia.28 (octahidroquinolin-1- A 3,90 308 il)propan-1 ,3-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 7,75 361 Ia.29 il)-4-(octahidroquinolin-1 - A 7,90 361 il)butan-1 ,4-diona ,4-Bis-(octahidroquinolin- Ia.30 A 7,84 361 1-il)butan-1 ,4-diona 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.31 u . ^ 4-(4-o-tolilpiperazin-1 - A 7,78 398 il)butan- ,4-diona 1 -(4-Bencilp¡per¡d¡n-1 -¡I)- 7,99 397 Ia.32 4-(octahidroquinolin-1 - A 8,1 1 397 il)butan-1 ,4-diona 1-[4-(2- Metox¡fen¡l)p¡perazin-1 -il]- Ia.33 A 6,53 414 4-(octahidroquinolin-1 - il)butan-1 ,4-diona 1-(3,5-Dimetilpiperidin-1- 7,32 335 Ia.34 il)-4-(octahidroquinolin-1- A 7,48 335 il)butan-1 ,4-diona 1 -(4-Metilpiperidin-1 -il)-4- Ia.35 (octahidroquinolin-1 - A 6,93 321 il)butan-1 ,4-diona 1-(3-Metilpiperidin-1-il)-4- Ia.36 (octahidroquinolin-1 - A 6,92 321 il)butan-1 ,4-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.37 4-piperidin-1 -ilbutan-1 ,4- A 6,36 307 diona 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.38 4-(6-oxooctahidroindol-1 - A 4,25 361 il)butan-1 ,4-diona 1 -(4-Metilpiperazin-1 -il)-4- Ia.39 (octahidroquinolin-1 - A 4,19 322 il)butan-1 ,4-diona N-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-4- Ia.40 (octahidroquinolin-1 -il)-4- A 6,84 333 oxobutiramida 1-(3-Metilpiperidin-1-il)-5- Ia.41 (octahidroquinolin-1- A 7,01 335 il)pentan-1 ,5-diona 1-((2S,6R)-2,6- Dimetilmorfolin-4-il)-5- Ia.42 A 6,28 351 (octahidroquinolin-1- il)pentan-1 ,5-diona 5-(Octahidroquinolin-1 -il)- 5-oxopentanoico ácido Ia.43 A 6,88 347 biciclo[2.2.1]hept-2- Hamida 1-[4-(2- Metoxifenil)piperazin-1-il]- Ia.44 JO O A 6,75 428 5-(octahidroquinolin-1- il)pentan-1 ,5-diona - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(3,5-D¡metilpiperidin-1- 7,41 349 Ia.45 ¡l)-5-(octahidroquinolin-1 - A 7,57 349 ¡l)pentan-1 ,5-diona 1 ,5-Bis-(octahidroquinolin- Ia.46 A 7,92 375 1 -¡l)pentan-1 ,5-diona 1-(Octahidro¡soquinol¡n-2- 7,91 375 Ia.47 ¡l)-5-(octahidroquinolin-1 - A 8,08 375 ¡l)pentan-1 ,5-diona 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.48 5-(4-o-tolilpiperazin-1 - A 7,89 412 il)pentan-1 ,5-diona 1 -(4-Bencilpiperidin-1 -il)- Ia.49 5-(octahidroquínolin-1 - A 8,05 41 1 il)pentan-1 ,5-diona 1-(4-Benzidrilpiperazin-1 - Ia.50 il)-5-(octahidroquinolin-1 - A 6,54 488 il)pentan-1 ,5-diona 1-(3,4-Dihidro-2-H- quinolin-1-il)-5- Ia.51 A 7,49 369 ^s ^ (octahidroquinolin-1 - il)pentan-1 ,5-diona 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- 5-(1-oxo-3,4-dihidro-1-H- Ia.52 A 7,75 383 isoquinolin-2-il)pentan- 1 ,5-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1-(6,7-Dimethoxi-3,4- dihidro-1 -H-isoquinolin-2- Ia.53 "¾ ¾ A 6,58 429 il)-5-(octah¡droquinolin-1 - ¡l)pentan-1 ,5-diona 1-(Octahidroquinolin-1-il)- Ia.54 5-(6-oxooctahidroindol-1 - A 4,30 375 ¡l)pentan-1 ,5-diona Ciclohexilamida del ácido Ia.55 5-(octahidroquinolin-1-il)- B 3,68 335 5-oxopentanoico (3-Fenilpropil)amida del ácido 5- Ia.56 B 3,84 371 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico (Piridin-3-ilmetil)amida del ácido 5- Ia.57 B 2,29 344 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico 1 -(4-Bencilpiperazin-1 -il)- f xi i' ? V'n Ia.58 5-(octahidroquinolin-1- B 2,63 412 il)pentan-1 ,5-diona fenetilamida del ácido 5- Ia.59 ¿A— f~ (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3,66 357 oxopentanoico - - Ej estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(4-Hidroxipiperidin-1 -il)- Ia.60 5-(octahidroquinolin-1 - B 2,75 337 il)pentan-1 ,5-diona Bencilamida del ácido 5- Ia.61 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3,54 343 oxopentanoico 1 -(3-Hidroxipiperidin-1 -il)- Ia.62 5-(octahidroquinolin-1 - B 2,87 337 il)pentan-1 ,5-diona Etilmetilamida del ácido 5- Ia.63 (octahidroquinolin-1-il)-5- B 3,24 295 oxopentanoico Metilpropilamida del ácido 5- Ia.64 B 3,51 309 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico Butilmetilamida del ácido Ia.65 5-(octahidroquinolin-1 -il)- B 3,79 323 5-oxopentanoico Metilnaftalen-1 - ilmetilamida del ácido 5- Ia.66 B 4,24 407 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico 5-(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.67 1-perhidroazepin-1- B 3,72 335 ilpentan-1 ,5-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z Bencilmetilamida del ácido 5- Ia.68 r i O x i . . o ? B 3,84 357 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico Metil-(2-piridin-2- iletil)amida del ácido 5- Ia.69 l"" '?G?? B 2,47 372 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico 5-(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.70 1-perhidroazocin-1 - B 3,84 349 ilpentan-1 ,5-diona Ciclooctilamida del ácido Ia.71 5-(octahidroquinolin-1-il)- B 4,10 363 5-oxopentanoico Dimetilamida del ácido 5- Ia.72 (octahidroquinolin-1-il)-5- B 3,01 281 oxopentanoico Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 1-ilamida del ácido 5- Ia.73 B 4,35 387 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 2-ilamida del ácido 5- Ia.74 5 ¾ B 4,28 387 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(4-Benzoilpiperazin-1 -il)- Ia.75 5-(octahidroquinolin-1 - B 3,34 426 il)pentan-1 ,5-diona 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.76 5-piperidin-1-ilpentan-1 ,5- A 6,52 321 diona 1-(4-Metilpiperazin-1-il)-5- Ia.77 (octahidroquinolin-1- A 4,20 336 il)pentan-1 ,5-diona 1 -(4-Metilpiperidin-l -il)-5- Ia.78 (octahidroquinolin-1- A 7,02 335 il)pentan-1 ,5-diona 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.79 ? i cn 6-(4-oxopiperidin-1- B 3,04 349 il)hexan-1 ,6-diona 1 -(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.80 6-piperidin-1 -ilhexan-1 ,6- B 3,65 335 diona (3-Fen¡lpropil)am¡da del ácido 6- Ia.81 r jr i r; ) B 3,94 385 (octahidroquinolin-1 -il)-6- oxohexanoico 1 -(4-Bencilpiperazin-1 -il)- Ia.82 6-(octahidroquinolin-1 - 8^ B 2,74 426 il)hexan-1 ,6-diona - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z Fenetilamida del ácido 6- Ia.83 (octahidroquinolin-1 -il)-6- B 3,76 371 oxohexanoico Bencilamida del ácido 6- Ia.84 (octahidroquinolin-1 -il)-6- B 3,64 357 oxohexanoico Etilmetilamida del ácido 6- Ia.85 (octahidroquinolin-1 -il)-6- B 3,36 309 oxohexanoico Metilpropilamida del ácido 6- Ia.86 B 3,62 323 (octahidroquinolin-1-il)-6- oxohexanoico Butilmetilamida del ácido Ia.87 6-(octahidroquinolin-1 -il)- B 3,89 337 6-oxohexanoico Metilnaftalen-1- ilmetilamida del ácido 6- 4,24 421 Ia.88 0 < u B (octahidroquinolin-1 -il)-6- 4,31 421 oxohexanoico 1 ,6-Bis-(octahidroquinolin- Ia.89 B 4,39 389 1-il)hexan-1 ,6-diona 6-(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.90 ~¾ 1-perhidroazepin-1- B 3,83 349 ilhexan-1 ,6-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1-(3,5-Dimetilpiperidin-1- 4,1 1 363 Ia.91 il)-6-(octahidroquinolin-1 - B 4,20 363 il)hexan-1 ,6-diona Bencilmetilamida del ácido 6- Ia.92 B 3,93 371 (octahidroquinolin-1 -il)-6- oxohexanoico 1-(Octahidroquinolin-1-il)- Ia.93 6-(4-o-tolilpiperazin-1 - B 4,37 426 il)hexan-1 ,6-diona 6-(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.94 1-perhidroazocin-1- B 4,04 363 ilhexan-1 ,6-diona Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 1-ilamida del ácido 6- Ia.95 B 4,42 401 (octahidroqulnolin-1 -il)-6- oxohexanoico Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 2-ilamida del ácido 6- Ia.96 B 4,34 401 (octahidroquinolin-1 -il)-6- oxohexanoico 1 -(4-Metilpiperidin-1 -il)-6- Ia.97 (octahidroquinolin-1- B 3,92 349 il)hexan-1 ,6-diona 1-(3-Metilpiperidin-1-il)-6- Ia.98 (octahidroquinolln-1- B 3,92 349 il)hexan-1 ,6-dlona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z Ciclohexilmetilamida del ácido 6- Ia.99 B 4,13 363 (octahidroquinolin-1 -il)-6- oxohexanoico 1-(Octahidroisoquinolin-2- 4,38 389 Ia.100 il)-6-(octahidroquinolin-1 - B 4,47 389 il)hexan-1 ,6-diona (4-Oxo-4-piperidin-1 - ilbutil)amida del ácido Ib.1 B 3,42 336 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3- Fenilpropilcarbamoil)propil Ib.2 ]amida del ácido B 3,81 386 octahidroquinolin-1- carboxílico [4-(4-Bencilpiperazin-1 -il)- 4-oxobutil]amida del ácido Ib.3 B 2,61 427 octahidroquinolin-1 - carboxílico (3- Fenetilcarbamoilpropil)ami Ib.4 da del ácido B 3,61 372 octahidroquinolin- - carboxílico - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z (3- Bencilcarbamoilpropil)ami Ib.5 da del ácido B 3,50 358 octahidroquinolin-1- carboxílico [3- (Metilpropilcarbamoil)propi Ib.6 l]amida del ácido B 3,39 324 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3- (Butilmetilcarbamoil)propil] Ib.7 amida del ácido B 3,65 338 octahidroquinolin-1- carboxílico [3-(Metilnaftalen-1- ilmetilcarbamoil)propil]am¡ Ib.8 ñ L . , ? n da del ácido B 4,08 422 octahidroquinolin-1 - carboxílico (4-Oxo-4-perhidroazepin- 1 -ilbutil)amida del ácido Ib.9 ^o B 3,59 350 octahidroquinol¡n-1- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [4-(3,5-Dimetilpiperidin-1- il)-4-oxobutil]amida del 3,87 364 Ib.lO B ácido octahidroquinolin-1- 3,96 364 carboxílico [3- (Bencilmetilcarbamoil)pro Ib.ll pil]amida del ácido B 3,71 372 octahidroquinolin- - carboxílico [4-Oxo-4-(4-o- tolilpiperazin-1 - Ib.12 u . ^ il)butil]amida del ácido B 4,14 427 octahidroquinolin-1- carboxílico (4-Oxo-4-perhidroazocin- 1-ilbutil)amida del ácido Ib.13 B 3,80 364 octahidroquinolin-1- carboxílico [3- (Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 1-ilcarbamoil)propil]amida Ib.14 B 4,31 402 del ácido octahidroquinolin-1- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [3- (Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 2-ilcarbamoil)propil]amida Ib.15 B 4,23 402 del ácido octahidroquinolin-1 - carboxílico [4-(4-Metilpiperidin-1 -il)-4- oxobutil]amida del ácido Ib.16 6Y ? B 3,69 350 octahidroquinolin-1- carboxílico [4-(3-Metilpiperidin-1 -il)-4- oxobutil]amida del ácido Ib.17 B 3,68 350 octahidroquinolin-1- carboxilico [4-(Octahidroisoquinolin-2- il)-4-oxobutil]amida del 4,14 390 Ib.18 B ácido octahidroquinolin-1- 4,24 390 carboxílico [3- (Ciclohexilmetilcarbamoil) Ib.19 propil]amida del ácido B 3,89 364 octahidroquinolin-1 - carboxilico [3-Oxo-3-(4-oxopiperidin- 1-il)propil]amida del ácido Ib.20 B 2,78 336 octahidroquinolin-1- carboxilico - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z (3-Oxo-3-piperidin-1 - ilpropil)am¡da del ácido Ib.21 B 3,35 322 octahidroquinolin-1- carboxílico [2-(3- Fenilpropilcarbamoil)etil]a Ib.22 mida del ácido B 3,72 372 octahidroquinolin-1- carboxílico [3-(4-Bencilp¡perazin-1 -il)- 3-oxopropil]amida del Ib.23 .' "- - G ' ' B 2,56 413 ácido octahidroquinolin-1- carboxílico (2- Fenetilcarbamoiletil)amida Ib.24 del ácido B 3,56 358 octahidroquinolin-1- carboxílico (2- Bencilcarbamoiletil)amida Ib.25 del ácido B 3,42 344 octahidroquinolin-1 - carboxilico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [2- (Etilmetilcarbamo¡l)et¡l]ami Ib.26 da del ácido B 3,07 296 octahidroquinolin-1- carboxílico [2- (Metilpropilcarbamoil)etil]a G? i Ib.27 mida del ácido B 3,33 310 octahidroquinolin-1 - carboxílico [2- (Butilmetilcarbamoil)etil]a Ib.28 mida del ácido B 3,60 324 octahidroquinolin-1- carboxílico [2-(Metilnaftalen-1- ilmetilcarbamoil)etil]amida Ib.29 del ácido B 4,08 408 U T octahidroquinoltn-1- carboxílico (3-Oxo-3-perhidroazepin- 1-ilpropil)amida del ácido Ib.30 B 3,52 336 octahidroquinolin-1- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [3-(3,5-Dimetilpiperidin-1- il)-3-oxopropil]amida del 3,82 350 Ib.31 B ácido octahidroquinolin-1 - 3,90 350 carboxilico [2- (Bencilmetilcarbamoil)etil] Ib.32 ? Í amida del ácido B 3,67 358 octahidroquinolin-1- carboxílico {3-[4-(2- Fluorofenil)piperazin-1 -il]- r""l Ib.33 . 