EA020794B1 - ИНГИБИТОРЫ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1 - Google Patents

ИНГИБИТОРЫ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1 Download PDF

Info

Publication number
EA020794B1
EA020794B1 EA201171410A EA201171410A EA020794B1 EA 020794 B1 EA020794 B1 EA 020794B1 EA 201171410 A EA201171410 A EA 201171410A EA 201171410 A EA201171410 A EA 201171410A EA 020794 B1 EA020794 B1 EA 020794B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
octahydroquinolin
compound according
acid
dione
octahydroisoquinolin
Prior art date
Application number
EA201171410A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171410A1 (ru
Inventor
Хуан Лоренсо Катена Руис
Карме Серра Комас
Оскар Рей Пуиггрос
Альберт Антолин Эрнандес
Эстер Монльео Мас
Original Assignee
Лабораториос Салват, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43297307&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020794(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лабораториос Салват, С.А. filed Critical Лабораториос Салват, С.А.
Publication of EA201171410A1 publication Critical patent/EA201171410A1/ru
Publication of EA020794B1 publication Critical patent/EA020794B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Соединения формулы (I) получают из пергидрохинолина и пергидроизохинолина и применяют в качестве активных фармацевтических ингредиентов для профилактики или лечения заболеваний, вызванных расстройствами, связанными с ферментом 11β-гидроксистероидной дегидрогеназой типа 1 (11β-ГСД1), таких как глаукома, повышенное глазное давление, нарушения обмена веществ, ожирение, метаболический синдром, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз, синдром Кушинга, псориаз, ревматоидный артрит, нарушения познавательной способности, болезнь Альцгеймера или нейродегенерация.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пергидрохинолина и пергидроизохинолина и способам лечения определенных заболеваний с применением таких соединений.
Область техники, к которой относится изобретение
Глюкокортикоиды (кортизол у людей, кортикостерон у мышей и крыс) являются важной группой адренокортикостероидов, которые регулируют многие метаболические и гомеостатические процессы и являются ключевым элементом реакции на стресс. Глюкокортикоиды действуют через внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы и в некоторых тканях через минералокортикоидные рецепторы, которые являются нуклеарными факторами транскрипции. Действие глюкокортикоидов в целевых тканях зависит не только от концентраций циркулирующего стероида и клеточной экспрессии рецепторов, но и от внутриклеточных ферментов, которые критически определяют степень, до которой глюкокортикоиды имеют активный доступ к рецепторам. Πβ-гидроксистероидные дегидрогеназы (11 β-ГСД) катализируют взаимопревращение между основным активным 11-гидроксиглюкокортикоидом (кортизол у человека) и его неактивными 11-кетометаболитами (кортизон у человека).
Фермент Πβ-гидроксистероидная дегидрогеназа типа 1 (11 в-ГСД1) обратно превращает неактивные глюкокортикоиды в активные, следовательно, играет важную роль в модулировании концентрации клеточного агониста и поэтому в активации кортикостероидных рецепторов в целевых тканях. Было описано, что чрезмерная экспрессия 11в-ГСД1 в адипоцитах мышей приводит к висцеральному ожирению и фенотипу, подобному метаболическому синдрому. Вместе эти данные в значительной степени подтверждают роль 11в-ГСД1 в ожирении и дисбалансе гомеостаза глюкозы и липидных параметров. Таким образом, селективное ингибирование этого фермента может уменьшать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нормализовать повышенные липидные параметры и/или уменьшить вес у пациентов с ожирением.
Первый фармакологический показатель того, что ингибирование 11 в-ГСД1 у человека может иметь положительный эффект, был достигнут при использовании карбеноксолона, противоязвенного лекарственного средства, которое ингибирует и 11 β-ГСДП и подобный 11 в-ГСД2 фермент. Лечение карбеноксолоном повышало чувствительность к инсулину, показывая, что ингибирование 11 |3-ПС'?Д1 может снизить уровни кортизола в клетках и, таким образом, свести к минимуму некоторые из его вредных эффектов.
Исследования, проводимые с неспецифическим ингибитором карбеноксолона, четко показали важность развития специфических к 11в-ГСД1 ингибиторов. Ингибирование фермента 11в-ГСД2 плохо переносится и вызывает повышение кровяного давления. Наоборот, ингибирование 11в-ГСД1 хорошо переносится, поскольку было отмечено, что 11 в-ГСД1 нокаутные мыши здоровы и резистентны к гипергликемии, вызванной ожирением или стрессом (см. 1<о1с1с\15су е! а1., Ргос. ΝηΙί. Асай. 8ск И8А, 1997, νοί. 94, рр. 14924-14929). Другие исследования показывают, что ингибиторы 11 в-ГСД1 также могут быть полезными для снижения высокого кровяного давления (см. Мащ/аС е! а1., 1. СПп. 1п\'е81. 2003, νοί. 112, рр. 83-90), для уменьшения внутриглазного давления (см. Каи/ е! а1., О 1 Мей 2003, νοί. 96, рр. 481-490), для улучшения познавательных способностей (см. Запйеер е! а1., Ргос. Ν!ί. Асай. 8с1. И8А, 2004, νοί. 101, рр. 6734-6739) или для улучшения недостаточности, связанной с болезнью Альцгеймера. В общем, ингибирование 11 в-ГСД1 может быть безопасной и эффективной стратегией лечения симптомов глаукомы, диабета, ожирения и других заболеваний.
Глюкокортикоиды повышают риск развития глаукомы за счет повышения внутриглазного давления при их экзогенном введении при определенных условиях их увеличенного вырабатывания, таких как синдром Кушинга. Повышение внутриглазного давления, вызванное кортикостероидами, происходит изза повышенной резистентности к водному оттоку из-за изменений, вызванных глюкокортикоидами.
11в-ГСД1 экспрессируется в базальных клетках эпителия роговицы и непигментированных эпителиальных клетках. мРНК глюкокортикоидного рецептора была обнаружена в трабекулярной сети, в то время как мРНК для глюкокортикоидного рецептора, минералокортикоидного рецептора и 11 в-ГСД1 присутствует в непигментированных эпителиальных клетках. Введение карбеноксолона пациентам дает значительное снижение внутриглазного давления (см. Каи/ е! а!, Ιη\ΌδΙ. ОрЬЫтоЕ νίδ. 8ск 2001, νοί. 42, рр. 2037-2042), что свидетельствует о роли ингибиторов ГСД1 в лечении глаукомы.
Была описана экспрессия изоферментов 11 β-ГСД в глазу человека и грызунов (см. Зюкех е! ак, 1пνеδ!. ОркОк-йп-юк νίδ. 8ск 2000, νοί. 41, рр. 1629-1638), в частности 11в-ГСД1 в клетках ресничного эпителия, что позволяет предположить возможность участия в вырабатывании внутриглазной жидкости и в регулировании внутриглазного давления. Во внутриглазной жидкости концентрации кортизола приблизительно в 14 раз больше, чем кортизона. Это в значительной степени доказывает преобладание активности Πβ-редуктазы ГСД1. В двойном слепом контролируемом исследовании у пациентов с глаукомой было отмечено, что лечение карбеноксолоном значительно снижает внутриглазное давление, поэтому ингибиторы 11в-ГСД1 могут представлять терапевтическую стратегию, подходящую для лечения глаукомы.
В документе \7О 2007026920 описаны соединения Ν-ариламида и родственные соединения в каче- 1 020794 стве ингибиторов Кйо-киназы (КОСК), а также фармацевтические композиции и их применение в лечении заболеваний, связанных с КОСК
В документе ^О 2006106423 описаны соединения Ν-пиридилгетероциклилсульфонамида и их применение в качестве модуляторов 11Р-ГСД1
В документе Ж) 2006048330 описаны соединения Ν-бензилсульфонамида и родственные производные в качестве ингибиторов 11Р-ГСД1, фармацевтические композиции и их применение в терапии
В документ Ж) 2003045367 описаны соединения, полученные из пиридилалкилмочевины, некоторые из которых являются структурно подобными настоящему изобретению, но имеют различное применение
Тем не менее, желательно разработать новые соединения-ингибиторы 113-ГСД1.
Описание изобретения
В настоящем изобретении представлены новые соединения, полученные из пергидрохинолина и пергидроизохинолина формулы (I), которые эффективны в качестве ингибиторов 11Р-ГСД1 и обладают селективностью к 11Р-ГСД1 по сравнению с 11Р-ГСД2.
Таким образом, первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)
и его фармацевтически приемлемым солям, где δ и р равны целым числам, выбранным в обратном порядке между 0 и 1 так, что когда δ равно 1, р равно 0 (с получением пергидрохинолина), и когда δ равно 0, р равно 1 (с получением пергидроизохинолина);
Υ является бирадикалом, выбранным из СО и 8О2;
^1 и независимо выбирают из связи или бирадикала, выбранного из 8 и ΝΚ1, где К1 является Н;
η равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3 и 4;
V является радикалом, выбранным из -СО-Т, -С8-Т и -8О2-Т, или радикалом, выбранным из
- 2 020794
Т является группой, выбранной из ΝΚ2Κ3, К2, ОК2 и 8К2; или группой, выбранной из
где К2 и КЗ независимо выбирают из Н, СОК4, 8О2К4, С1.4 алкила, фенила, нафтила, бензила, фенэтила, С2-4 алкенила, С3-10 циклоалкила и гетероциклила, где указанный гетероциклил выбирают из 2фуранила, 2-тиофенила, 2-(1-метилиндолила), хинолинила, изохинолинила, 2-бензофуранила;
где К2 или КЗ необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Р, ОК4, ΝΚ4Κ5, СООК4, СОЫК4К5, фенила, С3-10 циклоалкила, гексенила, нафтила и гетероциклила, где указанный гетероциклил выбирают из пиридила, 3-(1-метилиндолила), 3-тиофенила и 2-фуранила;
причем когда К2 или КЗ является С3-10 циклоалкилом, он может быть необязательно замещен одним или двумя конденсированными бензольными кольцами, бензол может быть, необязательно, замещен одним заместителем, выбранным из С1-4 алкила, где К4 и К5 независимо выбирают из С1-4 алкила, бензила, фенэтила и фенила; где К6, К7, К8 и К9 независимо выбирают из Н, ОК4, Р и С1;
где К10 независимо выбирают из Н, ОН, Р, С1-4 алкила, СООК11, СОК11, фенила, бензила и бензгидрила, и где алкил, фенил, бензил или бензгидрил могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из ΝΗ2, Р, С1, ΝΘ2, СООН, СООК4, ОК4, СР3, 8Н, 8К4, СОЫК4К5, 8О2ЫК4К5, СОК4, ЫК1СОК4, ОСОК4, 8ОК4, 8О2К4 и С1-4 алкила;
и К11 выбирают из Н и С3-10 циклоалкила.
В частном варианте осуществления изобретения 8 равно 0 и р равно 1. В другом частном варианте осуществления изобретения 8 равно 1 и р равно 0.
В другом частном варианте осуществления изобретения Υ выбирают из СО и 8О2.
В другом частном варианте осуществления изобретения ^1 и ^2 независимо выбирают из связи, 8 и ХК1.
В другом частном варианте осуществления изобретения К1 является Н.
В другом частном варианте осуществления изобретения V выбирают из -СО-Т, -С8-Т и -8О2-Т.
В другом частном варианте осуществления изобретения V выбирают из
- 3 020794
В другом частном варианте осуществления изобретения К2 и КЗ независимо выбирают из Н, СОК4, 8О2К4, См алкила, фенила, нафтила, бензила, фенэтила, С2-4 алкенила, С3_ю циклоалкила и гетероцикла, в частности 2-фуранила, 2-тиофенила, 2-(1-метилиндола), хинолинила, изохинолинила, 2-бензофуранила.
В другом частном варианте осуществления изобретения К4 и К5 независимо выбирают из С1-4 алкила, бензила, фенэтила, фенила.
В другом частном варианте осуществления изобретения К6, К7, К8 и К9 независимо выбирают из Н, ОК4, Р и С1.
В другом частном варианте осуществления изобретения К10 выбирают из Н, ОН, Р, С1-4 алкила, СООК11, СОК11, фенила, бензила и бензгидрила.
В другом частном варианте осуществления изобретения К10 выбирают из фенила, бензила и бензгидрила, все из которых необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из Р, ОК4, СР3, СОК4 и С1-4 алкила.
В другом частном варианте осуществления изобретения К11 выбирают из Н и С3-10 циклоалкила.
В другом частном варианте осуществления Т выбирают из ΝΚ2Κ3, К2, ОК2 и 8К2.
В другом частном варианте осуществления Т выбирают из ΝΚ2Κ3, ОК2 и 8К2.
В другом частном варианте осуществления Т выбирают из
В другом частном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой
Второй аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного фармацевтического ингредиента, особенно для профилактики или лечения заболеваний, вызванных расстройствами, связанными с 113-ГСД1, особенно глаукомы, повышенного глазного давления, нарушений обмена веществ, ожирения, метаболического синдрома, дислипидемии, артериальной гипертензии, сахарного диабета, особенно сахарного диабета II типа, атеросклероза, синдрома Кушинга, псориаза, ревматоидного артрита, нарушений познавательной способности, болезни Альцгеймера или нейродегенерации, предпочтительно для профилактики или лечения глаукомы или метаболического синдрома.
- 4 020794
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, вызванных расстройствами, связанными с 11Ц-ГСД1, в частности одно из расстройств, упомянутых выше.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения индивидуума, который или страдает, или предположительно страдает заболеванием, вызванным расстройствами, связанными с 11Ц-ГСД1, в частности одним из вышеупомянутых расстройств, который включает введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Предпочтительными являются соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли, особенно соединения формулы (I), описанные в качестве примеров или в качестве промежуточных соединений.
