CN115433164B - 烟酰胺衍生物及其制备方法和在抗衰老延长寿命中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种烟酰胺衍生物及其制备方法和在抗衰老延长寿命中的应用,所述烟酰胺衍生物的结构如下任意一种,本发明化合物以褪黑素和烟酰胺为骨架,并通过γ‑氨基丁酸连接,将这三个小分子有机整合起来,设计并合成了具有抗氧化、抗衰老、延长寿命效果的酰胺类化合物。本发明涉及的抗衰老延寿作用的酰胺类衍生物结构简单,易于合成;该类化合物能显著降低线虫体内活性氧,减少线粒体产生的ROS对线粒体自身及其体外组织造成损伤,并且可以延长线虫寿命。
Description
技术领域
本发明属于生物医药,具体涉及一种烟酰胺衍生物及其制备方法和在抗衰老延长寿命中的应用。
背景技术
随着社会生育率下降,人口老龄化趋势已经成为许多国家亟需解决的问题,而随着年龄增加,与年龄有关的疾病也随之而来,特别是对老年人的生活水平有严重影响,也给社会造成了巨大的压力。衰老的特征是进行性生理衰退,是全球人类病理和死亡的最大原因。衰老是各种因素综合导致的生物体变化过程,不是单一因素的结果,所以不能简单将其原因定义或者看成是一个单一的机制原理。虽然目前对于造成生物体衰老的原因还没有一个统一学说,但至少目前的研究表明,在衰老进程中,生物体的一系列衰老相关表征似乎高度保守的。但是,近期的一些研究表明,生物体的衰老过程并不是无法改变的,就像一些疾病一样,是可以进行人工干预的,从而对生物体的健康和衰老有一个进行性调整。
秀丽线虫的生存条件是在土壤中,有着非常丰富且完整的模拟人类的神经、代谢和生殖系统,作为一种模式动物,有着非常多的优点:培养方便,寿命(18天左右)和代数短、高生殖率、基因高度保存且易于基因操作、与人类基因组60%~80%同源、实验成本较低等。特别的是,线虫在成长过程中会显示许多便于实验统计的表型,而且这些表型与健康寿命有非常紧密的联系,比如生殖率变化、身体运动变化、组织完整性和食物吞咽速率等。线虫生长周期较短,从卵发育为可以生殖产卵的母虫,只需要3天左右,虽然线虫体积较小,但是与哺乳动物相似的肌肉、神经系统、肠道、表皮、生殖系统组织均一应俱全,而这些组织也是研究衰老的重要手段。所以在过去的一段时期中,秀丽线虫已经成为衰老研究的首要模型系统,该系统可以帮助我们了解生物体作为基因表达程序和细胞信号通路调节的生物过程。同时秀丽线虫也是用于抗衰老药物的筛选与研发的重要手段。
褪黑素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)是一种吲哚胺,由N-乙酰基、5-甲氧基色胺合成,主要由松果体、视网膜、皮肤、胃肠道、舌头、血小板和骨髓细胞产生。褪黑素是一种强大而广泛的抗氧化剂,它能清除不同类型的自由基,包括H2O2、ONOO-、·O2 -等。褪黑素的代谢产物,包括N1-乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧基犬尿胺(AFMK)和N1-乙酰基-5-甲氧基犬尿胺(AMK),也具有抗炎、抗氧化和免疫调节作用。因此,褪黑素的第二代和第三代代谢物很可能有助于母体分子抵御氧化应激的能力。由于褪黑素体积小且具有高度亲脂性,因此它可以穿过所有细胞膜,很容易到达亚细胞隔室,包括线粒体和细胞核,并以高浓度积聚。褪黑素能够在各种氧化应激升高的条件下减少膜的脂过氧化以及蛋白质和DNA等生物大分子的损伤。因此,吲哚胺可能在ROS、RNS等活性物种所介导的细胞死亡中起到抗凋亡剂的作用。
烟酰胺(维生素B3)是细胞产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的关键成分,长期以来一直与神经元的发育、存活和死亡有关。大量数据表明,烟酰胺可能对包括阿尔茨海默病(AD)在内的神经退行性疾病有治疗作用。除了在NAD+储存中的作用外,烟酰胺还是聚ADP核糖聚合酶1(PARP-1)的抑制剂,PARP-1是一种具有多种细胞功能的酶,包括调节细胞死亡、能量代谢和炎症反应。PARP-1作为一种DNA修复酶发挥作用,但在严重的DNA损伤下,它会耗尽细胞内的NAD+和ATP,并导致一种称为Parthanatos的非凋亡性细胞死亡,这与神经退行性疾病的发病机制有关。γ-氨基丁酸(GABA)是参与癫痫和其他神经和精神疾病的神经递质,为了迫使GABA通过血脑屏障(BBB),目前已经合成了几种GABA衍生物作为候选抗惊厥剂。此类衍生物是GABA的酰胺,含有多种脂肪酸(例如十二烷酸、亚油酸、硬脂酸和棕榈酸)、烟酸、GABA的席夫碱和GABA的胆固醇酯。
