KR101732989B1 - 1형 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제의 저해 화합물 - Google Patents

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Abstract

식 (I)의 화합물은 1형 11-beta-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 (11-beta-HSD1) 효소-관련 장애에 의해 유발되는 질환, 예컨대 녹내장, 안압 상승, 대사성 장애, 비만, 대사 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 쿠싱 증후군, 건선, 류마티스 관절염, 인지 장애, 알츠하이머 질환 또는 신경변성의 예방 또는 치료용 활성 약학 성분으로서 유용하다.

Description

1형 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제의 저해 화합물{INHIBITOR COMPOUNDS OF 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1}
본 발명은 퍼하이드로퀴놀린과 퍼하이드로이소퀴놀린 유도체 및 이러한 화합물을 이용한 특정 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
글루코코르티코이드(인간의 경우 코르티솔, 마우스 및 랫의 경우 코르티코스테론)는 수많은 대사 과정과 항상성 과정을 조절하는 중요한 아드레노코르티코스테로이드 그룹으로서, 스트레스 반응의 주요 인자를 형성하고 있다. 글루코코르티코이드는 세포내 글루코코르티코이드 수용체를 통해 작용하고, 어떤 조직들에서는 미네랄로코르티코이드 수용체를 통해 작용하는데 이들은 모두 핵 전사 인자이다. 타겟 조직에서의 글루코코르티코이드의 작용은, 스테로이드의 순환 농도와 수용체의 세포성 발현 뿐만 아니라 글루코코르티코이드가 수용체에 능동적으로 접근하게 될 때까지를 암계적으로 결정하는 세포내 효소에 의존한다. 1-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제(11-beta-HSD)는 주요 활성형인 11-하이드록시-글루코코르티코이드(인간의 경우 코르티솔)와 이의 불활성형인 11-케토 대사산물(인간의 경우 코르티손) 간의 상호 변환 반응에 촉매로 작용한다.
1형 11-beta-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제(11-beta-HSD1) 효소는 불활성형 글루코코르티코이드를 활성형으로 다시 변환시켜, 세포 작용제 농도를 조절하는데 중요한 역할을 수행하며, 따라서 타겟 조직에서 코르티코스테로이드 수용체를 활성화하는데 주된 역할을 수행한다. 마우스 지방세포에서의 11-beta-HSD1의 과다 발현은 내장 비만을 유도하며, 대사성 증후군과 비슷한 표현형을 나타내는 것으로 알려져 있다. 총체적으로, 이들 데이타는 비만 유도에 있어서의 11-beta-HSD1의 주된 역할과 글루코스 항상성과 지질 파라미터 사이의 불균형을 유의하게 입증해준다. 따라서, 이러한 효소의 선택적인 저해는 2형 당뇨병 환자에서 혈당 수치를 감소시키고, 상승된 지질 파라미터를 정상화시키고, 및/또는 비만 개체의 체중을 낮출 수 있었다.
사람에서 11-beta-HSD1의 저해가 유익한 효과를 가질 수 있었던, 1차적인 약리학적 증거들은, 11-beta-HSD1 및 유사 11-beta-HSD2 효소 둘다를 저해하는 항-궤양제인 카베녹솔론을 이용함으로써 달성되었다. 카베녹솔론을 이용한 치료는 인슐린 민감성을 증가시키는데, 이는 11-beta-HSD1의 저해가 세포내 코르티솔의 수치를 낮출 수 있으며, 따라서 이의 위험 효과의 일부를 최소화할 수 있음을 의미한다.
비특이적인 카베녹솔론 저해제로 수행된 실험들은 11-beta-HSD1 특이적인 저해제를 개발하는 것이 중요함을 명확하게 보여준다. 11-beta-HSD2 효소의 저해는 허용성이 불량하며, 혈압을 높인다. 이와는 대조적으로, 11-beta-HSD1 낙아웃 마우스는 건강하고, 비만 또는 스트레스에 의해 유발되는 고지혈증에 걸리지 않기 때문에, 11-beta-HSD1의 저해는 잘 허용될 것이다(Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, vol. 94, pp. 14924-14929). 다른 연구들에서는, 11-beta-HSD1 저해제들이 또한 고혈압 감소(Masuzaki et al., J. Clin. Invest. 2003, vol. 112, pp. 83-90), 안내압 감소(Rauz et al., Q J Med 2003, vol. 96, pp. 481-490), 인지력 개선(Sandeep et al., Proc Natl Acad Sci. USA 2004, vol. 101, pp. 6734-6739) 또는 알츠하이머 질환과 관련된 결함 개선에 유익할 수 있다는 것을 보여준다. 전반적으로, 11-beta-HSD1의 저해는 녹내장, 당뇨병, 비만 및 그외 질환들의 증상 치료를 위한 안전하고 효과적인 전략이 될 수 있다.
글루코코르티코이드는 이의 외생적 투여(exogenous administration)시, 및 쿠싱 증후군과 같은 특정 증상들이 되가되는 경우, 안내압을 높여 녹내장 위험성을 증가시킨다. 코르티코스테로이드에 의해 유도되는 안내압 증가는 글루코코르티코이드에 의해 유발된 변화로 인한 수성 물질의 유출에 대한 저항성이 증가되어 발생되는 것이다.
11-beta-HSD1은 각막 상피 기저 세포와 무색의 상피 세포에서 발현된다. 글루코코르티코이드 수용체의 mRNA는 지주 세망(trabecular reticulum)에서 검출되지 않았지만, 글루코코르티코이드 수용체, 미네랄로코르티코이드 수용체 및 11-beta-HSD1의 mRNA는 무색의 상피 세포에 존재하였다. 환자에게 카베녹솔론의 투여는, 안내압을 상당히 감소시키는데(Rauz et al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2001, vol. 42, pp. 2037-2042), 이는 녹내장의 치료에 있어서의 HSD1 저해제의 역할을 시사한다.
사람과 설치류의 눈에서의 11-beta-HSD 이소엔자임의 발현, 특히 모양체 상피 세포에서의 11-beta-HSD1의 발현이 보고되었으며(Stokes et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000, vol. 41, pp. 1629-1638), 이는 수성 체액 생산과 안내압 조절에 있어서의 소정의 역할의 가능성을 시사해준다. 수성 체액내 코르티솔 농도는 코르티손의 농도의 약 14배 이상 높다. 이는 매우 우성적인 11-beta-리덕타제 HSD1 활성을 시사한다. 녹내장 환자를 이용한 이중 맹검 대조군 실험에서, 카베녹솔론을 이용한 치료가 안내압을 현저하게 낮추므로, 따라서 11-beta-HSD1 저해제가 녹내장 치료에 적합한 치료학적 전략이 될 수 있는 것으로 관찰되었다.
WO2007026920 문헌에서는 Rho 키나제(ROCK) 저해제로서 N-아릴아미드 화합물과 관련 화합물 뿐만 아니라 약학 조성물 및 ROCK 관련 질환 치료에 있어서의 이의 용도를 기술하고 있다.
Figure 112011103887698-pct00001
WO2006106423 문헌에서는 N-피리딜 헤테로사이클릴설폰아미드 화합물과 이의 11-beta-HSD1 모듈레이터로서의 용도를 기술하고 있다.