Термин С1-4 алкил, отдельно или в сочетании, означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
Термин С2-4 алкенил и С2-4 алкинил, отдельно или в сочетании, означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, и содержащий одну или несколько ненасыщенных связей.
Термин С3-ю циклоалкил, отдельно или в сочетании, относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому радикалу, содержащему от 3 до 10 членов, который является насыщенным или частично насыщенным, и состоит только из атомов углерода и водорода. Примеры С3-Р0 циклоалкила включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, циклогептил, циклооктил, 1-трицикло[3.3.1.13’7]деканил, 2-трицикло[3.3.1.13’7]деканил и 2-бицикло[2.2.1]гептанил. Если не указано иначе в описании, термин циклоалкил относится к циклоалкильным радикалам, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, алкоксил, карбоксил, алкоксикарбонил, фенил и т.д.
Термин арил, отдельно или в сочетании, относится к радикалам с одним кольцом и множеством колец, включая радикалы с множеством колец, содержащие разделенные и/или конденсированные арильные группы. Типовые арильные группы содержат от 1 до 3 разделенных или конденсированных колец и от 6 до 18 атомов углерода в кольце и включают фенильный или нафтильный радикалы, предпочтительно фенильную группу, необязательно имеющую один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до трех, где каждый независимо выбран из галогена, трифторметила, трифторметокси, амино, алкила, алкокси, алкилкарбонила, циано, карбамоила, алкоксикарбамоила, метилендиокси, карбокси, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, нитро, алкил-8О2-, амино-8О2-, циклоалкила и подобных. Предпочтительны фенил или нафтил, особенно, фенил, необязательно замещенный от одного до трех раз, предпочтительно от одного до двух раз, заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкокси, трифторметокси, нитро и трифторметила. Особенно предпочтительным является фенил.
Термины бензил и фенэтил могут необязательно иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, трифторметила, трифторметокси, амино, алкила, алкокси, алкилкарбонила, циано, карбамоила, алкоксикарбамоила, метилендиокси, карбокси, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, нитро, алкил-8О2-, амино-8О2-, циклоалкила и подобных.
Термин гетероцикл, отдельно или в сочетании, означает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-10-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения гетероциклом может быть моноциклическая, бициклическая или трициклическая кольцевая система, которая может включать конденсированные кольцевые системы. Гетероцикл может быть замещен на одном или нескольких атомах углерода, например, галогеном, алкилом, фенилом, алкокси, оксо и т.д., и/или на вторичном атоме азота (т.е. -ΝΗ-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, или на третичном атоме азота (т.е. =Ν-) оксидами, где особенно предпочтительны галоген, алкил, циклоалкил и алкокси. Примеры гетероциклических групп включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепин, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил (например, имидазол-4-ил и 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил), пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, гексагидропиримидинил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, индолил (например, 2-индолил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил и 1оксид-2-хинолил), изохинолил (например, 1-изохинолил и 3-изохинолил), тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолил), бензимидазолил, бензотиазолил и хиноксалинил. Предпочтительные примеры включают тиофенил, хинолил, пиперидил, морфолил, тиоморфолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, имидазолил и тиазолил.
Термин фармацевтически приемлемые соли означает такие соли, которые сохраняют эффектив- 5 020794 ность и биологические свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются неподходящими в биологическом смысле или в любом другом смысле.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли применяют для профилактики или лечения заболеваний, вызванных расстройствами, связанными с ферментом Πβ-ГСДЕ
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, как обычно понимается специалистами в данной области техники. Способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны здесь, могут применяться в практике настоящего изобретения. В описании и формуле изобретения слово включает и его варианты не предназначены для исключения других технических характеристик, добавок, компонентов, стадий или стереоизомеров описываемых соединений. Для специалистов в данной области техники другие объекты, преимущества и характеристики изобретения станут очевидны частично из описания и частично из практики изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть получены представленными ниже различными способами, известными любому специалисту в области органического синтеза, особенно общими способами, показанными на представленных ниже схемах. Исходные материалы для способов получения коммерчески доступны или могут быть получены известными из литературы способами. Все они начинаются с пергидрохинолина, но аналогичны и для пергидроизохинолина.
Согласно этому способу сложный эфир кислоты (11а) обрабатывают декагидрохинолином в присутствии подходящего сочетающего агента, такого как, например, сочетание 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕЭС) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), или через превращение кислоты в соответствующий ацилгалогенид со множеством реагентов, таких как тионилхлорид, сульфурилхлорид, оксалилхлорид и т.д. В присутствии третичного основания, такого как Εί3Ν (Е1тоге, Лшто Άοίάδ Рер. Ргоίθίπδ 2001, νοί. 32, рр. 107-162), получают промежуточный сложный эфир амида (111а). Диамид (1а) получают сначала омылением соединения (111а) в водной среде с основаниями типа ΕίΟΗ, №ОИ и т.д., затем образованием диамида любым из способов, описанных выше для промежуточного соединения (111а).
На схеме 2 показано взаимодействие декагидрохинолина с дифосгеном или трифосгеном и последующее добавление производных сложного аминоэфира, гидроксиэфира или меркаптоэфира соответственно, с получением промежуточных соединений сложного эфира мочевины, карбамата или тиокарбамата. Затем проводят снятие защиты и сочетание, такое как описано на схеме 1, с получением производных
- 6 020794 амида.
На схеме 3 показан способ получения соединений амидо-сукцинимида (1с и 1к), амидо-амида (И), амидо-сульфонамида (Ιΐ) и амидо-мочевины или амидо-тиомочевины (1е) в соответствии с настоящим изобретением. Промежуточный амин (Ус) может быть получен двумя альтернативными способами: с одной стороны, синтезом Габриэля с фталимидом калия из промежуточного соединения (Шс) с получением соединения (1с) и последующей обработкой этого соединения гидразином в кипящем с обратным холодильником ΕΐΟΗ с получением указанного амина (Ус), необязательно, промежуточное соединение (Шс) подвергают взаимодействию с азидом натрия с получением алкилазида (1Ус), который при восстановлении дает амин (Ус).
Промежуточный амин (Ус) может быть превращен в амид (Ιά) и сульфамид (Ιΐ) любым из способов, описанных выше, или в мочевину, или тиомочевину (1е) реакцией с изоцианатом или тиоизоцианатом соответственно. Соединение формулы (1к) может быть легко получено конденсацией ангидрида 1,2дикарбоновой кислоты общей формулы (11с) и промежуточного амина (Ус), описанного ранее.
На схеме 4 показан способ получения соединений в соответствии с настоящим изобретением с применением сочетания способов, описанных ранее на описанных выше схемах, с получением мочевин и тиомочевин из декагидрохинолина с различными концевыми функциональными группами, уже описанными выше на схеме 3.
- 7 020794
На схеме 5 показан способ получения соединений в соответствии с настоящим изобретением типа амидо-карбамата и амидо-О-тиокарбамата. Восстановление промежуточного сложного эфира (Ша) в спирт (IV)) через омыление сложного эфира, образование смешанного ангидрида и последующего восстановления с боргидридом натрия. Взаимодействие спирта (IV)) с изоцианатом, тиоцианатом, карбамоилхлоридом или тиокарбамоилхлоридом дает карбамат или О-тиокарбамат (I)).
На схеме 6 показан способ получения соединений в соответствии с настоящим изобретением типа амидо-8-тиокарбамата и амидо-дитиокарбамата. После образования промежуточного амида (ΐνρ) описанными выше способами и последующего взаимодействия с изоцианатом, тиоцианатом, карбамоилхлоридом или тиокарбамоилхлоридом получают 8-тиокарбамат или дитиокарбамат (ΐρ).
На схеме 7 показан способ получения сульфонамида (1т), в котором декагидрохинолин подвергают взаимодействию с хлоридом сложного эфира сульфонила (11т). Снятие защиты и сочетание, описанное выше на схеме 1, дают сульфонамиды (1т).
Примеры
Представленные ниже примеры служат для лучшей иллюстрации изобретения и не должны быть истолкованы как ограничивающие настоящее изобретение.
Номенклатура, применяемая в данном документе, основана на компьютерной программе института Байльштайн, известной как ΑυΤΟΝΟΜ (ЛиЮтаЦс \отепс1а1иге), в которой применяется систематическая номенклатура ШРАС.
- 8 020794
Аббревиатуры
АсОЕР
Насыщенный раствор соли
ДХМ
ДМФА
ДМСО
ЕЭС
ΕΡ3Ν
ЕРОН
НОВТ
ВЭЖХ
МеОН
МС т/ζ кт
ТГФ
ТСХ
ВУ
УФ этилацетат насыщенный раствор ИаС1 дихлорметан диметилформамид диметилсульфоксид
1- (3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид триэтиламин этанол
1-гидроксибензотриазол высокоэффективная жидкостная хроматография метанол масс-спектрометрия соотношение масса/заряд комнатная температура тетрагидрофуран тонкослойная хроматография время удерживания ультрафиолет
Общие данные
Продукты анализируют с применением аппарата Λ§ίίβηί НРЬС-υν-Μδ, оборудованного УФдетектором с переменной длиной волны и масс-спектрометром модели 1100 νΣ. Длина волны, применяемая для УФ-обнаружения, составляет 210 нм, детектор МС работает в режиме положительной ионизации электрораспылением, и сканирование проводят в интервале от 100 до 700 т/ζ. При хроматографическом разделении применяют колонку Кготазй 100 С18, 40 х 4,0 мм, 3,5 мкм с впрыском 2-5 мкл. Элюирование проводят с применением описанных ниже градиентов двух растворителей.
Способ А: 5-90% В, 0-8 мин, 90% В, 8-11 мин, 5% В, 9-11 мин. Скорость потока подвижной фазы 0,7 мл/мин.
Способ В: 5-90% В, 0-4,5 мин, 90% В, 4,5-6 мин, 5% В, 6-7 мин. Скорость потока подвижной фазы
1,4 мл/мин.
В обоих случаях растворитель состоит из 0,2% муравьиной кислоты в воде, В состоит из 0,2% муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Альтернативно, анализ проводят с применением аппарата Аа!ег8 НРЬС-υν-Μδ, оснащенного детектором, содержащим ряд диодов, и масс-спектрометром модели ΕΜΏ1000. Длина волны, применяемая для УФ-обнаружения, составляет 210 нм, детектор МС работает в режиме положительной ионизации электрораспылением, и сканирование проводят в интервале от 100 до 700 т/ζ. При хроматографическом разделении применяют колонку Кготазй С18 2,1 х 50 мм, 3,5 мкм и с впрыском 2 мкл. Элюирование проводят с применением следующего градиента: скорость потока подвижной фазы 0,5 мл/мин.
Промежуточное соединение 111а.1. Этил 3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропионат
3,38 мл Εΐ3Ν и 1,44 мл (11 ммоль) этил 3-хлор-3-оксопропионата добавляют к раствору 1,5 мл (10 ммоль) декагидрохинолина в 100 мл АсОЕ1. Полученный раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем добавляют воду и органическую водную фазу отделяют, водную фазу снова экстрагируют АсОЕ1. Органические фазы объединяют и сначала промывают 5% раствором ΝαΙ 1СО3, а затем насыщенным раствором соли, сушат над безводным Να2δΟ4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 2,0 г желтого масла. Его идентифицируют как промежуточное соединение Ша. 1.
Способ А. Время удерживания: 6,76 мин, т/ζ: 268.
- 9 020794
Промежуточное соединение 111а.2. Метиловый эфир 6-(октагидроизохинолин-2-ил)-6оксогексановой кислоты
мл АеОЕ! и затем 3 мл (22 ммоль) Εΐ3Ν добавляют к смеси, полученной из 1,1 мл (8,32 ммоль) декагидроизохинолина, 1,5 мл (10 ммоль) монометилового адипата, 2 г (15 ммоль) НОВТ и 2,9 г (15 ммоль) ЕИС. Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч. Затем его обрабатывают водой и АеОЕ1, органическую фазу отделяют и водную фазу снова экстрагируют АеОЕ1. Органические фазы объединяют и промывают последовательно насыщенным №НСО3, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Затем сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,5 г масла, идентифицированного как промежуточное соединение 111а.2.
Способ В. Время удерживания: 3,66/3,78 мин, т/ζ: 282/282.
Следующие промежуточные соединения получают по методике для промежуточных соединений 111а. 1 или 111а.2
Промежуточное соединение 111Ь.1. Метиловый эфир 3-[(октагидрохинолин-1-карбонил)амино]пропионовой кислоты
Стадия 1
2,5 г (18 ммоль) декагидрохинолина растворяют в 150 мл ДХМ и к полученному раствору медленно добавляют 2,7 г (9 ммоль) трифосгена, поддерживая температуру не выше 25°С. Полученную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем смесь выпаривают досуха и полученный остаток очищают фильтрацией на силикагеле с применением АеОЕ! в качестве элюента, с получением 2 г желтоватого масла, идентифицированного как 1-хлоркарбонилоктагидрохинолин.
ИК: 1729.
- 10 020794
Стадия 2.
0,5 г (3,5 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 3-аминопропионовой кислоты растворяют в 5 мл безводного ТГФ и 0,9 мл Εΐ3Ν. После растворения медленно добавляют 650 мг 1-хлоркарбонилоктагидрохинолина и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем добавляют ЛсО1Л и полученный раствор последовательно промывают водой, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным №28О4. фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 580 мг промежуточного соединения ШЬ.1.
Способ В. Время удерживания: 3,17 мин, т/ζ: 269.