褪黑素对自由基的猝灭是对抗氧化应激诱导的神经毒性的核心机制,烟酰胺对PRAP有抑制作用,但是它们对神经行为和认知功能障碍的影响未被深入研究。同样,它们的偶联衍生物是否在抗衰老、延长寿命等方面有所潜在的应用亦尚未被研究。二甲双弧和白藜芦醇都是很经典的延长线虫寿命的药物,如现有技术中报道了二甲双弧对线虫寿命的影响,在25、50和100mM的浓度下的平均寿命分别增加了18%、36%和3%(Metformin RetardsAging in C.elegans by Altering Microbial Folate and Methionine Metabolism,Cell 153,228-239,March 28,2013),但是其中使用的二甲双弧浓度较高会产生一定的毒副作用。
发明内容
发明目的:针对现有技术存在的问题,本发明提供一种新型的能降低体内活性氧(ROS),并且可以延长寿命的小分子化合物烟酰胺衍生物,并且该化合物在低剂量的情况就可以降低体内活性氧和延长寿命,安全高效。
本发明还提供一种烟酰胺衍生物的制备方法和应用。
技术方案:为了实现上述目的,本发明所述一种烟酰胺衍生物或其药学上可接受的盐,所述烟酰胺衍生物的结构如下任意一种:
本发明所述的烟酰胺衍生物的制备方法,包括如下步骤:
将4-(烟酰胺)丁酸、EDC·HCl、HOBt(1-羟基苯并三唑)混合加入无水DMF,搅拌后加入三乙胺继续搅拌再加入色胺盐酸盐反应后除去溶剂,萃取反应混合物,合并有机萃取液,干燥并过滤,除去溶剂;所得残留物通过纯化得到目标产物P1;或者上述加入5-羟基色胺盐酸盐得到目标产物P2;或者上述5-甲氧基色胺盐酸盐得到目标产物P3。
其中,所述4-(烟酰胺)丁酸与色胺盐酸盐、5-羟基色胺盐酸盐或者5-甲氧基色胺盐酸盐的摩尔比为1-1.2:1。
作为优选,所述4-(烟酰胺)丁酸与色胺盐酸盐、5-羟基色胺盐酸盐或者5-甲氧基色胺盐酸盐的摩尔比为1.2:1。
其中,加入色胺盐酸盐、5-羟基色胺盐酸盐或者5-甲氧基色胺盐酸常温下搅拌反应40-48小时。
作为优选,加入色胺盐酸盐、5-羟基色胺盐酸盐或者5-甲氧基色胺盐酸常温下搅拌反应48小时。
其中,所述4-(烟酰胺)丁酸、EDC·HCl、HOBt(1-羟基苯并三唑)混合置于Schlenk管中,将Schlenk管抽真空并用氩气冲洗,然后通过注射器往Schlenk管中加入无水DMF,并在冰浴条件下搅拌,加入三乙胺继续搅拌,然后再加入色胺盐酸盐、5-羟基色胺盐酸盐或者5-甲氧基色胺盐酸盐。
本发明抗衰老酰胺类化合物的制备方法为:将色胺盐酸盐与4-(烟酰胺)丁酸反应得到目标产物P1;将5-羟基色胺盐酸盐与4-(烟酰胺)丁酸反应得到目标产物P2;将5-甲氧基色胺盐酸盐与4-(烟酰胺)丁酸反应得到目标产物P3。
作为优选,主要步骤如下:
将4-(烟酰胺)丁酸、EDC·HCl、HOBt(1-羟基苯并三唑)混合置于Schlenk管中,将Schlenk管抽真空并用氩气冲洗,然后通过注射器往Schlenk管中加入无水DMF,并在冰浴条件下搅拌10min,加入三乙胺搅拌5min,然后再加入色胺盐酸盐常温下搅拌反应48小时。然后通过真空蒸发除去溶剂,用二氯甲烷和水萃取反应混合物,合并有机萃取液,用无水Na2SO4干燥并过滤,然后通过真空蒸发除去溶剂;所得残留物通过硅胶柱色谱纯化得到目标产物P1。
将4-(烟酰胺)丁酸、EDC·HCl、HOBt(1-羟基苯并三唑)混合置于Schlenk管中,将Schlenk管抽真空并用氩气冲洗,然后通过注射器往Schlenk管中加入无水DMF,并在冰浴条件下搅拌10min,加入三乙胺搅拌5min,然后再加入5-羟基色胺盐酸盐常温下搅拌反应48小时。然后通过真空蒸发除去溶剂,用二氯甲烷和水萃取反应混合物,合并有机萃取液,用无水Na2SO4干燥并过滤,然后通过真空蒸发除去溶剂;所得残留物通过硅胶柱色谱纯化得到目标产物P2。
将4-(烟酰胺)丁酸、EDC·HCl、HOBt(1-羟基苯并三唑)混合置于Schlenk管中,将Schlenk管抽真空并用氩气冲洗,然后通过注射器往Schlenk管中加入无水DMF,并在冰浴条件下搅拌10min,加入三乙胺搅拌5min,然后再加入5-甲氧基色胺盐酸盐常温下搅拌反应48小时。然后通过真空蒸发除去溶剂,用二氯甲烷和水萃取反应混合物,合并有机萃取液,用无水Na2SO4干燥并过滤,然后通过真空蒸发除去溶剂;所得残留物通过硅胶柱色谱纯化得到目标产物P3。
进一步地,色胺盐酸盐、5-羟基色胺盐酸盐、5-甲氧基色胺盐酸盐与4-(烟酰胺)丁酸的反应温度均为25℃。
进一步地,色胺盐酸盐、5-羟基色胺盐酸盐、5-甲氧基色胺盐酸盐与4-(烟酰胺)丁酸的反应摩尔比均为1:1.2。
进一步地,对于每mmol色胺盐酸盐,加入276mg EDC·HCl、195mg HOBt(1-羟基苯并三唑)和280μL三乙胺与4-(烟酰胺)丁酸进行反应;对于每mmol5-羟基色胺盐酸盐,加入276mg EDC·HCl、195mg HOBt(1-羟基苯并三唑)和280μL三乙胺与4-(烟酰胺)丁酸进行反应;对于每mmol 5-甲氧基色胺盐酸盐,加入276mg EDC·HCl、195mg HOBt(1-羟基苯并三唑)和280μL三乙胺与4-(烟酰胺)丁酸进行反应。
本发明的反应方程式为:
本发明所述的烟酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在降低生物体体内活性氧、抗衰老、延寿作用的药物中的应用。
其中,所述生物体包括秀丽线虫或者人体。
本发明降低生物体体内活性氧、抗衰老、延寿作用药物组合物,其特征在于,所述其包含如所述的烟酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的辅料。
其中,所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
本发明化合物显著降低线虫体内活性氧的机理为:现有技术大多仅研究褪黑素或烟酰胺单个分子对细胞凋亡的作用,且效果不显著。本发明化合物以褪黑素和烟酰胺为骨架,并通过γ-氨基丁酸连接,该类化合物表现出潜在抗衰老延长寿命的独特性质。褪黑素是一种强大而广泛的抗氧化剂,烟酰胺对包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病有潜在治疗作用,γ-氨基丁酸(GABA)是参与癫痫和其他精神疾病的神经递质,本发明首次将这三个小分子有机整合起来,设计并合成了具有抗氧化、抗衰老、延长寿命效果的全新的酰胺类化合物,并且效果非常显著。本发明三种衍生物均会导致线虫寿命向右偏移,同时可以显著降低了线虫体内ROS水平从而达到统计学意义(P<0.05),具有显著性差异,本发明测试关于降低了线虫体内ROS水平数据p值均明显低于0.05,表明可以显著延长线虫寿命。
有益效果:与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明小分子化合物结构简单,易于合成;
(2)本发明小分子化合物结构简单,原料便宜易得,合成路线新颖,简单易行,成本较低,原料利用率高适合于工业化生产。本发明设计的化合物因其高灵敏度、高选择性、实时性等优点在临床应用方面有广阔的前景。
(3)本发明小分子化合物在低剂量的情况能显著降低线虫体内活性氧(ROS),减少线粒体产生的ROS对线粒体自身及其体外组织造成损伤,并且低剂量的化合物就可以延长线虫寿命,安全高效。
附图说明
图1为P1、P2和P3(1μM、10μM、100μM)对N2线虫寿命影响的示意图;
图2为本发明P2(1μM、10μM、100μM)在给药2天后对线虫体内ROS水平影响的示意图;
图3为本发明P2(1μM、10μM、100μM)在给药6天后对线虫体内ROS水平影响的示意图;
图4为本发明P3(1μM、10μM、100μM)在给药2天后对线虫体内ROS水平影响的示意图;
图5为本发明P3(1μM、10μM、100μM)在给药6天后对线虫体内ROS水平影响的示意图;
图6为实施例1制得的P1的1H NMR谱图;
图7为实施例1制得的P1的13CNMR谱图;
图8为实施例1制得的P1的质谱图(HR-MS);
图9为实施例2制得的P2的1H NMR谱图;
图10为实施例2制得的P2的13CNMR谱图;
图11为实施例2制得的P2的质谱图(HR-MS);
图12为实施例3制得的P3的1H NMR谱图;
图13为实施例3制得的P3的13CNMR谱图;
图14为实施例3制得的P3的质谱图(HR-MS)。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明进一步进行说明。
本发明中原料和试剂均市售可得。
秀丽线虫母虫(N2线虫)购买于Caenorhabditis Genetics Center(CGC)。
实施例1
制备化合物P1的化学反应方程式为:
将4-(烟酰胺)丁酸(175mg,0.84mmol)、EDC·HCl(193mg,1.008mmol)、HOBt(1-羟基苯并三唑)(136mg,1.008mmol)混合置于Schlenk管中,将Schlenk管抽真空并用氩气冲洗,然后通过注射器往Schlenk管中加入无水DMF(5mL),并在冰浴条件下搅拌10min,加入三乙胺(196μL,1.4mmol)搅拌5min,然后再加入色胺盐酸盐(112mg,0.7mmol)常温下搅拌反应48小时,直到在TLC分析中检测不到起始材料,然后通过真空蒸发除去溶剂;用二氯甲烷和水萃取反应混合物,合并有机萃取液,用无水Na2SO4干燥并过滤,然后通过真空蒸发除去溶剂;所得残留物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH=10:1)纯化得到化合物P1。P1结构通过1H(图6)和13C NMR(图7)光谱以及质谱(HR-MS)(图8)充分表征。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.66(d,J=4.5Hz,2H),8.16(d,J=11.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.34(dd,J=7.9,3.9Hz,2H),7.18(t,J=7.3Hz,1H),7.10(t,J=7.4Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.17(s,1H),3.57(q,J=6.5Hz,2H),3.44(q,J=5.7Hz,2H),2.93(t,J=6.7Hz,2H),2.28-2.22(m,2H),1.91(p,J=6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.88,148.29,135.08,130.11,123.45,122.16,119.43,118.57,112.64,111.36,40.29,39.91,34.44,25.20,24.22.ESI:m/z cald.for C20H22N4O2,350.17[M+H]+,found 351.18.
实施例2
制备化合物P2的化学反应方程式为:
将4-(烟酰胺)丁酸(125mg,0.6mmol)、EDC·HCl(138mg,0.72mmol)、HOBt(1-羟基苯并三唑)(97mg,0.72mmol)混合置于Schlenk管中,将Schlenk管抽真空并用氩气冲洗,然后通过注射器往Schlenk管中加入无水DMF(5mL),并在冰浴条件下搅拌10min,加入三乙胺(140μL,1.0mmol)搅拌5min,然后再加入5-羟基色胺盐酸盐(106mg,0.5mmol)常温下搅拌反应48小时,直到在TLC分析中检测不到起始材料,然后通过真空蒸发除去溶剂;用二氯甲烷和水萃取反应混合物,合并有机萃取液,用无水Na2SO4干燥并过滤,然后通过真空蒸发除去溶剂;所得残留物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH=5:1)纯化得到化合物P2。P2结构通过1H(图9)和13C NMR(图10)光谱以及质谱(HR-MS)(图11)充分表征。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.01(s,1H),8.70(t,J=5.1Hz,2H),8.63(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.96(t,J=5.6Hz,1H),7.50(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),7.03(d,J=1.9Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.59(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),3.29(q,J=6.7Hz,4H),2.72(t,J=7.5Hz,2H),2.16(t,J=7.4Hz,2H),1.79(p,J=7.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.15,165.20,152.18,150.60,148.78,135.38,131.25,130.51,128.33,123.89,123.51,112.12,111.71,111.33,102.66,33.47,25.86,25.69.ESI:m/z cald.forC20H22N4O3,366.2[M+Na]+,found 389.2.
实施例3
制备化合物P3的化学反应方程式为:
将4-(烟酰胺)丁酸(150mg,0.72mmol)、EDC·HCl(166mg,0.86mmol)、HOBt(1-羟基苯并三唑)(117mg,0.86mmol)混合置于Schlenk管中,将Schlenk管抽真空并用氩气冲洗,然后通过注射器往Schlenk管中加入无水DMF(5mL),并在冰浴条件下搅拌10min,加入三乙胺(168μL,1.2mmol)搅拌5min,然后再加入5-甲氧基色胺盐酸盐(114mg,0.6mmol)常温下搅拌反应48小时,直到在TLC分析中检测不到起始材料,然后通过真空蒸发除去溶剂;用二氯甲烷和水萃取反应混合物,合并有机萃取液,用无水Na2SO4干燥并过滤,然后通过真空蒸发除去溶剂;所得残留物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH=10:1)纯化得到化合物P3。P3结构通过1H(图12)和13C NMR(图13)光谱以及质谱(HR-MS)(图14)充分表征。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.40-7.32(m,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.00(d,J=7.1Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.17(s,1H),3.84(s,3H),3.58(dd,J=12.5,6.9Hz,2H),3.50-3.42(m,2H),2.91(t,J=6.6Hz,2H),2.31-2.24(m,2H),1.92(p,J=6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.35,153.96,151.70,148.14,135.27,123.53,122.99,112.30,112.22,112.09,100.58,56.01,40.24,39.76,34.41,25.19,24.32.ESI:m/z cald.for C21H24N2O3,380.19[M+H]+,found381.19.
实施例4
研究化合物P1、P2、P3对N2线虫寿命的影响。
NGM培养基配制:称取下列试剂于1L锥形瓶中:蛋白胨2.5g、NaCl 3g、琼脂20g,去离子水定容到1L。高压灭菌后分别加入1M的CaCl2和1M的MgSO4各1ml、5mg/ml胆固醇1ml和磷酸盐缓冲液25ml。混匀后分装至培养皿中。待室温冷却后加入新鲜的OP50菌液,在37℃培养箱过夜培养(12-16h)后置于4℃冰箱备用。
同步化线虫:每个皿中挑取3只处于day 0时期的母虫,置于20℃恒温培养箱中培养12h后,将母虫挑出,子代线虫生长至young adult时期,即可用于进行实验。
方法:每个实验组提前准备6个NGM培养皿,将同步化得到的young adult时期的线虫,按照对照组和实验分组分别转移,每个NGM培养皿30条线虫。每组的培养皿中在转移前加入抑制线虫卵孵化的5-氟脱氧尿苷(FUDR),防止子代线虫对实验产生影响,同时加入试验化合物P1、P2或者P3,对照不加试验化合物,并标记为实验的第0天。为了保证寿命实验的顺利进行,每隔2天将线虫转移到新的对应条件的培养皿中。观察统计线虫的存活数、死亡数、剔除数(包括钻到培养基底部、爬到皿壁或皿盖上失水致死、无故丢失、爆裂死亡等情况),直到线虫全部死亡为止。
本实施例研究化合物P1、P2、P3能否延长N2线虫寿命,如图1所示,分别研究了1μM、10μM、100μM的P1、P2、P3对线虫寿命的影响,其中寿命曲线横坐标:天数,纵坐标:存活率;计算中位寿命天数。具体可以通过在线工具https://sbi.postech.ac.kr/oasis2/计算。结果表明,在较低浓度下10μM、100μM的条件下,P1、P2、P3都可以有效延长线虫寿命,但在更低浓度1μM的条件下,只有P2可以延长线虫寿命(达到11.8%)。表1为三种化合物对线虫寿命的影响,通过表1可知,相比于P1和P3,化合物P2具有最优异的生物学性质。
表1衍生物浓度的影响
其中P1化合物(10μM:p=0.027,100μM:p=0.005(p<0.05));P2化合物(1μM:p=0.023,10μM:p=0.017,100μM:p=0.0012(p<0.05));P3化合物(10μM:p=0.038,100μM:p=0.0013(p<0.05))。
实施例5
本实施例研究给药2天后,P2对线虫体内ROS的影响。
ROS测定:将同步化得到的young adult期线虫转移到相应的不含P2的空白皿和加了P2的培养皿中(方法同实施例4),2天后,将线虫转移含有50μM的2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)染料的培养基中染色6h,确保每组至少20只线虫,再将线虫转移至新皿持续2小时以清除染料。最后加入1mM左旋咪唑溶液,用2%琼脂糖封片。荧光显微镜拍照后,用ImageJ对荧光强度进行定量。如图2所示,给药2天后,100μM酰胺P2显著降低了线虫体内ROS水平,p=0.00077(p<0.05),ROS水平显著降低。
实施例6
本实施例研究给药6天后,P2对线虫体内ROS的影响。
ROS测定:将同步化得到的young adult期线虫转移到相应的不含P2的空白皿和加了P2的培养皿中(方法同实施例4),6天后,将线虫转移含有50μM的2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)染料的培养基中染色6h,确保每组至少20只线虫,再将线虫转移置新皿持续2小时以清除染料。最后加入1mM左旋咪唑溶液,用2%琼脂糖封片。荧光显微镜拍照后,用ImageJ对荧光强度进行定量。如图3所示,给药6天后,10μM和100μM酰胺P2显著降低了线虫体内ROS水平,10μM:p=0.016,100μM:p=0.00039(p<0.05)。
实施例7
本实施例研究给药2天后,P3对线虫体内ROS的影响。
ROS测定:将同步化得到的young adult期线虫转移到相应的不含P3的空白皿和加了P3的培养皿中(方法同实施例4),2天后,将线虫转移含有50μM的2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)染料的培养基中染色6h,确保每组至少20只线虫,再将线虫转移置新皿持续2小时以清除染料。最后加入1mM左旋咪唑溶液,用2%琼脂糖封片。荧光显微镜拍照后,用ImageJ对荧光强度进行定量。如图4所示,给药2天后,10μM、100μM酰胺P3显著降低了线虫体内ROS水平,10μM:p=0.034,100μM:p=0.00013(p<0.05)。
实施例8
本实施例研究给药6天后,P3对线虫体内ROS的影响。
ROS测定:将同步化得到的young adult期线虫转移到相应的不含P3的空白皿和加了P3的培养皿中(方法同实施例4),6天后,将线虫转移含有50μM的2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)染料的培养基中染色6h,确保每组至少20只线虫,再将线虫转移置新皿持续2小时以清除染料。最后加入1mM左旋咪唑溶液,用2%琼脂糖封片。荧光显微镜拍照后,用ImageJ对荧光强度进行定量。如图5所示,给药6天后,10μM、100μM酰胺P3都可以降低线虫体内ROS水平,10μM:p=0.045,100μM:p=0.0062(p<0.05)。
Claims (9)
1.一种烟酰胺衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述烟酰胺衍生物的结构如下所示:
。
2.一种权利要求1所述的烟酰胺衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将4-(烟酰胺)丁酸、EDC•HCl、HOBt混合加入无水DMF,搅拌后加入三乙胺继续搅拌再加入5-羟基色胺盐酸盐反应后除去溶剂,萃取反应混合物,合并有机萃取液,干燥并过滤,除去溶剂;所得残留物通过纯化得到目标产物P2。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述4-(烟酰胺)丁酸与5-羟基色胺盐酸盐的摩尔比为1-1.2:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,加入5-羟基色胺盐酸盐常温下搅拌反应40-48小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述4-(烟酰胺)丁酸、EDC•HCl、HOBt混合置于Schlenk管中,将Schlenk管抽真空并用氩气冲洗,然后通过注射器往Schlenk管中加入无水DMF,并在冰浴条件下搅拌,加入三乙胺继续搅拌,然后再加入5-羟基色胺盐酸盐。
6.一种权利要求1所述的烟酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备降低生物体体内活性氧、抗衰老、延寿作用的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述生物体包括秀丽线虫或者人体。
8.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含权利要求1所述的烟酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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