Figure 112011103887698-pct00002
WO2006048330 문헌에서는 11-beta-HSD1 저해제로서의 N-벤질설폰아미드 화합물과 관련 유도체, 약학 조성물 및 이의 치료법에서의 용도를 기술하고 있다.
Figure 112011103887698-pct00003
WO2003045367 문헌에서는 일부가 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하지만 용도는 상이한 피리딜알킬우레아 유래 화합물을 기술하고 있다.
Figure 112011103887698-pct00004
전술한 사항에도 불구하고, 새로운 11-beta-HSD1 저해제 화합물을 제공하는 것이 여전히 필요하다.
본 발명은 11-beta-HSD1 저해제로서 유효하며, 11-beta-HSD2 보다 11-beta-HSD1에 대해 선택성을 가지는, 퍼하이드로퀴놀린 및 퍼하이드로이소퀴놀린으로부터 유래된 식 (I)의 새로운 화합물을 제공한다.
즉, 본 발명의 일측면은 식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112011103887698-pct00005
상기 식 (I)에서,
s 및 p는, s가 1이면 p는 0이고(퍼하이드로퀴놀린 형성), s가 0이면 p가 1인(퍼하이드로이소퀴놀린 형성), 반대되는 방식으로 0-1에서 선택되는 정수이고,
Y는 CO, CS 및 SO2로부터 선택되는 바이라디칼이고,
W1 및 W2는 독립적으로 결합이거나, 또는 O, S 및 NR1으로부터 선택되는 바이라디칼이되, R1은 선택적으로 H, C1-4 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬일 수 있으며,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고,
V는 -CO-T, -CS-T 및 -SO2-T로부터 선택되는 라디칼이거나, 또는 하기로부터 선택되는 라디칼이고:
Figure 112011103887698-pct00006
T는 NR2R3, R2, OR2 및 SR2로부터 선택되는 기이거나; 또는 하기로부터 선택되는 기이되:
Figure 112011103887698-pct00007
R2 및 R3은 H, COR4, SO2R4, C1-4 알킬, 아릴, 벤질, 펜에틸, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고,
R2 또는 R3가 알킬 또는 알케닐이면, 이들은 F, OR4, NR4R5, COOR4, CONR4R5, C3-10 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2 또는 R3가 아릴, 벤질, 펜에틸, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이면, 이들은 NH2, F, Cl, CN, NO2, COOH, R4, COOR4, OR4, OCF3, SH, SR4, CONR4R5, SO2NR4R5, COR4, NR1COR4, OCOR4, SOR4, SO2R4 및 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2 또는 R3가 사이클로알킬이면, 이는 사이클로알킬과 융합된 하나 또는 수개의 벤젠 고리로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 벤젠은 알킬, 알콕사이드 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
R4 및 R5는 H, C1-4 알킬, 아릴, 벤질, 펜에틸, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로, R4 및 R5는 서로 결합하여, 3 - 8원의 사이클을 형성할 수 있고;
R6, R7, R8 및 R9은 H, OR4, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 독립적으로 H, OH, F, C1-4 알킬, COOR11, COR11, 페닐, 벤질, 벤즈하이드릴, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클 중에서 선택되되, 상기 알킬, 페닐, 벤질, 벤즈하이드릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 NH2, F, Cl, NO2, COOH, COOR4, OR4, CF3, SH, SR4, CONR4R5, SO2NR4R5, COR4, NR1COR4, OCOR4, SOR4, SO2R4 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R11은 H, C1-4 알킬, 아릴 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예에서, s는 0이고 p는 1이다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, s는 1이고, p는 0이다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, Y는 CO 및 SO2로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, W1 및 W2는 결합, S 및 NR1로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, R1은 H이다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, V는 -CO-T, -CS-T 및 -SO2-T로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, V는 하기로부터 선택된다:
Figure 112011103887698-pct00008
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R2 및 R3는 H, COR4, SO2R4, C1-4 알킬, 페닐, 나프틸, 벤질, 펜에틸, C2-4 알케닐, C3-10 사이클로알킬, 및 헤테로사이클, 구체적으로, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 2-(1-메틸인돌), 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2-벤조푸라닐로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R2 또는 R3가 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐이면, R2 또는 R3는 F, OR4, NR4R5, COOR4, CONR4R5, 페닐, C3-10 사이클로알킬, 헥세닐, 나프틸 및 헤테로사이클, 구체적으로, 피리딘, 3-(1-메틸인돌), 3-티오페닐 및 2-푸라닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R2 또는 R3가 독립적으로 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-10 사이클로알킬이면, R2 또는 R3는 F, Cl 및 OR4로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R2 또는 R3가 사이클로알킬이면, 이는 사이클로알킬과 융합된 하나 또는 수개의 벤젠 고리로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 벤젠은 알킬, 알콕사이드 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R4 및 R5는 C1-4 알킬, 벤질, 펜에틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R4 및 R5는 선택적으로 서로 결합하여 3 - 8원의 사이클을 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R6, R7, R8 및 R9은 H, OR4, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R10은 H, OH, F, C1-4 알킬, COOR11, COR11, 페닐, 벤질 및 벤즈하이드릴로부터 선택된다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R10은 페닐, 벤질 및 벤즈하이드릴로부터 선택되며, 이들 모두는 F, OR4, CF3, COR4 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R11은 H 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택된다.
다른 특정 구현예에서, T는 NR2R3, R2, OR2 및 SR2로부터 선택된다.
다른 특정 구현예에서, T는 하기로부터 선택된다:
Figure 112011103887698-pct00009
본 발명의 제2 측면은, 약제로서 사용하기 위한, 구체적으로 11-beta-HSD1-관련 장애, 구체적으로 녹내장, 안압 상승, 대사성 장애, 비만, 대사 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 당뇨병, 구체적으로 II형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 쿠싱 증후군, 건선, 류마티스 관절염, 인지 장애, 알츠하이머 질환 또는 신경변성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 바람직하게는 녹내장 또는 대사 증후군의 예방 또는 치료를 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 11-beta-HSD1-관련 장애, 구체적으로 전술한 장애들에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용으로 의도된 약제의 제조에 있어서의 식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 치료학적 유효량의 식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 11-beta-HSD1-관련 장애, 구체적으로 전술한 장애들 중 하나에 의해 야기되는 질환을 앓고 있거나, 그러한 질환에 걸리기 쉬운 개체의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 구체적으로 예로서 또는 중간체로서 언급된 식 (I)의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 단독으로, 또는 녹내장, 안압 상승, 대사성 장애, 예컨대 비만, 대사 증후군, 이상지혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 구체적으로 II형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 쿠싱 증후군, 건선, 류마티스 관절염, 인지 장애, 알츠하이머 질환 및/또는 신경변성과 같은 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용가능한 1종 이상의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
용어 "C1-4 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
용어 "C2-4 알케닐", 및 "C2-4 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여 탄소수 2-4를 가지며 하나 이상의 불포화된 결합을 가진, 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다.