Следующие промежуточные соединения получают по методике для промежуточного соединения
ШЬ.1
Промежуточное соединение структура наименование способ время удержива НИЯ (мин) ш/ζ
ШЬ.2 метиловый эфир 4 -[(октагидрохинолин-1карбонил)амино]масляной кислоты В 3,29 283
ШЬ.З метиловый эфир 3-[(октагидроизохинолин-2карбонил)амино]пропионовой кислоты В 3,29 269
ШЬ.4 СОуАНу метиловый эфир 4 -[(октагидроизохинолин-2карбонил)амино]масляной кислоты В 3,40 283
Промежуточное соединение ШЬ.5. Метиловый эфир 3-(октагидроизохинолин-2-карбонилсульфенил)пропионовой кислоты
Стадия 1
2-Хлоркарбонилоктагидроизохинолин получают по методике, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения ШЬ.1.
ИК: 1737.
Стадия 2.
г (5 ммоль) 2-хлоркарбонилоктагидроизохинолина добавляют к 0°С раствору 0,55 мл (5 ммоль) метилового эфира 3-меркаптопропионовой кислоты в 10 мл пиридина. После добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем к реакционной смеси добавляют ЛсО1Л и последовательно промывают 5% раствором №НСО3, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным №28О4. фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь (1:1) гексан:ЛеОЕ1, с получением 1,17 г остатка, идентифицированного как промежуточное соединение ШЬ.5, и 210 мг твердого вещества, идентифицированного как бис-(октагидроизохинолин-2-ил)метанон (νό.1)
О
Способ В. Для ШЬ.5 время удерживания: 4,35 мин, т/ζ: 286, для νΕ1 время удерживания: 5,34 мин, т/ζ: 305.
Следующие промежуточные соединения получают по методике для промежуточного соединения ШЬ.5:
- 11 020794
Промежуточное соединение структура наименование способ время удержива ния (мин) т/ζ
ШЬ.б СО^ метиловый эфир 3 -(октагидрохинолин-1карбонилсульфенил)пропионовой кислоты В 4,23 286
ШЬ.7 бензиловый эфир 4-(октагидрохинолин-1карбонилсульфенил)масляной кислоты В 5,04 376
ШЬ. 8 бензиловый эфир 4 -(октагидроизохинолин-2карбонилсульфенил)масляной кислоты В 5,14 377
Промежуточное соединение Шт.1. Метиловый эфир 3-(октагидрохинолин-1-сульфонил)пропионовой кислоты
Стадия 1.
4,48 мл (55,9 ммоль) хлорида сульфурила по каплям добавляют к смеси, полученной из 2,47 мл (22,4 ммоль) метил 3-меркаптопропионата и 5,64 г (55,9 ммоль) нитрата калия, охлажденной до 0°С. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 10 ч. Добавляют насыщенный раствор ΝαΙ 1СО3 и органическую фазу отделяют, затем промывают снова с ΝαΙ 1СО3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным Ыа2ЗО4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 2,6 г масла, идентифицированного как метиловый эфир 3-хлорсульфонилпропионовой кислоты.
Способ В. Время удерживания: 2,05 мин; т/ζ: неионизируемое.
Стадия 2.
2,1 мл Εΐ3Ν (15,3 ммоль) и затем по каплям 1,3 г (7 ммоль) метилового эфира 3хлорсульфонилпропионовой кислоты добавляют к раствору, полученному из 1,1 мл (7,6 ммоль) декагидрохинолина в 70 мл ЛсОЕР Смесь нагревают при 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. Затем охлаждают и добавляют воду, органическую фазу отделяют и последовательно промывают 5% раствором бикарбоната натрия, 2н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным Ыа2ЗО4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 1,32 г красноватого масла, идентифицированного как промежуточное соединение Шт.1.
Способ В. Время удерживания: 3,36 мин, т/ζ: 290.
Следующие промежуточные соединения получают по методике для промежуточного соединения
Шт.1:
Промежуточное соединение структура наименование способ время удержива ния (мин) т/ζ
Шт. 2 СО 0=3-^, И \ 0 н О 4 метиловый эфир 4 -(октагидрохинолин-1сульфонил)масляной кислоты В 3,73 304
Шт.З о метиловый эфир 3-(октагидроизохинолин-2сульфонил)пропионовой кислоты В 3,79 290
Шт. 4 θ-/οο^ метиловый эфир 4 -(октагидроизохинолин-2сульфонил)масляной кислоты В 3,83 3,91 304 304
Промежуточное соединение !УЪ.1. 4-[(Октагидроизохинолин-2-карбонил)амино]масляная кислота
о
1,2 г (4,21 ммоль) промежуточного соединения ШЪ.4 растворяют в смеси, полученной из 37,5 мл ТГФ и 12,5 мл МеОН, и к полученному раствору добавляют 5,1 мл 1М раствора МОН в воде. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее разбавляют в ЛсОЕ! и промывают водой, водную фазу подкисляют 1н. раствором НС1 до рН 3 и экстрагируют ЛсОЕР Наконец,
- 12 020794 органические фазы объединяют, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 570 мг белого твердого вещества.
Способ В. Время удерживания: 2,85 мин/2,96 мин, т/ζ: 269/269.
Следующие промежуточные соединения получают по методике для промежуточного соединения 1УЬ.1:
Промежуточное соединение структура наименование способ время удержива ния (мин) ш/ ζ
1Уа.1 СО. .лх. 3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропионовая кислота А 5,18 226
1Уа.2 СО „ 4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксомасляная кислота А 5,32 240
ГУа.З 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановая кислота А 5,42 254
1Уа.4 6-(октагидроизохинолин-2-ил)-6-оксомасляная кислота В 3,08 268
1Уа.5 СОЛ О (октагидроизохинолин-2-ил)оксоуксусная кислота А 4,25 4,40 212 212
1Уа. 6 ссАг О О 3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3оксопропионовая кислота А 5,19 5,40 226 226
1Уа. 7 О 4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4-оксомасляная кислота А 5,30 5,51 240 240
1Уа. 8 5-(октагидроизохинолин-2-ил)-5-оксопентановая кислота А 5,44 5,64 254 254
1Уа.9 б-(октагидроизохинолин-2-ил)-6-оксогексановая кислота В 3,09 3,20 268 268
1УЬ.2 со . 3-[(октагидрохинолин-1карбонил)амино]пропионовая кислота В 2,75 255
ГУЪ.З со 0 4-[(октагидрохинолин-1карбонил)амино]масляная кислота В 2,85 269
1УЬ.4 ССа~О 3-[(октагидроизохинолин-2- карбонил)амино]пропионовая кислота В 2,87 255
1УЬ. 5 со . οΑ~Ά0Η 3-(октагидрохинолин-1карбонилсульфенил)пропионовая кислота В 3,53 272
1УЬ.6 О О 3-(октагидроизохинолин-2карбонилсульфенил)пропионовая кислота В 3,66 272
1УЬ. 7 4-(октагидроизохинолин-2карбонилсульфенил)масляная кислота В 3,81 286
ΐνιη.1 со Ύ 3 -(октагидрохинолин-1-сульфонил)пропионовая кислота В 3,10 276
ΐνπι.2 4-(октагидрохинолин-1-сульфонил)масляная кислота В 3,18 290
ΐνπι.3 θΟνγ- 3-(октагидроизохинолин-2сульфонил)пропионовая кислота В 3,18 3,27 276 276
1Ут.4 осах 4-(октагидроизохинолин-2-сульфонил)масляная кислота В 3,25 3,34 290 290
Промежуточное соединение Шс.1. 4-Бром-1-(октагидрохинолин-1-ил)бутан-1-он
1,37 мл (9,9 ммоль) Εΐ3Ν и 0,5 мл (4,5 ммоль) хлорида 5-бромвалериановой кислоты добавляют к раствору 1 мл (4,0 ммоль) декагидрохинолина в АсОЕ^ Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем раствор промывают водой и водную фазу дважды реэкстрагируют АсОЕ^ Объединенные органические фазы последовательно промывают 5% раствором №НСО3, 1н. НС1 и насыщенным раствором хлорида аммония. Наконец, органическую фазу сушат над безводным №2ЗО4. фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,2 г желтого масла, которое применяют без последующей очистки.
- 13 020794
Следующие промежуточные соединения получают по методике для промежуточного соединения Шс.1:
Промежуточное соединение Ш£.1. 3-Хлорпропиламид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты
2,5 г (21 ммоль) 3-хлорпропилизоцианата растворяют в 150 мл безводного ТГФ и 6,4 мл (46 ммоль) Εΐ3Ν. После растворения медленно добавляют 3,4 мл (23 ммоль) декагидрохинолина и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем добавляют АсОЕЛ и полученный раствор последовательно промывают водой, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным Να28Ο4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 4,6 г промежуточного соединения ШГ1.
Способ В. Время удерживания: 3,58 мин, т/ζ: 259.
Промежуточное соединение Ш£.2. 3-(Хлорпропил)амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты
Получают по методике, описанной для промежуточного соединения ШГ1.
Способ В. Время удерживания: 3,57/3,68 мин, т/ζ: 259, 259.
Промежуточное соединение ΐνο.1. 4-Азидо-1-(октагидрохинолин-1-ил)бутан-1-он
710 мг (10,8 ммоль) азида натрия добавляют к раствору 1,1 г (3,6 ммоль) промежуточного соединения Шс.1 в 35 мл безводного ДМФА. Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре 90°С. Затем раствор охлаждают и добавляют воду, экстрагируют три раза АсОЕГ Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли. Наконец, органическую фазу сушат над безводным Να28Ο4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 830 мг желтого масла, которое применяют без дальнейшей очистки.
Способ А. Время удерживания: 7,07 мин, т/ζ: 251.
Следующие промежуточные соединения получают по методике для промежуточного соединения ΐνο.1:
- 14 020794
Промежуточное соединение структура наименование способ время удержива НИЯ (мин) ш/Ζ
1УС.2 со 2-азидо-1-(октагидрохинолин-1-ил)этанон А 6,48 223
1УС.З СО З-азидо-1-(октагидрохинолин-1-ил)пропан-1-он А 6,79 237
1Ус.4 СО^ 5-азидо-1-(октагидрохинолин-1-ил)пентан-1-он А 7,33 265
1Ус.5 О 2-азидо-1-(октагидроизохинолин-2-ил)этанон А 6,46 6,70 233 233
1УС.6 ССр.» о З-азидо-1-(октагидроизохинолин-2-ил)пропан-1- он А 6,77 6,99 237 237
1Ус.7 со^, 4-азидо-1-(октагидроизохинолин-2-ил)бутан-1он А 7,07 7,27 251 251
ΐνο.8 5-азидо-1-(октагидроизохинолин-2-ил)пентан-1- он А 7,33 7,51 265 265
ινί.ι со_ (3-азидопропил)амид октагидрохинолин-1карбоновой кислоты В 3,56 266
ΙΥ£.2 (3-азидопропил)амид октагидроизохинолин-2карбоновой кислоты В 3,55 3,66 266 266
Промежуточное соединение 1с.1. 2-[4-(Октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]изоиндол-1,3-дион
200 мг (1,1 ммоль) фталимида калия добавляют к раствору 307 мг (1,1 ммоль) промежуточного соединения 111с.1 в 10 мл безводного ДМФА. Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре 90°С. Затем раствор охлаждают и добавляют воду, экстрагируют АсОЕй Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли. Наконец, органическую фазу сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 360 мг пасты, которую очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь (1:1) гексан:АсОЕ1, с получением 180 мг масла, идентифицированного как промежуточное соединение 1с.1.
Способ А. Время удерживания: 7,17 мин, т/ζ: 355.
Следующие промежуточные соединения получают по методике для промежуточного соединения
1с.1:
Промежуточное соединение структура наименование способ время удержива НИЯ (мин) т/ζ
1с. 2 2- [2- (октагидрохинолин-1-ил)-2оксоэтил]изоиндол-1,3-дион А 6,93 327
1С.З 2-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]изоиндол-1,3-дион А 7,00 341
1с. 4 2- [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]изоиндол-1,3-дион А 7,17 355
1с. 5 2- [2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2оксоэтил]изоиндол-1,3-дион А 6,92 7,10 327 327
1с. 6 ос ор 0 о 2- [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3оксопропил]изоиндол-1,3-дион А 6,96 7,12 341 341
1с. 7 2- [4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4оксобутил]изоиндол-1,3-дион А 7,16 7,33 355 355
1с. 8 сХрРр 0 О 2- [5-(октагидроизохинолин-2-ил)-5оксопентил]изоиндол-1,3-дион А 7,39 7,55 369 369
- 15 020794
Промежуточное соединение νο.1. 4-Амино-1-(октагидрохинолин-1-ил)бутан-1-он
Вариант А. 0,1 мл гидразина (2,5 ммоль) добавляют к раствору, состоящему из 172 мг (0,48 ммоль) промежуточного соединения 1с.1 в 5 мл ЕЮН, и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают и добавляют концентрированную НС1 до достижения кислотного рН, перемешивают в течение 2 ч или более. Полученную суспензию фильтруют и воду подщелачивают 1н. Να(.)Ι I, экстрагируют ДХМ. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным №28О4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси (10:1) ДХМ:МеОН, с получением 90 мг масла, идентифицированного как промежуточное соединение ν^Ε
Вариант В. Суспензию, полученную из 830 мг (3,32 ммоль) промежуточного соединения ΐν^1 и 83 мг 5% Ρά/С в 35 мл МеОН, перемешивают в атмосфере водорода до исчезновения исходного продукта, отслеживая реакцию с помощью ТСХ. Смесь фильтруют через целит и выпаривают досуха с получением 700 мг масла, идентифицированного как промежуточное соединение ν^1.
Способ А. Время удерживания: 3,94 мин, т/ζ: 225.