3-oxopropil}amida del B 3,81 417 ácido octahidroquinolin-1- carboxílico [3-Oxo-3-(4-o- tolilpiperazin-1- Ib.34 - il)propil]amida del ácido B 4,09 413 octahidroquinolin-1- carboxílico (3-Oxo-3-perhidroazocin- 1-¡lpropil)amida del ácido Ib.35 B 3,74 350 octahidroquinolin-1- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [2- (Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 2-¡lcarbamo¡l)et¡l]amida Ib.36 B 4,1 1 388 del ácido octahidroquinolin- - carboxílico [3-(4-Metilpiperidin-1 -il)-3- oxopropil]amida del ácido Ib.37 B 3,62 336 octahidroquinolin-1- carboxílico [3-(Octahidroisoqu¡nol¡n-2- il)-3-oxopropil]amida del 4,08 376 Ib.38 B ácido octahidroquinolin-1- 4,17 376 carboxílico [2- (Ciclohexilmetilcarbamoil) Ib.39 etil]amida del ácido B 3,83 350 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-Oxo-3-(4- oxooctahidroquinolin-1 - Ib.40 il)propil]amida del ácido B 3,44 390 octah¡droqu¡nolin-1- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [3-(3- etilp¡peridin-1 -il)-3- oxopropil]amida del ácido Ib.41 B 3,61 336 octah¡droqu¡nolin-1- carboxílico S-[3-(3-Met¡lp¡peridin-1-il)- 3-oxoprop¡l] éster del Ib.42 B 4.55 353 ácido octahidroquinolin-1 - carbotioico S-[3-(4-Met¡lpiperidin-1 -il)- 3-oxopropil] éster del Ib.43 B 3,57 353 ácido octahidroquinolin-1 - carbotioico S-[2- (Tric¡clo[3.3.1.13,7]decan- Ib.44 2-ilcarbamoil)et¡l] éster del B 4,79 405 ácido octahidroquinolin-1- carbotioico S-[2- (Triciclo[3.3.1.13,7]decan- Ib.45 1-ilcarbamoil)etil] éster del B 4,88 405 ácido octahidroquinolin-1- carbotioico S-[3-(3,5-Dimetilpiperidin- 1-il)-3-oxopropil] éster del Ib.46 B 4,75 367 ácido octahidroquinolin-1- carbotioico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z S-(3-Oxo-3- perhidroazepin-1 -ilpropil) Ib.47 éster del ácido B 4,56 353 octahidroquinolin-1- carbotioico S-[2- (Metilpropilcarbamoil)etil] Ib.48 éster del ácido B 4, 14 327 octahidroquinolin-1- carbotioico S-[2- (Etilmetilcarbamoil)etil] Ib.49 éster del ácido B 3,88 313 octahidroquinolin-1- carbotioico S-(3-Oxo-3-piperidin-1 - ilpropil) éster del ácido Ib.50 B 4,20 339 octahidroquinolin-1 - carbotioico S-[3-Oxo-3-(4- oxopiperidin-1 -il)propil] Ib.51 éster del ácido B 3,49 353 octahidroquinolin-1- carbotioico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z S-[2- (Ciclohexilmetilcarbamoil) Ib.52 etil] éster del ácido B 4,67 364 octahidroquinolin-1- carbotioico S-[3-Oxo-3-(4-o- tolilpiperazin-1 -il)propil] Ib.53 éster del ácido B 4,86 430 octahidroquinolin-1- carbotioico S-[2- (Bencilmetilcarbamoil)etil] Ib.54 éster del ácido B 4,42 375 octahidroquinolin-1- carbotioico S-[2-(Metilnaftalen-1- ilmetilcarbamoil)etil] éster Ib.55 del ácido B 4,78 425 octahidroquinolin-1- carbotioico S-[2- (Butilmetilcarbamoil)etil] Ib.56 éster del ácido B 4,41 341 octahidroquinolin-1- carbotioico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z S-(2-Bencilcarbamo¡letil) éster del ácido Ib.57 B 4,06 361 octahidroquinolin-1- carbotioico S-[3-(4-Bencilpiperazin-1 - ¡l)-3-oxoprop¡l] éster del Ib.58 B 2,98 430 ácido octahidroquinolin-1 - carbotioico S-(3-Oxo-3- perhidroazocin-1-ilpropil) Ib.59 éster del ácido B 4,58 367 octahidroquinolin-1 - carbotioico S-{3-[4-(2- Fluorofenil)piperazin-1 -il]- Ib.60 3-oxopropil} éster del B 4,59 434 ácido octahidroquinolin-1 - carbotioico S-(2-Fenetilcarbamoiletil) éster del ácido Ib.61 B 4,20 375 octahidroquinolin-1 - carbotioico S-[2-(3- Fenilpropilcarbamoil)etil] Ib.62 éster del ácido B 4,34 389 octahidroquinolin-1 - carbotioico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -[4-(Octahidroquinolin-1 - Im.l sulfonil)butiril]piperidin-4- B 3,16 371 ona 4-(Octahidroquinolin-1 - Im.2 sulfonil)-1-piperidin-1- B 3,79 357 ilbutan-1-ona 1 -(4-Hidroxipiperidin-1-il)- Im.3 4-(octahidroquinolin-1 - B 2,96 373 sulfonil)butan-1-ona 4-(Octahidroquinolin-1 - Im.4 sulfonil)-1-perhidroazepin- B 3,96 371 1-ilbutan-1-ona 1 -[4-(2- Metoxifenil)piperazin-1 -il]- Im.5 g-í - B 3,92 464 4-(octahidroquinolin-1 - sulfonil)butan-1 -ona 1 -(3,5-Dimetilpiperidin-1 - Ini.6 il)-4-(octahidroquinolin-1 - B 4,34 385 sulfonil)butan-1-ona 4-(Octahidroquinolin-1 - sulfonil)-1-(4-o- Im.7 B 4,49 448 tolilpiperazin-1-il)butan-1- ona 4-(Octahidroquinolin-1 - Im.8 sulfonil)-1-perhidroazocin- B 4, 17 385 1-ilbutan-1-ona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -((R)-3-Hidrox¡piperid¡n- Im.9 1 -il)-4-(octah¡droquinolin- B 3,07 373 1-sulfonil)butan-1-ona 1 -(4-Benzidrilpiperazin-1 - Im.10 il)-4-(octahidroquinol¡n-1- B 3,82 524 ? sulfon¡l)butan-1-ona 1 -(4-Metilpiperid¡n-1 -il)-4- Im.ll (octahidroquinolin-1- B 4,06 371 sulfonil)butan-1-ona 1 -(3-Metilpiperidin-1 -il)-4- A · i Im.12 (octahidroquinolin-1 - B 4,05 371 sulfonil)butan-1-ona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 4,50 411 Im.13 03?^? il)-4-(octahidroquinolin-1 - B 4,59 41 1 sulfonil)butan-1-ona N-Ciclohexil-N-metil-4- Im.14 (octahidroquinolin-1- B 4,26 385 sulfonil)butiramida 1-(3,3-D¡fluorop¡peridin-1- Im.15 il)-4-(octah¡droqu¡nolin-1- B 3,80 393 sulfonil)butan-1 -ona 1 -(4,4-Difluoropiperidin-1 - Im.16 il)-4-(octahidroquinol¡n-1 - B 3,81 393 sulfonil)butan-1-ona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 6,28 279 Ia.101 il)-2-piperidin-1 -iletan-1 ,2- A 6,45 279 diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(4-Metilpiperazin-1 -il)-2-la.102 (octahidroisoquinolin-2- A 4,04 294 il)etan-1 ,2-diona 1- [4-(2- Metoxifenil)piperazin-1 -il]- 7,03 386 Ia.103 A 2- (octahidroisoquinolin-2- 7,17 386 il)etan-1 ,2-diona 1- (3,5-Dimetilpiperidin-1- 7,41 307 Ia.104 il)-2-(octahidroisoquinolin- A 7,53 307 2- il)etan-1 ,2-diona 1 -(4-Metilpiperidin-1 -il)-2- 6,86 293 Ia.105 CC CL (octahidroisoquinolin-2- A 7,01 293 il)etan-1 ,2-diona 1-(3-Metilpiperidin-1-il)-2- 6,83 293 Ia.106 ccV r (octahidroisoquinolin-2- A 6,99 293 il)etan-1 ,2-diona 1 -((2S,6R)-2,6- Dimetilmorfolin-4-il)-2- 6,20 309 Ia.107 A (octahidroisoquinolin-2- 6,38 309 il)etan-1 ,2-diona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- Ia.108 il)-2-(4-o-tolilpiperazin-1 - A 7,98 370 il)etan-1 ,2-diona 1- (4-Bencilpiperidin-1-il)- Ia.109 2- (octahidroisoquinolin-2- A 8,04 369 il)etan-1 ,2-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1- (4-Benzidrilp¡peraz¡n-1- 7,63 446 Ia.110 CCVOJO ¡l)-2-(octahidroisoquinolin- A 7,80 446 2- ¡l)etan-1 ,2-d¡ona 1 ,2-Bis- Ia.l ll (octahidroisoquinolin-2- A 8,06 333 il)etan-1 ,2-diona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 6,1 1 293 Ia.112 ¡l)-3-piper¡din-1 -ilpropan- A 6,28 293 1 ,3-diona 1-[4-(2- Ia.113 en 0-9 Metoxifenil)piperazin-1 -il]- 6,47 400 A 3-(octahidroisoquinolin-2- 6,64 400 il)propan-1 ,3-diona 1- (3,5-D¡metilpiperidin-1- 7,20 321 Ia.114 il)-3-(octahidroisoqu¡nolin- A 7,33 321 2- il)propan-1 ,3-diona 1-(4-Metilpiperidin-1-il)-3- 6,66 307 Ia.115 (octahidro¡soquinol¡n-2- A 6,81 307 il)propan-1 ,3-diona 1-(3-Metilpiperid¡n-1 -il)-3- 6,63 307 Ia.116 (octahidroisoquinolin-2- A 6,79 307 il)propan-1 ,3-diona 1-((2S,6R)-2,6- Dimetilmorfol¡n-4-il)-3- 5,91 323 la.117 A o (octahidroisoquinolin-2- 6,09 323 il)propan-1 ,3-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(Octah¡droisoqu¡nolin-2- 7,57 384 Ia.118 CO t il)-3-(4-o-tolilpiperazin-1- A 7,70 384 ¡l)propan-1 ,3-d¡ona 1 -(4-Benc¡lpiper¡din-1 -il)- 383 Ia.119 colero 7,73 3-(octahidroisoquinol¡n-2- A 7,85 383 il)propan-1 ,3-diona 1- (4-Benzidr¡lpiperaz¡n-1- 6,34 460 Ia.120 il)-3-(octahidro¡soqu¡nolin- A 6,48 460 2- ¡l)propan-1 ,3-diona 1 -(4-Metilpiperazin-1 -il)-3- Ia.121 (octahidroisoquinolin-2- A 4,06 308 il)propan-1 ,3-diona 1- (6,7-Dimethox¡-3,4- dihidro-1 -H-isoquinolin-2- Ia.122 A 6,65 387 il)-2-(octah¡droisoquinol¡n- 2- ¡l)etan-1 ,2-diona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 6,37 307 Ia.123 il)-4-piperídin-1 -ilbutan- A 6,56 307 1 ,4-diona 1 -(4-Met¡lp¡peraz¡n-1 -il)-4- Ia.124 (octahidroisoquinolin-2- A 4,32 322 il)butan-1 ,4-diona 1-[4-(2- Metoxifenil)p¡peraz¡n-1 -il]- 6,52 414 Ia.125 A 4-(octah¡dro¡soqu¡nolin-2- 6,71 414 ¡l)butan-1 ,4-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1-((2S,6R)-2,6- DimetNmorfolin-4-il)-4- 6,15 337 Ia.126 A (octahidroisoquinolin-2- 6,34 337 il)butan-1 ,4-diona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 7,66 398 Ia.127 il)-4-(4-o-tolilpiperazin-1 - A 7,81 398 il)butan-1 ,4-diona 1-(4-Bencilpiperidin-1-il)- 7,90 397 Ia.128 4-(octahidroisoquinolin-2- A 8,03 397 il)butan-1 ,4-diona 1 ,4-Bis- 7,94 361 Ia.129 (octahidroisoquinolin-2- A 8,09 361 il)butan-1 ,4-diona 1 - (3,5-Dimetilpiperidin-1- 7,44 335 Ia.130 il)-4-(octahidroisoquinolin- A 7,59 335 2- il)butan-1 ,4-diona 1-(4-Metilpiperidin-1-il)-4- 6,91 321 Ia.131 (octahidroisoquinolin-2- A 7,08 321 il)butan-1 ,4-diona 1 -(3-Metilpiperidin-1-il)-4- 6,89 321 Ia.132 CCy ^y (octahidroisoquinolin-2- A 7,06 321 il)butan-1 ,4-diona 1 -(4-Benzidrilpiperazin-1 - 6,24 474 Ia.133 il)-4-(octahidroisoquinolin- A 6,34 474 2-il)butan-1 ,4-diona - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(Octahidroisoquinol¡n-2- 6,51 321 Ia.134 il)-5-p¡per¡din-1 -ilpentan- A 6,70 321 1 ,5-diona 1 -(4-Met¡lpiperaz¡n-1 -il)-5- Ia.135 ~?·» (octahidroisoquinolin-2- A 4,27 336 il)pentan-1 ,5-d¡ona 1-[4-(2- Metox¡fenil)p¡peraz¡n-1 -il]- 6,74 428 Ia.136 A 5-(octah¡dro¡soquinolin-2- 6,93 428 il)pentan-1 ,5-diona 1- (3,5-Dimet¡lp¡perid¡n-1 - 7,52 349 Ia.137 il)-5-(octahidro¡soquinolin- A 7,68 349 2- ¡l)pentan-1 ,5-diona 1-(3-Metilpiperid¡n-1-¡l)-5- 7,01 335 Ia.138 (octah¡dro¡soqu¡nol¡n-2- A 7, 19 335 il)pentan-1 ,5-diona 1-((2S,6R)-2,6- Dimetilmorfolin-4-il)-5- 6,26 351 Ia.139 A (octahidroisoquinolin-2- 6,45 351 ¡l)pentan-1 ,5-diona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 7,85 412 Ia.140 il)-5-(4-o-tolilpiperazin-1- A 8,01 412 ¡l)pentan-1 ,5-d¡ona 1 -(4-Bencilp¡perid¡n-1 -il)- 8,01 41 1 Ia.141 c l ro 5-(octahidroisoquinolin-2- A 8,16 4 il)pentan-1 ,5-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 ,5-Bis- 8,04 375 Ia.142 (octahidroisoquinolin-2- A 8,21 375 ¡l)pentan-1 ,5-diona 1 -(4-Metilpiper¡din-1 -il)-5- 7,03 335 Ia.143 (octahidroisoqu¡nol¡n-2- A 7,22 335 ¡l)pentan-1 ,5-d¡ona 1- (4-Benzidr¡lpiperazin-1- 6,53 488 Ia.144 ¡l)-5-(octahidroisoqu¡nolin- A 6,67 448 2- il)pentan-1 ,5-diona 1-(3,4-Dihidro-2-H- quinolin-1 -il)-5- 7,49 369 Ia.145 A (octahidroisoquinolin-2- 7,66 370 il)pentan-1 ,5-diona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- il)-5-( 1 -oxo-3 , 4-d ih id ro- 1 - 7,73 383 Ia.146 ? , A If? 1 , 1x? H-isoqu¡nolin-2-¡l)pentan- 7,90 383 1 ,5-diona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 3,04 349 Ia.147 il)-6-(4-oxopiperidin-1- B 3,14 349 ¡l)hexan-1 ,6-diona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 3,64 335 Ia.148 ¡l)-6-p¡per¡d¡n-1 -ilhexan- B 3,75 335 1 ,6-diona (3-Fenilprop¡l)am¡da del ácido 6- 3,93 385 Ia.149 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,02 385 6-oxohexanoico - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z 1-(4-Bencilpiperazin-1-il)- 2,77 426 Ia.150 6-(octahidroisoquinolin-2- B 2,83 426 il)hexan-1 ,6-diona Fenetilamida del ácido 6- 3,75 371 Ia.151 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,84 371 6-oxohexanoico Bencilamida del ácido 6- 3,63 357 Ia.152 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,73 357 6-oxohexanoico Etilmetilamida del ácido 3,36 309 Ia.153 6-(octahidroisoquinolin-2- B 3,46 309 ¡l)-6-oxohexanoico Metilpropilamida del ácido 3,61 323 Ia.154 6-(octahidroisoquinolin-2- B 3,72 323 il)-6-oxohexanoico Butilmetilamida del ácido 3,88 337 Ia.155 6-(octahidroisoqu¡nolin-2- B 3,98 337 il)-6-oxohexanoico 6-(Octahidroisoquinolin-2- 3,82 349 Ia.156 ¡l)-1-perhidroazepin-1- B 3,92 349 ilhexan-1 ,6-diona 1 -(3,5-Dimetilpiperidin-1 - 4,20 363 Ia.157 il)-6-(octahidroisoquinolin- B 4,29 363 2-il)hexan-1 ,6-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z Bencilmetilamida del ácido 6- 3,92 371 la.158 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,02 371 6-oxohexanoico 1-[4-(2- Fluorofenil)piperazin-1 -il]- 4,08 430 Ia.159 B 6-(octahidroisoquinolin-2- 4, 17 430 il)hexan-1 ,6-d¡ona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 4,35 426 Ia.160 il)-6-(4-o-tol¡lpiperazin-1 - B 4,44 426 il)hexan-1 ,6-diona 6-(Octahidroisoquinolin-2- 4,03 363 Ia.161 il)-1 -perhidroazocin-1- B 4,13 363 ilhexan-1 ,6-d¡ona Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 1-ilam¡da del ácido 6- 4,41 401 Ia.162 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,50 401 6-oxohexanoico Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 2-ilamida del ácido 6- 4,32 401 Ia.163 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,41 401 6-oxohexanoico 1 -(4-Met¡lpiperidin-1 -il)-6- 3,92 349 Ia.164 (octahidroisoquinolin-2- B 4,02 349 il)hexan-1 ,6-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -(3-Metilpiperidin-1 -il)-6- 3,91 349 Ia.165 ???^?s (octahidroisoquinolin-2- B 4,01 349 il)hexan-1 ,6-diona 1 ,6-Bis- 4,47 389 Ia.166 a ¾ (octahidroisoquinolin-2- B 4,56 389 il)hexan-1 ,6-diona Ciclohexilmetilamida del ácido 6- X ..0 4,12 363 Ia.167 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,21 363 6-oxohexanoico [2-(3- Fen¡lpropilcarbamo¡l)et¡l]a 3,72 372 Ib.63 COV, ..JO mida del ácido B 3,80 372 octahidroisoquinolin-2- carboxílico (2- Bencilcarbamoiletil)amida 3,42 344 Ib.64 del ácido B 3,50 344 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [2- (Etilmetilcarbamoil)etil]ami 3,06 296 Ib.65 da del ácido B 3,17 296 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - estructura nombre método tr (min) m/z [2- (Metilpropilcarbamoil)etil]a 3,32 310 Ib.66 mida del ácido B 3,42 310 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3,5-Dimetilpiperidin-1- il)-3-oxoprop¡l]amida del 3,91 350 Ib.67 a -? ácido B 3,98 350 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [2- (Bencilmetilcarbamoil)etil] 3,66 358 Ib.68 amida del ácido B 3,75 358 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(4-Metilpiperidin-1 -il)-3- oxopropil]amida del ácido 3,62 336 Ib.69 B octahidroisoquinol¡n-2- 3,71 336 carboxílico [3-(3-Metilpiperidin-1 -il)-3- oxopropil]am¡da del ácido 3,61 336 Ib.70 B octah¡droisoquinolin-2- 3,70 336 carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [2- (Ciclohexilmetilcarbamoil) 3,83 350 Ib.71 etil]amida del ácido B 3,91 350 octahidroisoquinolin-2- carboxílico (4-Oxo-4-piperidin-1 - ilbut¡l)am¡da del ácido 3,41 336 lb.72 B octahidroisoquinolin-2- 3,51 336 carboxílico [3-(3- Fenilpropilcarbamoil)propil Ib.73 ]amida del ácido B 3,88 386 octahidroisoquinolin-2- carboxllico [4-(4-Bencilpiperazin-1 -il)- 03Y ¾ 4-oxobutil]amida del ácido Ib.74 B 2,67 427 0 octahidroisoquinolin-2- carboxílico (3- Fenetilcarbamoilpropil)ami Ib.75 da del ácido B 3,70 372 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z (3- Bencilcarbamoilpropil)ami Ib.76 l 3 I.1 da del ácido B 3,58 358 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3- (Etilmetilcarbamoil)propil]a Ib.77 COy — mida del ácido B 3,24 310 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3- (Metilpropilcarbamoil)propi 3,37 324 Ib.78 IJamida del ácido B 3,47 324 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3- (Butilmetilcarbamoil)propil] Ib.79 amida del ácido B 3,74 338 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(Met¡lnaftalen-1 - ¡lmetilcarbamoil)propil]ami Ib.80 da del ácido B 4,15 422 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z (4-Oxo-4-perhidroazepin- 1-ilbutil)amida del ácido 3,57 350 Ib.81 B octahidroisoquinolin-2- 3,67 350 carboxílico [4-(3,5-Dimetilpiperidin-1- ¡l)-4-oxobutil]amida del 3,95 364 Ib.82 T r i ácido B 4,04 364 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3- (Bencilmetilcarbamoil)pro 3,69 372 Ib.83 CO . í pil]amida del ácido B 3,78 372 octahidroisoquinolin-2- carboxílico {4-[4-(2- Fluorofenil)piperazin-1 -il]- - ^ Y Y" 3,85 431 Ib.84 4-oxobutil}amida del ácido B 3,94 431 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [4-Oxo-4-(4-o- tolilpiperazin-1- 4,12 427 Ib.85 il)butil]amida del ácido B 0 4,20 427 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z (4-Oxo-4-perhidroazocin- 1-¡lbutil)amida del ácido 3,78 364 Ib.86 l / B octahidroisoquinolin-2- 3,87 364 carboxílico [3- (Tric¡clo[3.3.1.13,7]decan- 1 -ilcarbamo¡l)propil]am¡da Ib.87 B 4,38 402 del ácido octahidroisoquinolin-2- carboxilico [4-(4-metilpiperidin-1 -il)-4- oxobutil]amida del ácido - 1 3,67 350 Ib.88 B octahidroisoquinolin-2- 3,77 350 carboxílico [4-(3-Metilpiperidin-1 -il)-4- oxobutil]amida del ácido 3,66 350 Ib.89 " «' "' " ? B octahidroisoquinolin-2- 3,76 350 carboxílico [3- (Ciclohexilmetilcarbamoil) 3,87 364 Ib.90 propiljamida del ácido B 3,96 364 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z S-[3- (Ciclohexilmetilcarbamoil) Ib.91 l « propil] éster del ácido B 4,49 381 octahidroisoquinolin-2- carbotioico [3-(Octahidroquinolin-1-il)- 3-oxopropil]amida del 4,10 376 Ib.92 ácido B 4,17 376 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-Oxo-3-(4- oxooctahidroquinolin-1- 3,46 390 Ib.93 n « il)propil]am¡da del ácido B 3,53 390 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [4-(Octahidroquinolin-1-il)- 4-oxobutil]amida del ácido Ib.94 B 4,15 390 octahidroquinolin-1 - carboxílico [4-(Octahidroquinolin-1-il)- CXI ^ I X 4-oxobutil]amida del ácido Ib.95 B 4,22 390 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [3-(Octahidroisoquinolin- 2-il)-3-oxopropil]amida del 4,17 376 Ib.96 ácido B 4,25 376 octahidroisoquinolin-2- carboxílico N-[3-[(3s,5s,7s)- Adamantan-1 -ilamino-3- Ib.97 oxopropil] amida del ácido B 4,18 388 octahidroquinolin-1- carboxilico 1 -[4-(Octahidroisoquinolin- 3,25 371 Im.17 2-sulfonil)butiril]piperidin- B 3,31 371 4-ona 4-(Octahidroisoquinolin-2- Im.18 sulfonil)-1-piperidin-1- B 3,93 357 ilbutan-1-ona 1 -(4-Hidrox¡piper¡din-1 -il)- 3,04 373 Im.19 4-(octahidroisoquinolin-2- B 3, 1 1 373 sulfonil)butan-1 -ona 4-(Octahidroisoquinolin-2- 4,02 371 Im.20 sulfonil)-1 -perhidroazepin- B 4,09 371 1-ilbutan-1-ona 1- (3,5-Dimetilpiperidin-1- 4,37 385 Im.21 il)-4-(octahidroisoquinolin- B 4,45 385 2- sulfonil)butan-1 -ona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 4-(Octah¡droisoqu¡nolin-2- 4,23 385 Im.22 sulfon¡l)-1-perhidroazocin- B 4,30 385 1 -¡lbutan-1-ona 1 -((R)-3-Hidroxipiperidin- 1-¡l)-4- 3,15 373 Im.23 B 0 (octahidroisoquinolin-2- 3,22 373 sulfonil)butan-1-ona 1 -(4-Metilpiperid¡n-1 -il)-4- 4,12 371 Im.24 (octahidroisoquinolin-2- B 4, 19 371 sulfon¡l)butan-1 -ona 1-(3-Metilpiper¡d¡n-1 -il)-4- 4,1 1 371 Im.25 (octahidroisoquinolin-2- B 4,18 371 sulfon¡l)butan-1 -ona N-Ciclohexil-N-metil-4- 4,31 385 lm.26 (octah¡dro¡soqu¡nol¡n-2- B 4,37 385 sulfon¡l)but¡ramida 1- (3,3-Difluoropiperidin-1 - 3,87 393 Im.27 ¡l)-4-(octahidroisoqu¡nolin- B 3,93 393 2- sulfon¡l)butan-1 -ona 1 -(4,4-D¡fluorop¡per¡din-1 - 3,87 393 Im.28 il)-4-(octahidroisoquinolin- B 3,94 393 2-sulfonil)butan-1-ona 4-(Octahidroquinol¡n-1- sulfonil)-1- Im.29 ^ B 4,51 41 1 (octahidroqu¡nol¡n-1- il)butan-1-ona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 4-(Octahidro¡soquinolin-2- f i sulfonil)-1- 4,63 41 1 Im.30 B (octahidroisoquinolin-2- 4,70 41 1 il)butan-1-ona 1 -(Octahidroisoquinolin-2- 4,33 361 Ia.168 il)-4-(6-oxooctahidroindol- B 4,41 361 1-il)butan-1 ,4-diona 1-(Octahidroisoquinolin-2- 4,38 375 Ia.169 il)-5-(6-oxooctahidroindol- B 4,48 375 1-il)pentan-1 ,5-diona SVT018 1 -[4-(2- Fluorofenil)piperazin-1 -il]- Ia.170 B 4,09 430 6-(octahidroquinolin-1 - 1 18 il)hexan-1 ,6-diona SVT01 1-(Octahidroquinolin-1 -il)- Ia.171 6-(4-oxooctahidroquinolin- B 3,72 403 1-il)hexan-1 ,6-diona 81 19 SVT018325 N-[3-(1 H-lmidazol-1 - il)propil]amida del ácido 5- Ia.172 B 2,29 361 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico S\AT018326 N-(2,4- Diclorofenetil)amida del 425, Ia.173 ácido 5- B 4,20 427 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018327 N-[2-(5-Metoxi-1 H-indol-3- ¡l)etil]am¡da del ácido 5-la.174 B 3,47 426 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018328 N-(3,4- Dimetoxifenetil)amida del Ia.175 ácido 5- B 3,41 417 (octa idroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018329 N-[2-(Piridin-2-il)etil]amida del ácido 5- Ia.176 B 2,34 358 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico N-(4-Aminofenetil)amida SV 018330 del ácido 5- Ia.177 f » . B 2,44 372 [. . 1 l ! (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT N-(3,3-Difenilpropil)amida del ácido 5- Ia.178 B 4,28 447 (octahidroquinolin-1 -il)-5- 0183 oxopentanoico 31 N-(2-Metoxifenetil)amida SVT018 del ácido 5- Ia.179 B 3,74 387 Cn í C (octahidroquinolin-1 -il)-5- 332 oxopentanoico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVTO N-(2-Clorofenet¡l)amida del ácido 5- Ia.180 B 3,88 391 (octahidroquinolin-1 -il)-5- 18333 oxopentanoico N-(4- SVT018 Sulfamoilfenetil)amida del Ia.181 ? » ácido 5- B 2,97 436 (octa idroquinolin-1 -il)-5- 334 oxopentanoico N-(2-Fenoxiet¡l)amida del SVT018335 ácido 5- Ia.182 B 3,67 373 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT0183 N-(3-Metoxifenetil)amida del ácido 5- Ia.183 B 3,65 387 (octahidroquinolin-1 -il)-5- 36 oxopentanoico SVT018 N-(3-Clorofenetil)amida del ácido 5- Ia.184 B 3,92 391 (octahidroquinolin-1 -il)-5- 337 oxopentanoico SVT01833 N-[2-(Benzo[d][1 ,3]dioxol- 5-il)etil]am¡da del ácido 5- Ia.185 B 3,56 401 (octahidroquinolin-l )-il)-5- 8 oxopentanoico - - estructura nombre método tr (min) m/z SVT018339 N-[(1 - Fenilciclopropil)metil]amid la.186 a del ácido 5- B 3,92 383 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018340 N-[2-(Naftalen-2- ¡l)etil]amida del ácido 5- Ia.187 B 4,05 407 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT0183 1 N-[(R)-2-Fenil-2- hidroxietiljamida del ácido Ia.188 B 3,19 373 5-(octahidroquinolin-1 -il)- 5-oxopentanoico SVT018342 N-[(1 R,2S)-1 -Fenil-1 - hidroxipropan-2-il]amida p <r a.189 rirr - I ro del ácido 5- B 3,37 387 (octahidroquinolin-1-¡l)-5- oxopentanoico SVT018343 N-(2,3-Dihidro-1 H-inden- 2-il)amida del ácido 5- Ia.190 6r ¾ B 3,77 369 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018344 Ester metílico del ácido (2S)-3-(4-Hidroxifenil)-2- [5-(octahidroquinolin-1 -il)- Ia.191 B 3,21 431 5- oxopentanamidojpropanoi co SVT018345 N-[2-(Tiofen-2-il)etil]amida del ácido 5- Ia.192 B 3,58 363 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVTO 18346 N-(4-Clorofenetil)amida del ácido 5- Ia.193 B 3,93 391 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico SVT018347 N-(2,2-Difenilpropil)amida del ácido 5- Ia.194 B 4,39 447 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018348 N-(2,2-Difeniletil)amida del ácido 5- Ia.195 B 4,16 433 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico S\AT018349 N-(4-Metilfenetil)amida del ácido 5- Ia.196 B 3,88 371 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018350 N-(4-Metoxifenetil)amida del ácido 5- Ia.197 B 3,61 387 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018351 N-(3-Fluorofenetil)amida del ácido 5- Ia.198 B 3,72 375 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018357 N-(4-Hidroxifenetil)amida del ácido 5- Ia.199 B 3,10 373 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018359 N-(1-Hidroxil-1-(4- hidroxifenil)propan-2- Ia.200 il)amida del ácido 5- B 2,88 403 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018361 N-(1-Hidroxil-1-(3- hidroxifenil)propan-2- Ia.201 ¡l)amida del ácido 5- B 3,00 403 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018550 N-[2-(5-Hidroxil-1 H-indol- 3-il)etil]amida del ácido 5- Ia.202 B 3,04 412 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoíco - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018616 N-[(R)-1-Amino-3-fenil-1- oxopropan-2-il]amida del Ia.203 ácido 5- B 3,19 400 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018617 N-((4-Feniltetrahidro-2H- piran-4-il)metil)amida del Ia.204 ácido N-metil-5- B 3,89 441 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018618 N-(2-Fenilpropil)amida del ácido 5- Ia.205 B 4,02 385 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018619 N-[2-(Naftalen-1- il)etil]amida del ácido 5- Ia.206 B 4,06 407 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico S^JO 18620^ N-[(4-Feniltetrahidro-2H- piran-4-il)metil]amida del Ia.207 ácido 5- B 3,06 427 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVTO 18621 N-[(S)-3-Fenil-1 -oxo-1- (pirrolidin-1 -il)propan-2- Ia.208 il]amida del ácido 5- B 3,65 454 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopropanoico SVT018622 N-[(S)-1- (Ciclohexilamino)-3- fenilpropan-1 -oxo-2- Ia.209 B 4,06 482 il]amida del ácido 5- (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018623 N-[(S)-1-Amino-3-fenil-1- oxopropan-2-il]amida del Ia.210 ácido 5- B 3,19 400 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018624 N-Fenetilamida del ácido N-(2-amino-2-oxoetil)-5- Ia.211 B 3,41 414 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018636 N-[(S)-1 -Amino-3-(1 H- indol-3-il)-1 -oxopropan-2- Ia.212 il]amida del ácido 5- B 3, 15 439 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z SVT018637 1-(2-Fenil-4- metilpiperazin-1 -il)-5- Ia.213 B 2,58 412 (octahidroquinolin-1 - il)pentane-1 ,5-diona SVT018638 N-Benzil-N-etilamida del ácido 5- Ia.214 B 4,06 371 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018659 N-(4-Metoxibenzil)amida del ácido 5- Ia.215 B 3,50 373 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018660 N-(4- (Trifluorometil)benzil)amid Ia.216 a del ácido 5- B 3,97 41 1 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018661 N-[(R)-1-Feniletil]amida del ácido 5- Ia.217 B 3,70 357 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018662 ?,?-Dibenzilamida del ácido 5- Ia.218 B 4,53 433 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018663 N-(9H-Fluoren-9-¡l)amida del ácido 5- Ia.219 B 4,18 417 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018664 Ester etílico del ácido 2- (N-benzil-5- Ia.220 B 4,12 429 (octahidroquinolin- -il)-5- oxopentanamido)acético SVT018665 N-[Ciano(fenil)metil]amida del ácido 5- Ia.221 B 3,68 368 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018666 N-Benzhidrilamida del ácido 5- Ia.222 B 4,15 419 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018667 Ester metílico del ácido (2R)-2-(5- Ia.223 (octahidroquinolin-1-il)-5- B 3,67 401 I oxopentanamido)-2- fenilacético SVTO 18668 N-(1 , 2,3,4- Tetrahidronaftalen-1 - Ia.224 il)amida del ácido 5- B 3,96 383 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018669 N-(Benzo[d][1 ,3]dioxol-5- ilmetil)am¡da del ácido 5- Ia.225 B 3,46 387 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico SVT018670 N-Benzil-N-butilamida del ácido 5- Ia.226 B 4,51 399 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico SVT018671 N-Benzil-N-[2- (dimetilamino)etil]amida Ia.227 del ácido 5- B 2,83 414 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico SVT018672 N-Benzil-N-isopropilamida del ácido 5- Ia.228 B 4,22 385 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018673 Ester etílico del ácido 2- [N-[3-(1 H-imidazol-1- Ia.229 il)propil]-5- B 2,67 447 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanamido]acético SVT018674 Ester etílico del ácido 2- [5-(octahidroquinolin-1 -il)- Ia.230 5-oxo-N-(4- B 3,43 522 sulfamoilfenetil)pentanami do]acético - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVTO 18675 Ester etílico del ácido 2- [N-[2-(5-metoxi-1 H-indol- Ia.231 3-¡l)etil]-5- B 3,92 512 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanamido]acético SVTO 18676 Ester etílico del ácido 2- [5-(octahidroquinolin-1 -il)- Ia.232 B 2,79 444 5-oxo-N-[2-(piridin-2- il)etil]pentanamido]acético SVTO 18677 N-(2-Amino-2-oxoetil)-N- benzilamida del ácido 5- Ia.233 B 3,28 400 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT0 8678 Ester etílico del ácido 3- [N-benzil-5- Ia.234 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 4,15 443 oxopentanamido]propanoi co SVTO 18679 N-Benzil-N-(2- hidroxietil)amida del ácido Ia.235 B 3,47 387 5-(octahidroquinolin-1-il)- 5-oxopentanoico SVT018680 N-(1 ,2-Difeniletil)amida del ácido 5- Ia.236 B 4,21 433 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018681 N-Benzh¡dril-N-met¡lamida del ácido 5- Ia.237 B 4,53 433 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico SVT018682 N-(4-Clorobenc¡l)amida del ácido 5- Ia.238 B 3,82 377 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018683 N-[4- (Trifluorometoxi)benzil]ami Ia.239 da del ácido 5- B 4,06 427 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018684 N-[3- (Trifluorometoxi)benzil]ami Ia.240 da del ácido 5- B 4,06 427 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018685 N-[3- (Trifluorometil)benzil]amid Ia.241 a del ácido 5- B 3,97 41 1 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018686 N-Fenet¡l-N-[2- (Fenetilamino)-2- Ia.242 oxoetil]amida del ácido 5- B 4,25 518 (Octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018687 N-[2-Oxo-2-{[2-(tiofen-2- il)etil]amino}etil]-N-[2- (tiofen-2-il)etil]amida del Ia.243 B 4,11 530 ácido 5- (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico SVT018688 N-[(S)-3-Fenil-1 - hidroxipropan-2-il]amida Ia.244 del ácido 5- B 3,31 387 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanoico SVT018689 N-[(S)-1-Feniletil]amida del ácido 5- Ia.245 B 3,70 357 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico SVT018702 Ester etílico del ácido 2- [N-(4-hidroxifenetil)-5- Ia.246 B 3,59 459 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanamido]acético - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z SVT018703 Ester etílico del ácido 2- J (N-(3,4-dimetoxifenetil)-5- Ia.247 B 3,91 503 (octahidroquinolin- -il)-5- oxopentanamido]acético SVTO 18704 Ester etílico del ácido 2- [N-[2-(1 H-indol-3-il)etil]-5- Ia.248 B 4,04 482 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanamido]acético SVT018705 Ester etílico del ácido 2- [N-[2-(5-hidroxi-1 H-indol- Ia.249 3-il)etil]-5- B 3,47 498 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanamido]acético SVTO 87^7 Ester etílico del ácido 2- [N-(4-nitrofenetil)-5- Ia.250 B 4,10 488 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanamidojacético SVT018708 Ester etílico del ácido 2- (N-(2,4-diclorofenetil)-5- Ia.251 B 4,73 51 1 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanamido]acético SVT018709 Ester etílico del ácido 2- [N-(4-clorofenetil)-5- Ia.252 B 4,45 477 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanamido]acético - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018710 Ester etílico del ácido 2- J [N-(4-metoxifenetil)-5- Ia.253 B 4,14 473 I (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanam¡do]acético SVT018711 Ester metílico del ácido 2- [5-(octahidroquinolin-1-il)- Ia.254 5-oxo-N-[2- B 4,27 483 (trifluorometil)benzil]penta namidojacético SVT018712 N-(2-Amino-2-oxoetil)-N- [2-(1 H-indol-3-il)etil]amida Ia.255 del ácido 5- B 3,34 453 (octahidroquinolin-1-il)-5- oxopentanoico SVT018713 N-(2,4-Diclorofenetil)-N-[2- [(2,4-diclorofenetil)amino]- 654, Ia.256 (^?^?^?!— 2-oxoetil]amida del ácido B 5,13 656 5-(octahidroquinolin-1 -il)- 5-oxopentanoico SVT018714 Ester metílico del ácido 2- [N-[4-(benziloxi)benzil]-5- Ia.257 B 4,46 521 (octahidroquinolin-1 -il)-5- oxopentanamido]acético - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT018715 Ester etílico del ácido 2- [5-(octahidroquinolin-1 -il)- Ia.258 5-oxo-N-(3- B 4,65 521 fenoxibenzil)pentanamido] acético SVT018717 Ester etílico del ácido 2- [5-(octahidroquinolin-1-il)- Ia.259 5-oxo-N-(4- B 4,54 471 fenilbutil)pentanamido]acé tico SVT018718 Ester metílico del ácido 3- [N-[4-(benziloxi)benzil]-5- Ia.260 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 4,48 535 oxopentanamidojpropanoi co SVT018120 N-Metil-N-(naftalen-1- ¡lmetil)amida del ácido 6- 4,31 421 Ia.2 1 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,40 421 6-oxohexanoico SVT018121 1 -(Octahidroisoquinolin-2- il)-6-(4- 3,72 403 Ia.262 B oxooctahidroquinolin-1- 3,81 403 il)hexane-1 ,6-diona - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z (3-Met¡l-10,1 1-d¡h¡dro-5H- dibenzo[a,d]ciclohepten-5- Ia.263 il)amida del ácido 5- C 5.01 459 (octahidro-quinolin-1 -il)-5- oxo-pentanoico (3-Etil-10, 1 1-dihidro-5H- dibenzo[a,d]ciclohepten-5- ? 1 Ia.264 il)amida del ácido 5- C 5.20 473 (octahidro-quinolin-1 -il)-5- oxo-pentanoico 5-[(R)-1-Fenil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il]-1- Ia.265 C 5.02 445 (octahidro-quinolin-1 -il)- pentan-1 ,5-diona (1-Fenil- ciclobutilmetil)amida del Ia.266 ácido 5-(octahidro- C 4.64 397 quinolin-1 -rl)-5-oxo- pentanoico (2-Ciclohexil-2-fenil- etil)amida del ácido 5- Ia.267 C 5.19 439 (octahidro-quinolin-1 -il)-5- oxo-pentanoico - - Ej . Ie.l: 1- [ 5- (Octahidroquinolin-l-il ) -5-oxopentil ] -3-triciclo[3.3.1.13,7]decan-l-ilurea.
Se disuelven 35 mg (0,15 mmol) del intermedio Ve. , en 2 mL de THF anhidro y 23 µ?. (0,25 mmol) de Et3N. Una vez disuelto se adiciona lentamente 17,3 mg (0,1 mmol) de isocianato de 1-adamantilo y se lleva a reflujo durante 2 días. Posteriomente se adiciona AcOEt y la disolución resultante se lava secuencialmente con agua, HC1 1N y Brine. La fase orgánica se seca sobre a2SÜ anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida rindiendo 47,5 mg de un aceite amarillento identificado como el ejemplo Ie.l. Método B: tr: 4,27 min; m/z: 416.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al ejemplo Ie.l.
Ej- estructura nombre método tr (min) m/z 1-[3-(Octahidroquinol¡n-1- Ie.2 B 3,49 330 il)-3-oxopropil]-3-fenilurea 1-s-Butil-3-[3- 3,28 310 Ie.3 (octahidroquinol¡n-1 -il)-3- B 3,56 310 oxopropil]urea - - Ej. estructura nombre método \r (min) miz 1 -[3-(Octahidroquinolin-1 - il)-3-oxopropil]-3- Ie.4 B 4,18 388 triciclo[3.3.1.13,7]decan-1 - ilurea 1 -[3-(Octahidroquinolin-1 - Ie.5 il)-3-oxopropil]-3-(4-tiofen- B 3,40 420 2-iltetrahidropiran-4-il)urea 1 -Ciclohexil-3-[3- Ie.6 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 6,55 336 oxopropil]urea 1 -Bencil-3-[3- Ie.7 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 6,28 344 oxopropil]urea 1 -(4-Fluorofeni!)-3-[3- Ie.8 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 6,56 348 oxopropil]urea 1 -f-Butil-3-[3- Ie.9 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 6,25 310 oxopropil]urea 1 -lsopropil-3-[3- Ie.10 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 5,65 296 oxopropiljurea 1 -Furan-2-ilmetil-3-[3- Ie.ll (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 5,85 334 oxopropiljurea - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1-(6-Fluoro-4-H-1 ,3- benzodioxin-8-il)-3-[3- Ie.12 A 6,75 406 (octahidroquinolin-1 -il)-3- oxopropil]urea 1-Cicloheptil-3-[3- Ie.13 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 6,93 350 oxopropil]urea 1-Bencil-3-[4- Ie.18 (octahidroquinolin-1 -il)-4- B 3,44 358 oxobutil]urea 1 -[4-(Octahidroquinolin-1 - Ie.19 il)-4-oxobutil]-3-tiofen-2- B 3,41 350 ilurea 1 -[4-(Octahidroquinolin-1 - il)-4-oxobutil]-3- Ie.20 ¾ B 4,18 402 triciclo[3.3.1.13'7]decan-1- H H ilurea 1 -Ciclohexil-3-[4- Ie.21 (octahidroquinolin-1 -il)-4- B 3,59 350 oxobutil]urea n 1-Cicloheptil-3-[4- Ie.22 (octahidroquinolin-1 -il)-4- B 3,80 364 oxobutiljurea 1-Ciclohexil-3-[5- Ie.23 c r~Yo (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3,69 364 oxopentil]urea - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -[5-(Octahidroquinolin-1 - Ie.24 B 3,61 358 il)-5-oxopentil]-3-fenilurea 1-Bencil-3-[5- Ie.25 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3^55 372 oxopentil]urea 1-(4-FluorofenN)-3-[5- Ie.26 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3,67 376 oxopentil]urea 1 -s-Butil-3-[5- Ie.27 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3,44 338 oxopentiljurea 1-f-Butil-3-[5- Ie.28 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3,55 338 oxopentil]urea 1-lsopropil-3-[5- P Ie.29 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3,24 324 oxopentil]urea 1-Furan-2-ilmetil-3-[5- Ie.30 (octahidroquinolin-1-il)-5- B 3,33 362 oxopentil]urea 1-Cicloheptil-3-[5- Ie.31 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3,88 378 oxopentil]urea - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [3-(3- Ciclohexilureido)propil]ami ig-i da del ácido B 3,60 365 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3- Fenilureido)propil]amida Ig.2 del ácido B 3,52 359 octahidroquinolin-1 - carboxilico [3-(3- Bencilureido)propil]amida Ig.3 del ácido B 3,45 373 octahidroquinolin-1 - carboxílico {3-[3-(4- Fluorofenil)ureido]propil}a Ig.4 mida del ácido B 3,58 377 octahidroquinolin-1 - carboxilico [3-(3-s- Butilureido)propil]amida Ig.5 ^Yr del ácido B 3,33 339 octahidroquinolin-1 - carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [3-(3-t- Butilureido)propil]amida Ig.6 del ácido B 3,48 339 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3-Furan-2- ilmetilureido)propil]amida ? - rs Ig-7 del ácido B 3,22 363 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3- Trícíclo[3.3.1 .13,7]decan- Ig.8 1 -¡lure¡do)prop¡l]am¡da del B 4,26 417 ácido octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3- C¡clohept¡lureido)propil]a Ig.9 mida del ácido B 3,80 379 octahidroquinolin-1 - carboxílico {3-[3-(4-Tiofen-2- iltetrahidropiran-4- Ig.10 il)ureido]propil}amida del B 3,47 449 ácido octahidroquinolin-1 - carboxílico 1 - Ciclohexil-3-[2- 3,52 322 Ie.32 (octahidroisoquinolín-2-il)- B 3,62 322 2- oxoetil]urea - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 - s-But¡l-3-[2- Ie.33 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,35 296 2- oxoetil]urea 1 - Et¡l-3-[2- 2,78 268 Ie.34 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 2,90 268 2- oxoetil]urea 1 - lsopropil-3-[2- 3,01 282 Ie.35 (octahidroisoquinolin-2-?)- B 3, 12 282 2- oxoetil]urea 1 - Furan-2-¡lmetil-3-[2- 3,15 320 Ie.36 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,26 320 2- oxoet¡l]urea 1 - [2-(Octahidro¡soqu¡nol¡n- 2- ¡l)-2-oxoetil]-3- Ie.37 B 4,25 374 triciclo[3.3.1.13,7]decan- 1-¡lurea 1 - Ciclohept¡l-3-[2- Ie.38 (octahidroisoquinol¡n-2-il)- B 3,83 336 2- oxoetil]urea 1 -[2-(Octahidro¡soquinolin- Ie.39 B 3,60 316 2-il)-2-oxoetil]-3-fen¡lurea 1 - Bencil-3-[2- 3,41 330 Ie.40 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,50 330 2- oxoet¡l]urea 1 - (4-Fluorofen¡l)-3-[2- 3,57 334 Ie.41 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,67 334 2- oxoet¡l]urea - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z [3-(3- Ciclohexilureido)propil]ami CP. a a a 3,59 365 Ig.ll da del ácido B 3,68 365 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3- Fenilure¡do)propil]amida 3,51 359 Ig.12 del ácido B 3,60 359 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3- Bencilureido)propil]amida 3,45 373 Ig.13 del ácido B 3,54 373 octahidroisoquinolin-2- carboxílico {3-[3-(4- Fluorofenil)ureido]propil}a 3,57 377 Ig.14 mida del ácido B 3,66 377 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3-s- Butilureido)propil]amida 3,33 339 Ig.15 del ácido B 3,42 339 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [3-(3-t- But¡lureido)prop¡l]am¡da 3,46 339 Ig.16 del ácido B 3,56 339 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3-Furan-2- ¡lmetilure¡do)prop¡l]am¡da 00 3,22 363 Ig.17 ? « ' »? s del ácido B 3,32 363 octahidroisoquinolin-2- carboxílico {3-[3-(6-Fluoro-4H- ,3- benzodioxin-8- il)ureido]propil}amida del 3,67 435 Ig-18 B ácido 3,75 435 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3- Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 1-¡lureido)propil]amida del 4,23 417 Ig.19 B ácido 4,31 417 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3- Cicloheptilureido)propil]a a a a 3,79 379 Ig.20 CO mida del ácido B 3,88 379 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 -[3-(Octahidroquinolin-1 - il)-3-oxopropil]-3- Ie.43 B 4,68 404 Triciclo[3.3.1.13,7]decan- 1-iltiourea 1-Bencil-3-[3- Ie.44 (octahidroquinolin-1 -il)-3- B 3,88 360 oxopropil]tiourea 1-Ciclopentil-3-[3- Ie.45 ¿r ^Yx> (octahidroquinolin-1 -il)-3- B 3,84 338 oxopropil]tiourea 1 -(2-Ciclohex-1 -eniletil)-3- Ie.46 [3-(octahidroquinolin-1 -il)- B 4,40 378 3-oxopropil]tiourea 1-Ciclohexilmetil-3-[3- Ie.47 (octahidroquinolin-1-il)-3- A 7,92 366 oxopropil]tiourea 1-t-Butil-3-[3- Ie.48 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 7, 1 1 326 oxopropil]tiourea 1-Ciclohexil-3-[3- Ie.49 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 7,47 352 oxopropil]tiourea 1-[3-(Octahidroquinolin-1 - Ie.50 il)-3-oxopropil]-3- A 6,94 346 feniltiourea 1-Benzidril-3-[3- Ie.51 (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 8,22 436 oxopropil]tiourea - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1-Ciclohexilmetil-3-[4- Ie.52 (octahidroquinolin-1 -il)-4- B 4,33 380 oxobutil]tiourea 1-Ciclohexil-3-[4- Ie.53 (octahidroquinolin-1 -il)-4- B 4,10 366 oxobutil]tiourea [3-(3- Ciclohexilmetiltioureido)pr Ig.21 opil]amida del ácido B 4,23 395 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3-t- Butiltioureido)propil]amida Ig.22 O del ácido B 3,79 355 ? ? ^ octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3- Benciltioureido)propil]ami Ig.23 da del ácido B 3,82 389 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3- Ciclopentiltioureido)propil] Ig.24 amida del ácido B 3,79 357 octahidroquinolin-1 - carboxílico - - Ej- estructura nombre método tr (min) m/z {3-[3-(2-Ciclohex-1- eniletil)tioureido]propil}ami Ig.25 da del ácido B 4,32 407 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3- Feniltioureido)propil]amid Ig.26 a del ácido B 3,66 375 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3- C¡clohexiltioureido)propil]a Ig.27 mida del ácido B 4,00 381 octahidroquinolin-1 - carboxílico [3-(3- Benzidriltioureido)propil]a Ig.28 mida del ácido B 4,41 465 octahidroquinolin-1 - carboxílico 1 -Ciclohexilmetil-3-[5- Ie.54 O. „ sjO O' 1. T (octahidroquinolin- -il)-5- B 4,32 394 oxopentil]tiourea 1 -[5-(Octahidroquinolin-1 - il)-5-oxopentil]-3- Ie.55 B 4,67 432 triciclo[3.3.1.13,7]decan- 1-iltiourea - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1-t-Butil-3-[5- Ie.56 (octahidroquinolin-1 -il)-5- B 3,90 354 oxopentil]tiourea 1-Ciclohex¡l-3-[5- Ie.57 Ó ^VO (octahidroquinolin-1-il)-5- B 4,10 380 oxopentiljtiourea 1-Benzidril-3-[5- Ie.58 (octah¡droqu¡nol¡n-1 -il)-5- B 4,49 464 oxopentil]tiourea 1-Bencil-3-[5- Ie.59 (octahidroquinolin-1-il)-5- B 3,93 388 oxopent¡l]tiourea 1-C¡clopentil-3-[5- Ie.60 (octah¡droqu¡nol¡n-1 -il)-5- B 3,89 366 oxopentil]tiourea 1 -(2-Ciclohex-1 -en¡let¡l)-3- Ie.61 [5-(octahidroquinolin-1-il)- B 4,42 406 5-oxopentil]tiourea 1 -[5-(Octahidroqu¡nolin-1 - p Ie.62 ¿n— il)-5-oxopentil]-3- B 3,81 374 feniltiourea 1- Ciclohex¡lmetil-3-[2- 4,35 352 Ie.63 (octah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-N)- B 4,44 352 2- oxoet¡l]tiourea 1 -[2-(Octahidroisoquinolin- 2-¡l)-2-oxoetil]-3- 4,77 390 Ie.64 B triciclo[3.3.1.13,7]decan- 4,81 390 1-iltiourea - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 1 - t-Butil-3-[2- 3,90 312 Ie.65 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 4,01 312 2- oxoetil]tiourea 1 - Ciclohexil-3-[2- 4, 10 338 Ie.66 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 4,19 338 2- oxoetil]tiourea 1 - Benzidril-3-[2- 4,52 nd Ie.67 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 4,59 nd 2- oxoetil]tiourea 1 - Ciclopentil-3-[2- 3,89 324 Ie.68 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,99 324 2- oxoetil]tiourea 1 -(2-Ciclohex-1 -eniletil)-3- 4,45 364 Ie.69 (Xi -A 0 [2-(octahidroisoquinolin-2- B 4,53 364 il)-2-oxoetil]tiourea [3-(3- Ciclohexilmetiltioureido)pr 4,22 395 Ig.29 COTw opil]amida del ácido B 4,30 395 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3- Triciclo[3.3.1 .13,7]decan- 1 -iltioureido)propil]amida 4,65 433 Ig.30 COy^.y:£> B del ácido 4,71 433 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z [3-(3-t- Butiltioureido)propil]amida 3,78 355 Ig.31 del ácido B 3,87 355 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3- Benciltioureido)propil]ami 3,81 389 Ig.32 da del ácido B 3,89 389 octahidroisoquinolin-2- carboxílico [3-(3- Ciclopentiltioureido)propil] » " - 3,78 367 Ig.33 O amida del ácido B 3,87 367 octahidroisoquinolin-2- carboxílico {3-[3-(2-Ciclohex-1- eniletil)tioureido]propil}ami 4,31 407 Ig.34 on. s s ! da del ácido B 4,39 407 octahidroisoquinolin-2- carboxílico {3-[3-(4-Tiofen-2- rp »0 iltetrahidropiran-4- il)ureido]propil}amida del 3,45 449 Ig.35 B ácido 3,54 449 octahidroisoquinolin-2- carboxílico - - Ej. estructura nombre método \r (min) m/z 1 -[4-(Octah¡droquinolin-1 - ¡l)-4-oxobutil]-3-[4-(tiofen- Ie.70 SVT018123 B 3,43 434 2-¡l)tetrahidropiran-4- iljurea SVT018127 N-[3-(Octahidroquinolin-1 - il)-3-oxoprop¡l]amida del Ie.71 B 4,09 376 ácido octahidroquinolin-1 - carboxílico SVT018124 1 -[(3s,5s,7s)-Adamantan- 1 -il]-3-[3- 4,17 388 Ie.72 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,26 388 3-oxopropil]urea SVT018191 1-lsopropil-3-[5- 4,60 324 Ie.73 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 4,68 324 5-oxopent¡l]urea SVT018 92 1-[(3s,5s,7s)-Adamantan- — w 1-il]-3-[5- 4,27 416 Ie.74 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,35 416 5-oxopentil]urea SVK)181906 1- t-Butil-3-[2- Ie.75 (octahidroisoquinol¡n-2-il)- B 3,47 296 2- oxoetil]urea SVT018197 1- [2-(Octahidroisoqu¡nolin- Ie.76 CO^NXA> 2- ¡l)-2-oxoetil]-3-(t¡ofen-2- B 3,50 322 il)urea - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT01812& , 1 -[(3s,5s,7s)-Adamantan- 1-il]-3-[4- Ie.77 B 4,68 418 (octahidroquinolin-1-il)-4- oxobutil]tiourea SVT018126); 1-[2-(Ciclohex-1 -en-1- Ie.78 f il)etil]-3-[4- B 4,44 392 (octahidroquinolin-1 -il)-4- oxobutil]tiourea SVT018187 1 -[(3s,5s,7s)-Adamantan- 1-il]-3-[5- 4,67 432 Ie.79 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,74 432 5-oxopentil]tiourea SVX018189 1-Ciclopentil-3-[5- 3,88 366 Ie.80 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,98 366 5-oxopentil]tiourea SVT018190 3-Fenil-1-[5- 3,81 374 Ie.81 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,87 374 5-oxopentil]-tiourea SVT018198 1-(Ciclohexilmetil)-3-[5- CCin^vJO 4,32 394 Ie.82 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 4,40 394 5-oxopentil]tiourea SVIQ18199 1-t-Butil-3-[5- 3,89 354 Ie.83 (octahidroisoquinolin-2-il)- B 3,99 354 5-oxopentil]tiourea SVT018200 1 -Ciclohexil-3-[5- 4,09 380 Ie.84 (octahidroisoquinolin-2il)- B 4,18 380 5-oxopentil]tiourea - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z S 018201 1-Benzhidril-3-[5- 4,49 464 Ie.85 ' ? (octahidroisoquinolin-2-il)- B 4,56 464 5-oxopent¡l]tiourea SVT018206 1 -[2-(Ciclohex-1-en-1- CG, il)etil]-3-[5- 4,41 406 Ie.86 B (octahidroisoquinolin-2-il)- 4,49 406 5-oxopentil]tiourea SVT0181 10 N-[3-(3- Etilure¡do)propil]am¡da del Ig.36 B 2,91 31 1 ácido octahidroquinolin-1- carboxílico SVT0181 11 N-[3-(3- lsopropilureido)propil]ami Ig-37 da del ácido B 3,13 325 octahidroquinolin-1- carboxílico SVT0181 12 N-[3-[3-(6-Fluoro-4H- benzo[d][1 ,3]diox¡n-8- Ig.38 il)ureido]prop¡l]amida del B 3,69 435 ácido octahidroquinolin-1- carboxílico SVT0181 3 N-[3-[3-Tiofen-2- ? il)ureido]propil] amida del Ig.39 B 3,34 365 ácido octahidroquinolin-1 - carboxílico - - Ej. estructura nombre método tr (min) m/z SVT0181 15 N-[3-(3- Etilure¡do)propil]amida del Ig.40 ácido B 3,02 31 1 octahidroisoquinolin-2- carboxílico SVT0181 16 N-[3-(3- lsopropilureido)propil]ami Ig.41 da del ácido B 3,23 325 octahidroisoquinolin-2- carboxílico SVT0181 17 N-[3-[3-(Tiofen-2- il)ureido]propil]amida del Ig.42 ácido B 3,51 365 octahidroisoquinolin-2- carboxílico SVT0181 14 N-[3-[3-[(3s,5s,7s)- Adamantan-1 - il]tioureido]propil]amida Ig.43 B 4,67 433 del ácido octahidroquinolin-1- carboxílico - - Ej emplo Id.1 : N- [3- (Qctahidroquinolin-l-il ) -3-oxopropil ] -2-tiofen-2-ilacetamida Sobre una disolución de 21,3 mg (0,15 mmol) de ácido 2-tienilacético en 2 mL de AcOEt se añaden 46 L de Et3N, 30,4 mg (0,22 mmol) de HOBT y 43,1 mg (0,22 mmol) de EDC se le añaden 35 mg (0,17 mmol) de la amina intermedia Ve .3. La suspensión formada se mantiene en agitación durante 18 h. A continuación, se trata con agua y se adiciona más AcOEt, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más con más AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con solución saturada de NaHC03, HC1 1N y Brine. Posteriormente se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla (30:1) de DCM-MeOH, rindiendo 5 mg de un aceite identificado como el ejemplo Id.l. Método A: tr: 6,30 min; m/z: 335.
Ejemplo Id.2 : N- [ 3- (Octahidroquinolin-l-il ) -3-oxopropil] propionamida - - Sobre una disolución de 13 pL (0,15 mmol) de cloruro de propionilo en 2 mL de AcOEt se añaden 35 mg (0,17 mmol) de la amina intermedia Ve.3 y 46 pL de Et3N. La disolución formada se mantiene en agitación durante 18 h. A continuación, se trata con agua y se adiciona más AcOEt, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más con más AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con solución saturada de NaHC03, HC1 1N y Brine. Posteriormente se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida obteniéndose 11 mg del ejemplo Id.2. Método A: tr: 5,35 min; m/z: 267.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los ejemplos Id.l ó Id.2: estructura Ej. nombre método tr (min) m/z [3-(Octahidroqu¡nol¡n-1 -il)- 3-oxoprop¡l]am¡da del A 7,41 368 ácido 1-metil-1 /-/-indol-2- Id.3 carboxílico 3-Ciclohexil-A/-[3- (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 7,70 349 Id.4 oxoprop¡l]propionamida /V-[3-(Octahidroqu¡nol¡n-1- ¡l)-3-oxopropil]-3- A 6,71 343 Id.5 fenilpropionamida [3-(Octahidroqu¡nolin-1-il)- 3-oxoprop¡l]amida del A 7,05 366 ácido isoquinolin-3- Id.6 carboxílico - - estructura Ej. nombre método tr (min) m/z 2-Naftalen-2-il-/V-[3- (octahidroquinolin-1-il)-3- A 7,16 379 Id.7 oxopropil]acetamida [3-(Octahidroquinol¡n-1-il)- 3-oxopropil]am¡da del A 7,03 355 ácido benzofuran-2- Id.8 carboxílico [3-(Octahidroquinolin-1 -il)- 3-oxopropil]amida del A 7,1 1 366 ácido isoquinolin-1- o o L¾^J Id.9 carboxílico [3-(Octahidroquinolin-1-il)- 3-oxopropil]amida del A 5,65 366 ácido quinolin-4- Id.10 carboxílico [3-(Octahidroquinolin-1 -il)- 3-oxopropil]amida del A 6,00 366 ácido quinolin-3- 0 0 Id.ll carboxilico [3-(Octahidroquinolin-1-il)- 3-oxopropil]amida del A 7,29 366 ácido quinolin-2- 0 0 Id.12 carboxílico [3-(Octahidroquinolin-1-il)- 3-oxopropil]am¡da del A 4,68 366 ácido isoquinolin-5- 0 0 Id.13 carboxílico [3-(Octahidroquinolin-1-il)- 3-oxopropil]amida del A 7,87 383 ácido 1 - Id.14 fenilciclopentancarboxílico - - estructura Ej- nombre método tr (min) m/z [3-(Octahidroquinolin-1-il)- 3-oxoprop¡l]am¡da del A 8,21 397 ácido 1- Id.15 fenilciclohexancarboxílico [3-(Octahidroquinolin-1 -il)- 3-oxopropil]am¡da del ácido 4,4- A 6,49 357 difluorociclohexancarboxíli Id.16 co A/-[3-(Octahidroquinolin-1 - il)-3-oxopropil]-2- A 6,42 329 Id.17 fenilacetamida [3-(Octahidroquinolin-1 -il)- 3-oxopropil]amida del A 6,39 307 ácido Id.18 ciclopentancarboxílico [3-(Octahidroquinolin-1-il)- 3-oxopropil]amida del A 6,76 321 ácido Id.19 ciclohexancarboxílico [3-(Octah¡droquinolin-1-il)- 3-oxoprop¡l]amida del A 5,89 305 Id.20 ácido furan-2-carboxílico 3-C¡clopentil-/V-[3- (octahidroquinolin-1 -il)-3- A 7,28 335 Id.21 oxoprop¡l]prop¡onamida /V-[3-(Octahidroquinolin-1 - A 6,39 315 il)-3-oxopropil]benzamida Id.22 - - estructura Ej- nombre método tr (min) m/z (£)-?/-[3- (Octahidroquinolin-1 -il)-3- A 6,77 341 oxopropil]-3- Id.23 fenilacrilamida N-[3-(Octahidroquinolin-1 - il)-3-oxopropil]-4- A 7,05 357 Id.24 fenilbutiramida 2- (1 -Metil-1 H-indol-3-il)-/V- [3-(octahidroquinolin-1-il)- A 6,83 382 Id.25 3- oxopropil]acetamida /V-[3-(Octahidroquinolin-1 - il)-3-oxopropil]-2-tiofen-3- A 6,27 335 Id.26 ilacetamida [3-(Octahidroquinolin-1-il)- 3-oxopropil]amida del A 6,26 321 Id.27 ácido t¡ofen-2-carboxílico [3-(Octahidroquinolin-1 -il)- ? 3-oxoprop¡l]am¡da del ? A 7,09 365 ácido naftalen-1 - Is^,J Id.28 carboxílico /V-[3-(Octahidroquinolin-1 - A 5,79 281 il)-3-oxopropil]butiramida Id.29 /V-[4-(Octahidroquinolin-1 - A 6,43 329 il)-4-oxobutil]benzamida Id.30 (E)-N-[4- (Octahidroquinolin-1 -il)-4- A 6,75 355 Id.31 oxobutil]-3-fenilacrilamida - - estructura Ej. nombre método tr (min) m/z A/-[4-(Octahidroquinolin-1 - il)-4-oxobutil]-4- A 7,03 371 Id.32 fenilbutiramida N-[4-(Octahidroquinolin-1 - il)-4-oxobutil]-2- A 6,44 343 Id.33 fenilacetamida [4-(Octahidroquinolin-1 -??)- 4-oxobutil]amida del ácido A 6,32 335 Id.34 tiofen-2-carboxílico [4-(Octahidroquinolin-1 - il)-4-oxobutil]amida del A 7,04 379 ácido naftalen-1 - Id.35 carboxílico [4-(octah¡droquinolin-1 -¡I)- 4-oxobutil]am¡da del ácido A 6,77 335 Id.36 ciclohexancarboxílico [4-(Octahidroquinolin-1 -il)- 4-oxobutil]amida del ácido A 5,87 319 Id.37 furan-2-carboxílíco 3-Ciclopentil-/V-[4- 1Y'— ^ ^?- (octahidroquinolin- -il)-4- A 7,27 349 Id.38 oxobutil]propionamida 2-Ciclohexil-A/-[4- (octahidroquinolin-1 -il)-4- A 7, 14 349 Id.39 oxobutiljacetamida [4-(Octahidroquinolin-1 - ¡l)-4-oxobutil]amida del 00 / ácido 1-(3- A 7,95 415 fluorofenil)ciclopentancarb Id.40 oxílico - - estructura Ej. nombre método tr (min) m/z [4-(Octahidroquinolin-1-il)- 4-oxobutil]amida del ácido A 7,83 397 1-ld.41 fenilciclopentancarboxílico [4-(Octahidroquinolin-1-il)- 4-oxobutil]amida del A 7,23 369 ácido 1- Id.42 fenilciclopropancarboxílico [4-(Octahidroquinolin-1-il)- 4-oxobutil]amida del ácido A 8,16 411 1- Id.43 fenilciclohexancarboxílico [4-(Octahidroquinolin-1-il)- 4-oxobutil]amida del ácido 1-(4- A 7,94 417 clorofenil)ciclobutancarbo Id.44 xílico 2-Ciclopentil-/V-[4- (octahidroquinolin-1 -il)-4- A 6,77 335 Id.45 oxobutil]acetamida [3-(Octahidroisoquinolin- 2-il)-3-oxopropil]amida del 6,74 321 A ácido 6,93 321 Id.46 ciclohexancarboxílico 3-Ciclopentil-/V-[3- 7,27 335 (octahidroisoquinolin-2-il)- A 7,44 335 Id.47 3-oxopropil]propionamida - - estructura Ej- nombre método tr (min) m/z [3-(Octahidroisoquinolin-2- 403, ¡l)-3-oxoprop¡l]am¡da del 7,95 405 ácido 1-(4- A 8,09 403, clorofenil)ciclobutancarbo 405 Id.48 xilico N-[Z- CGY^vO 6,34 315 (Octahidroisoquinolin-2-il)- A 6,53 315 Id.49 3-oxopropil]benzamida (£)-/V-[3- (Octahidroisoquinolin-2-il)- 6,71 341 A 3-oxopropil]-3- 6,88 341 Id.50 fenilacrilamida N-[Z- (Octahidroisoquinolin-2-il)- 7,02 357 A 3-oxopropil]-4- 7, 19 357 Id.51 fenilbutiramida ?/-[3- (Octahidroisoquinolin-2-il)- 6,41 329 A 3-oxopropil]-2- 6,59 329 Id.52 fenilacetamida [3-(Octahidroisoquinolin-2- il)-3-oxoprop¡l]amida del 6,38 307 A ácido 6,57 307 Id.53 ciclopentancarboxílico [3-(octahidroisoquinolin- 2-il)-3-oxopropil]amida del 7,04 365 A ácido naftalen-1 - 7,21 365 Id.54 carboxílico [3-(Octahidroisoquinolin-2- 5,84 305 il)-3-oxopropil]amida del A 6,05 305 Id.55 ácido furan-2-carboxílico - - estructura Ej. nombre método tr (min) m/z 2- Ciclohexil-/V-[3- 7,14 335 (octahidroisoquinolin-2-il)- A 7,30 335 Id.56 3- oxopropil]acetamida 3-Ciclohexil-/V-[3- 7,67 349 (octahidroisoquinolin-2-il)- A 7,83 349 Id.57 3-oxoprop¡l]prop¡onamida [3-(Octahidroisoqu¡nol¡n-2- il)-3-oxoprop¡l]am¡da del 7,95 401 ácido 1-(3- A 8,09 401 fluorofenil)ciclopentancarb Id.58 oxílico [3-(Octahidroisoqu¡nol¡n-2- il)-3-oxoprop¡l]amida del 7,84 383 A ácido 1- 7,99 383 Id.59 fenilciclopentancarboxílico [3-(Octahidroisoquinolin-2- il)-3-oxopropil]amida del 7,25 355 A ácido 1- 7,41 355 Id.60 fenilciclopropancarboxílico [3-(Octahidroisoquinolin- 2-il)-3-oxopropil]amida del 8, 17 397 A ácido 1- 8,31 397 Id.61 fenilciclohexancarboxílico [3-(Octahidroisoquinolin- 6,21 321 2-il)-3-oxopropil]amida del A 6,39 321 Id.62 ácido tiofen-2-carboxílico - - Ejemplo It.1 : N- [3- (Octahidroquinolin-l-il) -3-oxopropil] propionamida Sobre una disolución de 18,1 mg (0,10 mmol) de cloruro de bencensulfonilo en 2 mL de AcOEt se añaden 23,4 mg (0,11 mmol) de la amina intermedia Ve .6 y 29 pL de Et3N. La disolución formada se mantiene en agitación a rt durante 18 h. A continuación, se trata con agua y se adiciona más AcOEt, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae una vez más con más AcOEt. Se juntan las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con solución saturada de NaHC03, HC1 1N y Brine. Posteriormente se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla (1:1) de hexano-AcOEt , rindiendo 23 mg de una pasta amarillenta identificada como el ejemplo It.l. Método A: tr: 6,76 min/6,97 min; m/z: 351/351 - - Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar ejemplo It. l : Ej. estructura nombre método tr (min) m/z /V-[4-(Octah¡droquinolin-1 - il)-4-oxobutil]-C- A 6,84 379 It.2 fenilmetansulfonamida N-[4-(Octah¡droquinolin-1- ¡l)-4- A 6,79 365 oxobutil]benzosulfonamid It.3 a [3-(Octahidroqu¡nol¡n-1 -il)- 3-oxopropil]am¡da del A 6,26 317 It.4 ácido propan-1-sulfónico /V-[3-(Octah¡droquinolin-1- il)-3- A 6,82 351 oxopropil]benzosulfonami It.5 da /V-[3-(Octahidroqu¡nol¡n-1 - il)-3-oxoprop¡l]-C- A 6,85 365 It.6 fenilmetansulfonamida ?/-[3- (Octahidroisoquinolin-2-il)- 6,84 365 A o o 3-oxopropil]-C- 7,01 365 It.7 fenilmetansulfonamida - - Ej emplo Ip.1 : S- [4- (Octahidroisoquinolin-2-il ) -4-oxobutil] ester del ácido cicloheptiltiocarbámico A una disolución, a 0 °C, de 35 mg (0,15 mmol) del intermedio IVp.4 y 23 µ!? de Et3N en 2 mL de THF se le adiciona 12,8 de cicloheptilisocianato (0,1 mmol). Acabada la ' adición se deja agitar a reflujo durante 24 h. Posteriormente a la mezcla de reacción se añade AcOEt y se lava secuencialmente con agua y Brine. La fase orgánica se seca sobre a2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla (200:3) de DCM-MeOH, rindiendo 23 mg de una pasta incolora identificada como el ejemplo Ip.l. Método B: tr: 4,63 min; m/z: 381 Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al ejemplo Ip.l: estructura tr Ej. nombre método m/z (min) S-[4-(Octah¡droqu¡nolin-1-il)-4-lp.2 oxobutil] ester del ácido B 4,34 367 ciclohexiltiocarbámico - - estructura tr nombre método m/z (min) S-[4-(Octahidroquinolin-1-il)-4- Ip.3 oxobutil] ester del ácido B 4,14 361 feniltiocarbámico S-[4-(Octahidroquinolin-1-il)-4- Ip.4 oxobutil] ester del ácido (4- B 4,19 379 fluorofenil)tiocarbámico S-[4-(Octahidroquinolin-1-il)-4- Ip.5 oxobutil] ester del ácido B 4,08 375 benciltiocarbámico 4-(Octahidroisoquinolin-2-il)-4- Ip.6 oxobutil ester del ácido (2-ciclohex- B 5,19 409 O j^^sX^— 1-eniletil)ditiocarbámico S-[4-(Octahidroquinolin-1-il)-4-oxobutil] Ip.7 ester del ácido (furan-2- B 3,82 365 ilmetil)carbámico S-[4-(Octahidroquinolin-1-il)-4-oxobutil] Ip.8 B 4,54 381 ester del ácido cicloheptiltiocarbámico S-[3-(Octahidroquinolin-1-il)-3-oxopropil] Ip.9 ester del ácido octahidroquinolin-1- B 4.94 393 tiocarbámico Ip.10 4-(Octahidroquinolin-1-il)-4-oxobutil B 4,54 391 ester del ácido benzilditiocarbámico 4-(Octahidroquinolin-1-¡l)-4-oxobutil Ip.ll '^C ester del ácido [2-(ciclohex-1-en-1- B 5,13 409 v j- il)etil]ditiocarbámico 4-(Octahidroquinolin-1 -il)-4-oxobutil Ip.12 a ¾ B 4,82 383 ester del ácido ciclohexilditiocarbámico - - estructura tr nombre método m/z (min) Ip.13 0. 4-(Octahidroquinol¡n-1 -il)-4-oxobut¡l B 4,98 467 ester del ácido benzhidrilditiocarbámico S-[3-(Octahidroisoquinolin-2-il)-3- 4,93 393 Ip.14 oxopropil] éster del ácido B 5,02 393 octahidroquinolin-1 -tiocarbámico 4-(Octahidroisoquinol¡n-2-il)-4-oxobutil 4,83 383 Ip.15 B ester del ácido ciclohexilditiocarbámico 4,89 383 Ejemplo Ik.l: 1- [2- (Octahidroquinolin-l-il) -2-oxoetil] - 3, -difenilpirrol-2 , 5-diona A una disolución de 34 mg (0,13 mmol) de 3,4- difenilfuran-2 , 5-diona en 2 mL de DMF se le adiciona 22 mg de la amina intermedia Ve . 2 (0,11 mmol). Acabada la adición se deja agitar a 100 °C durante 48 h. Posteriormente a la mezcla de reacción se añade AcOEt y se lava secuencialmente con agua, solución al 5% de NaHC03 y Brine. La fase orgánica se seca sobre a2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, - - utilizando como eluyente una mezcla (3:2) de hexano-AcOEt , rindiendo 7,5 mg de una pasta identificada como el ejemplo Ik.l. Método A: tr: 8,55 min; m/z: 429 Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al ejemplo Ik.l: Ej. estructura nombre método tr (min) m/z 5,6-Dicloro-2-[2- 395, (octahidroquinolin-1 -il)-2- A 8, 12 397, Ik.2 oxoetil]¡so¡ndol-1 ,3-diona 399 (2R,6S)-4-[2- (Octahidroquinolin-1 -il)-2- oxoet¡l]-4- A 6,85 357 azatr¡ciclo[5.2.2.0(2'6)]unde Ik.3 c-8-en-3,5-d¡ona 5-Fluoro-2-[2- (octahidroquinolin-1-¡l)-2- A 7,16 345 Ik.4 oxoetil]iso¡ndol-1 ,3-diona 4-Fluoro-2-[2- (octah¡droqu¡nol¡n-1-il)-2- A 7,03 345 Ik.5 oxoetil]isoindol-1 ,3-diona (3aR,7aS)-2-[2- (Octahidroquinolin-1-il)-2- A 6,76 333 oxoetiljhexahidroisoindol- Ik.6 1 ,3-diona - - (3aS,7aR)-2-[3- (Octahidroquinolin-1 -il)-3- A 6,89 347 oxopropiljhexahidroisoind Ik.7 ol-1 ,3-diona (2ft,6S)-4-[3- (Octahidroquinolin-1 -il)-3- oxopropil]-4- A 7,07 371 azatr¡ciclo[5.2.2.0(2 6)]unde Ik.8 c-8-en-3,5-diona (3aS,7aS)-2-[3- (Octahidroquinol¡n-1-¡l)-3- A 6,89 347 oxoprop¡l]hexah¡dro¡so¡nd Ik.9 ol-1 ,3-d¡ona 4-H¡droxi-2-[3- (octahidroqu¡nol¡n-1-il)-3- A 6,28 357 oxopropil]iso¡ndol-1 ,3- Ik.10 diona 5-Fluoro-2-[3- (octah¡droqu¡nol¡n-1 -il)-3- A 7,25 359 oxopropil]isoindol- ,3- Ik.ll diona 5,6-Dicloro-2-[3- (octahidroquinolin- -il)-3- 409, A 8,27 oxopropil]isoindol-1 ,3- 41 1 , Ik.12 diona 413 1 -[3-(Octah¡droqu¡nolin-1 - il)-3-oxopropil]-3,4- A 8,62 443 Ik.13 difenilp¡rrol-2,5-d¡ona - - 5,6-Dicloro-2-[4- 423, (octahidroquinolin-1 -N)-4- A 8,43 425, Ik.14 oxobutil]isoindol-1 ,3-diona 427 1 -[4-(Octahidroquinolin-1 - il)-4-oxobutil]-3,4- A 8,75 457 Ik.15 difenilpirrol-2,5-diona (3af?,7a )-2-[4- (Octahidroquinolin-1 -il)-4- A 7,04 361 oxobutil]hexahidroisoindol- Ik.16 1 ,3-diona (2R,6S)-4-[4- (Octahidroquinolin-1 -il)-4- oxobutil]-4- A 7,14 385 azatriciclo[5.2.2.0(2 6)]unde lk.17 c-8-en-3,5-diona 5-Fluoro-2-[4- (octahidroquinolin-1 -il)-4- A 7,38 373 Ik.18 oxobutil]isoindol-1 ,3-diona 4-Fluoro-2-[4- (octahidroquinolin-1-il)-4- A 7,19 373 Ik.19 oxobutil]isoindol-1 ,3-diona (3aR,7aS)-2-[4- (Octahidroquinolin-1 -il)-4- A 7,13 361 oxobutiljhexahidroisoindol- Ik.20 1 ,3-diona - - 4-Hidrox¡-2-[5- (octahidroquinol¡n-1 -il)-5- 6,64 385 A oxopentil]isoindol-1 ,3- 6,69 385 Ik.21 diona (2fl,6S)-4-[5- (Octahidroquinolin-1-¡l)-5- oxopentil]-4- A 7,32 399 azatriciclo[5.2.2.0(2'6)]unde Ik.22 c-8-en-3,5-diona 5,6-Dicloro-2-[5- 437, (octah¡droquinolin-1 -il)-5- A 8,62 439, oxopent¡l]¡soindol-1 ,3- 441 Ik.23 diona (3aS,7aK)-2-[5- (Octah¡droquinol¡n-1 -il)-5- A 7,22 375 oxopentil]hexahidroisoindo Ik.24 l-1 ,3-d¡ona 5-Fluoro-2-[5- (octah¡droqu¡nol¡n-1 -il)-5- A 7,61 387 oxopentil]isoindol-1 ,3- Ik.25 diona 1 -[5-(Octahidroquinol¡n-1 - il)-5-oxopentil]-3,4- A 8,90 471 Ik.26 d¡fenilpirrol-2,5-diona 5,6-D¡cloro-2-[2- 395, (octahidroisoquinolin-2-il)- A 8,24 397, 2-oxoetil]iso¡ndol-1 ,3- 399 Ik.27 diona - - 4-Hidroxi-2-[2- (octahidroisoquinolin-2-il)- A 6,45 343 2-oxoetil]isoindol-1 ,3- Ik.28 diona (2ft,6S)-4-[2- (Octahidroisoquinolin-2-il)- 2-oxoetil]-4- A 7,02 357 azatriciclo[5.2.2.0(2 6)]unde Ik.29 c-8-ene-3,5-diona 5-Fluoro-2-[2- (octahidroisoquinolin-2-il)- 7,14 345 A 2-oxoetil]isoindol-1 ,3- 7,31 345 Ik.30 diona 4-Fluoro-2-[2- (octahidroisoquinolin-2-il)- A 7,19 345 2-oxoetil]isoindol-1 ,3- Ik.31 diona (3aR,7aS)-2-[2- ^^^^^ (Octahidroisoquinolin-2-il)- 6,76 333 2- A 6,94 333 oxoetil]hexahidroisoindol- Ik.32 1 , 3-d ion a 1- [3-(Octah¡droisoquinolin- 8,61 443 2- ¡l)-3-oxopropil]-3,4- A 8,73 443 Ik.33 d¡fenilpirrol-2,5-diona - - (3a 7aR)-2-[3- (Octahidroisoquinolin-2-il)- 6,89 347 3- A 7,07 347 oxopropil]hexahidroisoind Ik.34 ol-1 ,3-diona 5-Fluoro-2-[3- V0 (octahidroisoquinolin-2-il)- A 7,36 359 3-oxopropil]isoindol-1 ,3- Ik.35 diona 4-Fluoro-2-[3- (octahidroisoquinolin-2-il)- 7,01 359 A 3-oxopropil]isoindol-1 ,3- 7,18 359 Ik.36 diona 4-Hidroxi-2-[4- (octahidroisoquinolin-2-il)- 6,45 371 A 4-oxobutil]isoindol-1 ,3- 6,61 371 Ik.37 diona (2K,6S)-4-[4- (Octahidroisoquinolin-2-il)- 7,14 385 4-oxobutil]-4- A 7,32 385 azatriciclo[5.2.2.0(2,6,]unde Ik.38 c-8-en-3,5-diona - - 423, 5,6-Dicloro-2-[4- 425, (octahidroisoquinolin-2-il)- 8,43 A 427 4-oxobutil]isoindol-1 ,3- 8,56 423, diona 425, Ik.39 427 1 -[4-(Octahidroisoquinolin- 8,77 457 2-il)-4-oxobutil]-3,4- A 8,89 457 Ik.40 difenilpirrol-2,5-diona (3aS,7atf)-2-[4- (Octahidroisoquinolin-2-il)- 7,04 361 4- A 7,22 361 oxobutil]hexahidroisoindol- Ik.41 1 ,3-diona 5-Fluoro-2-[4- (octahidroisoquinolin-2-il)- 7,39 373 A 4-oxobut¡l]¡soindol-1 ,3- 7,55 373 Ik.42 diona 4-Fluoro-2-[4- (octahidroisoquinolin-2-il)- 7,20 373 A 4-oxobutil]isoindol-1 ,3- 7,36 373 Ik.43 diona 4- Hidroxi-2-[5- (octahidroisoquinolin-2-il)- 6,64 385 rr. °rb A 5- oxopentil]iso¡ndol-1 ,3- 6,80 385 Ik.44 diona - - (2/?,6S)-4-[5- (Octahidroísoquinolin-2-il)- 5-oxopentil]-4- A 7,50 399 azatriciclo[5.2.2.0(2|6)]unde Ik.45 c-8-en-3,5-diona 5-Fluoro-2-[5- (octahidroisoquinolin-2-il)- 7,59 387 A 5-oxopentil]isoindol-1 ,3- 7,75 387 Ik.46 diona 437, 5,6-Dicloro-2-[5- 439, (octahidroisoquinolin-2-il)- 8,60 441 A 5-oxopentil]isoindol-1 ,3- 8,72 437, diona 439, Ik.47 441 Ej emplo Ij .1 : t-Butilester del (octahidroquinolin-l-il) -3-oxopropil] carbamico.
A una disolución de 21 mg (0,1 mmol) del intermedio Ve.3 en 2 mL de DCM se le adicionan 0,12 mg (1 µp???) de 4- dimetilaminopiridina y 43 mg (0,2 mmol) de dicarbonato de di- tercbutilo. La mezcla se agita 18 h a rt. Se evapora el - - disolvente y posteriormente se añade agua y AcOEt, se separa la fase acuosa y se extrae de nuevo con AcOEt, las fases orgánicas reunidas se lavan secuencialmente con HC1 1N y Brine. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla (20:1) de DCM-MeOH, rindiendo 6,5 mg de una pasta incolora identificada como el ejemplo Ij.l. Método A: tr: 7,15 min; m/z: 311 Ejemplos farmacológicos Determinación de la actividad inhibidora de llbeta-HSDl en la fracción microsomal de células HEK293 transfectadas A una placa de 96 pocilios se añadieron 99 de una mezcla de reacción que contenía [3H] -cortisona 80 nM, NADPH 1 mM y 40 yg/mL de la preparación de microsomas de células HEK-293 transfectadas establemente con el clon de llbeta-HSDl, disuelto en tampón de ensayo (HEPES 50mM, C1 lOOmM, NaCl 5mM, MgCl2 2mM / lOOmL H20) . Los inhibidores a analizar fueron disueltos en DMSO 100%, y la concentración final en la reacción fue del 1%.
La mezcla de reacción se incubó durante 2 horas a 37°C en agitación. El volumen total de reacción por pocilio era de 100 L. Simultáneamente se preparó la solución stop (ProteinA Spa bead 5mg/mL, Superblock Blocking Buffer, Ácido glicirretínico 30µ?, anticuerpo monoclonal anticortisol l g/mL) , incubándose en agitación durante dos horas, a rt y - - protegido de la luz. Pasadas dos horas, se dispensaron en la placa de reacción 50 \ LL de la solución stop a cada pocilio, y se dejó incubar durante dos horas a rt con agitación y protegido de la luz. Una vez acabada la segunda incubación, la placa se leyó en un contador de centelleo Microbeta 1450 Tritalux (Wallac®) durante 30 segundos por pocilio.
Determinación de la actividad inhibidora de llbeta-H5D2 en la fracción microsomal de células HEK293 transfectadas A una placa de 96 pocilios se añadieron 59 pL de la mezcla de reacción. Esta contenia NAD+ 1 mM y 80 g/mL de la preparación de microsomas de células HEK-293 transfectadas establemente con el clon de llbeta-HSD2, disuelto en tampón de ensayo (HEPES 50mM, KC1 lOOmM, NaCl 5mM, MgCl2 2mM / lOOmL H20) . Los inhibidores a analizar fueron disueltos en DMSO 100%, y la concentración final en la reacción fue del 1%. La mezcla de reacción se preincubó durante 30 minutos a 37 °C en agitación. Se añadieron 40 pL del sustrato de la reacción, [3H] -cortisol 3,2 nM disuelto en tampón de ensayo. Se incubó a 37 °C durante dos horas y en agitación. Simultáneamente se preparó la solución stop, incubándose durante dos horas a rt y protegida de la luz. Pasado este tiempo se añadieron 50 L de la solución stop para finalizar la reacción, y se dejó incubar durante dos horas a rt, en agitación y protegida de la luz. La señal emitida por el complejo SPA beads-cortisol se midió en el contador de centelleo Microbeta 1450 Tritalux (Wallac®) durante 30 segundos por pocilio. En este caso caso la medición es de - - unión al sustrato, y no al producto como en el ensayo para la isoenzima tipo 1.
En la tabla siguiente se indican los valores de actividad de algunos compuestos descritos en los ejemplos expresados como porcentaje de inhibición a una concentración 10 µ?.
% Inhibición (10µ?) Ejemplo 1 1 beta-HSD1 1 1 beta-HSD2 la.59 100 0 la.61 93 0 la.66 100 6 Ib.8 100 5 Ib.18 100 10 Ib.80 100 13 le.16 100 5 Ib.8 100 0 Id.6 100 0 Id.12 100 0 If .1 100 0 Ik.25 100 6 If .8 100 4

Claims (30)

- - REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I) (l) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: s y p son un número entero seleccionado de manera opuesta entre 0 y 1, de forma que cuando s es 1, p es 0 (para formar una perhidroquinolina) y cuando s es 0, p es 1 (para formar una perhidroisoquinolina ) , Y es un birradical seleccionado entre CO, CS y SO2, Wl y W2 pueden ser independientemente un enlace o un birradical seleccionado entre O, S y NR1, donde Rl se selecciona entre H, C1-4 alquilo y C3-10 cicloalquilo, n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4, V puede ser un radical seleccionado entre -CO-T, -CS-T y -SO2-T, o un radical seleccionado entre: o T es un grupo seleccionado entre NR2R3, R2, 0R2 y SR2; o upo seleccionado entre - - donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, C0R4, S02R4, C1-4 alquilo, arilo, bencilo, fenetilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-10 cicloalquilo o heterociclo donde cuando R2 o R3 es un alquilo o un alquenilo éstos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F, 0R4 , NR4R5 , C00R4, CONR4R5, C3-10 cicloalquilo, arilo y heterociclo; donde cuando R2 o R3 es un arilo, un bencilo, un fenetilo, un cicloalquilo o un heterociclo, éstos pueden estar opcionalmente substituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, F, Cl, CN, N02, COOH, R4, C00R4 , 0R4, 0CF3, SH, SR4, CONR4R5, S02NR4R5, COR4 , NR1C0R4 , 0C0R4 , S0R4, S02R4 y heterociclo, donde cuando R2 o R3 es un cicloalquilo este puede estar opcionalmente substituido por uno o varios anillos de benceno fusionados, el benceno podra estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcóxido o halógeno, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, C1- alquilo, arilo, bencilo, fenetilo C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, C3-10 cicloalquilo y heterociclo donde opcionalmente R4 y R5 pueden estar unidos entre formando un ciclo de 3 a 8 eslabones. - - donde R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, 0R4, F y Cl, donde RIO se selecciona independientemente entre H, OH, , F, C1- alquilo, COOR11, COR11, fenilo, bencilo, benzidrilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-i0 cicloalquilo y heterociclo, y donde el alquilo, fenilo, bencilo, benzidrilo, cicloalquilo o heterociclo puede estar opcionalmente substituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, F, Cl, N02, CCOH, C00R4 , 0R4, CF3, SH, SR , CONR4R5, S02NR4R5, COR4, NR1C0R4, OCOR4, SOR4, S02R4 y Ci-4 alquilo; y Rll se selecciona entre H, C1-4 alquilo y 3-10 cicloalquilo .
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y se selecciona entre CO y S02.
3. Compuesto según la reivindicación 1, donde l y W2 se seleccionan independientemente entre un enlace, S y NR1.
4. Compuesto según la reivindicación 3, donde Rl es H
5. Compuesto según la reivindicación 1, donde V se selecciona entre -CO-T, -CS-T y -S02-T. - - o
6. Compuesto según la reivindicación 1, donde V se selecciona entre:
7. Compuesto según la reivindicación 1, donde T se selecciona entre NR2R3 , R2, 0R2 y SR2
8. Compuesto según la reivindicación 1, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, C0R4 , S02R4, Ci-q alquilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, C2-4 alquenilo, C3-10 cicloalquilo , y heterociclo, en particular, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2- ( l-metilindol) , quinolina, isoquinolina y 2-benzofuranilo .
9. Compuesto según la reivindicación 8, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre C1-4 alquilo y C2-1 alquenilo .
10. Compuesto según la reivindicación 9, donde R2 o R3 están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F, 0R4, - - NR4R5, COOR4, CONR4R5, fenilo, C3-10 cicloalquilo, hexenilo, naftilo y heterociclo, en particular piridina, 3-(l-Metilindol) , 3-tiofenil y 2-furanil.
11. Compuesto según la reivindicación 8, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre fenilo, bencilo, fenetilo y C3-10 cicloalquilo .
12. Compuesto según la reivindicación 11, donde R2 o R3 están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl y OR4.
13. Compuesto según la reivindicación 1, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre C1- alquilo, bencilo, fenetilo y fenilo. - -
14. Compuesto según la reivindicación 1; donde selecciona entre:
15. Compuesto según la reivindicación 1, donde R6, R7 , R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, 0R4, F y Cl, y donde RIO se selecciona independientemente entre H, OH, F, Ci-4 alquilo, C00R11, C0R11, fenilo, bencilo y benzidrilo.
16. Compuesto según la reivindicaciónl5, donde RIO se selecciona entre fenilo, bencilo y benzidrilo.
17. Compuesto según la reivindicación 16, donde RIO está opcionalmente substituido por uno o varios sustituyentes , - - seleccionados independientemente entre F, 0R4 , CF3, C0R4 y Ci-4 alquilo .
18 . Compuesto según la reivindicación 1, donde Rll se selecciona entre H y C3-10 cicloalquilo .
19 . Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde s es 0 y p es 1.
20 . Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde s es 1 y p es 0.
21 . Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso como principio activo farmacéutico .
22 . Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para usar en la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos asociados conllbeta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, llbeta-HSDl) .
23 . Compuesto según la reivindicación 22, donde la enfermedad causada por trastornos asociados con llbeta-HSDl es glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia , hipertensión, diabetes, aterosclerosis , síndrome de Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de Alzheimer o neurodegeneración .
24. Compuesto según la reivindicación 22, donde la enfermedad causada por trastornos asociados con llbeta-HSDl es glaucoma o síndrome metabólico.
25. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos asociados con llbeta-HSDl.
26. Uso según la reivindicación 25 donde la enfermedad causada por trastornos asociados con llbeta-HSDl es glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia , hipertensión, diabetes, aterosclerosis, síndrome de Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de Alzheimer o neurodegeneracion.
27. Uso según la reivindicación 25 donde la enfermedad causada por trastornos asociados con llbeta-HSDl es glaucoma o síndrome metabólico.
28. Método de profilaxis o tratamiento de un individuo que padece o es susceptible de padecer una enfermedad causada por trastornos asociados con llbeta-HSDl que comprende la administración a dicho individuo de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 junto con cantidades suficientes de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
29. Método según la reivindicación 28 donde la enfermedad causada por trastornos asociados con llbeta-HSDl es glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia , hipertensión, diabetes, aterosclerosis , síndrome de Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de Alzheimer o neurodegeneracion.
30. Método según la reivindicación 28 donde la enfermedad causada por trastornos asociados con llbeta-HSDl es glaucoma o síndrome metabólico.
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