용어 "C3-10 사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여 포화되거나 또는 부분 포화되며, 탄소와 수소 원자로만 구성된, 3-10원의 안정적인 단환식, 이환식 또는 삼환식 라디칼을 의미한다. C3-10 사이클로알킬의 예로는, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐, 2-트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐 및 2-바이사이클로[2.2.1]헵타닐이 있다. 명세서에서 다르게 명시되지 않은 한, 용어 "사이클로알킬"은 알킬, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 페닐 등과 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 분리된 및/또는 축합된 아릴기를 함유하는 복수의 고리로 구성된 라디칼 등의 단일 고리 및 복수의 고리의 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴기는 1-3개의 분리된 또는 축합된 고리, 6 내지 18개의 탄소 고리 원자, 예컨대 페닐 또는 나프틸 라디칼을 포함하며, 바람직하게는 하나 또는 수개, 바람직하게는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌디옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 하이드록시, 니트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가지고 있는 페닐기이다. 페닐 또는 나프틸이 바람직하며, 구체적으로, 알킬, 할로겐, 알콕시, 트리플루오로메톡시, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3번, 바람직하게는 1 또는 2번 선택적으로 치환된 페닐이다. 구체적으로 페닐이 바람직하다.
용어 "벤질" 및 "펜에틸"은, 선택적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌디옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 하이드록시, 니트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등으로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 하나 또는 수개의 이종원자를 포함하는, 포화된, 부분 불포화된 또는 방향족의 5 - 10원의 헤테로사이클을 의미한다. 본 발명에서, 헤테로사이클은 축합된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클은 예컨대 할로겐, 알킬, 페닐, 알콕시, 옥소 등에 의해 하나 또는 수개의 탄소 원자가 치환될 수 있거나, 및/또는 2차 질소 원자(즉, -NH-) 상에서 알킬, 사이클로알킬, 아랄콕시카르보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해, 또는 3차 질소 원자(즉, =N-) 상에서 옥사이드에 의해 치환될 수 있으며, 특히 바람직하게는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시로 치환될 수 있다. 헤테로사이클기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제핀, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸릴 (예, 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일), 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴 (예, 2-인돌릴), 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴 및 1-옥사이드-2-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예, 1-이소퀴놀릴 및 3-이소퀴놀릴), 테트라하이드로퀴놀릴 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소이소퀴놀릴) 벤즈이미다조일, 벤조티아조일 및 퀴녹살리닐이다. 바람직한 예는, 티오페닐, 퀴놀릴, 피페리딜, 모르폴릴, 티오모르폴릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유기 염기 또는 유리 산의 효능과 생물학적 특성을 보존하며 생물학적 의미나 임의의 다른 의미로 방해되지 않는 염을 의미한다.
본 발명에 있어서, 식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 11-beta-HSD1 효소-관련 장애에 의해 유발되는 예방 또는 치료에 유용하다.
다르게 언급되지 않은 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 용어와 과학적 용어들은 본 발명의 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 발명을 실시하는데 본원에 기술된 바와 비슷하거나 동등한 방법 및 재료들을 사용할 수 있다. 명세서 전체와 청구항에서, 용어 "포함한다"와 이의 변형어는 다른 기술적 특징, 첨가제, 구성 요소들, 단계 및 관련 화합물의 입체이성체를 배제하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명의 다른 목적, 효과 및 특징들을 명세서로부터 부분적으로 추론할 것이며 본 발명의 실시로부터 부분적으로 추론할 것이다.
식 (I)의 화합물은 유기 합성 분야의 임의의 당업자에게 공지된 아래의 여러가지 방법들, 구체적으로 아래 반응식들에 나타낸 일반적인 공정들을 통해 제조할 수 있다. 제조 방법에서 출발 재료는 상업적으로 구입가능하거나 문헌의 방법들에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법들은 퍼하이드로퀴놀린으로 시작할 수 있지만, 퍼하이드로이소퀴놀린의 경우와 유사하다.
반응식 1
Figure 112011103887698-pct00010
이러한 방법에 있어서, 산-에스테르(IIa)를 적합한 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)의 조합의 존재 하에 데카하이드로퀴놀린으로 처리하거나, 또는 키오닐 클로라이드, 설푸릴 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등의 매우 다양한 반응시약을 이용하여 산을 아실 할라이드로 변환시킨다. 아미드-에스테르 중간체 (IIIa)를 수득하기 위한, Et3N (Elmore, 아미노 Acids Pep. Proteins 2001, vol. 32, pp. 107-162)와 같은 3차 염기의 존재 하에 실시한다. LiOH 타입, NaOH 타입 등의 염기를 이용하여 수성 매질 중에서 화합물 (IIIa)을 미리 비누화하고, 중간체 (IIIa)에 대해 기존에 언급된 임의의 방법으로 디아미드를 형성시켜, 디아미드 (Ia)를 수득한다.
반응식 2
Figure 112011103887698-pct00011
반응식 2는 데카하이드로퀴놀린과 디포스젠 또는 트리포스젠을 반응시킨 후, 아미노-에스테르, 하이드록시-에스테르 또는 머캅토-에스테르 타입의 유도체를 각각 첨가하여, 유레아-에스테르, 카바메이트-에스테르 또는 티오카바메이트-에스테르 타입의 중간체를 수득하는 반응이다. 이후, 아미드 유도체를 수득하기 위한 반응식 1에 기술된 방법과 비슷한 탈보호 및 커플링 처리를 실시한다.
반응식 3:
Figure 112011103887698-pct00012
반응식 3는 본 발명의 아미도-숙신이미드(Ic 및 1k), 아미도-아미드 (Id), 아미도-설폰아미드 (It) 및 아미도-유레아 또는 아미도-티오유레아 (Ie) 화합물들의 제조 방법을 보여준다. 중간체 아민 (Vc)은 2가지 다른 방법으로 제조할 수 있다: 한편으로, 중간체 (IIIc)로부터 포타슘 프탈이미드와의 가브리엘 합성으로 화합물 (Ic)를 수득하고, 이 화합물에 하이드라진을 EtOH 환류 하에 처리하여, 언급한 아민(Vc)을 수득하며, 선택적으로 중간체 (IIIc)를 소듐 아지드와 반응시켜 알킬 아지드 (IVc)를 제조하고, 환원에 의해 아민 (Vc)을 제조한다.
중간체 아민 (Vc)을 기존에 언급된 임의의 방법으로 아미드 (Id) 및 설파미드 (It)로 변환시키거나, 또는 각각 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와의 반응에 의해 유레아 또는 티오유레아 (Ie)로 변환할 수 있다. 일반식 (IIc)의 1,2-디카르복시산의 안하이드라이드와 상기 중간체 아민 (Vc)을 축합하여, 쉽게 식 (Ik)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure 112011103887698-pct00013
반응식 4는, 반응식 3에 언급된 여러가지 말단 기능기를 이용하여 데카하이드로퀴놀린으로부터 유레아 또는 티오유레아를 제조하는, 상기 반응식에서 언급된 방법들을 조합 적용하여 본 발명의 화합물의 제조 방법을 보여준다.
반응식 5
Figure 112011103887698-pct00014
반응식 5는 아미드-카바메이트 및 아미도-O-티오카바메이트 타입의 본 발명의 화합물의 제조 방법을 보여준다. 중간체 에스테르 (IIIa)를 에스테르의 비누화에 의해 알코올 (IVj)로 환원시키고, 혼성 안하이드라이드를 제조한 다음, 소듐 보로하이드라이드를 이용하여 이후 추가적인 환원 반응을 수행한다. 알코올 (IVj)을 이소시아네이트, 티오시아네이트, 카바모일 클로라이드 또는 티오카바모일 클로라이드와 반응시켜 카바메이트 또는 O-티오카바메이트 (Ij)를 제조한다.
반응식 6
Figure 112011103887698-pct00015
반응식 6는 아미도-S-티오카바메이트 및 아미도-디티오카바메이트 타입의 본 발명의 화합물의 제조 방법을 보여준다. 기존 방법들에 의해 중간체 아미드 (IVp)를 제조한 다음, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 카바모일 클로라이드 또는 티오카바모일 클로라이드와 반응시켜 S-티오카바메이트 또는 디티오카바메이트 (Ip)를 제조한다.
반응식 7
Figure 112011103887698-pct00016
반응식 7은 데카하이드로퀴놀린을 설포닐 에스테르 클로라이드 (IIm)와 반응시켜 설폰아미드 (Im)를 제조하는 방법을 보여준다. 반응식 1에서 언급된 탈보호 및 커플링 처리로 설폰아미드 (Im)를 제조한다.
실시예
아래 실시예들은 본 발명에 대한 보다 나은 설명을 제공하지만, 본 발명이 이와 동일하게 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에서 사용되는 명명법은 IUPAC의 체계적 명명법을 사용하는 AUTONOM (Automatic Nomenclature)라고 하는 Beilstein-Institut 컴퓨터 프로그램을 토대로 한다.
약어들:
AcOEt 에틸 아세테이트
브린 NaCl 포화 용액
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정
m/z 질량/하전 비율
rt 실온
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tr 체류 시간
UV 자외선
일반 데이타:
산물은 변동 파장의 UV 검출기와 질량 분광측정기 모델 1100 VL이 장착된 Agilent HPLC-UV-MS 장치를 이용하여 분석하였다. UV 검출에 사용되는 파장은 210 nm이며, MS 검출기는 파지티브 전기분무 이온화 모드로 작동시키고, 100 - 700 m/z 스캔을 수행하였다. 크로마토그래피 분석과 관련하여, 컬럼으로 Kromasil 100 C18, 40 x 4.0 mm, 3.5 ㎛를 사용하고, 2-5 ㎕를 주입하였다. 용출을 위해 하기 2가지 용매 농도 구배 중 한가지를 사용하였다:
방법 A: 5-90% B, 0-8분; 90% B, 8 -11분; 5% B, 9-11분. 이동상의 유속은 0.7 ml/분임.
방법 B: 5-90% B, 0-4.5분; 90% B, 4.5-6분; 5% B, 6-7분. 이동상의 유속은 1.4 ml/분임.
2가지 경우들에서, 용매 A는 0.2% 포름산 수용액이고, B는 아세토니트릴 중의 0.2% 포름산이다.
다른 예로, 다이오드가 직렬로 있는 검출기와 질량 분광측정기 모델 EMD1000이 장착된 워터스 HPLC-UV-MS 장비를 이용하여 분석을 수행하였다. UV 검출에 사용한 전파는 210 nm이며, MS 검출기는 파지티브 전기분무 이온화 모드로 작동시키고, 100 - 700 m/z 스캔을 수행하였다. 크로마토그래피 분석과 관련하여, 컬럼으로 Kromasil C18 2.1x50 mm, 3.5 ㎛를 사용하고, 2 ㎕를 주입하였다. 용출을 위해 하기 농도 구배를 사용하였다:
분. 이동상의 유속은 0.5 ml/min임.
중간체 IIIa.1: 에틸 3-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)-3-옥소프로피오네이트.
Figure 112011103887698-pct00017
3.38 mL의 Et3N 및 1.44 mL (11 mmol)의 에틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트를 100 mL의 AcOEt 중의 1.5 mL (10 mmol)의 데카하이드로퀴놀린 용액에 첨가한다. 제조한 용액을 교반하면서 10시간 환류한다. 물을 첨가하고, 유기상을 분리한 다음, 수상을 AcOEt로 다시 추출한다. 유기상을 모아, 먼저 5% NaHCO3 용액으로 헹군 다음 브린으로 헹구고, 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고, 용매를 감압하 증발시킨다. 노란색 오일 2.0 g을 수득한다. 이는 중간체 IIIa.1로 동정된다. 방법 A: tr: 6.76분; m/z: 268.
중간체 IIIa.2: 6-(옥타하이드로이소퀴놀린-2-일)-6-옥소헥사논산 메틸 에스테르
Figure 112011103887698-pct00018
1.1 mL (8.32 mmol)의 데카하이드로이소퀴놀린, 1.5 mL (10 mmol)의 모노메틸 아디페이트, 2 g (15 mmol)의 HOBT 및 2.9 g (15 mmol)의 EDC로 구성된 혼합물에, 80 mL의 AcOEt를 첨가한 다음 3 mL (22 mmol)의 Et3N을 첨가한다. 제조된 용액은 18시간 동안 교반한다. 그 후, 여기에 물과 AcOEt를 처리하고, 유기상을 분리한 다음, 수상을 AcoEt로 1회 이상 추출한다. 유기상을 모아 NaHCO3 포화 용액, 1N HCl 및 브린으로 연속적으로 헹군다. 그런 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하 용매를 증발시킨다. 중간체 IIIa.2로 동정된 오일 1.5 g을 수득한다.
방법 B: tr: 3.66분/ 3.78분; m/z: 282/282
하기 중간체들은 중간체 IIIa.1 또는 IIIa.2와 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00019
중간체 IIIb.1: 3-[(옥타하이드로퀴놀린-1-카르보닐)아미노]프로피온산 메틸 에스테르.
Figure 112011103887698-pct00020
단계 1:
Figure 112011103887698-pct00021
2.5 g (18 mmol)의 데카하이드로퀴놀린을 150 mL의 DCM에 용해하고, 제조된 용액에 2.7 g (9 mmol)의 트리포스젠을 서서히 첨가하고 이때 온도는 25℃를 넘기 않게 한다. 제조된 혼합물을 18시간 동안 환류한다. 그런 후, 증발시켜 건조하고, 수득되는 잔사를 실리카겔 여과에서 용리제로서 ACoEt를 사용하여 정제하여, 1-클로로카르보닐옥타하이드로퀴놀린으로서 동정된 노란색을 띄는 오일 2 g을 수득한다.
IR: 1729.
단계 2:
0.5 g (3.5 mmol)의 3-아미노프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 5 mL의 무수 THF 및 0.9 mL의 Et3N에 용해한다. 용해 후, 650 mg의 1-클로로카르보닐옥타하이드로퀴놀린을 서서히 첨가하고, 18시간 동안 환류한다. 그 후, AcOEt를 첨가하고, 제조되는 용액을 물,1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후 감압 하 증류하여, 중간체 IIIb.1 580 mg을 수득한다.
방법 B: tr: 3.17분; m/z: 269.
하기 중간체들은 중간체 IIIb.1과 비슷한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011103887698-pct00022
중간체 IIIb.5: 3-(옥타하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐설페닐)프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011103887698-pct00023
단계 1:
Figure 112011103887698-pct00024
2-클로로카르보닐옥타하이드로이소퀴놀린: 중간체 IIIb.1의 단계 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. IR: 1737.
단계 2:
1 g (5 mmol)의 2-클로로카르보닐옥타하이드로이소퀴놀린을 10 mL의 피리딘 중의 0.55 mL (5 mmol)의 3-머캅토프로피온산 메틸 에스테르 0℃ 용액에 첨가한다. 첨가 후, 이를 18시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, AcOEt를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 a 5% NaHCO3 용액, 1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압하 용매 증발하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (1:1) 헥산:AcOEt 혼합물을 용리제로서 사용하여 정제하여, 중간체 IIIb.5로서 동정된 잔기 1.17 g과 비스-(옥타하이드로이소퀴놀린-2-일)메타논 (Vb.1)으로 동정된 고형물 210 mg을 수득한다.
Figure 112011103887698-pct00025
방법 B: IIIb.5 tr: 4.35분; m/z:286.
Vb.1: tr: 5.34분; m/z:305.
하기 중간체들은 중간체 IIIb.5와 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00026
중간체 IIIm.1: 3-(옥타하이드로퀴놀린-1-설포닐)프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011103887698-pct00027
- 단계 1
4.48 mL (55.9 mmol)의 설푸릴 클로라이드를, 2.47 mL (22.4 mmol)의 메틸 3-머캅토프로피오네이트와 5.64 g (55.9 mmol)의 포타슘 나이트레이트로 구성된 0℃로 냉각시킨 혼합물에 점적 첨가한다. 첨가 후, 10시간 동안 교반을 유지하면서 실온이 되게 둔다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 유기상을 분리한 다음, 이를 다시 NaHCO3와 브린으로 헹군다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압하 용매 증발하여, 3-클로로설포닐프로피온산 메틸 에스테르로 동정된 오일 2.6 g을 수득한다.
방법 B: tr: 2.05분; m/z: 비-이온화성.
- 단계 2
70 mL의 AcOEt 중의 1.1 mL (7.6 mmol)의 데카하이드로퀴놀린으로 구성된 용액에, 2.1 mL의 Et3N (15.3 mmol)와 이후 점적으로 1.3 g (7 mmol)의 3-클로로설포닐프로피온산 메틸 에스테르를 첨가한다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 온도에서 12시간 유지시킨다. 그런 후, 냉각시키고, 물을 첨가한 다음, 유기상을 분리한 다음 5% 소듐 바이카보네이트 용액, 2N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압하 용매 증발하여, 중간체 IIIm.1로 동정된 붉은 색을 띄는 오일 1.32 g을 수득한다.
방법 B: tr: 3.36분; m/z: 290
하기 중간체들은 중간체 IIIm.1과 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00028
중간체 IVb.1: 4-[(옥타하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐)아미노]부티르산
Figure 112011103887698-pct00029
1.2 g (4.21 mmol)의 중간체 IIIb.4를 37.5 mL의 THF 및 12.5 mL의 MeOH 혼합물에 첨가하고, 이 용액에 5.1 mL의 1M LiOH 수용액을 첨가한다. 제조된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 그런 후, 이를 AcOEt로 희석하고, 물로 헹군 다음, 수상을 1N HCl로 pH=3으로 산성화하고, AcOEt로 추출한다. 마지막으로, 유기상을 모우고, 이를 무수 Na2SO4 상에 건조하고, 이를 여과하고, 용매를 감압하 증발시킨다. 570 mg의 백색 고형물을 수득한다.
방법 B: tr: 2.85분/2.96분; m/z: 269/269
하기 중간체들은 중간체 IVb.1과 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00030
Figure 112011103887698-pct00031
중간체 IIIc.1: 4-브로모-1-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)부탄-1-온
Figure 112011103887698-pct00032
1.37 mL (9.9 mmol)의 Et3N과 0.5 mL (4.5 mmol)의 5-브로모발레르산 클로라이드를, AcOEt 중의 1 mL (4.0 mmol)의 데카하이드로퀴놀린 용액에 첨가한다. 제조된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하면서 유지시킨다. 이후, 용액을 물로 헹구고, AcOEt로 2번 재추출한다. 모은 유기상을 5% NaHCO3 용액, 1N HCl 및 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 순차적으로 헹군다. 마지막으로, 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 추가적인 정제없이 사용되는 1.2 g의 노란색 오일을 수득한다.
하기 중간체들은 중간체 IIIc.1과 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00033
중간체 IIIf.1: 옥타하이드로퀴놀린-1-카르복시산 3-클로로프로필아미드
Figure 112011103887698-pct00034
2.5 g (21 mmol)의 3-클로로프로필이소시아네이트를 150 mL의 무수 THF와 6.4 mL (46 mmol)의 Et3N에 용해한다. 용해 후, 3.4 mL (23 mmol)의 데카하이드로퀴놀린을 서서히 첨가하고, 이를 18시간 환류한다. AcOEt를 첨가한 후, 제조된 용액을 물, 1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압하 용매 증발하여, 4.6 g의 중간체 IIIf.1을 수득한다.
방법 B: tr: 3.58분; m/z: 259
중간체 IIIf.2: 옥타하이드로이소퀴놀린-2-카르복시산 3-(클로로프로필)아미드
Figure 112011103887698-pct00035
중간체 IIIf.1에 대해 기술된 방법과 비슷한 방법으로 제조하였다.
방법 B: tr: 3.57분/3.68분; m/z: 259, 259
중간체 IVc.1: 4-아지도-1-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)부탄-1-온
Figure 112011103887698-pct00036
710 mg (10,8 mmol)의 소듐 아지드를 35 mL의 무수 DMF 중의 1.1 g (3.6 mmol)의 중간체 IIIc.1 용액에 첨가한다. 제조된 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 이 용액을 냉각시키고, 물을 첨가한 다음 AcOEt로 3번 추출한다. 모은 유기상을 브린으로 헹군다. 마지막으로, 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 추가적인 정제없이 사용되는 830 mg의 노란색 오일을 수득한다. 방법 A: tr: 7.07분; m/z:251.
하기 중간체들은 중간체 IVc.1과 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00037
중간체 Ic.1: 2-[4-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)-4-옥소부틸]이소인돌-1,3-디온
Figure 112011103887698-pct00038
200 mg (1.1 mmol)의 포타슘 프탈리미드를 10 mL의 무수 DMF 중의 307 mg (1.1 mmol)의 중간체 IIIc.1 용액에 첨가한다. 제조된 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반을 유지한다. 그런 후, 용액을 냉각시키고, 물을 첨가한 다음, AcOEt로 추출한다. 모든 유기상을 브린으로 헹군다. 마지막으로, 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 360 mg의 페이스트를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (1:1) 헥산:AcOEt 혼합물을 용리제로 사용하여 정제함으로써, 중간체 Ic.1으로 동정되는 180 mg의 오일을 수득한다. 방법 A: tr: 7.17분; m/z: 355.
하기 중간체들은 중간체 Ic.1과 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00039
중간체 Vc.1: 4-아미노-1-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)부탄-1-온
Figure 112011103887698-pct00040
- 옵션 A: 0.1 mL의 하이드라진 (2.5 mmol)을 5 mL의 EtOH 중의 172 mg (0.48 mmol)의 중간체 Ic.1 용액에 첨가하고, 이를 2시간 환류 온도로 가열한다. 그 후, 용액을 냉각시키고, 진한 HCl을 산성 pH가 될 때까지 첨가하고, 2시간 더 교반한다. 수득되는 현탁물을 여과하고, 물을 1N NaOH로 염기성화하고, DCM으로 추출한다. 모은 유기상을 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 제조된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (10:1) DCM:MeOH 혼합물을 용리제로 이용하여 정제하여, 중간체 Vc.1로 동정되는 90 mg의 오일을 수득한다.
- 옵션 B: 830 mg (3.32 mmol)의 중간체 IVc.1과 35 mL의 MeOH 중의 83 mg의 5% Pd/C로 제조한 현탁물을, TLC로 모니터링하여 출발 재료가 없어질 때까지 수소 분위기하에서 교반한다. 이를 셀라이트로 여과하고, 증발시켜 건조하여, 중간체 Vc.1로 동정되는 700 mg의 오일을 수득한다.
방법 A: tr: 3.94분; m/z:225
하기 중간체들은 중간체 Vc.1과 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00041
중간체 IVj.1: 5-하이드록실-1-(옥타하이드로이소퀴놀린-2-일)펜탄-1-온
Figure 112011103887698-pct00042
0.63 mL (4.93 mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 50 mL의 무수 THF 중의 1.25 g (4.93 mmol)의 중간체 IVa.8 및 0.6 mL의 N-메틸모르폴린 (5.4 mmol) 용액에 점적 첨가하고, 0℃로 냉각한다. 제조되는 용액을 그 온도에서 30분간 교반하고, 370 mg (9.86 mmol)의 소듐 보로하이드라이드를 첨가한다. 첨가 후, 실온이 될 때까지 두고, 2시간 교반한다. 그런 후, AcOEt와 물로 분별한다. 수상을 AcOEt로 2번 추출하고, 유기상을 모아 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 건조물로 증발시켜, 추가적인 정제없이 사용하는 노란색 오일 1 g을 수득한다.
방법 B: tr: 2.94분/3.06분; m/z: 240/240.
중간체 IVj.2: 5-하이드록실-1-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)펜탄-1-온
Figure 112011103887698-pct00043
중간체 IVj.1에 대한 방법과 비슷한 방법으로 제조한다. 방법 B: tr: 2.94분; m/z: 240
중간체 IVp.1: 3-머캅토-1-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)프로판-1-온
Figure 112011103887698-pct00044
8.5 mL의 Et3N, 6.5 g of EDC (mmol) 및 5.7 g of HOBT (mmol)를, 45 mL의 DMF 중의 3 g (28.2 mmol)의 3-머캅토프로피온산 용액에 첨가하고, 이를 0℃로 냉각시킨 다음, 15분간 그 온도에서 교반하에 두었다. 여기에 4.2 g (28.3 mmol)의 데카하이드로퀴놀린을 첨가하여 18시간 실온에서 교반하였다. 그런 후, 여기에 물과 AcOEt를 처리하고, 유기상을 분리한 다음, 수상을 AcOEt로 1회 이상 추출하였다. 유기상을 모아 NaHCO3 포화 수용액, 1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 그런 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 제조되는 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (50:1)의 DCM:MeOH 혼합물을 용리제로 사용하여 정제함으로써, 600 mg의 티올 중간체 IVp.1을 수득한다.
중간체 IVp.2: 3-머캅토-1-(옥타하이드로이소퀴놀린-2-일)프로판-1-온
Figure 112011103887698-pct00045
중간체 IVp.1에 대한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 방법 B: tr: 3.59분/3.72분; m/z:228/228
중간체 IVp.3: 4-머캅토-1-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)부탄-1-온
Figure 112011103887698-pct00046
1.5 mL의 데카하이드로퀴놀린 (10 mmol) 및 10 mg의 캄포설폰산을, 80 mL의 톨루엔 중의 0.9 mL (10 mmol)의 감마-티오락톤 용액에 첨가한다. 제조되는 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 제조되는 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (50:1)의 DCM:MeOH 혼합물을 용리제로서 사용하여 정제함으로써, 1.5 g의 티올 중간체 IVp.3를 수득하였다. 방법 B: tr: 3.75분; m/z:242
중간체 IVp.4: 4-머캅토-1-(옥타하이드로이소퀴놀린-2-일)부탄-1-온
Figure 112011103887698-pct00047
중간체 IVp.3에 대한 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 방법 B: tr: 3.75분/3.87분; m/z: 242/242
실시예 Ia.1: N -바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-3-(옥타하이드로이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로피온아미드
Figure 112011103887698-pct00048
43 ㎕ (0.31 mmol)의 Et3N, 29 mg (0.21 mmol)의 HOBT, 41 mg (0.21 mmol)의 EDC 및 18.6 ㎕ (0.16 mmol)의 2-아미노노르보르난을, 2 mL의 AcOEt 중의 32 mg (0.14 mmol)의 산 중간체 IVa.6 용액에 첨가한다. 이 용액을 18시간 동안 교반한다. 여기에 물을 처리하고, AcOEt를 더 첨가한 다음, 유기상을 분리하고, 수상을 AcOEt로 1회 이상 추출한다. 유기상을 모아 NaHCO3 포화 용액, 1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 그런 후, 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 실시예 Ia.1로 동정되는 화합물 27 mg을 수득한다. 방법 A: tr: 6.76분/6.84분; m/z: 319/319
하기 실시예들은 실시예 Ia.1과 비슷한 방식으로 제조한다:
Figure 112011103887698-pct00049
Figure 112011103887698-pct00050
Figure 112011103887698-pct00051
Figure 112011103887698-pct00052
Figure 112011103887698-pct00053
Figure 112011103887698-pct00054
Figure 112011103887698-pct00055
Figure 112011103887698-pct00056
Figure 112011103887698-pct00057
Figure 112011103887698-pct00058
Figure 112011103887698-pct00059
Figure 112011103887698-pct00060
Figure 112011103887698-pct00061
Figure 112011103887698-pct00062
Figure 112011103887698-pct00063
Figure 112011103887698-pct00064
Figure 112011103887698-pct00065
Figure 112011103887698-pct00066
Figure 112011103887698-pct00067
Figure 112011103887698-pct00068
Figure 112011103887698-pct00069
Figure 112011103887698-pct00070
Figure 112011103887698-pct00071
Figure 112011103887698-pct00072
Figure 112011103887698-pct00073
Figure 112011103887698-pct00074
Figure 112011103887698-pct00075
Figure 112011103887698-pct00076
Figure 112011103887698-pct00077
Figure 112011103887698-pct00078
Figure 112011103887698-pct00079
Figure 112011103887698-pct00080
Figure 112011103887698-pct00081
Figure 112011103887698-pct00082
Figure 112011103887698-pct00083
Figure 112011103887698-pct00084
실시예 Ie.1: 1-[5-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)-5-옥소펜틸]-3-트리사이클로[3.3.1.1 3,7 ]데칸-1-일유레아
Figure 112011103887698-pct00085
35 mg (0.15 mmol)의 중간체 Vc.4를 2 mL의 무수 THF 및 23 ㎕ (0.25 mmol)의 Et3N에 용해시킨다. 용해되면, 17.3 mg (0.1 mmol)의 1-아다만틸 이소시아네이트를 서서히 첨가하고, 2일간 환류한다. 여기에 AcOEt를 첨가하고, 제조되는 용액을 물, 1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압하 용매 증발하여, 실시예 Ie.1로 동정되는 노란색 오일 47.5 mg을 수득한다. 방법 B: tr: 4.27분; m/z: 416.
하기 실시예들은 실시예 Ie.1과 비슷한 방식으로 제조한다.
Figure 112011103887698-pct00086
Figure 112011103887698-pct00087
Figure 112011103887698-pct00088
Figure 112011103887698-pct00089
Figure 112011103887698-pct00090
Figure 112011103887698-pct00091
Figure 112011103887698-pct00092
Figure 112011103887698-pct00093
Figure 112011103887698-pct00094
Figure 112011103887698-pct00095
Figure 112011103887698-pct00096
Figure 112011103887698-pct00097
실시예 Id.1: N -[3-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)-3-옥소프로필]-2-티오펜-2-일아세트아미드
Figure 112011103887698-pct00098
46 ㎕의 Et3N, 30.4 mg (0.22 mmol)의 HOBT 및 43.1 mg (0.22 mmol)의 EDC를, 2 mL의 AcOEt 중의 21.3 mg (0.15 mmol)의 2-티에닐아세트산 용액에 첨가하고, 35 mg (0.17 mmol)의 중간체 아민 Vc.3를 여기에 첨가한다. 이 현탁액을 18시간 동안 교반시킨다. 그 후, 여기에 물을 처리하고, AcOEt를 더 첨가한 다음, 유기상을 분리하고, 수상을 AcOEt로 1회 이상 추출한다. 유기상을 모아, NaHCO3 포화 용액, 1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 그런 후, 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (30:1)의 DCM-MeOH 혼합물을 용리제로서 사용하여 정제함으로써, 실시예 Id.1로 동정되는 5 mg의 오일을 수득한다. 방법 A: tr: 6.30분; m/z: 335.
실시예 Id.2: N -[3-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)-3-옥소프로필]프로피온아미드
Figure 112011103887698-pct00099
35 mg (0,17 mmol)의 중간체 아민 Vc.3 및 46 ㎕의 Et3N을 2 mL의 AcOEt 중의 13 ㎕ (0.15 mmol)의 프로피오닐 클로라이드 용액에 첨가한다. 제조된 용액을 18시간 동안 교반한다. 여기에 물을 처리하고, AcOEt를 더 첨가한 다음, 유기상을 분리하고, 수상을 AcOEt로 1회 이상 추출한다. 유기상을 모아, NaHCO3 포화 용액, 1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 그런 후, 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다, 11 mg의 실시예 Id.2를 수득한다. 방법 A: tr: 5.35분; m/z: 267.
하기 실시예들은 실시예 Id.1 또는 Id.2와 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00100
Figure 112011103887698-pct00101
Figure 112011103887698-pct00102
Figure 112011103887698-pct00103
Figure 112011103887698-pct00104
Figure 112011103887698-pct00105
실시예 It.1: N -[3-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)-3-옥소프로필]프로피온아미드
Figure 112011103887698-pct00106
23.4 mg (0.11 mmol)의 중간체 아민 Vc.6 및 29 ㎕의 Et3N을, 2 mL의 AcOEt 중의 18.1 mg (0.10 mmol)의 벤젠설포닐 클로라이드 용액에 첨가한다. 제조된 용액은 18시간 동안 실온에서 교반한다. 그런 후, 물을 처리하고 AcOEt를 더 첨가한 다음, 유기상을 분리하고, 수상을 AcOEt로 1회 이상 추출한다. 유기상을 모아, NaHCO3 포화 용액, 1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 그런 후, 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (1:1)의 헥산-AcOEt 혼합물을 용리제로 사용하여 정제함으로써, 실시예 It.1로 동정되는 23 mg의 노란색이 도는 페이스트를 수득하였다. 방법 A: tr: 6.76분/6.97분; m/z: 351/351.
하기 실시예들은 실시예 It.1과 비슷한 방식으로 제조하였다:
Figure 112011103887698-pct00107
실시예 Ip.1: 사이클로헵틸티오카르밤산 S -[4-(옥타하이드로이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부틸] 에스테르
Figure 112011103887698-pct00108
12.8 ㎕의 사이클로헵틸이소시아네이트 (0.1 mmol)를, 2 mL의 THF 중의 35 mg (0.15 mmol)의 중간체 IVp.4 및 23 ㎕의 Et3N의 용액에, 0℃에서 첨가한다. 첨가 후, 이를 24시간 동안 환류로 교반한다. 그런 후, AcOEt를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 물과 브린으로 순차적으로 헹군다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (200:3)의 DCM-MeOH 혼합물을 용리제로 사용하여 정제함으로써, 실시예 Ip.1로 동정되는 23 mg의 무색 페이스트를 수득한다. 방법 B: tr: 4.63분; m/z: 381. 하기 화합물들을 실시예 Ip.1과 유사한 방식으로 제조한다:
Figure 112011103887698-pct00109
Figure 112011103887698-pct00110
실시예 Ik.1: 1-[2-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)-2-옥소에틸]-3,4-디페닐피롤-2,5-디온
Figure 112011103887698-pct00111
22 mg의 중간체 아민 Vc.2 (0.11 mmol)를 2 mL의 DMF 중의 34 mg (0.13 mmol)의 3,4-디페닐푸란-2,5-디온 용액에 첨가한다. 첨가 후, 이를 100℃에서 48시간 동안 교반한다. 그런 후, AcOEt를 반응 혼합물에 첨가하고, 물, 5% NaHCO3 용액 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (3:2)의 헥산-AcOEt 혼합물을 용리제로 사용하여 정제함으로써, 실시예 Ik.1로 동정되는 7.5 mg의 페이스트를 수득한다. 방법 A: tr: 8.55분; m/z: 429.
하기 화합물들은 실시예 Ik.1과 비슷한 방법으로 제조한다:
Figure 112011103887698-pct00112
Figure 112011103887698-pct00113
Figure 112011103887698-pct00114
Figure 112011103887698-pct00115
Figure 112011103887698-pct00116
실시예 Ij.1: [3-(옥타하이드로퀴놀린-1-일)-3-옥소프로필]카르밤산 t -부틸에스테르
Figure 112011103887698-pct00117
0.12 mg (1 ㎛ol)의 4-디메틸아미노피리딘과 43 mg (0.2 mmol)의 디-tert부틸 디카보네이트를, 2 mL의 DCM 중의 21 mg (0.1 mmol)의 중간체 Vc.3 용액에 첨가한다. 용매를 증발시키고, 물과 AcOEt를 첨가한 다음, 수상을 분리하고, AcOEt로 다시 추출한 다음, 모은 유기상을 1N HCl 및 브린으로 순차적으로 헹군다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 (20:1)의 DCM-MeOH 혼합물을 용리제로 사용하여 정제함으로써, 실시예 Ij.1로 동정되는 6.5 mg의 무색 페이스트를 수득한다. 방법 A: tr: 7.15분; m/z: 311.
약학적 실시예들
형질전환된 HEK293 세포의 마이크로솜 분획에서의 11-beta-HSD1의 저해 활성 측정
분석 완충액(50 mM HEPES, 100 mM KCl, 5 mM NaCl, 2 mM MgCl2/100 mL H2O)에 용해시킨, 80 nM [3H]-코르티손, 1 mM NADPH 및 11-beta-HSD1 클론으로 안정적으로 형질전환된 HEK-293 세포의 마이크로솜 조제물 40 ㎍/mL이 함유된 반응 혼합물 99 ㎕를, 96웰 플레이트에 넣는다. 분석할 저해제를 100% DMSO로 용해시키고, 반응에서 최종 농도를 1%로 하였다.
반응 혼합물을 교반하면서 37℃에서 2시간 인큐베이션하였다. 웰 당 총 반응 부피는 100 ㎕이었다. 정지 용액(5 mg/mL ProteinA Spa bead, Superblock Blocking Buffer, 30 μM 글리시르헤틴산, 1 ㎍/mL 안티코르티솔 단일클론 항체)를 동시에 제조하고, 실온에서 2시간 동안 교반하에 광 차폐하면서 인큐베이션하하였다. 2시간 경과 후, 정지 용액 50 ㎕를 반응 플레이트의 각 웰에 넣고, 교반하고 광 차폐하면서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 2차 인큐베이션이 끝나면, 플레이트를 1450 Microbeta Tritalux (Wallac®) 신틸레이션 카운터에서 웰당 30초씩 판독하였다.
형질전환된 HEK293 세포의 마이크로솜 분획에서의 11-beta-HSD2의 저해 활성 측정
59 ㎕의 반응 혼합물을 96웰 플레이트에 넣었다. 여기에는, 분석 완충액 (50 mM HEPES, 100 mM KCl, 5mM NaCl, 2mM MgCl2/ 100 mL H2O)에 용해시킨, 1 mM NAD+와 11-beta-HSD2 클론이 안정적으로 형질전환된 HEK-293 세포의 마이크로솜 조제물 80 ㎍/mL이 포함되어 있다. 분석할 저해제를 100% DMSO에 용해시키고, 반응에서의 최종 농도는 1%이었다. 반응 혼합물을 교반하면서 37℃에서 30분간 예비-인큐베이션하였다. 반응 기질 40 ㎕, 분석 완충액에 용해시킨 3.2 nM [3H]-코르티솔을 첨가하였다. 이를 교반하면서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 정지 용액도 동시에 준비하였고, 이를 광 차폐하면서 실온에서 2시간 인큐베이션하였다. 그 후, 정지 용액 50 ㎕를 첨가하여, 반응을 종결시키고, 이를 광 차폐하면서 교반하에 실온에서 2시간 인큐베이션하였다. SPA 비드-코르티솔 복합체에 의해 방사되는 신호를 1450 Microbeta Tritalux (Wallac®) 신틸레이션 카운터에서 웰 당 30초간 측정하였다. 이 경우는 기질에 대한 결합성을 측정하며, 1형 이소효소에 대한 분석에서의 산물은 아니다.
하기 표는, 10 μM 농도에서의 저해율로서 표시되는, 실시예들에 언급된 일부 화합물들의 활성 값을 보여준다.
Figure 112011103887698-pct00118

Claims (30)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017033110897-pct00119

    상기 식 (I)에서,
    s 및 p는, s가 1이면 p는 0이고(퍼하이드로퀴놀린 형성), s가 0이면 p가 1인(퍼하이드로이소퀴놀린 형성), 반대되는 방식으로 0-1에서 선택되는 정수이고,
    Y는 CO 이고,
    W1 및 W2는 독립적으로 결합이거나, 또는 O, S 및 NR1으로부터 선택되는 바이라디칼이되, R1은 H, C1-4 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택될 수 있으며,
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고,
    V는 하기 (a) 내지 (c)로부터 선택되는 라디칼이고:
    (a) -CO-T 또는 -CS-T 이되, 여기에서 T 는 NR2R3, R2, OR2 및 SR2로부터 선택되는 기이거나 또는 하기로부터 선택되는 기임
    Figure 112017033110897-pct00121
    ;
    (b) -SO2-T 이되, 여기에서 T 는 R2임; 및
    (c) 하기로부터 선택되는 라디칼
    Figure 112017033110897-pct00122
    ;
    상기에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-4 알킬, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤질, 펜에틸, C2-4 알케닐, C3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 2-푸라닐, 2-티오페닐, 2-(1-메틸인돌), 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2-벤조푸라닐 및 인단으로부터 선택되고;
    R2 또는 R3가 알킬 또는 알케닐이면, 이들은 독립적으로 F, OR4, NR4R5, COOR4, CONR4R5, C3-10 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 헥세닐 및 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있되, 상기 헤테로사이클은 피리딘, 3-(1-메틸인돌), 3-티오페닐, 2-푸라닐 및 이미다졸로부터 선택되고;
    R2 또는 R3가 페닐, 벤질, 펜에틸, 또는 사이클로알킬이면, 이들은 독립적으로 F, Cl 및 OR4 중에서 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2 또는 R3가 사이클로알킬이면, 이는 하나 또는 수개의 융합된 벤젠 고리로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R6, R7, R8 및 R9은 독립적으로 H, OR4, F 및 Cl로부터 선택되고;
    R10은 독립적으로 H, OH, F, C1-4 알킬, COOR11, COR11, 페닐, 벤질, 및 벤즈하이드릴 중에서 선택되되, 상기 알킬, 페닐, 벤질, 또는 벤즈하이드릴은 독립적으로 NH2, F, Cl, NO2, COOH, COOR4, OR4, CF3, SH, SR4, CONR4R5, SO2NR4R5, COR4, NR1COR4, OCOR4, SOR4, SO2R4 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 및
    R11은 H 및 C3-10 사이클로알킬 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 CO 이고, 다음의 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112017033110897-pct00123
  3. 제1항에 있어서, W1 및 W2가 독립적으로, 결합, S 및 NR1으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 V가 -CO-T, -CS-T 및 -SO2-T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, V가 하기 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112017033110897-pct00124
  7. 제1항에 있어서, R2 및 R3가 독립적으로 C1-4 알킬 및 C2-4 알케닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2 및 R3가 독립적으로 페닐, 벤질, 펜에틸 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R10이 페닐, 벤질 및 벤즈하이드릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R10이 독립적으로 F, OR4, CF3, COR4 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 하나 또는 수개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 및 제3항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, s가 0이고, p가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, s가 1이고, p가 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 화합물을 포함하는,
    녹내장, 안압 상승, 비만, 대사 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 쿠싱 증후군, 건선, 류마티스 관절염, 인지 장애, 알츠하이머 질환 및 신경변성으로 이루어진 군에서 선택되는, 1형 11-beta-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 (11-beta-HSD1)-관련 장애에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 11-beta-HSD1-관련 장애에 의해 유발되는 상기 질환이 녹내장 또는 대사 증후군인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 삭제
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