Следующие промежуточные соединения получают по методике для промежуточного соединения ν^ί:
Промежуточное соединение структура наименование способ время удержива НИЯ (мин) т/ζ
Ус. 2 00 2-амино-1-(октагидрохинолин-1-ил)этанон А 3,41 197
Ус.З оо З-амино-1-(октагидрохинолин-1-ил)пропан-1-он А 3,64 211
Ус. 4 со 5-амино-1-(октагидрохинолин-1-ил)пентан-1-он А 4,01 239
Ус. 5 СОр„, 2-амино-1-(октагидроизохинолин-2-ил)этанон А 3,69 197
Ус. 6 СО о З-амино-1-(октагидроизохинолин-2-ил)пропан-1он А 4,00 211
Ус. 7 О 4-амино-1-(октагидроизохинолин-2-ил)бутан-1- он А 4,03 225
Ус. 8 СоС,^'''^'ххн> О 5-амино-1-(октагидроизохинолин-2-ил)пентан-1- он А 4,27 239
Ус. 9 со (3-аминопропил)амид октагидрохинолин-1карбоновой кислоты В 2,11 240
Ус. 10 ООу__ О (3-аминопропил)амид октагидроизохинолин-2карбоновой кислоты В 2,22 240
Промежуточное соединение 1УЦ. 5-Гидроксил-1-(октагидроизохинолин-2-ил)пентан-1-он
0,63 мл (4,93 ммоль) изобутилхлорформиата добавляют по каплям к раствору 1,25 г (4,93 ммоль) промежуточного соединения ΐνα.8 и 0,6 мл Ν-метилморфолина (5,4 ммоль) в 50 мл безводного ТГФ и охлаждают до 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при этой температуре, затем добавляют 370 мг (9,86 ммоль) боргидрида натрия. После добавления смесь оставляют до достижения комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Затем ее разделяют между ЛсОЕ1 и водой. Водную фазу экстрагируют дважды ЛсОЕр органические фазы объединяют, сушат над безводным №28О4, фильтруют и выпаривают досуха с получением 1 г желтого масла, которое применяют без дальнейшей очистки.
Способ В. Время удерживания: 2,94/3,06 мин, т/ζ 240/240.
Промежуточное соединение ΙΥρ2. 5-Гидроксил-1-(октагидрохинолин-1-ил)пентан-1-он
- 16 020794
Получают по методике, описанной для промежуточного соединения 1У).1.
Способ В. Время удерживания: 2,94 мин, ш/ζ: 240.
Промежуточное соединение 1Ур.1. 3-Меркапто-1-(октагидрохинолин-1-ил)пропан-1-он
8,5 мл Εΐ3Ν, 6,5 г ЕЭС (ммоль) и 5,7 г НОВТ (ммоль) добавляют к раствору, полученному из 3 г (28,2 ммоль) 3-меркаптопропионовой кислоты в 45 мл ДМФА, и охлаждают до 0°С и выстаивают в течение 15 мин при перемешивании при этой температуре. Затем добавляют 4,2 г (28,3 ммоль) декагидрохинолина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь обрабатывают водой и АсОЕ1. органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют еще раз ЛсОЕ1. Органические фазы объединяют и последовательно промывают насыщенным раствором NаИСΟз, 1н. ИС1 и насыщенным раствором соли. Затем смесь сушат над безводным №28О4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси (50:1) ДХМ:МеОН, с получением 600 мг тиольного промежуточного соединения 1Ур.1.
Промежуточное соединение 1Ур.2. 3-Меркапто-1-(октагидроизохинолин-2-ил)пропан-1-он
Получают по методике, описанной для промежуточного соединения 1Ур.1.
Способ В. Время удерживания: 3,59/3,72 мин, ш/ζ: 228/228.
Промежуточное соединение 1Ур.3. 4-Меркапто-1-(октагидрохинолин-1-ил)бутан-1-он
1,5 мл декагидрохинолина (10 ммоль) и 10 мг камфорсульфоновой кислоты добавляют к раствору, полученному из 0,9 мл (10 ммоль) γ-тиолактона в 80 мл толуола. Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 6 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с применением хроматографии на колонке с силикагелем, с применением в качестве элюента смеси (50:1) ДХМ:МеОН, с получением 1,5 г тиольного промежуточного соединения 1Ур.3.
Способ В. Время удерживания: 3,75 мин, ш/ζ: 242.
Промежуточное соединение 1Ур.4. 4-Меркапто-1-(октагидроизохинолин-2-ил)бутан-1-он
Получают по методике, описанной для промежуточного соединения 1Ур.3.
Способ В. Время удерживания: 3,75/3,87 мин, ш/ζ: 242/242.
Пример 1а.1. Ν-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-3 -(октагидроизохинолин-2 -ил)-3 -оксопропионамид
- 17 020794
мкл (0,31 ммоль) Εΐ3Ν, 29 мг (0,21 ммоль) НОВТ, 41 мг (0,21 ммоль) ЕБС и 18,6 мкл (0,16 ммоль) 2-аминонорборнана добавляют к раствору 32 мг (0,14 ммоль) кислого промежуточного соединения 1Уа.6 в 2 мл АсОЕ1. Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч. Затем раствор обрабатывают водой и добавляют еще АсОЕ1, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют еще раз большим количеством АсОЕБ Органические фазы объединяют и последовательно промывают насыщенным №НСО3, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Затем сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 27 мг соединения, идентифицированного как пример
1а.1.
Способ А. Время удерживания: 6,76/6,84 мин, т/ζ: 319/319. Следующие примеры получают по методике примера 1а. 1:
1а. 10 1- (октагидрохинолин-1-ил)-2-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этан-1,2-дион А 7,90 424
1а. 11 θχορ 1-(октагидрохинолин-1-ил)-2-(4-о-толилпиперазин-1ил)этан-1,2-дион А 7,82 370
1а. 12 2- (октагидрохинолин-1-ил)-2-оксо-Ытрицикло[3.3.1.13'7]декан-2-илацетамид А 7,99 8,18 345 345
1а. 13 1- (октагидроизохинолин-2-ил)-2-(октагидрохинолин-1ил)этан-1,2-дион А 7,69 7,84 333 333
1а. 14 Ν- (бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-(октагидрохинолин-1ил)-2-оксоацетамид А 6,98 7,13 305 305
1а. 15 Р/р 2-(октагидрохинолин-1-ил)-2-оксо-Итрицикло [3.3.1.13'7] декан-1-илацетамид А 8,15 8,33 345 345
1а.16 0ΎΥ° 1-(октагидрохинолин-1-ил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан1,3-дион А 6,09 293
1а. 17 1- [4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3(октагидрохинолин-1-ил)пропан-1,3-дион А 6,46 400
1а.18 1-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-3-(октагидрохинолин-1ил)пропан-1,3-дион А 7,03 7,17 321 321
1а.19 1-(4-метилпиперидин-1-ил)-3-(октагидрохинолин-1ил)пропан-1,3-дион А 6,62 307
- 18 020794
- 19 020794
1а.38 1-(октагидрохинолин-1-ил)-4-(6-оксооктагидроиндол-1ил)бутан-1,4-дион А 4,25 361
1а. 3 9 1- (4-метилпиперазин-1-ил)-4-(октагидрохинолин-1ил)бутан-1,4-дион А 4,19 322
1а.40 Ν-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-(октагидрохинолин-1-ил)4-оксобутирамид А 6,84 333
1а.41 1-(З-метилпиперидин-1-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион А 7,01 335
1а.42 ΥτώΑ 1- ( (25,6К)-2,б-диметилморфолин-4-ил)-5(октагидрохинолин-1-ил)пентан-1,5-дион А 6,28 351
1а.43 бицикло[2.2.1]гепт-2-иламид 5-(октагидрохинолин-1ил)-5-оксопентановой кислоты А 6,88 347
1а.44 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-5(октагидрохинолин-1-ил)пентан-1,5-дион А 6,75 428
1а.45 όνν^· 1-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион А 7,41 7,57 349 349
1а.46 1,5-бис(октагидрохинолин-1-ил)пентан-1,5-дион А 7,92 375
1а.47 —β 1-(октагидроизохинолин-2-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион А 7,91 8,08 375 375
1а.48 1-(октагидрохинолин-1-ил)-5-(4-о-толилпиперазин-1ил)пентан-1,5-дион А 7,89 412
1а. 4 9 (УгУхх:) 1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион А 8,05 411
1а.50 6νν^* 1- (4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион А 6,54 488
1а. 51 όν^ 1- (3,4-дигидро-2-Н-хинолин-1-ил)-5-(октагидрохинолин1-ил)пентан-1,5-дион А 7,49 369
1а.52 1-(октагидрохинолин-1-ил)-5-(1-оксо-З,4-дигидро-1-Низохинолин-2-ил)пентан-1,5-дион А 7,75 383
1а.53 1- (6,7-диметокси-З,4-дигидро-1-Н-изохинолин-2-ил)-5(октагидрохинолин-1-ил)пентан-1,5-дион А 6,58 429
1а. 54 λ 1-(октагидрохинолин-1-ил)-5-(6-оксооктагидроиндол-1- А 4,30 375
’ >Υ ил)пентан-1,5-дион
1а.55 όνΥο циклогексиламид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты В 3,68 335
1а.56 6νν-~^ (3-фенилпропил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты В 3,84 371
- 20 020794
1а.57 (пиридин-3-илметил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты В 2,29 344
1а.58 1- (4-бензилпиперазин-1-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион в 2,63 412
1а.59 фенетиламид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,66 357
1а. 60 1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион в 2,75 337
1а.61 бензиламид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 3,54 343
1а.62 1-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион в 2,87 337
1а.63 ΟίΤ этилметиламид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,24 295
1а. 64 метилпропиламид 5 -(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,51 309
1а.65 бутилметиламид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,79 323
1а.66 метилнафталин-1-илметиламид 5-(октагидрохинолин-1ил)-5-оксопентановой кислоты в 4,24 407
1а. 67 5-(октагидрохинолин-1-ил)-1-пергидроазепин-1илпентан-1,5-дион В 3,72 335
1а. 68 бензилметиламид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5 оксопентановой кислоты В 3,84 357
1а.69 метил-(2-пиридин-2-илэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1ил)-5-оксопентановой кислоты В 2,47 372
1а. 70 5-(октагидрохинолин-1-ил)-1-пергидроазоцин-1илпентан-1,5-дион в 3,84 349
1а. 71 циклооктиламид 5 -(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 4,10 363
1а. 72 диметиламид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,01 281
1а. 73 6¥ύ¥ трицикло [3.3.1.13'7] декан-1-иламид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 4,35 387
1а. 74 трицикло [3.3.1.13'7] декан-2-иламид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 4,28 387
1а.75 1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион в 3,34 426
1а.76 1- (октагидрохинолин-1-ил)-5-пиперидин-1-илпентан-1,5дион А 6,52 321
1а. 77 1- (4-метилпиперазин-1-ил)-5-(октагидрохинолин-1ил)пентан-1,5-дион А 4,20 336
- 21 020794
- 22 020794
- 23 020794
- 24 020794
- 25 020794
1т. 1 1- [4-(октагидрохинолин-1-сульфонил)бутирил]пиперидин4 -он В 3,16 371
1т. 2 6¼¼ 4-(октагидрохинолин-1-сульфонил)-1-пиперидин-1илбутан-1-он В 3,79 357
1т. 3 1- (4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(октагидрохинолин-1сульфонил)бутан-4-он В 2,96 373
1т. 4 ,5*.......;п 4- (октагидрохинолин-1-сульфонил)-1-пергидроазепин-1илбутан-1-он в 3,96 371
1т. 5 1- [4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-4(октагидрохинолин-1-сульфонил)бутирил]бутан-4-он в 3,92 464
1т. 6 1-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-4-(октагидрохинолин-1сульфонил)бутан-4-он в 4,34 385
1т. 7 8-и'^ 4-(октагидрохинолин-1-сульфонил)-1-(4-отолилпиперазин-1-ил)бутан-1-он в 4,49 448
1т. 8 Г Ί) о о сУу-Лэ 4-(октагидрохинолин-1-сульфонил)-1-пергидроазоцин-1илбутан-1-он в 4,17 385
1т. 9 1-(((К)-З-гидроксипиперидин-1-ил)-4(октагидрохинолин-1-сульфонил)бутан-1-он в 3,07 373
1т.10 1- (4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-4-(октагидрохинолин-1сульфонил)бутан-4-он в 3,82 524
1т.11 &.....ъ. 1-(4-метилпиперидин-1-ил)-4-(октагидрохинолин-1сульфонил)бутан-4-он в 4,06 371
1т. 12 6¼¼ 1-(З-метилпиперидин-1-ил)-4-(октагидрохинолин-1сульфонил)бутан-4-он в 4,05 371
1т. 13 :огл? 1-(октагидроизохинолин-2-ил)-4-(октагидрохинолин-1сульфонил)бутан-4-он в 4,50 4,59 411 411
1т. 14 Ν-циклогексил-Ν-метил-4 -(октагидрохинолин-1сульфонил)бутирамид в 4,26 385
1т. 15 1- (3,З-дифторпиперидин-1-ил)-4-(октагидрохинолин-1сульфонил)бутан-4-он в 3,80 393
1т. 16 1-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-(октагидрохинолин-1сульфонил)бутан-4-он в 3,81 393
1а.101 сси% ° о 1-(октагидроизохинолин-2-ил)-2-пиперидин-1-илэтан1,2-дион А 6,28 6,45 279 279
1а.102 СО/р 0 4Ό4 1-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(октагидроизохинолин-2ил)этан-1,2-дион А 4,04 294
- 26 020794
- 27 020794
- 28 020794
- 29 020794
- 30 020794
1Ь.84 СОуУ-^Лу ' Уо {4- [4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-4-оксобутил}амид В 3,85 431
октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты 3,94 431
1Ь.85 [4-оксо-4-(4-о-толилпиперазин-1-ил)бутил]амид В 4,12 427
октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты 4,20 427
1Ь. 86 (4-оксо-4-пергидроазоцин-1-илбутил)амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты В 3,78 3,87 364 364
1Ь. 87 ссу-л9 [3- (трицикло [3.3.1.13'7] декан-1илкарбамоил)пропил]амид октагидроизохинолин-2- в 4,38 402
карбоновой кислоты
1Ь.88 [4- (4-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил]амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты в 3,67 3,77 350 350
1Ь.89 [4- (З-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил]амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты в 3,66 3,76 350 350
1Ь. 90 ΓΎΊ, а , Л [3-(циклогексилметилкарбамоил)пропил]амид в 3,87 364
ϊ Т октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты 3,96 364
1Ь. 91 С^-ΧΖ·^ 5-[3-(циклогексилметилкарбамоил)пропиловый]эфир октагидроизохинолин-1-карботиокислоты в 4,49 381
1Ь.92 ΓΥ> Η ϊΊ [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]амид в 4,10 376
октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты 4,17 376
1Ь. 93 Р'Г: „ ΥΥ [З-оксо-З-(4-оксооктагидрохинолин-1-ил)пропил]амид в 3,46 390
октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты 3,53 390
1Ь.94 /Оу^АХ) [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид в 4,15 390
и X н и октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты
1Ь. 95 ССд^хО [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид в 4,22 390
V и октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты
1Ь. 96 ΟΟγ^γΧ [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид в 4,17 376
октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты 4,25 376
1Ь. 97 Дт-ур Ν- [3- [ (Зз,5з,7з)адамантан-1-иламино-З-оксопропил]амид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты в 4,18 388
1ш. 17 ССд° 1-[4-(октагидроизохинолин-2- в 3,25 371
~ ХХО сульфонил)бутирил]пиперидин-4-он 3,31 371
1т. 18 СОу°^л^ 4-(октагидроизохинолин-2-сульфонил)-1-пиперидин-1- в 3,93 357
° о илбутан-1-он
1Ш.19 ССР. ϊ . 1- (4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(октагидроизохинолин- в 3,04 373
2-сульфонил)бутан-1-он 3,11 373
1т.20 4-(октагидроизохинолин-2-сульфонил)-1-пергидроазепин- в 4,02 371
1-илбутан-1-он 4,09 371
1т.21 1- (3,5-диметилпиперидин-1-ил)-4-(октагидроизохинолин- 4,37 385
’ Р 2-сульфонил)бутан-1-он 4,45 385
1т. 22 Рим “ О 4-(октагидроизохинолин-2-сульфонил)-1-пергидроазоцин1-илбутан-1-он в 4,23 4,30 385 385
1т.23 ОХу* „ 1-((К)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-4- в 3,15 373
. у (октагидроизохинолин-2-сульфонил)бутан-1-он 3,22 373
- 31 020794
1т. 24 1-(4-метилпиперидин-1-ил)-4-(октагидроизохинолин-2сульфонил)бутан-1-он В 4,12 4,19 371 371
1т.25 1-(З-метилпиперидин-1-ил)-4-(октагидроизохинолин-2- В 4,11 371
сульфонил)бутан-1-он 4,18 371
1т.26 ίΎΊ ,р ° га N-циклогексил-Ν-метил-4 -(октагидроизохинолин-2- в 4,31 385
о' [ сульфонил)бутирамид 4,37 385
1т.27 0¾.......... 1- (3,З-дифторпиперидин-1-ил)-4-(октагидроизохинолин- в 3,87 393
2-сульфонил)бутан-1-он 3,93 393
1т.28 1-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4 -(октагидроизохинолин- в 3,87 393
2-сульфонил)бутан-1-он 3,94 393
1т.29 4- (октагидрохинолин-1-сульфонил)-1-(октагидрохинолин1-ил)бутан-1-он в 4,51 411
1т.30 4-(октагидроизохинолин-2-сульфонил)-1(октагидрохинолин-1-ил)бутан-1-он в 4,63 4,70 411 411
1а.168 1-(октагидроизохинолин-2-ил)-4-(6-оксооктагидроиндол1-ил)бутан-1,4-дион в 4,33 4,41 361 361
1а.169 1-(октагидроизохинолин-2-ил)-5-(6-оксооктагидроиндол1-ил)пентан-1,5-дион в 4,38 4,48 375 375
1а.170 1- [4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-6(октагидрохинолин-1-ил)гексан-1,6-дион в 4,09 430
1а.171 с9г~Л2 1- (октагидрохинолин-1-ил)-6-(оксооктагидрохинолин-1ил)гексан-1,6-дион в 3,72 403
1а.172 Ν- [3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 2,29 361
1а.173 όΡόα Ν- (2,4-дихлорфенэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)5-оксопентановой кислоты в 4,20 425 427
1а.174 Ν- [2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]амид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 3,47 426
1а.175 όν®ΓΧ0 Ν- (3,4-диметоксифенэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1ил)-5-оксопентановой кислоты в 3,41 417
1а.176 бРлАэ Ν- [2-(пиридин-2-ил)этил]амид 5-(октагидрохинолин-1ил)-5-оксопентановой кислоты в 2,34 358
1а.177 Ν- (4-аминофенэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 2,44 372
1а.178 0¼^γ^χ^1 Ν- (3,3-дифенилпропил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)5-оксопентановой кислоты в 4,28 447
1а.179 6Υ%ΎΪ3 Ν- (2-метоксифенэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,74 387
1а.180 όν®Αο Ν- (2-хлорфенэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,88 391
1а.181 όνν-эо^ Ν- (4-сульфамоилфенэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1ил)-5-оксопентановой кислоты в 2,97 436
1а.182 Ν- (2-феноксиэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,67 373
- 32 020794
1а.194 όνν/ί5 Ν- (2,2-дифенилпропил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)5-оксопентановой кислоты В 4,39 447
1а.195 Ν- (2,2-дифенилэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты В 4,16 433
1а.196 Ν- (4-метилфенэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты . В 3,88 371
1а.197 Ν- (4-метоксифенэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,61 387
1а.198 Ν- (3-фторфенэтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,72 375
1а.199 Ν- (4-гидроксифензтил)амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)5-оксопентановой кислоты в 3,10 373
1а.200 (¼-ЛЭх Ν- (1-гидроксил-1-(4-гидроксифенил)пропан-2-ил)амид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 2,88 403
1а.201 Ν- (1-гидроксил-1-(3-гидроксифенил)пропан-2-ил)амид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 3,00 403
1а.202 ί$Ί—{‘'β Ν- [2-(5-гидроксил-1Н-индол-3-ил)этил]амид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 3,04 412
1а.203 όνχςο Ν- [ (К) -1-амино-3-фенил-1-оксопропан-2-ил]амид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 3,19 400
1а.204 Ν- ( (4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амид Νметил-5-(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 3,89 441
- 33 020794
- 34 020794
- 35 020794
1а.242 Ν-фенэтил-и- [2- (фенэтиламино) -2-оксоэтил] амид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты В 4,25 518
1а.243 Ν- [2-оксо-2-{ [2-(тиофен-2-ил)этил]амино]этил]-Ν-[2(тиофен-2-ил)этил]амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты В 4,11 530
1а.244 бэЕНХО Ν- [ (5)-3-фенил-1-гидроксипропан-2-ил]амид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 3,31 387
1а.245 ЭЛ' И, Ν- [ (5)-1-фенилэтил]амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентановой кислоты в 3,70 357
1а.246 X бХЖа. этиловый эфир 2-[Ν-(4-гидроксифенэтил)-5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентанамидо]уксусной кислоты в 3,59 459
1а.247 этиловый эфир 2-(Ν-(3,4-диметоксифенэтил)-5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентанамидо]уксусной кислоты в 3,91 503
1а.248 бггн'нР этиловый эфир 2-[Ν-[2-(ΙΗ-индол-З-ил)этил]-5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентанамидо]уксусной кислоты в 4,04 482
1а.249 этиловый эфир 2-[Ν-[2-(5-гидрокси-1Н-индол-3ил)этил]-5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентанамидо]уксусной кислоты в 3,47 498
1а.250 ХУ этиловый эфир 2-[Ν-(4-нитрофенэтил)-5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентанамидо]уксусной кислоты в 4,10 488
1а.251 X этиловый эфир 2-(Ν-(2,4-дихлорфенэтил)-5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентанамидо]уксусной кислоты в 4,73 511
1а.252 η и τ^^χι этиловый эфир 2-[Ν-(4-хлорфенэтил)-5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентанамидо]уксусной кислоты в 4,45 477
1а.253 /Ххху 1 этиловый эфир 2-[Ν-(4-метоксифенэтил)-5(октагидрохинолин-1-ил)-5 -оксопентанамидо]уксусной кислоты в 4,14 473
1а.254 Η метиловый эфир 2-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5-οκοο-Ν[2- (трифторметил)бензил]пентанамидо]уксусной кислоты в 4,27 483
1а.255 г ΧχνΧΡ Ν- (2-амино-2-оксоэтил)-Ν-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амид 5-(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 3,34 453
1а.256 Ν-(2,4-дихлорфенэтил)-Ν-[2-[(2,4дихлорфенэтил)амино]-2-оксоэтил]амид 5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты в 5,13 654 656
1а.257 метиловый эфир 2-[Ν-[4-(бензилокси)бензил]-5(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентанамидо]уксусной кислоты в 4,46 521
1а.258 этиловый эфир 2-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5-ΟΚΟΟ-Ν(3-феноксибензил)пентанамидо]уксусной кислоты в 4,65 521
- 36 020794
Пример 1е. 1. 1-[5-(Октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентил]-3-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-илмочевина
мг (0,15 ммоль) промежуточного соединения Уе.4 растворяют в 2 мл безводного ТГФ и 23 мкл (0,25 ммоль) Εί3Ν. После растворения медленно добавляют 17,3 мг (0,1 ммоль) 1-адамантилизоцианата и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Затем добавляют ΆοΘΕί и полученный раствор промывают последовательно водой, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным Να28Θ4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 47,5 мг желтоватого масла, идентифицированного как пример 1е.1.
Способ В. Время удерживания: 4,27 мин, т/ζ: 416. Следующие примеры получают по методике примера 1е.1:
Пример структура наименование способ время удержива ния (мин) τη/ζ
1е.2 бУУо 1- [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-3фенилмочевина В 3,49 330
1е.З бУлу 1-втор-бутил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]мочевина В 3,28 3,56 310 310
1е.4 УуЛХ? 1- [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-3трицикло [3.3.1.13,7] декан-1-илмочевина В 4,18 388
1е.5 6У%^ ^-о 1- [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-3-(4тиофен-2-илтетрагидропиран-4-ил)мочевина В 3,40 420
1е.6 бУ“ГО 1-циклогексил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]мочевина А 6,55 336
1е.7 бУ^У''1 1-бензил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]мочевина А 6,28 344
1е. 8 блУсх 1- (4-фторфенил)-3-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]мочевина А 6,56 348
1е.9 1-трет-бутил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]мочевина А 6,25 310
1е.10 бУХЁГ 1-изопропил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]мочевина А 5,65 296
- 37 020794
- 38 020794
- 39 020794
1д. 18 {3-[3-(6-фтор-4Н-1,З-бензодиоксин-8ил)уреидо]пропил}амид октагидроизохинолин-2карбоновой кислоты В 3,67 3,75 435 435
1д.19 ССу-- [3- (трицикло [3.3.1.13'7] декан-1-илуреидо) пропил] амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты В 4,23 4,31 417 417
1д.2О θΡ—Υο [3-(3-циклогептилуреидо)пропил]амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты В 3,79 3,88 379 379
1е.43 1- [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-3трицикло [3.3.1.13'7] декан-1-илтиомочевина В 4,68 404
1е.44 1-бензил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]тиомочевина В 3,88 360
1е.45 6улу> 1-циклопентил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]тиомочевина В 3,84 338
1е.46 АУУо 1- (2-циклогекс-1-енилэтил)-3-[3-(октагидрохинолин-1ил)-3-оксопропил]тиомочевина В 4,40 378
1е.47 1-циклогексилметил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]тиомочевина А 7,92 366
1е.48 С$рАУ 1-трет-бутил-3-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]тиомочевина А 7,11 326
1е.49 ртУго 1-циклогексил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]тиомочевина А 7,47 352
1е.5О ό,χ.......ΥΟ 1-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-3фенилтиомочевина А 6,94 346
1е.51 1-бензгидрил-З-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]тиомочевина А 8,22 436
1е. 52 3 ,....1/ 1-циклогексилметил-З-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]тиомочевина В 4,33 380
1е. 53 У оу 1-циклогексил-З-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]тиомочевина В 4,10 366
1д.21 [3- (3-циклогексилметилтиоуреидо)пропил]амид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты В 4,23 395
1д.22 ру—\у [3- (3-трет-бутилтиоуреидо)пропил]амид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты В 3,79 355
1д.23 ^ΓΑΑ^θ [3- (3-бензилтиоуреидо)пропил]амид октагидрохинолин-1карбоновой кислоты В 3,82 389
1д,24 [3-(3-циклопентилтиоуреидо)пропил]амид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты В 3,79 367
1д.25 с9уууо { 3 - [3-(2-циклогекс-1-енилэтил)тиоуреидо]пропил}амид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты В 4,32 407
1д.26 оА^ [3-(3-фенилтиоуреидо)пропил]амид октагидрохинолин-1карбоновой кислоты в 3,66 375
- 40 020794
1д.27 хо [3- (3-циклогексилтиоуреидо)пропил]амид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты В 4,00 381
1д.28 5-7-° [3- (3-бензгидрилтиоуреидо)пропил]амид октагидрохинолин-1-карбоновой кислоты В 4,41 465
1е. 54 1-циклогексилметил-З-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]тиомочевина В 4,32 394
1е.55 1- [5-(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентил]-3трицикло [3.3.1.13,7] декан-1-илмочевина В 4,67 432
1е.56 Υχν 1-трет-бутил-З-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]тиомочевина в 3,90 354
1е.57 1-циклогексил-З-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]тиомочевина в 4,10 380
1е.58 1-бензгидрил-З-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]тиомочевина в 4,49 464
1е.59 1-бензил-З-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]тиомочевина в 3,93 388
1е.6О 1-циклопентил-3-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]тиомочевина в 3,89 366
1е.61 сУт-ХХо 1-(2-циклогекс-1-енилэтил)-3-[5-(октагидрохинолин-1ил)-5-оксопентил]тиомочевина в 4,42 406
1е.62 1- [5- (октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентил]-3фенилтиомочевина в 3,81 374
1е.63 1-циклогексилметил-З-[2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2оксоэтил]тиомочевина в 4,35 4,44 352 352
1е.64 οΥχΥ 0 1- [2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2-оксопентил]-3трицикло [3.3.1.13'7] декан-1-илмочевина в 4,77 4,81 390 390
1е.б5 1-трет-бутил-З-[2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2оксоэтил]тиомочевина в 3,90 4,01 312 312
1е. 66 СОудХО 0 1-циклогексил-З-[2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2оксоэтил]тиомочевина в 4,10 4,19 338 338
1е.67 1-бензгидрил-З-[2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2оксоэтил]тиомочевина в 4,52 4,59 н. о. н. о.
1е.68 ΟΟγΥΥΟ 1-циклопентил-3 -[2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2оксоэтил]тиомочевина в 3,89 3,99 324 324
1е.69 ΟΟγΥΥΥΟ 1-(2-циклогекс-1-енилэтил)-3-[2-(октагидроизохинолин2-ил)-2-оксоэтил]тиомочевина в 4,45 4,53 364 364
1д.29 σγ^Ό [3-(3-циклогексилметилтиоуреидо)пропил]амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты в 4,22 4,30 395 395
1д.ЗО [3- (трицикло [3.3.1.13'7] декан-1илтиоуреидо)пропил]амид октагидроизохинолин-2карбоновой кислоты в 4,65 4,71 433 433
1д.31 [3 -(3-трет-бутилтиоуреидо)пропил]амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты в 3,78 3,87 355 355
1д.32 ССу^уХэ [3-(3-бензилтиоуреидо)пропил]амид октагидроизохинолин-2-карбоновой кислоты в 3,81 3,89 389 389
- 41 020794
- 42 020794
Пример и.1. Х-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-2-тиофен-2-улацетамид
мкл Εΐ3Ν, 30,4 мг (0,22 ммоль) НОВТ и 43,1 мг (0,22 ммоль) ЕБС добавляют к раствору 21,3 мг (0,15 ммоль) 2-тиенилуксусной кислоты в 2 мл ЛсОЕ1; добавляют 35 мг (0,17 ммоль) промежуточного амина Ус.3. Полученную суспензию перемешивают в течение 18 ч. Затем смесь обрабатывают водой и добавляют еще ЛсОЕ1, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют еще раз большим количеством ЛсОЕР Органические фазы объединяют и последовательно промывают насыщенным раствором №НСО3, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Затем сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь (30:1) ДХМ:МеОН, с получением 5 мг масла, идентифицированного как пример и. 1.
Способ А. Время удерживания: 6,30 мин, т/ζ: 335.
Пример Ы.2. Х-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]пропионамид
мг (0,17 ммоль) промежуточного амина Ус.3 и 46 мкл ΗΊ3Ν добавляют к раствору 13 мкл (0,15 ммоль) пропионилхлорида в 2 мл ЛсОЕР Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч. Затем обрабатывают водой и добавляют еще ЛсОЕ1, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют еще раз с большим количеством ЛсОЕР Органические фазы объединяют и промывают последовательно насыщенным раствором №НСО3, 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Затем сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном .давлении с получением 11 мг примера та.2.
Способ А. Время удерживания: 5,35 мин, т/ζ: 267.
Следующие примеры получают по методике примера Ц.1 или М.2:
Пример структура наименование способ время удержива ния (мин) πι/ζ
Ιά.3 ΟΊ.......ΥΡ [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]амид 1-метил1Н-индол-2-карбоновой кислоты А 7,41 368
Ιά.4 3-циклогексил-Ν-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]пропионамид А 7,70 349
Ιά.5 Ν- [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-3фенилпропионамид А 6,71 343
Ιά.6 [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]амид изохинолин-3-карбоновой кислоты А 7,05 366
Ιά.7 ότΛχο 2-нафталин-2-ил-Ы-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]ацетамид А 7,16 379
Ιά.8 [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты А 7,03 355
Ιά. 9 [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]амид изохинолин-1-карбоновой кислоты А 7,11 366
Ιά.10 [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]амид хинолин4-карбоновой кислоты А 5,65 366
- 43 020794
- 44 020794
Ιά.31 (Е)-Ν-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]-3фенилакриламид А 6,75 355
Ιά.32 Ν- [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]-4фенилбутирамид А 7,03 371
Ιά.33 Ν- [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]-2фенилацетамид А 6,44 343
Ιά.34 бсгАу [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид тиофен-2карбоновой кислоты А 6,32 335
Ιά.35 όν-Λ9 [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид нафталин1-карбоновой кислоты А 7,04 379
Ιά.36 όν^ο [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид циклогексанкарбоновой кислоты А 6,77 335
Ιά.37 6νχ [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид фуран-2карбоновой кислоты А 5,87 319
Ιά.38 3-циклопентил-Ν-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]пропионамид А 7,27 349
Ιά.39 2-циклогексил-Ц-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]ацетамид А 7,14 349
Ιά.40 00 у %ο [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид 1-(3фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты А 7,95 415
Ιά.41 ΧκΧο </ \' ο [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид 1фенилциклопентанкарбоновой кислоты А 7,83 397
Ιά.42 6νοΡ [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид 1фенилциклопропанкарбоновой кислоты А 7,23 369
Ιά.43 ΧγΧΧ [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид 1фенилциклогексанкарбоновой кислоты А 8,16 411
Ιά.44 (угЛ<> [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]амид 1-(4хлорфенил)циклобутанкарбоновой кислоты А 7,94 417
Ιά.45 2-циклопентил-Ы-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]ацетамид А 6,77 335
Ιά.46 ССу^уО [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид циклогексанкарбоновой кислоты А 6,74 6,93 321 321
Ιά.47 3-циклопентил-Ν-[3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3оксопропил]пропионамид А 7,27 7,44 335 335
Ιά.48 со3?° [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид 1-(4хлорфенил)циклобутанкарбоновой кислоты А 7,95 8,09 403, 405 403, 405
Ιά.49 ООу^О Ν- [3- (октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]бензамид А 6,34 6,53 315 315
Ιά.50 со-^^уио (Е)-Ν-[3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]-3фенилакриламид А 6,71 6,88 341 341
Ιά.51 Ν- [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]-4фенилбутирамид А 7,02 7,19 357 357
Ιά.52 θ^Άιχι Ν-[3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]-2фенилацетамид А 6,41 6,59 329 329
- 45 020794
13.53 0 0 [3- (октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид циклопентанкарбоновой кислоты А 6,38 6,57 307 307
13.54 Α-ρ [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопролил]амид нафталин-1-карбоновой кислоты А 7,04 7,21 365 365
13.55 Ο 0 [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид фуран2-карбоновой кислоты А 5,84 6,05 305 305
13.56 2-циклогексил-Ы-[3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3оксопропил]ацетамид А 7,14 7,30 335 335
13.57 З-циклогексил-Ν-[3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3оксопропил]пропионамид А 7,67 7,83 349 349
13.58 О О [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид 1-(3фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты А 7,95 8,09 401 401
13.59 ΟΟνΟο О 0 [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид 1фенилциклопентанкарбоновой кислоты А 7,84 7,99 383 383
13.60 О о [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид 1фенилциклопропанкарбоновой кислоты А 7,25 7,41 355 355
13.61 С°Г-% [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид 1фенилциклогексанкарбоновой кислоты А 8,17 8,31 397 397
13.62 ССугуО 0 О [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты А 6,21 6,39 321 321
Пример Ιί. 1. №[3-(октагидрохинолин-1 -ил)-3-оксопропил]пропионамид
23,4 мг (0,11 ммоль) промежуточного амина ν^6 и 29 мкл Εί3Ν добавляют к раствору 18,1 мг (0,10 ммоль) бензолсульфонилхлорида в 2 мл АсОЕЕ Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем обрабатывают водой и добавляют еще АсОЕЕ Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют еще раз большим количеством АсОЕЕ Органические фазы объединяют и последовательно промывают насыщенным ΝαΙ 1СО)3. 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Затем сушат над безводным №28О4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь (1:1) гексан:АсОЕ^ с получением 23 мг желтоватой пасты, идентифицированной как пример Ιί.1.
Способ А. Время удерживания: 6,76/6,97 мин, т/ζ: 351/351. Следующие примеры получают по методике примера Ιί. 1:
Пример структура наименование способ время удержива ния (мин) т/ζ
16.2 ίξ Ν- [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]-Сфенилметансульфонамид А 6,84 379
16.3 0¼ Ν- [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]бензолсульфонамид А 6,79 365
16.4 όν о [3- (октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]амид пропан1-сульфоновой кислоты А 6,26 317
16.5 ° Ν- [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]бензолсульфонамид А 6,82 351
16.6 ° Ν- [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-Сфенилметансульфонамид А 6,85 365
16.7 Ν- [3- (октагидрохинолин-2-ил)-3-оксопропил]-Сфенилметансульфонамид А 6,84 7,01 365 365
Пример Ιρ.1. 8-[4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4-оксобутиловый]эфир циклогептилтиокарбаминовой кислоты
- 46 020794
12,8 мкл (0,1 ммоль) циклогептилизоцианата добавляют к раствору 35 мг (0,15 ммоль) промежуточного соединения 1Ур.4 и 23 мкл Εΐ3Ν в 2 мл ТГФ при 0°С. После добавления смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем к реакционной смеси добавляют ЛсОЕ! и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным №28О4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь (200:3) ДХМ:МеОН, с получением 23 мг бесцветной пасты, идентифицированной как пример 1р. 1.
Способ В. Время удерживания: 4,63 мин, т/ζ: 381.
Следующие примеры получают по методике примера 1р. 1:
Пример структура наименование способ время удержива ния (мин) т/ ζ
1р. 2 5-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый] эфир циклогексилтиокарбаминовой кислоты В 4,34 367
1р.3 5-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый] эфир фенилтиокарбаминовой кислоты В 4,14 361
1р. 4 3-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый] эфир (4фторфенил)тиокарбаминовой кислоты В 4,19 379
1р.5 5-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый] эфир бензилтиокарбаминовой кислоты в 4,08 375
1р. 6 5- [4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4-оксобутиловый] эфир (2-циклогекс-1-енилэтил)дитиокарбаминовой кислоты в 5,19 409
1р.7 5-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый] эфир (фуран-2-илметил)карбаминовой кислоты в 3,82 365
1р. 8 5-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый] эфир циклогептилтиокарбаминовой кислоты в 4,54 381
1р. 9 бу-уЬ 3-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропиловый] эфир октагидрохинолин-1-тиокарбаминовой кислоты в 4,94 393
1р. 10 УУг0 4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый эфир бензилдитиокарбаминовой кислоты в 4,54 391
1р.11 С............V- 4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый эфир [2(циклогекс-1-ен-1-ил)этил]дитиокарбаминовой кислоты в 5,13 409
1р. 12 4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый эфир циклогексилдитиокарбаминовой кислоты в 4,82 383
1р. 13 у уУ 4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутиловый эфир бензгидрилдитиокарбаминовой кислоты в 4,98 467
1р. 14 ГР п О 0 3- [3-(октагидроизохинолин-2-ил)-3-оксопропиловый] эфир октагидрохинолин-1-тиокарбаминовой кислоты в 4,93 5,02 393 393
1р. 15 и ул/ 4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4-оксобутиловый эфир циклогексилдитиокарбаминовой кислоты в 4,83 4,89 383 383
Пример 1к.1. 1- [2-(Октагидрохинолин-1 -ил) -2-оксоэтил]-3,4-дифенилпиррол-2,5 -дион
мг промежуточного амина Ус.2 (0,11 ммоль) добавляют к раствору 34 мг (0,13 ммоль) 3,4дифенилфуран-2,5-диона в 2 мл ДМФА. После добавления смесь перемешивают при 100°С в течение 48
- 47 020794
ч. Затем к реакционной смеси добавляют ЛеОЕ! и последовательно промывают водой, 5% раствором №НСО3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь (3:2) гексан:ЛеОЕ1, с получением 7,5 мг пасты, идентифицированной как пример 1к. 1.
Способ А. Время удерживания: 8,55 мин, т/ζ: 429. Следующие примеры получают по методике примера 1к. 1:
Пример структура наименование способ время удержива ния (мин) τη/ζ
1к.2 (М С1 5,6-дихлор-2-[2-(октагидрохинолин-1-ил)-2оксоэтил]изоиндол-1,3-дион А 8,12 395, 397, 399
1к.З рацемический βΥϊΑ7 (2К, 65)-4- [2-(октагидрохинолин-1-ил)-2-оксоэтил]-4азатрицикло [5.2.2.0 <2,6) ] ундец-8-ен-3,5-дион А 6,85 357
1к.4 574 5-фтор-2-[2-(октагидрохинолин-1-ил)-2оксоэтил]изоиндол-1,3-дион А 7,16 345
1к.5 5x4 4-фтор-2-[2-(октагидрохинолин-1-ил)-2оксоэтил]изоиндол-1,3-дион А 7,03 345
1к.б рацемический Οί,ό (ЗаК,7а5)-2-[2-(октагидрохинолин-1-ил)-2оксоэтил]гексагидроизоиндол-1,3-дион А 6,76 333
1к.7 рацемический (ЗаЗ,7аР)-2-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]гексагидроизоиндол-1,3-дион А 6,89 347
1к.8 рацемический (2Е, 63)-4-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-4азатрицикло [5.2.2.0 <2,6) ] ундец-8-ен-З , 5-дион А 7,07 371
1к. 9 рацемический (ЗаЗ,7аЗ)-2-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]гексагидроизоиндол-1,3-дион А 6,89 347
1к. 10 4-гидрокси-2-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]изоиндол-1,3-дион А 6,28 357
1к.11 λΧΖ) о О 5-фтор-2-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]изоиндол-1,3-дион А 7,25 359
1к.12 С1 5,6-дихлор-2-[3-(октагидрохинолин-1-ил)-3оксопропил]изоиндол-1,3-дион А 8,27 409, 411, 413
1к.13 1- [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]-3,4дифенилпиррол-2,5-дион А 8,62 443
1к.14 5,6-дихлор-2-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]изоиндол-1,3-дион А 8,43 423, 425, 427
- 48 020794
1к. 15 1- [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]-3,4дифенилпиррол-2,5-дион А 8,75 457
1к.16 рацемический (ЗаЕ,7а5)-2-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]гексагидроизоиндол-1,3-дион А 7,04 361
1к. 17 рацемический (2Е, 65)-4- [4-(октагидрохинолин-1-ил)-4-оксобутил]-4азатрицикло [5.2.2.0 (2,6> ] ундец-8-ен-З , 5-дион А 7,14 385
1к. 18 5-фтор-2-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]изоиндол-1,3-дион А 7,38 373
1к.19 сХоЪ' 4-фтор-2-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]изоиндол-1,3-дион А 7,19 373
1к.2О рацемический (ЗаЕ,7аЗ)-2-[4-(октагидрохинолин-1-ил)-4оксобутил]гексагидроизоиндол-1,3-дион А 7,13 361
1к.21 4-гидрокси-2-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]изоиндол-1,3-дион А 6,64 6,69 385 385
рацемический
1к.22 ς^Χ'σ7 η ΥίΧ1 (2Е,63)-4-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентил]-4азатрицикло [5.2.2.0 (2,б) ] ундец-8-ен-З , 5-дион А 7,32 399
1к.23 5,6-дихлор-2-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]изоиндол-1,3-дион А 8,62 437, 439, 441
1к.24 рацемический (ЗаЗ,7аЕ)-2-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]гексагидроизоиндол-1,3-дион А 7,22 375
1к.25 ο ¥С5 5-фтор-2- [5-(октагидрохинолин-1-ил)-5оксопентил]изоиндол-1,3-дион А 7,61 387
1к.26 1-[5-(октагидрохинолин-1-ил)-5-оксопентил]-3,4дифенилпиррол-2,5-дион А 8,90 471
1к.27 α 5,6-дихлор-2-[2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2оксоэтил]изоиндол-1,3-дион А 8,24 395, 397, 399
1к,28 4-гидрокси-2-[2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2оксоэтил]изоиндол-1,3-дион А 6,45 343
1к.29 рацемический (2Е,63)-4-[2-(октагидроизохинолин-2-ил)-2-оксоэтил]-4азатрицикло [5.2.2.0!2,6)] ундец-8-ен-З , 5-дион А 7,02 357
- 49 020794
1к.38 рацемический сОгдЛу (2К,63)-4-[4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4-оксобутил]4-азатрицикло [5.2.2.0ί2,6)] ундец-8 -ен-3,5-дион А 7,14 7,32 385 385
1к.39 5,6-дихлор-2-[4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4оксобутил]изоиндол-1,3-дион А 8,43 8,56 423, 425, 427 423, 425, 427
1к.4О 1- [4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4-оксобутил]-3,4дифенилпиррол-2,5-дион А 8,77 8,89 457 457
1к.41 рацемический (ЗаЗ, 7аР.) -2- [4- (октагидроизохинолин-2-ил) -4оксобутил]гексагидроизоиндол-1,3-дион А 7,04 7,22 361 361
1к.42 5-фтор-2- [4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4оксобутил]изоиндол-1,3-дион А 7,39 7,55 373 373
1к.43 .......* 4-фтор-2-[4-(октагидроизохинолин-2-ил)-4оксобутил]изоиндол-1,3-дион А 7,20 7,36 373 373
1к,44 со оЬ 4-гидрокси-2- [5-(октагидроизохинолин-2-ил)-5оксопентил]изоиндол-1,3-дион А 6,64 6,80 385 385
1к.45 рацемический (2К,63)-4- [5-(октагидроизохинолин-2-ил)-5-оксопентил]4 - азатрицикло [5.2.2.0(2,6) ] ундец-8 -ен-3,5-дион А 7,50 399
1к.4б Γγ% νρ 0 0 5-фтор-2-[5-(октагидроизохинолин-2-ил)-5оксопентил]изоиндол-1,3-дион А 7,59 7,75 387 387
1к.47 Υ<Ρ 5,6-дихлор-2-[5-(октагидроизохинолин-2-ил)-5оксопентил]изоиндол-1,3-дион А 8,60 8,72 437, 439, 441 437, 439, 441
Пример Ц.1. трет-Бутиловый эфир [3-(октагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]карбаминовой кислоты
- 50 020794
0,12 мг (1 мкмоль) 4-диметиламинопиридина и 43 мг (0,2 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната добавляют к раствору 21 мг (0,1 ммоль) промежуточного соединения Ус.3 в 2 мл ДХМ. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и затем добавляют воду и АсОЕ1, водную фазу отделяют и экстрагируют снова АсОЕ1, объединенные органические фазы последовательно промывают 1н. НС1 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над безводным №2ЗО.|, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь (20:1) ДХМ:МеОН, с получением 6,5 мг бесцветной пасты, которую идентифицируют как пример 1).1.
Способ А. Время удерживания: 7,15 мин, т/ζ: 311.
Фармакологические примеры
Определение ингибирующего действия 113-ГСД1 в микросомальной фракции трансфицированных клеток НЕК293.
мкл реакционной смеси, содержащей 80 нМ [3Н]-кортизона, 1 мМ ΝΑΏΡΗ и 40 мкг/мл микросомальных препаратов клеток НЕК293, стабильно трансфицированных клоном 113-ГСД1, растворенных в буфере для исследований (50 мМ НЕРЕЗ, 100 мМ КС1, 5 мМ №С1, 2 мМ МдС12/100 мл Н2О) добавляют в 96-луночный планшет. Анализируемые ингибиторы растворяют в 100% ДМСО, и конечная концентрация в реакционной смеси составляет 1%.
Реакционную смесь инкубируют в течение 2 ч при 37°С при перемешивании. Общий объем реакционной смеси на лунку составляет 100 мкл. Одновременно готовят стоп-раствор (5 мг/мл шариков Рго1етА Зра, блокирующий буфер ЗирегЫоск, 30 мкМ глицирретиновой кислоты, 1 мкг/мл антикортизоловых моноклональных антител), инкубируют при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре в защищенном от света месте. Через 2 ч 50 мкл стоп-раствора добавляют в каждую лунку в реакционном планшете и инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре при перемешивании в защищенном от света месте. После окончания второй инкубации планшет считывают на сцинтилляционном счетчике 1450 М1сгоЬе1а Тп1а1их (^а11ас®) в течение 30 с на каждую лунку.
Определение ингибирующего действия 113-ГСД2 в микросомальной фракции трансфицированных клеток НЕК293.
мкл реакционной смеси добавляют в 96-луночный планшет. Он содержит 1 мМ ΝΛΙ)' и 80 мкг/мл микросомальных препаратов клеток НЕК293, стабильно трансфицированных клоном 113-ГСД2, растворенных в буфере (50 мМ НЕРЕЗ, 100 мМ КС1, 5 мМ №С1, 2 мМ МдС12/100 мл Н2О). Анализируемые ингибиторы растворяют в 100% ДМСО, и конечная концентрация в реакционной смеси составляет 1%. Реакционную смесь предварительно инкубируют в течение 30 мин при 37°С при перемешивании. Добавляют 40 мкл субстрата реакционной смеси, 3,2 нМ [3Н]-кортизола, растворенного в буфере для исследований. Инкубируют при 37°С в течение 2 ч при перемешивании. Одновременно получают стопраствор, инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре в защищенном от света месте. Затем 50 мкл стоп-раствора добавляют для завершения реакции и инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре, при перемешивании и в защищенном от света месте. Сигнал, излучаемый комплексом шарики ЗРА-кортизол, измеряют на сцинтилляционном счетчике 1450 М1сгоЬе1а ТгИа1их (^а11ас®) в течение 30 с на каждую лунку. В данном случае измеряют связывание с субстратом, а не с продуктом, как в исследовании для изофермента 1 типа.
В представленной ниже таблице приведены значения активности некоторых соединений, описанных в примерах, как процент ингибирования при концентрации 10 мкМ.
Пример % ингибирования (10 мкМ)
11-бета-ГДС1 11-бета-ГДС2
1а. 59 100 0

Claims (24)

1. Соединение формулы (I)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ и его фармацевтически приемлемые соли, где δ и р равны целым числам, выбранным в обратном порядке между 0 и 1 так, что когда δ равно 1, р равно 0 (с получением пергидрохинолина), и когда δ равно 0, р равно 1 (с получением пергидроизохинолина);
Υ является бирадикалом, выбранным из СО и 3О2;
^1 и ^2 независимо выбирают из связи или бирадикала, выбранного из 3 и ΝΚ1, где К1 является Н; η равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3 и 4;
V является радикалом, выбранным из -СО-Т, -С3-Т и -3О2-Т, или радикалом, выбранным из
Т является группой, выбранной из ΝΚ2Κ3, К2, ОК2 и 3К2; или группой, выбранной из где К2 и КЗ независимо выбирают из Н, СОК4, 3О2К4, С1-4 алкила, фенила, нафтила, бензила, фенэтила, С2-4 алкенила, С3-10 циклоалкила и гетероциклила, где указанный гетероциклил выбирают из 2фуранила, 2-тиофенила, 2-(1-метилиндолила), хинолинила, изохинолинила, 2-бензофуранила;
где К2 или КЗ необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Р, ОК4, ΝΚ4Κ5, СООК4, СО^К4К5, фенила, С3-10 циклоалкила, гексенила, нафтила и гетероциклила, где указанный гетероциклил выбирают из пиридила, 3-(1-метилиндолила), 3-тиофенила и 2-фуранила;
причем когда К2 или КЗ является С3-10 циклоалкилом, он может быть необязательно замещен одним или двумя конденсированными бензольными кольцами, бензол может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-4 алкила, где К4 и К5 независимо выбирают из С1-4 алкила, бензила, фенэтила и фенила; где К6, К7, К8 и К9 независимо выбирают из Н, ОК4, Р и С1;
- 52 020794 где К10 независимо выбирают из Н, ОН, Р, С1-4 алкила, СООК11, СОК11, фенила, бензила и бензгидрила, и где алкил, фенил, бензил или бензгидрил могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из \Н2, Р, С1, ΝΘ2, СООН, СООК4, ОК4, СР3, 8Н, 8К4, СОХК4К5, 8О2КК4К5, СОК4, ХК1СОК4, ОСОК4, 8ОК4, 8О2К4 и С1-4 алкила;
и К11 выбирают из Н и С3-10 циклоалкила.
2. Соединение по п.1, где V выбирают из -СО-Т, -С8-Т и -8О2-Т.
3. Соединение по п.1, где V выбирают из
О
4. Соединение по п.1, где Т выбирают из ΝΚ2Κ3, К2, ОК2 и 8К2.
5. Соединение по п.1, где Т выбирают из ΝΚ2Κ3, ОК2 и 8К2.
6. Соединение по п.1, где К2 или К3 независимо выбирают из С1-4 алкила или С2-4 алкенила.
7. Соединение по п.1, где К2 и К3 независимо выбирают из фенила, бензила, фенэтила или С3-10 циклоалкила.
8. Соединение по п.7, где К2 или К3 могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Р, С1 и ОК4.
9. Соединение по п.1, где Т выбирают из
10. Соединение по п.1, где К10 выбирают из фенила, бензила и бензгидрила.
11. Соединение по п.10, где К10 необязательно замещен одним заместителем, выбранным из Р, ОК4, СР3, СОК4 и С1-4 алкила.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где з равно 0 и р равно 1.
13. Соединение по любому из пп.1-11, где з равно 1 и р равно 0.
14. Соединение по п.1, которое представляет собой
- 53 020794
15. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве активного фармацевтического ингредиента.
16. Применение соединения по любому из пп.1-14 для профилактики или лечения заболеваний, связанных с Πβ-гидроксистероидной дегидрогеназой типа 1 (11Р-ГСД1).
17. Применение по п.16, где заболеванием, вызванным расстройствами, связанными с 11в-ГСД1, является глаукома, повышенное глазное давление, нарушения обмена веществ, ожирение, метаболический синдром, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз, синдром Кушинга, псориаз, ревматоидный артрит, нарушения познавательной способности, болезнь Альцгеймера или нейродегенерация.
18. Применение по п.16, где заболеванием, вызванным расстройствами, связанными с 11в-ГСД1, является глаукома или метаболический синдром.
19. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболеваний, вызванных расстройствами, связанными с 11βГСД1.
20. Применение по п.19, где заболеванием, вызванным расстройствами, связанными с 11в-ГСД1, является глаукома, повышенное глазное давление, нарушения обмена веществ, ожирение, метаболический синдром, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз, синдром Кушинга, псориаз, ревматоидный артрит, нарушения познавательной способности, болезнь Альцгеймера или нейродегенерация.
21. Применение по п.19, где заболеванием, вызванным расстройствами, связанными с 11в-ГСД1, является глаукома или метаболический синдром.
22. Способ профилактики или лечения индивидуума, который страдает или предположительно страдает заболеванием, вызванным расстройствами, связанными с 11 в-ГСД1, который включает введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.112 вместе с достаточными количествами одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
23. Способ по п.22, где заболеванием, вызванным расстройствами, связанными с 11 в-ГСД1, является глаукома, повышенное глазное давление, нарушения обмена веществ, ожирение, метаболический синдром, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз, синдром Кушинга, псориаз, ревматоидный артрит, нарушения познавательной способности, болезнь Альцгеймера или нейродегенерация.
24. Способ по п.22, где заболеванием, вызванным расстройствами, связанными с 11 в-ГСД1, является глаукома или метаболический синдром.
EA201171410A 2009-06-04 2010-06-04 ИНГИБИТОРЫ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1 EA020794B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200901402A ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2009-06-04 Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
PCT/ES2010/000258 WO2010139827A1 (es) 2009-06-04 2010-06-04 Compuestos inhibidores de 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenase de tipo 1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171410A1 EA201171410A1 (ru) 2012-06-29
EA020794B1 true EA020794B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=43297307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171410A EA020794B1 (ru) 2009-06-04 2010-06-04 ИНГИБИТОРЫ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8524894B2 (ru)
EP (1) EP2439202B1 (ru)
JP (1) JP5593380B2 (ru)
KR (1) KR101732989B1 (ru)
CN (1) CN102834385B (ru)
AU (1) AU2010255653B2 (ru)
BR (1) BRPI1012963A2 (ru)
CA (1) CA2764214C (ru)
CY (1) CY1117790T1 (ru)
DK (1) DK2439202T3 (ru)
EA (1) EA020794B1 (ru)
ES (2) ES2350077B1 (ru)
HU (1) HUE029756T2 (ru)
MX (1) MX340804B (ru)
NZ (1) NZ596896A (ru)
PL (1) PL2439202T3 (ru)
PT (1) PT2439202T (ru)
WO (1) WO2010139827A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage
MY173696A (en) * 2011-12-22 2020-02-17 Connexios Life Sciences Pvt Ltd Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11-beta- hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
WO2014018913A2 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 University Of Connecticut Santacruzamate a compositions and analogs and methods of use
EP3436448A1 (en) * 2016-03-31 2019-02-06 Merck Patent GmbH Compounds for the inhibition of cyclophilins and uses thereof
WO2023239892A1 (en) * 2022-06-10 2023-12-14 Arkuda Therapeutics Compounds for modulation of cd68 and uses thereof
CN115433164B (zh) * 2022-09-14 2023-12-12 南京师范大学 烟酰胺衍生物及其制备方法和在抗衰老延长寿命中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007111921A1 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3936458A (en) 1970-07-07 1976-02-03 Ciba-Geigy Corporation Substituted 2-azabicycloalkanes as selective herbicides
DE2904490A1 (de) * 1979-02-07 1980-08-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von alpha -hydroxycarbonsaeureamiden
JP2002371059A (ja) * 2000-05-16 2002-12-26 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
AU2001256733A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
GB0105772D0 (en) 2001-03-08 2001-04-25 Sterix Ltd Use
AU2002349621A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor
EP1482794A1 (en) 2002-03-06 2004-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treatment or prevention of obesity
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
JP2005533858A (ja) * 2002-07-27 2005-11-10 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
AU2003269242A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
EP1615697A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
ATE455547T1 (de) 2003-04-11 2010-02-15 High Point Pharmaceuticals Llc Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1, 2,4-triazolen
AU2004243301B2 (en) 2003-05-29 2010-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1653949A4 (en) 2003-08-07 2009-04-22 Merck & Co Inc PYRAZOL CARBOXAMIDE AS AN INHIBITOR OF 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE-1
WO2005042513A1 (en) 2003-10-23 2005-05-12 Sterix Limited Phenyl carboxamide and sulfonamide derivatives for use as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
GB0326029D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20060101772A (ko) 2003-12-19 2006-09-26 화이자 인코포레이티드 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한,11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 유형1(11-베타-ｈｓｄ-1)의 저해제로서의벤젠설폰일아미노-피리딘-2-일 유도체 및 관련 화합물
JP2007515490A (ja) 2003-12-22 2007-06-14 アムジェン インコーポレーティッド アリールスルホンアミド化合物およびそれに関連する使用法
CA2561525A1 (en) 2004-04-14 2005-11-24 Amgen, Inc. Aryl sulfones and uses related thereto
GB0408771D0 (en) 2004-04-20 2004-05-26 Sterix Ltd Compound
JP2007533749A (ja) 2004-04-20 2007-11-22 アムゲン インコーポレイティッド アリールスルホンアミドおよびそれに関連する使用方法
US20050245534A1 (en) 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
WO2005108359A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Pfizer Inc. Novel compounds of proline and morpholine derivatives
MXPA06012929A (es) 2004-05-07 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CN101001836B (zh) 2004-05-07 2010-12-22 詹森药业有限公司 作为11-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物
MY148480A (en) 2004-05-24 2013-04-30 Amgen Inc Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
JP2008504279A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
WO2006012226A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
MXPA06014573A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Compuestos amido y su uso como farmaceuticos.
EP1773780A4 (en) 2004-06-24 2008-01-09 Incyte Corp AMIDO COMPOUNDS AND USES THEREOF AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS
MXPA06014572A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Compuestos amido y su uso como farmaceuticos.
CA2584502A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
DE602005022089D1 (de) 2004-08-06 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Sulfonylverbindungen als hemmer von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase-1
WO2006024628A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
ATE452631T1 (de) 2004-08-30 2010-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv N-2-adamantanyl-2-phenoxy-acetamid-derivate als 11-betahydroxysteroid-dehydrogenase-hemmer
US8138342B2 (en) 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
DK1807072T3 (da) 2004-10-29 2009-03-16 Lilly Co Eli Cycloalkyllactamderivater som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase 1
EP1812407A2 (en) 2004-11-02 2007-08-01 Pfizer, Inc. Novel compounds of substituted and unsubstituted adamantyl amides
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
EP1824842A4 (en) 2004-11-18 2009-08-26 Incyte Corp INHIBITORS OF 11-HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHOD OF USE
DK1830841T3 (da) 2004-12-20 2008-10-13 Lilly Co Eli Cycloalkyllactamderivater som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase 1
DE602005008282D1 (de) 2004-12-21 2008-08-28 Lilly Co Eli Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
ATE555081T1 (de) 2005-01-05 2012-05-15 Abbott Lab Adamantyl-derivate als inhibitoren des 11-beta- hydroxysteroid-dehydrogenase-1-enzyms
CN101133026B (zh) 2005-03-03 2011-07-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为治疗Ⅱ型糖尿病用的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的1-磺酰基-哌啶-3-羧酸酰胺衍生物
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006106423A2 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Pfizer Inc. Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7605289B2 (en) 2005-06-17 2009-10-20 Amgen, Inc. Benzamide derivatives and uses related thereto
KR100979582B1 (ko) 2005-07-05 2010-09-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리다진 유도체
US8211919B2 (en) 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
GB2429975A (en) 2005-09-08 2007-03-14 Univ Edinburgh 1,5-substituted-1H-tetrazole 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2007033521A1 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Zhiqiang Hong An all-weather flexible and retractable safety warning sign
CA2625871C (en) 2005-10-20 2014-07-08 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
CA2627307A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
CA2627306A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007057768A2 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
WO2007061661A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
KR101081293B1 (ko) 2006-01-18 2011-11-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 11 베타-에이치에스디1 억제제로서 티아졸
US20070213311A1 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Yun-Long Li Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
CN101448782A (zh) 2006-04-07 2009-06-03 高点制药有限责任公司 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物
PE20080344A1 (es) 2006-06-27 2008-06-09 Sanofi Aventis Compuestos 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina sustituidos como inhibidores 11b-hsd1
PE20080212A1 (es) 2006-06-27 2008-04-25 Sanofi Aventis Derivados de ureas de piperidina o pirrolidina como moduladores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11bhsd1)
CA2657078A1 (en) 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1918285A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-07 Merck Sante Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP1935420A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP2146952A1 (en) 2007-02-23 2010-01-27 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101914A2 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
BRPI0721430A2 (pt) 2007-03-09 2013-01-08 High Point Pharmaceuticals Llc amidas indol e benzimidazol como inibidoras de hidroxiesteràide deidrogenase
US20100056600A1 (en) 2007-03-28 2010-03-04 Soren Ebdrup 11beta-hsd1 active compounds
CA2683852A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel compounds
JP2010526777A (ja) 2007-04-24 2010-08-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
US20080306102A1 (en) * 2007-05-18 2008-12-11 Kowa Co., Ltd. Novel spirooxyindole compounds and drugs containing same
EP2350068B1 (en) 2008-10-23 2017-08-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
AU2009316802B2 (en) 2008-11-21 2015-02-26 Vtv Therapeutics Llc Adamantyl benzamide compounds
CA2750517A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
FR2942797B1 (fr) 2009-03-03 2011-04-29 Pf Medicament Derives de benzothiazines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
JPWO2010122968A1 (ja) * 2009-04-21 2012-10-25 アステラス製薬株式会社 ジアシルエチレンジアミン化合物
AR076936A1 (es) 2009-06-02 2011-07-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
EP2438049B1 (en) 2009-06-02 2014-05-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010141550A2 (en) 2009-06-04 2010-12-09 Wyeth Llc 11-beta hsd1 inhibitors
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
US20120095046A1 (en) 2009-06-15 2012-04-19 The University Of Edinburgh Amido-Isothiazole Compounds and Their Use as Inhibitors of 11Beta-HSD1 for the Treatment of Metabolic Syndrome and Related Disorders
FR2948369B1 (fr) 2009-07-27 2013-04-12 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2948370B1 (fr) 2009-07-27 2013-04-05 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007111921A1 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012528836A (ja) 2012-11-15
EP2439202A4 (en) 2012-12-12
HUE029756T2 (en) 2017-03-28
CN102834385B (zh) 2016-03-09
MX2011012984A (es) 2012-01-12
CA2764214C (en) 2017-08-29
KR101732989B1 (ko) 2017-05-08
AU2010255653A1 (en) 2012-01-12
PT2439202T (pt) 2016-07-15
ES2350077A1 (es) 2011-01-18
JP5593380B2 (ja) 2014-09-24
WO2010139827A1 (es) 2010-12-09
EP2439202B1 (en) 2016-04-20
US8524894B2 (en) 2013-09-03
MX340804B (es) 2016-07-27
CN102834385A (zh) 2012-12-19
ES2582585T3 (es) 2016-09-13
EA201171410A1 (ru) 2012-06-29
US20120071466A1 (en) 2012-03-22
US8822452B2 (en) 2014-09-02
PL2439202T3 (pl) 2016-12-30
US20130303522A1 (en) 2013-11-14
NZ596896A (en) 2013-02-22
CA2764214A1 (en) 2010-12-09
CY1117790T1 (el) 2017-05-17
EP2439202A1 (en) 2012-04-11
ES2350077B1 (es) 2011-11-04
DK2439202T3 (en) 2016-08-01
BRPI1012963A2 (pt) 2016-03-29
KR20120027402A (ko) 2012-03-21
AU2010255653B2 (en) 2015-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Edmondson et al. Discovery of vibegron: a potent and selective β3 adrenergic receptor agonist for the treatment of overactive bladder
CN109153644B (zh) 用以增强效应t细胞功能的针对cereblon的小分子
US7879863B2 (en) Aniline derivatives
EA020794B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА 1
CN102482212B (zh) 羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途
KR20070097441A (ko) 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법
Iwakubo et al. Design and synthesis of rho kinase inhibitors (III)
JPH11513666A (ja) Ｎ−［２−置換−３−（２−アミノエチル）−１ｈ−インドール−５−イル］−アミド：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼作動剤
JP6043298B2 (ja) Ｔｒｐｍ８受容体アンタゴニスト
US20100267774A1 (en) P38 map kinase inhibitors
Jankowska et al. Novel anilide and benzylamide derivatives of arylpiperazinylalkanoic acids as 5-HT1A/5-HT7 receptor antagonists and phosphodiesterase 4/7 inhibitors with procognitive and antidepressant activity
US6353007B1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents
TWI641584B (zh) α－取代甘胺醯胺衍生物
Laufer et al. Investigations of SCIO-469-like compounds for the inhibition of p38 MAP kinase
KR101627602B1 (ko) 2-메틸-2ｈ-크로멘-2-카르복사미드 화합물
EP3130589A1 (en) Heterocyclic aza compounds
RU2478631C2 (ru) Соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и набор, включающий такую композицию
CN106699692A (zh) 一种哌嗪基脲衍生物，及其制备方法和应用
KR20070116642A (ko) 피페리디닐 치환 사이클로헥산-1,4-디아민

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM