KR20070101397A - 디아민 칼슘 채널 차단제 - Google Patents

디아민 칼슘 채널 차단제 Download PDF

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Abstract

지방족 디아민의 방향족 유도체는 바람직하지 않은 칼슘 이온 채널 활성, 특히 T-타입 및 N-타입 채널에 의한 것을 특징으로 하는 상태를 경감시키는 데에 유효하다. 이들 상태는 예를 들면 발작 및 통증을 포함한다. 지방족 디아민의 방향족 유도체는 화학식 (1) (Ar1-X1)nNR1-X3NR2-CR3(Ar2)2를 가지며, 식 중에서 Ar1은 독립적으로 고리 부분이고, X1은 1-5개의 구성원으로 이루어진 사슬을 포함하는 연결기이고, n은 1 또는 2이고, n이 2이면 R1은 존재하지 않고, n이 1이고 R1이 H, 알킬 (1-8C), 알케닐(2-8C) 또는 알키닐 (2-8C)이고, X3은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 (2-8C)이고, R2는 H, 알킬 (1-8C), 알케닐 (2-8C) 또는 알키닐 (2-8C)이고, X2는 2-9개의 구성원으로 이루어진 사슬을 포함하는 연결기이고, R3은 H, OH 또는 알킬 (1-4C)이고; 각 Ar2는 독립적으로 임의로 1-3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 고리를 포함한다.

Description

디아민 칼슘 채널 차단제{DIAMINE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 칼슘 채널 기능과 관련된 질병의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 통증 및 기타 중추 신경계 질환 등의 질병 치료에 유용한 치환 또는 비치환 디아민 유도체를 갖는 화합물에 관한 것이다.
전위 관문(voltage-gated) 칼슘 채널을 통한 세포 내로의 칼슘의 유입은 흥분-수축 커플링, 호르몬 분비 및 유전자 발현을 비롯한 다양한 세포 및 생리학적 응답을 매개한다(Miller, R.J., Science (1987) 235:46-52; Augustine, G.J. 외, Annu Rev Neurosci (1987) 10: 633-693). 신경 세포(neurons) 내에서 칼슘 채널은 막 전위에 직접 영향을 미치며, 흥분성(excitability), 반복적인 점화(firing) 패턴 및 발동기(pacemaker) 활성 등의 전기적 성질에 기여한다. 또한, 칼슘의 유입은 직접적으로 칼슘 의존성 이온 채널을 조절하고, 단백질 키나아제 C 및칼모듈린 의존성 단백질 키나아제 II 등의 칼슘 의존성 효소의 활성을 조정함으로써 신경 작용에 영향을 미친다. 시냅스 앞 부분(presynaptic) 신경 말단에서의 칼슘 농도 증가는 신경 전달 물질의 방출과 칼슘 채널을 자극하는데, 이 또한 발달 중인 신경 세포에서의 성장 원뿔 이동(growth cone migration) 및 신경돌기 성장(outgrowth)에 영향을 미친다.
칼슘 채널은 다양한 정상적인 생리학적 기능을 매개할 뿐 아니라, 인간의 다수의 질환에도 영향을 미친다. 칼슘이 매개하는 인간 질환의 예는 선천성 편두통, 소뇌(cerebellar) 운동 실조증, 협심증(angina), 간질, 고혈압, 허혈 및 몇 가지 부정맥을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 질환에 대한 임상 치료는 치료법적인 칼슘 채널 길항제의 개발에 의하여 도움을 받고 있다(예를 들면, 디하이드로피리딘류, 페닐알킬 아민류 및 벤조티아제핀류는 모두 L-타입 칼슘 채널을 표적으로 한다)(Janis, R.J. & Triggle, D.J., In Calcium Channels: Their Properties, Functions, Regulation nad Clinical Relevance (1991) CRC Press, London).
고유(native) 칼슘 채널은 전기 생리학적 및 약리학적 성질에 따라 T-, L-, N-, P/ Q- 및 R- 타입으로 분류된다(리뷰 Catterall, W., Annu Rev Cell Dev Biol (2000) 16: 521-555; Huguenard, J.R., Annu Rev Physiol (1996) 58: 329-348). T-타입 (또는 저전압 활성화) 채널은 휴면(resting) 전위 변화에 크게 민감하고 음(negative) 전위에서 일시적으로 활성화하는 광범위한 분자를 나타낸다.
L-, N- 및 P/Q-타입 채널은 더 양(positive) 전위(고전압 활성화)에서 활성화하며, 다양한 동력학 및 전압 의존성 성질을 나타낸다(Catterall (2000)이고, Huguenard (1996)). L-타입 채널은 디하이드로피리딘류 (DHP), 페닐알킬아민류 및 벤조티아제핀류를 비롯한, 치료적으로 사용되는 다양한 종류의 유기 소분자에 대한 민감성에 의하여 구별될 수 있다. 대조적으로, N-타입 및 P/Q-타입 채널은 독거미 및 해양성 달팽이에 의하여 생산되는 특정의 펩티드 독소에 대하여 친화력이 높은 표적인데, N-타입 채널은 Conus geographus에서 분리된 ω-코노펩티드(ω-conopeptides) ω-코노톡신(ω-conotoxin) GVIA(ω-CTx-GVIA) 및 Conus magus에서 분리된 ω-코노톡신 MVIIA (ω-CTx-MVIIA)에 의하여 차단되는 반면에, P/Q-타입 채널은 ω-CTx-MVIIA에는 내성(resistant)이 있지만, 깔때기 망(funnel web) 거미 펩티드인 ω-아가톡신　IVA (ω-Aga-IVA)에 대해서는 민감하다. R-타입 칼슘 채널은 타란툴라 거미 독소인 SNX-482에 의한 차단에 대하여 민감하다.
신경 고전압 활성화 칼슘 채널은 확인된 약리학적 작용제의 표적인 거대한 (>200　kDa) 기공 형성(pore-forming) α1 아단위(subunit), α1 아단위에 강하게 결합하여 채널 생물리적 성질을 조정하는 세포질 편재(cytoplasmically localized) ~　50-70　kDa β 아단위 및 ~　170　kDa α2δ 아단위로 이루어져 있다(리뷰: Stea, 외, Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:10576-10580; Catterall (2000)). 신경계에서 발현되는 서로 상이한 9개의 α1 아단위 유전자가 분자 수준에서 확인되었고, 이들은 모든 주요 부류의 고유 칼슘 전류(currents)를 암호화하는 것으로 나타났다(표 1).
Figure 112007065670814-PCT00001
칼슘 채널은 신경성 통증과 관련된 신경 감작(sensitization) 과정의 발달 및 유지를 매개하며, 진통제 개발을 위한 매력적인 표적을 제공하는 것으로 나타났다(리뷰: Vanegas, H. & Schaible, H-G., Pain (2000) 85: 9-18). 모든 고역치(high-threshold) Ca 채널 타입은 척수에서 발현되는데, 현재 L-, N 및 P/Q-타입의 급성 통증(nociception)에서의 기여에 대한 연구가 진행되고 있다. 대조적으로, 이들 채널의 기능적 역할에 대한 연구는 보다 만성 통증 상태에 있어서 N-타입 채널의 병리 생리학적 역할을 강하게 암시한다(리뷰: Vanegas & Schaible　(2000) supra).
동물에 있어서 칼슘 채널 α1 아단위 유전자의 돌연변이는 통증 중재(intervention)에 대한 잠재적인 치료 표적에 대한 중요한 단서를 제공할 수 있다. α1B N-타입 칼슘 채널 유전자가 없는 유전적으로 개조된 마우스가 다수의 독립적인 그룹에 의하여 보고되었다(Ino, M. 외, Proc Natl Acad Sci USA (2001) 98(9): 5323-5328; Kim,C. 외, Mol Cell Neurosci (2001) 18(2): 235-245; Saegusa, H. 외, Proc Natl Acad Sci USA (2001) 97: 6132-6137; Hatakeyama, S. 외, Neuroreport (2001) 12(11): 2423-2427). α1B N-타입 부재 마우스는 생존할 수 있고, 생식 가능하며, 정상적인 운동 조정(coordination)을 나타내었다. 한 가지 연구에서는 N-타입 유전자가 제거된 마우스의 말초 체온, 혈압 및 심장 박동수는 모두 정상이었다(Saegusa, 외 (2001)). 다른 한 가지 연구에서는 양쪽 경동맥 폐색 이후에 교감 신경계에 의하여 매개되는 압력반사(baroreflex)가 감소하였다(Ino, 외 (2001)). 다른 한 가지 연구에서는 마우스의 다른 거동 변화를 조사하였으며, 상당히 불안 관련 거동이 적은 것 이외에는 정상적인 것으로 밝혀졌는데(Saegusa, 외 (2001)), 이것은 N-타입 채널이 통증은 물론, 감정 장애에 대한 잠재적인 표적일 수 있음을 시사하는 것이다. 모든 연구에 있어서, 기능적인 N-타입 채널이 없는 마우스는 만성적인 염증성 통증 응답이 크게 감소한 것을 나타낸다. 대조적으로, N-타입 채널이 없는 마우스는 일반적으로 정상적인 급성 통증 응답을 보여주었다.
N-타입 채널에 작용하는 FDA 승인 약물 또는 연구용 약물의 두 가지 예는 가바펜틴(gabapentin)과 지코노티드(ziconotide)이다. 가바펜틴, 1-(아미노메틸) 사이클로헥산아세트산 (Neurontin
Figure 112007065670814-PCT00002
)은 본래 다수의 동물 발작 모델에서 활성이 있는 것으로 밝혀진 경련 억제제(anticonvulsant)이다(Taylor, C.P. 외, Epilepsy Res (1998) 29: 233-249). 후속 연구는 가바펜틴이 수술후 통증과 관련된 정적 및 동적 메카노알로디니아(mechanoallodynia), 만성적인 수축(constriction) 손상 (CCI), 열 통각 과민(heat hyperalgesia), 염증, 당뇨성 신경장해를 비롯한, 다수의 서로 상이한 동물 통증 모델에 있어서 통각 과민을 방지하는 데에 성공적이라는 것을 보여주었다(Taylor, 외 (1998)이고, Cesena, R.M. & Calcutt, N.A., Neurosci Lett (1999) 262: 101-104; Field, M.J. 외, Pain (1999) 80: 391-398; Cheng,　J-K., 외, Anesthesiology (2000) 92: 1126-1131; Nicholson, B., Acta Neurol Scand　(2000) 101: 359-371).
그 작용 메커니즘이 완전히 이해되지는 않지만, 지금까지의 증거는 가바펜틴이 다수의 신경계 내의 GABA 수용체와 직접 상호작용을 하기보다는 고역치 칼슘 채널의 활성을 조정한다는 것을 시사한다. 가바펜틴은 칼슘 채널 α2δ 종속(ancillary) 아단위에 결합하는 것으로 알려졌으나, 신경성 통증에 있어서 이 상호작용이 치료 효과를 나타내도록 하는 것인지 여부는 결정되지 않은 상태로 남아 있다.
인간에게 있어서, 가바펜틴은 광범위한 신경성 통증 상태에 대하여 임상적으로 유효한 과다 통증 방지 활성을 나타낸다. 다수의 개방 표지 케이스 연구 및 3회의 이중 맹검 실험은 가바펜틴이 통증 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 300-2400 mg/일의 투여량이 당뇨성 신경장해(Backonja, M. 외, JAMA (1998) 280:1831-1836), 후헤르페스성(postherpetic) 신경통 (Rowbotham, M. 외, JAMA (1998) 280: 1837-1842), 3차 신경 신경통, 편두통, 및 암 및 다발성 경화증과 관련된 통증 (Di　Trapini, G. 외, Clin Ter (2000) 151: 145-148; Caraceni, A. 외, J Pain & Symp Manag (1999) 17: 441-445; Houtchens, M.K. 외, Multiple Sclerosis (1997) 3: 250-253; see also Magnus, L., Epilepsia (1999) 40(Suppl 6): S66-S72; Laird, M.A. & Gidal, B.E., Annal Pharmacotherap (2000) 34: 802-807; Nicholson, B., Acta Neurol Scand　(2000) 101: 359-371) 치료에서 연구되었다.
지코노티드 (Prialt
Figure 112007065670814-PCT00003
SNX-111)는 N-타입 칼슘 채널을 가역적으로 차단하는 원뿔 달팽이(cone snail) 펩티드 Conus magus MVIIA로부터 유도된 합성 진통제이다. 다양한 동물 모델에 있어서 지코노티드를 관부내(intrathecal) 투여를 통한 선택적인 N-타입 채널 차단은 포르말린 2상(phase　2) 응답, 열(thermal) 통각 과민, 기계적인(mechanical) 알로디니아 및 수술후 통증 (Malmberg, A.B. & Yaksh, T.L., J Neurosci (1994) 14: 4882-4890; Bowersox, S.S. 외, J Pharmacol Exp Ther (1996) 279: 1243-1249; Sluka, K.A., J Pharmacol Exp Ther (1998) 287:232-237; Wang,Y-X. 외, Soc Neurosci Abstr (1998) 24: 1626)을 유의하게 저하시킨다.
지코노티드는 후헤르페스성(헤르페스 후) 신경통, 환지(phantom limb) 증후군, HIV 관련 신경성 통증 및 고치기 어려운 암 통증 (리뷰: Mathur, V.S., Seminars in Anesthesia , Perioperative medicine and Pain (2000) 19: 67-75)을 비롯한 다양한 질병의 치료에 관부내 경로를 통한 다수의 임상 시험에서 평가되고 있다. 관부내 아편제에 대하여 반응이 없는 환자에 대한 II상 및 III상 임상 시험에서 지코노티드는 통증 점수를 유의하게 감소시켰고, 다수의 구체적인 경우에 있어서 수년간의 지속적인 통증 후에 경감을 가져왔다. 또한 지코노티드는 발작 및 심각한 두부 외상에 수반하는 뇌손상은 물론, 심각한 수술후 통증의 관리용으로도 조사되고 있다(Heading, C., Curr Opin CPNS Investigational Drugs (1999) 1: 153-166). 　두 가지 케이스 연구에 있어서, 지코노티드는 추가로 바클로펜(baclofen) 및 몰핀에 대하여 반응이 없는 환자의 척수 손상에 수반하는 고치기 어려운 경련의 관리에 있어서의 유용성이 조사되고 있다(Ridgeway, B. 외, Pain (2000) 85: 287-289). 하나의 경우에 있어서, 지코노티드는 경련을 심각한 정도에서 온화한 상태로, 나아가 없는 상태로 부작용이 거의 없이 감소시켰다. 다른 환자에게 있어서, 필요한 투여량에서 기억력 손실, 혼동 및 진정을 비롯한 상당한 부작용이 치료 지속을 방해하였으나, 지코노티드는 경련을 온화한 정도까지 감소시켰다.
T-타입 칼슘 채널은 다양한 의학적인 상태와 관련이 있다. α1G 아단위를 발현시키는 유전자가 없는 마우스에 있어서, 작은 발작(absence seizures)에 대한 내성이 관찰되었다(Kim, C. 외, Mol Cell Neurosci (2001) 18(2): 235-245). 다른 연구 역시 간질의 발달에 있어서 α1H 아단위를 암시하였다(Su, H. 외, J Neurosci (2002) 22: 3645-3655). 에토석시미드(ethosuximide)와 같은, 존재하는 몇 가지 경련 억제제는 T-타입 채널의 봉쇄를 통하여 작용한다는 강력한 증거가 있다(Gomora, J.C. et 　 al ., Mol Pharmacol　(2001) 60: 1121-1132).
저전압 활성화 칼슘 채널은 심혈관계 조직에서 고도로 발현된다. L-타입 채널에 비하여 T-타입 채널에 대하여 10-30배 선택적인 칼슘 채널 차단제인 미베프라딜 (mibefradil)은 고혈압 및 협심증의 용도로 승인되었다. 이것은 다른 약물과의 상호 작용에 기인하여 출시 후 시장에서 곧 회수되었다(Heady, T.N., 외, Jpn J Pharmacol . (2001) 85:339-350).
늘어나는 증거들은 T-타입 칼슘 채널 역시 통증과 관련이 있을 수 있는 것을 시사한다. 미베프라딜과 에토석시미드 양쪽 모두는 쥐(rats)에서 신경성 통증의 척추 신경 결찰(ligation) 모델에 있어서 과도한 통증 방지 활성을 나타내었다(Dogrul, A., 외, Pain (2003) 105:159-168).
미국 특허 제6,011,035호, 제6,294,533호, 제6,310,059호 및 제6,492,375호; PCT 공보 제WO　01375호 및 제WO　01/45709호, PCT　CA　99/00612, PCT　CA　00/01586, PCT　CA　00/01558, PCT　CA　00/01557, PCT　CA　2004/000535 및 PCT　CA　2004/000539에 기초한 PCT 공보, 및 2003년 12월 23일에 출원된 미국특허출원 제10/746,932호, 2003년 12월 23일에 출원된 미국특허출원 제10/746,933호, 2003년 4월 8일에 출원된 미국특허출원 제10/409,793호, 2003년 4월 8일에 출원된 미국특허출원 제10/409,868호, 2003년 9월 3일에 출원된 미국특허출원 제10/655,393호, 2004년 4월 9일에 출원된 미국특허출원 제10/821,584호, 2004년 4월 9일에 출원된 미국특허출원 제10/821,389호는 피페리딘 또는 피페라진 고리가 다양한 방향족 부분으로 치환된 칼슘 채널 차단제를 개시하고 있다.
미국 특허 제5,646,149호는 일반식 A-Y-B의 칼슘 채널 길항제를 기술하고 있는데, 여기서 B는 Y에 직접 연결되어 있는 피페라진 또는 피페리딘 고리를 갖는다. 이들 분자의 필수 성분은 A로 표시되는데, 이것은 반드시 항산화제이어야 하며, 피페라진 또는 피페리딘 그 자체가 중요하다고 하고 있다. 예시된 화합물은 공지의 칼슘 채널 차단제(아래 참조)에 기초하여 벤즈하이드릴 치환체를 갖는다. 미국 특허 제5,703,071호는 허혈 질환의 치료에 유용하다고 말하여지는 화합물을 개시하고 있다. 분자의 필수 부분은, 그 벤즈하이드릴 유도체를 비롯하여, 피페라진 유도체와 같은 치환체를 갖는 트로폴론(tropolone) 잔기이다. 미국 특허 제5,428,038호는 신경 보호 및 통증 방지 효과를 나타내는 것으로 표시된 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 피페라진 및 기타의 6원 헤테로 고리 유도체를 포함할 수 있는 쿠마린(coumarin) 유도체이다. 헤테로 고리에 허용된 치환체는 디페닐하이드록시메틸이다. 미국특허 제6,458,781호는 칼슘 채널 길항제로서 79개의 아미드를 기술하는데, 그 중 단지 몇 가지만이 피페라진 고리와 벤즈하이드릴 부분을 함께 갖는다. 따라서, 종래 기술에 있어서 칼슘 채널 차단 활성과 관련될 수 있는 다양한 징후(indications)에 대한 접근법은 독립적으로 벤즈하이드릴로 치환된 피페리딘 또는 피페라진 부분과, 작용성(functionality)을 유지하는 추가적인 필수 치환체를 갖는 화합물을 이용하여 왔다.
피페리딘 또는 피페라진과 벤즈하이드릴 부분을 모두 갖는 특정 화합물은 칼슘 채널 길항제 및 신경 이완 약물인 것으로 알려져 있다. 예를 들면, Gould,　R.　J., 외, Proc Natl Acad Sci USA (1983) 80:5122-5125는 리도플라진(lidoflazine), 플루스피릴렌(fluspirilene), 피모지드(pimozide), 클로피모지드(clopimozide) 및 펜플루리돌(penfluridol) 등의 항정신분열 신경 이완 약물을 기술한다. 플루스피릴렌은 N-타입 칼슘 전류를 차단(Grantham,　C.　J., 외, Brit J Pharmacol (1944) 111:483-488)하는 것은 물론, L-타입 칼슘 채널 상의 부위(sites)에 결합하는 것 역시 보여주었다(King,　V.　K., 외, J　 Biol Chem (1989) 264:5633-5641). 그 외에도, Kanbo,　K.　K.에 의하여 개발된 로메리진(lomerizine)이 칼슘 채널 차단제로 알려져 있다. 그러나, 로메리진은 N-타입 채널에 대하여 특이적이지 않다. 로메리진과 관련된 간행물의 리뷰는 Dooley,　D., Current Opinion in CPNS 　 Investigational Drugs (1999) 1:116-125에 있다.
모든 특허, 특허출원 및 공보는 본원에 그 전체가 참고 문헌으로서 병합된다.
발명의 개시
본 발명은 시냅스 칼슘 채널 매개 작용을 포함하는, 발작, 불안, 과활동성 방광, 염증성 장 질환, 과민성(irritable) 장 증후군, 간질성(interstitial) 대장염, 두부 외상, 편두통, 만성적인, 신경성 및 급성 통증, 약물 및 알코올 중독, 신경 퇴행성 장애, 정신병, 수면 장애, 우울증, 간질, 당뇨병, 암, 남성 피임, 고혈압, 폐고혈압, 심 부정맥, 울혈성 심부전, 협심증 및 칼슘 대사와 관련된 기타의 징후 등의 질병 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식을 갖는 것이다.
Figure 112007065670814-PCT00004
식 중에서,
각 Ar1은 독립적으로 방향족 또는 비방향족 탄소 고리 또는 헤테로 고리인 고리 부분이고, 이때 Ar1의 헤테로 고리는 O, S 및 N 중에서 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지며,
X1은 1-5개의 구성원으로 이루어진 사슬을 포함하는 연결기이고,
n은 1 또는 2이고,
n이 2인 경우 R1은 존재하지 않고,
n이 1인 경우 R1은 H, 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C) 또는 알키닐　(2-8C)이고,
X3은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌　(2-8C)이고,
R2는 H, 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C) 또는 알키닐　(2-8C)이고,
X2는 2-9개의 구성원으로 이루어진 사슬을 포함하는 연결기이고,
R3은 H, OH 또는 알킬　(1-4C)이고,
각 Ar2는 독립적으로 임의로 1-3개의 질소 원자를 가지는 6원 방향족 고리를 포함하는 것인데,
여기서, 화학식 (1)에 있어서
각 Ar1과 Ar2는 비치환 또는 (비방향족 고리 부분에서) =O, 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C), 알키닐　(2-8C), 아릴, 알킬아릴, 할로, CHF2 , CF3, OCF3, OCHF2, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, SONR2, SO2NR2, SO3NR2, NROCR, OOCR, NRSOR, NRSO2R 및 NRSO3R로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 것일 수 있는데, R은 H, 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C), 알키닐　(2-8C), 아릴, 또는 알킬아릴 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 헤테로 형태이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고, 이때 동일한 N상의 2개의 R은 5-7원 고리를 형성할 수 있는 것이고, 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 5-7원 고리를 형성할 수 있는 것이며,　
여기서, X1과 X2에 포함되는 사슬은 =O, 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C), 알키닐　(2-8C), 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, SONR2, SO2NR2, SO3NR2, NROCR, OOCR, NRSOR; NRSO2R 및/또는 NRSO3R로 치환될 수 있는 것이고, 이때 R은 H 또는 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C), 알키닐　(2-8C), 아릴, 또는 알킬아릴 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 헤테로 형태이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 것이고, 이때 동일한 N상의 2개의 R은 5-7원 고리를 형성할 수 있는 것이고, 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 5-7원 고리를 형 성할 수 있는 것이다.
화학식 (1)의 화합물은 염 또는 복합체(conjugates) 형태로 제공될 수도 있다.
또한 본 발명은 화학식 (1)의 화합물을 이용하여 칼슘 채널 활성, 바람직하게는 N-타입 및 T-타입 채널 활성을 조정하는 방법에 관한 것이다. 따라서 이들 화합물은 바람직하지 않은 특정의 생리학적 상태를 치료하는 데에 사용될 수 있는데, 이들 상태는 칼슘 채널 활성과 관련이 있는 것이다. 또한 본 발명은 발작, 불안, 과다 활동성 방광, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 간질성 대장염, 두부 외상, 편두통, 만성적인, 신경성 및 급성 통증, 약물 및 알코올 중독, 신경 퇴행성 장애, 정신병, 우울증, 간질, 당뇨병, 암, 남성 피임, 고혈압, 폐고혈압, 심 부정맥, 울혈성 심부전 및 협심증을 비롯한, 칼슘 채널 활성의 조정이 필요한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조용으로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 다른 한 가지 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
발명 실시의 형태
단서가 적용되지 않는 화합물을 포함하는 화학식 (1) 화합물은 본 발명의 방법에 유용하며, N-타입 및/또는 T-타입 칼슘 채널의 활성을 조정하는 이들의 능력을 통하여 바람직한 활성을 나타낸다. 화학식 (1) 화합물은 N-타입 칼슘 채널의 활성 조정에 특히 유용하다. 이것은 이들을 특정 상태의 치료에 유용하게 한다. N-타입 칼슘 채널의 조정이 필요한 상태는 만성 및 급성 통증; 불안, 우울증 및 중독 등의 감정 장애; 신경 퇴행성 장애; 염증성 장 질환 및 과민성 장 증후군 등의 위장관 장애; 요실금, 간질성 대장염 및 성기능장해 등의 비뇨생식기 장애; 허혈, 발작 및 외상성 뇌 손상 등의 신경 보호(neuroprotection); 및 당뇨병 및 비만 등의 대사 장애를 포함한다. T-타입 칼슘 채널의 조정이 필요한 상태는 심혈관 질환; 간질; 당뇨병; 전립선암과 같은 특정 유형의 암; 만성 및 급성 통증; 수면 장애; 파킨슨 질환; 정신분열증과 같은 정신병; 및 남성 산아 제한을 포함한다.
본원에서 사용되는 급성 통증은 아픔을 주는(nociceptive) 통증 및 수술 후 통증을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 만성 통증은 헤르페스 후 신경통, 당뇨성 신경성 통증, 신경성 암 통증, 실패한 등 수술(back-surgery) 증후군, 3차 신경 신경통 및 환지 통증 등의 말초 신경성 통증; 다발성 경화증 관련 통증, 파킨슨 질환 관련 통증, 발작 후 통증, 외상 후 척수 손상 통증 및 치매의 통증 등의 신경성 통증; 골관절염 통증 및 섬유근육통(fibromyalgia) 증후군 등의 근골격 통증; 류마티스 관절염 및 자궁내막증 등의 염증성 통증; 편두통, 연속 발생(cluster) 두통, 긴장 두통 증후군, 안면 통증, 다른 질환에 기인하는 두통 등의 두통; 간질성(interstitial) 방광염, 과민성 장 증후군 및 만성적인 골반(pelvic) 통증 증후군 등의 내장 통증; 및 하부 등(lower back) 통증, 목 및 어깨 통증, 작열 구강(burning mouth) 증후군 및 복합 국부(regional) 통증 증후군 등의 혼합 통증을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 불안은 일반적인 불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애 및 외상 후 스트레스 증후군과 같은 상태를 포함하지만, 이에 한정 되는 것은 아니다. 중독은 코카인, 아편, 알코올 및 니코틴의 의존성, 철회 및/또는 재발을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 신경 퇴행성 장애는 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 신경장해, 헌팅턴 질환 및 근위축성 측상 경화증 (ALS)을 포함한다.
본원에서 사용되는 심혈관 질환은 고혈압, 폐고혈압, 부정맥 (심방 세동 및 심실 세동 등) , 울혈성 심부전 및 협심증을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 간질은 측두엽 간질, 작은 발작, 일반화된 발작 및 강직성(tonic)/만성 발작 등의 부분(partial) 발작을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
높은 확실성을 위하여, 골관절염 통증을 치료함에 있어서는 근원적인 만성 통증을 감소시키기 때문에 관절 운동성(joint mobility) 역시 향상시킬 것이다. 따라서, 골관절염 통증을 치료함에 있어서 본 발명의 화합물의 용도는 골관절염으로 고생하는 환자의 관절 운동성을 향상시키는 이러한 화합물의 용도를 포함한다.
상술한 화합물은 일반적으로 이러한 활성을 갖지만, 이 부류의 칼슘 채널 조절체(modulators)의 유용성(availability)은 구체적인 장애에 대하여 미묘한 차이를 갖는 화합물의 선택을 가능하게 한다. 이 부류 화합물의 유용성은 칼슘 채널 활성에 의하여 영향을 받는 징후에 있어서 일반적인 유용성이 있는 부류를 제공할 뿐 아니라, 특정 형태의 칼슘 채널과의 특이적 상호 적용에 대하여 조사 및 조작될 수 있는 다수의 화합물을 제공할 수도 있다. 화합물들은 N-타입 및 T-타입 칼슘 채널 양쪽 모두에 대하여 활성일 수 있고, 특정의 장애, 특히 N-타입 및 T-타입 칼슘 채널 양쪽 모두에 의하여 조정되는 징후에 대하여 특별히 유익할 수 있다. 그러나, 몇 가지 징후에 있어서, N-타입 또는 T-타입 칼슘 채널을 선택적으로 조정하는 화합물을 가지는 것이 바람직할 수 있다. 전술한 α1A-α1I 및 α1S 타입의, 재조합 생산 칼슘 채널의 유용성은 이러한 선택 과정을 용이하게 한다. Dubel,　S.　J., 외, Proc . Natl . Acad . Sci . USA (1992) 89:5058-5062; Fujita,　Y., 외, Neuron (1993) 10:585-598; Mikami,　A., 외, Nature (1989) 340:230-233; Mori,　Y., 외, Nature (1991) 350:398-402; Snutch,　T.　P., 외, Neuron (1991) 7:45-57; Soong,　T.　W., 외, Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson,　W.　J., 외, Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams,　M.　E., 외, Neuron (1992) 8:71-84; Williams,　M.　E., 외, Science (1992) 257:389-395; Perez-Reyes, 외, Nature (1998) 391:896-900; Cribbs,　L.　L., 외, Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee,　J.　H., 외, Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921; McRory,　J.　E., 외, Journal of Biological Chemistry (2001) 276:3999-4011.
칼슘 채널 활성이 다수의 장애와 관련이 있고, 특정 타입의 채널이 특정 상태와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 신경 전달과 관련된 상태에 있어서, N-타입 및 T-타입 채널의 연관(association)은 N-타입 또는 T-타입 채널을 표적으로 하는 본 발명 화합물이 이러한 상태에 가장 유용하다는 것을 의미할 것이다. 화학식 (1) 화합물의 부류의 다수의 구성원이 N-타입 채널 및/또는 T-타입 채널에 대하여 높은 친화력을 나타낸다. 따라서, 전술한 바와 같이, 이들은 필요한 작용의 초기 지표로서 N-타입 및/또는 T-타입 채널과의 상호 작용 능력이 스크리닝된다. 화합물은 <1　μM의 IC50 값을 나타내는 것이 바람직하다. IC50은 인가되는 특정 전위에서 칼슘, 바륨 또는 기타의 스며드는 2가 양이온 플럭스를 50% 억제하는 농도이다.
3가지 구별되는 유형의 칼슘 채널 억제 작용이 있다. "개방 채널 봉쇄"로 표시되는 첫 번째 것은 나타나는 칼슘 채널을 인위적으로 약 -100　mV (통상 약 -70　mV의 내생적인 휴면 유지 전위와 구별됨)의 휴면 음전위에서 유지할 때 편리하게 보인다. 나타나는 채널이 이 조건에서 갑자기 탈분극(depolarized)되는 경우, 칼슘 이온은 채널을 통하여 흐르게 되어, 최대 전류(peak current flow)이 나타난 이후에 감쇠(decay)한다. 개방 채널 차단 억제제는 최대 전류에서 나타났던 전류를 감소시키고, 전류 감쇠 속도 역시 가속시킬 수 있다.
이 유형의 억제는 본원에서 "불활성화 억제"라고 지칭되는 두 번째 유형의 차단과는 구별된다. 생리학적으로 중요한 전위인 -70　mV와 같은 덜 음의(less negative) 휴면 전위에서 유지하는 경우, 특정 퍼센트의 채널은 배열 변화(conformational change)를 거쳐서 활성화되지 못하도록, 즉 갑작스런 탈분극(depolarization)에 의하여 개방되도록 할 수 있다. 따라서, 칼슘 이온 흐름에 기인하는 최대 전류는 개방 채널이 차단되는 것 때문이 아니라, 몇몇 채널이 개방에 이용 가능하지 않기 때문에 감소할 것이다(불활성화). "불활성화" 유형 억제제는 불활성화 상태에 있는 수용체의 퍼센트를 증가시킨다.
세 번째 유형의 억제 작용은 "휴면 채널 차단"으로 표시된다. 휴면 채널 차단은 막 탈분극이 없는 상태에서 일어나는 채널의 억제 작용으로서, 보통 개방 또는 불활성화를 이끌어낼 것이다. 예를 들면, 휴면 채널 차단제는 탈분극 중에 추가적인 억제가 없이 약물 적용 후의 최초 탈분극 중에 최대 전류 진폭(amplitude)을 감소시킬 것이다.
치료 효과를 극대화하기 위하여, 일어날 가능성이 있는 부작용을 평가하는 것 역시 도움이 될 수 있다. 따라서, 특정의 칼슘 채널을 조정할 수 있는 것 이외에도, 화합물은 심장에서 나타나는 HERG K+ 채널에 대한 활성이 매우 낮은 것이 바람직하다. 이 채널을 높은 효능으로 차단하는 화합물은 치명적인 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 칼슘 채널을 조정하는 화합물에 있어서는 HERG K+ 채널을 억제하지 않는 것 역시 입증되어야 한다. 유사하게, 시토크롬을 억제하는 화합물은 바람직하지 않을 것인데, 이 효소는 약물의 해독에 필요하기 때문이다. 마지막으로, 화합물은 다양한 칼슘 채널에 대한 활성을 비교함으로써 칼슘 이온 채널 타입 특이성이 평가될것인데, 한가지 특정 채널 타입에 대한 특이성이 바람직하다. 이들 시험을 성공적으로 통과한 화합물은 이어서 실제 약물 후보로서 동물 모델에서 시험된다.
본 발명의 화합물은 칼슘 채널의 활성을 조정하는데, 일반적으로서, 상기 조정은 칼슘을 운송하는 채널의 능력을 억제하는 것이다. 전술한 바와 같이 칼슘 채널 활성에 대한 특정 화합물의 효과는 통상의 분석법으로 용이하게 확정될 수 있고, 이로써 채널이 활성화되는 조건들이 정해지며, 화합물의 이러한 활성화(양 또 는 음 중 어느 한쪽으로) 효과가 평가된다. 통상의 분석법은 이하에 설명된다.
화합물 발명
화학식 (1)의 화합물은 전술한 바와 같다. 추가적인 정의가 유용할 수 있다.
본원에서 사용되는 "알킬," "알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 C 및 H만을 가지는 직쇄, 분지쇄 및 고리 1가(monovalent) 치환체를 포함하는 것으로서, 이들은 다른 표시가 없는 한 치환되지 않은 것이다. 이들은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것일 수 있다. 예는 메틸, 에틸, 이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등을 포함한다. 통상적으로, 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 1-10C 또는 1-8C (알킬) 또는 2-10C 또는 2-8C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 바람직하게는, 이들은 1-6C 또는 1-4C　(저급 알킬) 또는 2-6C　또는 2-4C (저급 알케닐 또는 저급 알키닐)을 함유한다.
"헤테로 형태" 즉, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 유사하게 정의되지만, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 표시되는 골격(backbone)의 잔기 내에 1개 이상의 O, S 또는 N 헤테로 원자 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는, "아실"은 알킬, 알케닐, 알키닐의 정의를 포함하는 것으로서, 이들 각각은 카보닐기를 통하여 추가의 잔기에 결합된다. 헤테로아실은 관련 헤테로 형태를 포함한다.
유사하게, 본원에서 사용될 때, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 연결기(linkers)는 탄소 원자로 이루어진 2가(bivalent) 사슬이고, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있으며, 치환될 수 있고, 달리 표시되지 않으면 치환되지 않은 것이 다. 이들의 헤테로 형태, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌 및 헤테로알키닐렌은 유사하게 정의되지만, 본원의 청구범위에 있어서 1개 이상의 C가 O, S 및/또는　N에 의하여 치환된 것이다. 본원에서 X3로 표시되는 연결기는 치환되지 않은 것이고, 헤테로 형태를 포함하지 않는다.
"방향족" 부분 또는 "아릴" 부분은 페닐 또는 나프틸 등의 단일 고리 부분 또는 유압 두고리(bicyclic) 부분을 지칭하는 것이고, "헤테로방향족"은 O, S 및 N로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 단일 고리 부분 또는 유압 두고리를 지칭하는 것이다. 헤테로 원자의 포함은 6원 고리는 물론, 5원 고리 역시 방향족이 되는 것을 가능하게 한다. 따라서, 전형적인 방향족/헤테로방향족 시스템은 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 등을 포함한다. 이론적으로 호변체(tautomers)가 가능하므로, 프탈이미도 역시 방향족으로 간주된다. 고리 시스템을 통한 전자 분산이라는 면에서 방향족 특성을 갖는 모든 단일 고리 또는 융합 두고리 시스템이 이 정의에 포함된다. 전형적으로 고리 시스템은 5-12개의 고리 구성 원자를 함유한다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 탄소 사슬을 통하여 다른 잔기에 결합되는 방향족 및 헤테로방향족을 지칭하는 것으로서, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 사슬로서, 통상 최대 8개의 탄소 또는 이들의 헤테로 형태를 포함한다. 이들 사슬은 카보닐기를 포함하여, 아릴아실 또는 아릴헤테로아실, 헤테로아릴헤테로아실, 또는 헤테로아릴아실 부분으로서 제공되도록 할 수도 있다.
일반적으로서, 치환체에서 정의된 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 (헤테로 형태 포함)기는 그 자체가 임의로 추가의 치환체로 치환될 수 있다. 이들 추가 치환체의 본성은 1차(primary) 치환체 그 자체에 대하여 언급된 것과 유사하다. 따라서, 예를 들면, 치환체의 구체예가 알킬인 경우, 이 알킬은 임의로 치환체로서 정리된 나머지 치환체로 치환될 수 있는데, 이것은 화학적 의미를 갖는 것으로서, 이것은 알킬 그 자체의 크기 제한을 손상시키는 것이 아니다. 예를 들면, 알킬 또는 알케닐로 치환된 알킬은 이 구체예에 있어서 탄소 원자의 상한은 간단하게 확장될 것이다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시 등으로 치환된 알킬은 포함될 것이다.
일반적으로, 비간섭 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아실, =O, 할로, OR, NR2, SR, -SOR, -SO2R, SO2R, -OCOR, -NRCOR, -NRCONR2, -NRCOOR, -OCONR2, -RCO, -COOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO3R, -CONR2, SONR, SO2NR2, 및 SO3NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬　(1-8C), 알케닐 (2-8C), 알케닐 (2-8C), 아릴 또는 아릴알킬이거나, 또는 이들 중 어떤 것의 헤테로 원자 함유 형태이다), -CN, -CF3, 및 NO2 등의 치환체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물에 있어서, Ar은 바람직하게는 임의로 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 인돌릴, 2- 또는 4-피리미딜, 피리다지닐, 벤조트리아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴로 치환된다. 더욱 바람직하게는 Ar은 페닐, 피리딜, 또는 피리미딜이다. 가장 바람직하게는 Ar은 페닐이다. 이들 구체예 각각은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, O-아릴, O-알킬아릴, O-아로일, NR-아릴, N-알킬아릴, NR-아로일, 할로, OR, NR2, SR, -OOCR, -NROCR, RCO, -COOR, -CONR2, 및/또는 SO2NR2(이때 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C), 알키닐　(2-8C), 아릴 또는 알킬아릴임), 또는 이들의 헤테로 형태를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 1개 이상의 전술한 기로 치환되거나, 및/또는 -CN, -CF3, 및/또는 NO2로 치환될 수 있다. 이들의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분은 전술한 바와 같이 유사한 치환체로 더 치환될 수도 있다.
전술한 것 중의 어느 한쪽에 있어서 동일한 질소 원자 상의 2개의 R기는 고리를 형성할 수 있으며, 인접한 탄소 상의 2개의 R기도 고리를 형성할 수 있다. 이들 고리는 5-7개의 구성원을 가질 수 있다.
Ar1의 바람직한 구체예는 2-, 3-, 4-, 피리딜, 피리미딜 및 페닐을 포함하고, 유사하게, Ar2는 이들 바람직한 형태, 특히 페닐 잔기를 포함한다. 각 Ar1과 Ar2 상의 바람직한 치환체는 알킬, CF3, CHF2, OR, SR, NR2을 포함하고, 이때 R은 앞에서 정의한 것 및 할로이다. 특히 바람직한 알킬 치환체는 3차 부틸, 이소프로필 및 메틸을 포함하고, 식 OR의 특히 바람직한 치환체는 R이 알킬, 특히 메틸인 것을 포함한다. Ar2 상의 바람직한 치환체는 앞에서 기술한 것과 유사한 것이고, 특히 바 람직한 것은 할로, 특히 파라 플루오로이다.
X1으로 기술된 연결기의 중요한 구체예는 카보닐기가 질소에 인접한 것들을 포함하는 것인데, 구체적으로 X1은 CO 그 자체일 수 있거나, 또는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌, 특히 C=O가 상기 N에 인접한 것이지만, 알킬렌 그 자체, 및 특히 S, N 또는 O인 1개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로알킬렌 그 자체를 포함할 수도 있다. 1군의 구체예에 있어서 헤테로 원자는 O이다. n이 2인 구체예에 있어서, 본 발명의 1군의 화합물은 양쪽 X1이 동일하거나, 양쪽 Ar1이 동일하거나, 또는 양쪽 Ar1-X1이 동일한 것을 포함한다.
1군의 구체예에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 저급 알킬　(1-4C)이고, 추가적인 1군의 구체예에 있어서, R1 및 R2는 (존재하는 경우) H이다.
1군의 구체예에 있어서, X3은 부트-2-에닐 또는 펜트-2-에닐이고, 함유된 X 결합은 시스 또는 트랜스 형태일 수 있다. 다른 1군의 구체예에 있어서, X3은 부트-2-이닐 또는 펜트-2-이닐이고, 똔 다른 1군의 구체예에 있어서, X3은 식 (CH2)m의 것이고, 이때 m은 2-5이다.
본 발명의 1군의 화합물에 있어서, R3은 H 또는 메틸이고, 다수의 화합물에 있어서, R3은 H이다.
1군의 구체예에 있어서, 양쪽 Ar2는 동일하고, 피리딜 또는 페닐, 특히 페닐이다. 바람직한 치환체는 Ar1에 대하여 기술한 것과 동일한 것이지만, 중요한 기는 할로 치환체, 특히 파라 플루오로 치환체를 포함한다. 1군의 구체예에 있어서, 양쪽 Ar2상의 치환체가 동일하거나, 및/또는 양쪽 Ar2상의 고리가 동일하다.
본 발명의 화합물에 있어서, X2는 2-9개의 탄소로 이루어진 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌인데, 상기 탄소 중 1개 이상이 O, S 및 N로 구성된 군에서 선택되는 헤테로 원자로 치환된 것인 이들의 헤테로 형태를 포함한다.
바람직한 1군의 구체예에 있어서, X3은 X2에 결합된 질소 원자에 인접한 C=O 치환체를 갖는다. 특히 바람직한 것은 X3이 N에 인접한 위치에서 =O로 치환된 알킬렌　(2-9C)인 것이고, 그렇지 않으면 치환되지 않은 것이다.
본 발명의 화합물은 이온화될 수 있는 기를 가져서 약학적으로 허용 가능한 염의 제조를 가능하게 할 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기산을 포함하는 산부가 염일 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물이 산의 형태를 갖는 경우, 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기로부터 제조될 수도 있다. 약학적으로 허용 가능한 적합한 산 및 염기는 본 발명 분야에 잘 알려져 있으며, 그 예는 염산, 황산, 구연산, 아세트산 또는 타르타르산과, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 다양한 아민류 등이다. 적절한 염의 제조 방법은 본 발명 분야에 잘 확립되어 있다.
몇 가지 경우에 있어서 본 발명의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심(chiral centers)을 갖는다. 본 발명은 분리된 입체 이성질체는 물론, 다양한 키랄 순도(degrees of chiral purity)를 갖는 입체 이성질체의 혼합물 역시 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 표적화 또는 기타의 이유로 약물 동력학을 개조하기 위하여 고안된 물질과의 복합을 통하여 커플링될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 이들 화합물의 복합체를 포함한다. 예를 들면, 종종 반감기를 증가시키기 위하여 폴리에틸렌 글리콜을 물질에 커플링시키는데, 화합물을 리포좀에 공유적 또는 비공유적으로, 또는 다른 미립자 담체에 커플링시킬 수 있다. 또한, 이들을 종종 연결기 부분을 통하여 항체 또는 펩티드 모방체(peptidomimetics) 등의 표적화제(targeting agents)에 커플링시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 개조되어 이러한 형태의 복합체에 포함되어 있는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
반응식 1은 아민에 결합된 에티닐기를 갖는 화합물을 제조하는 데에 이용될 수 있다.
Figure 112007065670814-PCT00005
반응식 2는 아민에 결합된 트랜스-에티닐기를 갖는 화합물을 제조하는 데에 이용될 수 있다.
Figure 112007065670814-PCT00006
반응식 3은 아민에 결합된 시스-에티닐기를 갖는 화합물을 제조하는 데에 이용될 수 있다.
Figure 112007065670814-PCT00007
라이브러리 및 스크리닝
본 발명의 화합물은 종래 기술 분야에 알려진 방법을 이용하여 개별적으로, 또는 조합 라이브러리(combinatorial libraries)의 구성원으로서 합성될 수 있다.
조합 라이브러리의 합성은 현재 본 발명 분야에서 흔한 것이다. 그러한 합성법의 적합한 설명은 예를 들면 Wentworth,　Jr.,　P., 외, Current Opinion in Biol . (1993) 9:109-115; Salemme,　F.　R., 외, Structure (1997) 5:319-324에서 발견된다. 라이브러리는 다양한 치환체와 다양한 정도의 불포화도는 물론, 서로 상이한 사슬 길이를 갖는 화합물을 함유한다. 10개 정도로 적게 함유할 수도 있으나, 통상적으로는 수백 내지 수천 개의 구성원을 함유하는 라이브러리를 특정 아형(subtype), 예를 들면, N-타입 또는 T-타입 채널에 특히 유효한 화합물에 대하여 스크리닝할 수 있다. 또한, 표준 선별 프로토콜을 이용하여 추가의 채널 또는 나트 륨 채널, 칼륨 채널 등의 수용체를 차단하는 화합물에 대하여 라이브러리를 스크리닝할 수 있다.
이들 스크리닝 기능을 수행하는 방법은 본 발명 분야에 잘 알려져 있다. 이들 방법은 채널을 항진(agonize) 또는 길항하는 화합물의 능력을 개별적으로 확인하는 데에 이용될 수도 있다. 통상적으로, 표적이 되는 채널을 인간 태아 신장 세포와 같은 재조합 호스트의 표면에 발현시킨다. 라이브러리의 구성원이 시험하고자 하는 채널에 결합하는 능력을 예를 들면 라이브러리내의 화합물이, 채널 또는 채널에 대한 항체와 정상적으로 결합된(associated) 리간드와 같은, 표지된 결합 리간드를 치환시키는 능력에 의하여 측정한다. 더욱 전형적으로 칼슘, 바륨 또는 기타의 스며드는 2가 양이온 존재 하에서 채널을 길항하는 능력을 측정하고, 생성되는 신호를 간섭하는 화합물의 능력을 표준 기술을 이용하여 측정한다. 더욱 상세하게는, 한 가지 방법은 칼슘 채널과 상호작용하는 방사성 표지 작용제에 결합시키는 것과, 이지는 켜짐 속도(on rates), 꺼짐 속도(off rates), Kd 값 및 다른 분자에 대한 경쟁적 결합을 포함하지만 이에 한정되지는 않은 평형 결합 측정 분석을 포함한다.
다른 한 가지 방법은 전기 생리학적 분석법으로 화합물의 효과를 스크리닝하고, 이에 의하여 칼슘 채널을 통한 마이크로 전극 및 전류로 고정된(impaled) 개별 세포를 흥미가 있는 화합물의 적용 전후에 측정하는 것을 포함한다.
다른 한 가지 방법인 고처리량(high-throughput) 분광 광도 분석법은 세포 내 칼슘 농도에 민감한 형광 염료를 갖는 세포주의 적재, 및 이어지는 염화칼륨 또는 세포 내 칼슘 수준을 변경시키는 기타의 수단에 의한 탈분극 능력에 대한 화합물의 효과의 조사를 이용한다.
채널의 불활성화를 촉진하는 것에 의하여 작동하는 것과는 반대로, 또는 휴면 채널 차단제로서, 전술한 바와 같이, 개방 채널 차단제로서 작동하는 칼슘 흐름 억제제를 구별하는 데에 더욱 명확한 분석법이 이용될 수 있다. 이들 유형의 억제를 구별하는 방법을 이하에서 더욱 구체적으로 설명한다. 일반적으로, 개방-채널 차단제는 후보 물질의 존재 및 부존재 하에서, 약 -100　mV의 배경 휴면 전위에서 탈분극이 되었을 때 최대 전류 수준을 측정함으로써 평가된다. 성공적인 개방-채널 차단제는 관찰되는 최대 전류를 감소시킬 것이고, 이 전류의 감쇄를 가속화할 수 있다. 채널 차단제를 불활성화하는 화합물은 일반적으로 불활성화의 전위 의존성을 더욱 음의 전위 쪽으로 이동시키는 이들의 능력에 의하여 결정된다. 또한 이것은 더 탈분극된 홀딩 전위(예를 들면, -70　mV)에서 및 고주파 자극, 예를 들면, 0.2　Hz 대　0.03　Hz에서 최대 전류를 감소시키는 이들의 능력에 반영된다. 최종적으로 휴면 채널 차단제는 약물 적용 후에 탈분극 중의 추가 억제 없이 최초 탈분극 중에 최대 전류 크기를 감소시킬 것이다.
유용성 및 투여 방법
인간 및 동물 대상을 치료하는 데에 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물은 약학적 또는 수의학적 조성물로 제제화될 수 있다. 치료되는 대상, 투여 방식 및 필요한 치료 유형, 예를 들면, 방지, 예방, 치료법에 따라 화합물은 이들 변수와 조화되도록 제제화된다. 이러한 기술의 요약은 본원에 참고 문헌으로 병합되어 있는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 최신판, Mack Publishing Co., Easton, PA에서 발견된다.
일반적으로, 치료 용도에 있어서, 화학식 (1) 화합물은 단독으로, 2종 이상의 화학식 (1) 화합물의 혼합물로서, 또는 기타의 약제와의 조합으로 사용될 수 있다. 투여 방식에 따라, 화합물은 전달을 용이하게 하기 위하여 적합한 조성물로 배합된다.
제제는 전신 투여나, 국소 또는 국부 투여에 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 전신 제제제는 주사(예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)용으로 고안된 것을 포함하거나, 또는 경피, 경점막(transmucosal) 또는 경구 투여용으로 제조될 수 있다. 제제는 일반적으로 희석제는 물론, 몇 가지 경우에 있어서 보조제, 완충제, 보존제 등을 포함할 것이다. 화합물은 리포좀 조성물 또는 마이크로에멀전으로 투여될 수도 있다.
주사용에 있어서, 제제는 액체 용액이나 현탁액, 또는 주사 전에 액체 내에 용액 또는 현탁액으로 하기에 적합한 고체형, 또는 에멀젼 형태와 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등을 포함한다. 이러한 조성물은 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 예를 들면 아세트산나트륨, 솔비탄 모노알루레이트 등과 같은 비독성 보조 물질을 포함할 수도 있다.
약물을 위한 다양한 지연 방출 시스템 역시 고안되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,624,677 참조.
또한, 전신 투여는 좌약, 경피 패치, 경점막 전달 및 코내(intranasal) 투여와 같이 비교적 덜 공격적인 방법을 포함할 수도 있다. 경구 투여 역시 본 발명의 화합물에 적합하다. 적합한 형태는 본 발명 분야에 이해되어 있는 시럽, 캡슐, 정제를 포함한다.
동물 또는 인간을 대상으로 하는 투여에 있어서, 본 발명 화합물의 투여량은 통상적으로 0.1-15　mg/kg, 바람직하게는 0.1-1 mg/kg이다. 그러나, 투여 수준은 상태의 본질, 약물 효능, 환자의 상태, 임상의의 판단, 투여 빈도 및 방식에 크게 의존한다.
이하의 실시예는 예시하기 위한 것이지, 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
N-{4-[6,6- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 헥사노일아미노 ]- 부트 -2- 이닐 }-4- 클로로 - 벤 즈아미드　( P28 )의 합성
Figure 112007065670814-PCT00008
A. 의 합성 부트 -2-인-1,4- 디아민
Figure 112007065670814-PCT00009
부트-2-인-1,4-디클로라이드 (5g, 40.67mmol) 및 수산화암모늄 (30%, 180ml)을 혼합하고, 얻어지는 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 암모니아를 증발시키고, 잔류물을 물에 2회 용해시키고, 증발시켰다. 1N HCl (20ml)을 가하고, 증발 건조 시켰다. 잔류물에 아세톤을 가하고, 침전을 여과하여 제거한 다음, 건조시켜 9.5의 목적 조(crude) 생성물을 얻었다.
B. (4-아미노- 부트 -2- 이닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성
Figure 112007065670814-PCT00010
부트-2-인-1,4-디아민 디하이드로클로라이드 (5.0g, 31.84mmol)를 10% TEA/MeOH 용액 (70ml)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 TEA (8ml)를 가하였다. 디-tert-부틸디카보네이트 (2.31g, 10.61mmol)의 메탄올 (5ml) 용액을 격렬하게 교반되는 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 침전물을 제거한 다음, 여액을 증반 건조시켰다. 조질의 잔류물을 CH2Cl2:MeOH (20:1)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여,목적 생성물을 70% 수율로 얻었다.
C. {4-[6,6- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 헥사노일아미노 ]- 부트 -2- 이닐 }-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112007065670814-PCT00011
질소 하에서 (4-아미노-부트-2-이닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.8g, 4.34mmol)의 건조 CH2Cl2 (40 ml)의 용액에 6,6-비스-(4-플루오로페닐)-헥산산 (1.32g, 4.4mmol)를 가하였다. 반응액에 EDC (1.66g, 8.68mmol) 및 DMAP (촉매량)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트:물(10:1) (150ml)에 용해시켰다. 유기층을 물(30ml, 2회) 및 10% NaOH (30 ml)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2:CH3OH (15:1)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 72% 수율로 얻었다.
D. 6,6- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 헥산산 (4-아미노- 부트 -2- 이닐 )-아미드의 합성
Figure 112007065670814-PCT00012
{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-이닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.6g, 3.4mmol)를 건조 CH2Cl2 (50ml)에 용해시킨 다음, TFA (20ml)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 물(20ml)에 용해시키고, 용액의 pH를 10으로 조정하였다. 수층을 CH2Cl2 (100ml)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켜 목적 생성물을 거의 정량적인 수율로 얻었다.
E. 최종 생성물의 합성
6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥산산 (4-아미노-부트-2-이닐)-아미드 (0.69g, 1.86mmol)의 건조 CH2Cl2 (40 ml) 용액에 질소 하에서 4-클로로벤조산 (0.29g, 1.86mmol)를 가하였다. 반응액에 EDC (0.71g, 3.72mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트:물(10:1) (150ml)에 용해시켰다. 유기층을 물(30ml, 2회) 및 10% NaOH (30 ml)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2:CH3OH (20:1)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 양호한 수율로 얻었다.
실시예 2
N-{4-[6,6- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 헥사노일아미노 ]- 부트 -2- 에닐 }-4- 플루오로 -벤즈아미드　( P10 )의 합성
Figure 112007065670814-PCT00013
A. (E)-1,4- 디아미노부트 -2-엔 디하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007065670814-PCT00014
교반되는 E)-1,4-디브로모부트-2-엔 (10.7g, 50mmol)의 DMF (100ml) 용액에 포타슘 프탈이미드 (20g, 108mmol)를 실온에서 2시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 3일 동안 더 교반한 다음, 물 (100ml)에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄(5x100ml)으로 추출하였다. 유기 추출액을 건조시키고, 여과한 다음 진공 농축시켜 DMF (약 30ml)와 백색 고체를 남기고, 고체를 여과하여 제거하고, 에테르(3x10ml)로 세정하여 (E)-1,4-디phathalimido부트-2-엔을 얻었다(15.5g, 91% 수율).
B. (E)-1,4- 디아미노부트 -2-엔 디하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007065670814-PCT00015
(E)-1,4-디프탈이미도부트-2-엔 (15.7g, 45mmol)를 빙초산 (160ml)에 현탁 시키고, conc. HCl (160ml)을 가하였다. (E)-1,4-디프탈이미도부트-2-엔이 모두 용해될 때까지 혼합물을 가열 환류한 다음, 24시간 동안 더 가열 환류하였다. 용액을 냉각시키고, 여과하고, 용매가 약 10 ml로 될 때까지 진공 농축하였다. 침전물을 수집하고 에테르로 세정하여 (E)-1,4-디아미노부트-2-엔 디하이드로클로라이드를 얻었다 (6.5g, 90% 수율).
C. (4-아미노- 부트 -2- 에닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성
Figure 112007065670814-PCT00016
(E)-1,4-디아미노부트-2-엔 디하이드로클로라이드 (8.0 g, 50mmol)를 10% TEA/ MeOH 용액 (120ml)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 TEA (14ml)를 가하였다. 격렬하게 교반되는 혼합물에 디-tert-부틸디카보네이트 (3.7g, 16.8mmol)의 메탄올 (10ml) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 침전물을 제거한 다음, 여액을 증반 건조시켰다. 조질의 잔류물을 CH2Cl2:MeOH (20:1)를 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.5g의 목적 생성물을 얻었다.
D. {4-[6,6- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 헥사노일아미노 ]- 부트 -2- 에닐 }-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112007065670814-PCT00017
(4-아미노-부트-2-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0g, 5.36mmol)의 건조 CH2Cl2 (40 ml) 용액에 질소 하에서 6,6-비스-(4-플루오로페닐)-헥산산 (1.62g, 5.36mmol)를 가하였다. 반응액에 EDC (2.04g, 10.72mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트:물(10:1) (150ml)에 용해시켰다. 유기층을 물(30ml, 2회) 및 10% NaOH (30 ml)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2:CH3OH (15:1)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 70% 수율로 얻었다.
E. 6,6- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 헥산산 (4-아미노- 부트 -2- 에닐 )-아미드의 합성
Figure 112007065670814-PCT00018
{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.6g, 4.3mmol)를 건조 CH2Cl2 (50ml)에 용해시킨 다음, TFA (20ml)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 물(20ml)에 용해시키고, 용액의 pH를 10으로 조정하였다. 수층을 CH2Cl2 (100ml)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켜 목적 생성물을 거의 정량적인 수율로 얻었다.
F. 최종 생성물의 합성
6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥산산 (4-아미노-부트-2-에닐)-아미드 (0.33g, 0.89mmol)의 건조 CH2Cl2 (30 ml) 용액에 질소 하에서 4-플루오로벤조산 (0.13g, 0.89mmol)를 가하였다. 반응액에 EDC (0.34g, 1.78mmol) 및 DMAP (촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트:물(10:1) (150ml)에 용해시켰다. 유기층을 물 (25ml, 2x) 및 10% NaOH (25 ml)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2:CH3OH (20:1)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 양호한 수율로 얻었다.
실시예 3
(Z)-N-{4-[6,6- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 헥사노일아미노 ]- 부트 -2- 에닐 }-4- 클로로 -벤 즈아미드 　( P8 )의 합성
Figure 112007065670814-PCT00019
A. (Z)- 6,6- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 헥산산 (4-아미노- 부트 -2- 에닐 )-아미드의 합성
Figure 112007065670814-PCT00020
(Z)-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.6g, 4.3mmol)를 건조 CH2Cl2 (50ml)에 용해시킨 다음, TFA (20ml)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 물(20ml)에 용해시키고, 용액의 pH를 10으로 조정하였다. 수층을 CH2Cl2 (100ml)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켜 목적 생성물을 거의 정량적인 수율로 얻었다.
B. 최종 생성물의 합성
6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥산산 (4-아미노-부트-2-에닐)-아미드 (0.33g, 0.89mmol)의 건조 CH2Cl2 (30 ml) 용액에 질소 하에서 4-플루오로벤조산 (0.14g, 0.89mmol)을 가하였다. 반응액에 EDC (0.34g, 1.78mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트:물(10:1) (150ml)에 용해시켰다. 유기층을 물 (25ml, 2x) 및 10% NaOH (25 ml)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2:CH3OH (20:1)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 78% 수율로 얻었다.
실시예 4
기술된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007065670814-PCT00021
Figure 112007065670814-PCT00022
Figure 112007065670814-PCT00023
Figure 112007065670814-PCT00024
Figure 112007065670814-PCT00025
실시예 5
다양한 본 발명 화합물의 N-타입 채널 차단 활성
A. HEK 세포의 전환( transformation ):
쥐(rat) 뇌 N-타입 칼슘 채널 아단위 (α1B +α2δ +β1b cDNA 아단위)로 안정적으로 전환시킨 인간 태아 신장 세포 HEK 293에서 N-타입 칼슘 채널 차단 활성을 평가하였다. 대안으로서, N-타입 칼슘 채널 (α1B +α2δ +β1b cDNA 아단위), L-타입 채널 (α1C +α2δ +β1b cDNA 아단위) 및 P/Q-타입 채널 (α1A +α2δ +β1b cDNA 아단위)를 HEK 293 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 간략하게 설명하면, 세포를 37℃에서 10% 소 태아 혈청, 200　U/ml 페니실린 및 0.2 mg/ml 스트렙토마이신을 보충한 Dulbecco 개질 이글 배지(DMEM)를 5% CO2와 함께 배양하였다. 85% 융합(confluency) 세포를 0.25% 트립신/1 mM EDTA로 분리시키고, 유리 덮개 상에 10% 융합으로 평판화하였다. 12시간 후에 매질을 교체하고, 표준 인산칼슘 프로토콜 임 적절한 칼슘 채널 cDNA 프로토콜을 이용하여 세포를 일시적으로 트랜스펙션시켰다. Fresh DMEM을 공급하여, 세포를 28℃./5% CO2로 이동시켰다. 전체 세포 기록(whole cell recording)에 앞서 세포를 1 내지 2일 동안 배양하였다.
B. 억제 작용의 측정
pCLAMP 소프트웨어가 설치된 개인용 컴퓨터에 연결된 Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments, Burlingame, Calif.)를 이용하여 전체 세포 패치 클램프 실험을 실시하였다. 외부 및 내부 기록 용액은 각각 5 mM BaCl2, 10 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 40 mM TEACl, 10 mM 글루코오스, 87.5 mM CsCl (pH　7.2) 및 108 mM CsMS, 4 mM MgCl2, 9 mM EGTA, 9 mM HEPES (pH 7.2)를 함유하였다. Clampex 소프트웨어 (Axon Instruments)를 이용하여 전류를 통상적으로 -80 mV의 홀딩 전위(holding potential)부터 +10 mV까지 유도하였다. 통상적으로 전류를 초기에는 저주파 자 극(0.067 Hz)으로 유도하여 화합물을 적용하기에 앞서 안정화시켰다. 이어서, 2 내지 3분의 저주파 펄스 트레인(trains) 중에 화합물을 적용시켜 긴장성 블록(tonic block)을 평가한 다음, 펄스 진동수를 0.2 Hz로 상승시켜 진동수 의존성 블록을 평가하였다. Clampfit (Axon Instruments) 및 SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific)를 이용하여 데이터를 분석하였다.
N-타입 칼슘 채널에 대하여 얻어진 구체적인 데이터는 하기 표 2에 제시된다.
Figure 112007065670814-PCT00026
실시예 6
다양한 본 발명 화합물의 T-타입 채널 차단 활성
표준 패치 클램프 기술을 이용하여 T-타입 전류 차단제를 확인하였다. 간략하게 설명하면, 인간 α1G T-타입 채널을 안정적으로 발현시킨 전술한 HEK 세포주를 모든 기록에서 사용하였다(대이음 접종(passage)번호: 4-20, 37℃, 5% CO2).
T-타입 전류를 얻기 위하여, 배양 매질을 외부 용액(이하 참조)으로 교체한 이후에 반융합(semi-confluent) 세포를 함유하는 플라스틱 접시를 ZEISS AXIOVERT S100 현미경의 단(stage) 위에 놓았다. SUTTER P-97 풀러 상에서 제조된 ~5 MΩ의 저항값을 갖는 피펫 (필라멘트를 갖는 붕규산 유리, O.D.: 1.5 mm, I.D.: 0.86 mm, 10 cm 길이)을 사용하여 전체 세포 패치(whole-cell patches)를 얻었다 (내부 용액에 대해서는 이하 참조).
Figure 112007065670814-PCT00027
Figure 112007065670814-PCT00028
2개의 전압 프로토콜 (1)　"비-불활성화(non-inactivating)" 및 (2)　"불활성화"을 이용하여 T-타입 전류를 안정적으로 얻었다.
비-불활성화 프로토콜에서는 홀딩 전위를 -110 mV로, 50 ms 동안의 -40 mV 테스트 펄스에 앞서 예비 펄스를 1초 동안 -100 mV로 한다. 불활성화 프로토콜에서 예비 펄스는 1초 동안 약 -85 mV인데, 이것은 약 15%의 T-타입 채널을 불활성화한다.
Figure 112007065670814-PCT00029
시험 화합물을 외부(external) 용액인 0.1-0.01% DMSO에 용해시킨다. 10분 동안 방치한 후에, WPI 마이크로필(microfil) 튜빙을 이용하여 중력에 의하여 이들이 세포 가까이 적용되도록 하였다. "비-불활성화" 예비 펄스를 이용하여 화합물의 휴면 차단을 검사하였다. "불활성화" 프로토콜을 이용하여 전위 의존성 차단을 연구하였다. 그러나, 이하에서 보여주는 초기 데이터는 주로 비-불활성화 프로토콜만을 이용하여 얻어졌다. 표 5에는 본 발명의 다양한 화합물의 IC50 값이 제시되어 있다.
Figure 112007065670814-PCT00030
실시예 7
쥐 장간막 동맥 및 문맥으로부터 얻어진 예비 접촉 고리에 대한 본 발명 화합물의 효과
스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 쥐 (350-400g, Charles River Canada)를 소듐 펜토바비탈 (60 mg/kg)로 마취시켰다. 장간막 동맥을 제거하여 37℃에서 95% O2 및 5% CO2로 통기시킨 Krebs-Henseleit 용액으로 채워진 조직 욕(bath)에 현탁시켰다. 1시간 동안 조직을 평형이 되도록 하고 페닐에프린(PE)에 대한 농도-응답 곡선을 작성하였다. PE에 대한 응답을 수집하고, 이어서 칼슘 채널 차단제 또는 운송 수단(동일한 몰수의 DMSO 50 ml)을 첨가한 다음 5분 후에 PE에 대한 두 번째 곡선을 작성하였다(n = 2-8, 각각 별개의 쥐로부터). 프로토콜을 문맥을 이용하여 반복하였다 (n = 4, 각각 별개의 쥐로부터).
Figure 112007065670814-PCT00031

Claims (22)

  1. 다음 화학식을 갖는 화합물, 및 이들의 염 및 복합체:
    Figure 112007065670814-PCT00032
    식 중에서,
    각 Ar1은 독립적으로 방향족 또는 비방향족 탄소 고리 또는 헤테로 고리인 고리 부분이고, 이때 Ar1의 헤테로 고리는 O, S 및　N 중에서 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지며,
    X1은 1-5개의 구성원으로 이루어진 사슬을 포함하는 연결기이고,
    n은 1 또는 2이고,
    n이 2인 경우 R1은 존재하지 않고, n이 1인 경우 R1은 H, 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C) 또는 알키닐　(2-8C)이고,
    X3은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌　(2-8C)이고,
    R2는 H, 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C) 또는 알키닐　(2-8C)이고,
    X2는 2-9개의 구성원으로 이루어진 사슬을 포함하는 연결기
    R3은 H, OH 또는 알킬　(1-4C)이고,
    각 Ar2는 독립적으로 임의로 1-3개의 질소 원자를 가지는 6원 방향족 고리를 포함하는 것이고,
    여기서, 화학식 (1)에 있는 각 Ar1과 Ar2는 비치환 또는 =O(비방향족 고리 부분에서), 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C), 알키닐　(2-8C), 아릴, 알킬아릴, 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, SONR2, SO2NR2, SO3NR2, NROCR, OOCR, NRSOR, NRSO2R, 및 NRSO3R로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것이고, 이때 R은 H, 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C), 알키닐　(2-8C), 아릴 또는 알킬아릴, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 헤테로 형태인데, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 것이고, 이때 동일한 N 상의 2개의 R은 5-7원 고리를 형성할 수 있는 것이고, 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 5-7원 고리를 형성할 수 있는 것이며,
    여기서, X1과 X2에 포함되는 사슬은 =O, 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C), 알키닐　(2-8C), 할로, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CN, NO2, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, SOR, SO2R, SO3R, SONR2, SO2NR2, SO3NR2 , NROCR, OOCR, NRSOR, NRSO2R 및/또는 NRSO3R로 치환될 수 있는 것이고, 이때 R은 H 또는 알킬　(1-8C), 알케닐　(2-8C), 알키닐　(2-8C), 아릴, 또는 알킬아릴 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 헤테로 형태인데, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 것이고, 이때 동일한 N 상의 2개의 R은 5-7원 고리를 형성할 수 있는 것이고, 인접한 원자 상의 2개의 치환체는 5-7원 고리를 형 성할 수 있는 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 각 Ar1은 독립적으로 2-, 3-, 4-, 피리딘, 피리미딘 및 페닐로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 각 Ar1은 독립적으로 피리딜 또는　페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, n은 2이고, 2개의 (Ar1-X1)기가 동일한 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 X1은 독립적으로 X1이 결합되어 있는 질소에 인접한 위치에서 임의로 =O로 치환되는, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 이들의 헤테로 원자 함유 형태인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X1은 비치환 알킬렌인 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, X1은 X1이 결합되어 있는 질소에 인접한 위치에서 =O로 치환된 알킬렌인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, X1은 C=O인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 저급　알킬　(1-4C)인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, X3은 시스 또는 트랜스 부트-2-에닐렌, 시스 또는 트랜스 펜트-2-에닐렌, 부트-2-이닐렌, 펜트-2-이닐렌이거나, 또는 (CH2)m이고, m은　2-5인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은　H인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, X2는 X2가 결합되어 있는 질소에 인접한 위치에서 임의로 =O로 치환되는 알킬렌 또는 이의 헤테로 원자 함유 형태인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, X2는 X2가 결합되어 있는 질소에 인접한 위치에서 =O로 치 환된 알킬렌　(2-6C)인 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각 Ar2는 독립적으로 임의로 치환된 피리딜 또는 페닐인 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 양쪽 Ar2가 동일한 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 양쪽 Ar2가 페닐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 양쪽 Ar2가 할로로 치환된 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물:
    N-{(Z)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-3,4,5-트리메톡시-벤즈아미드
    N-{(Z)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-3,5-디-tert-부틸-4-메톡시-벤즈아미드
    N-{(Z)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-3,5- 디-tert-부틸-4-하이드록시-벤즈아미드
    N-{(Z)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드
    N-{(Z)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥산산 {(Z)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-부트-2-에닐}-아미드
    N-{(Z)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-이소프로필-벤즈아미드
    N-{(Z)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-클로로-벤즈아미드
    N-{(Z)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-메틸-벤즈아미드
    N-{(Z)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-플루오로-벤즈아미드
    N-{(E)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-3,4,5-트리메톡시-벤즈아미드
    N-{(E)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-3,5-디-tert-부틸-4-메톡시-벤즈아미드
    N-{(E)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-3,5- 디-tert-부틸-4-하이드록시-벤즈아미드
    N-{(E)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드
    N-{(E)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥산산 {(E)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-부트-2-에닐}-아미드
    N-{(E)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-이소프로필-벤즈아미드
    N-{(E)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-클로로-벤즈아미드
    N-{(E)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-메틸-벤즈아미드
    N-{(E)-4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-에닐}-4-플루오로-벤즈아미드
    N-[(E)-4-(비스-피리딘-4-일메틸-아미노)-부트-2-에닐]-3,3-디페닐-프로피온아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-이닐}-3,4,5-트리메톡시-벤즈아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-이닐}-3,5-디- tert-부틸-4-메톡시-벤즈아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-이닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-이닐}-4-이소프로필-벤즈아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-이닐}-4-메틸-벤즈아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-이닐}-4-메톡시-벤즈아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-이닐}-4-클로로-벤즈아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부트-2-이닐}-4-플루오로-벤즈아미드
    N-[4-(비스-피리딘-4-일메틸-아미노)-부트-2-이닐]-3,3-디페닐-프로피온아미드
    N-[4-(비스-피리딘-3-일메틸-아미노)-부트-2-이닐]-3,3-디페닐-프로피온아미드
    N-[4-(비스-피리딘-2-일메틸-아미노)-부트-2-이닐]-3,3-디페닐-프로피온아미 드
    3,3-디페닐-N-{4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-부트-2-이닐}-프로피온아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부틸}-4-tert-부틸-벤즈아미드
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부틸}-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥산산 {4-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-부틸}-아미드, 및
    N-{4-[6,6-비스-(4-플루오로-페닐)-헥사노일아미노]-부틸}-4-이소프로필-벤즈아미드.
  19. 제1항에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  20. 제1항에 따른 화합물, 또는 N-타입 또는 T-타입 칼슘 이온 채널에 의하여 매개되는 상태의 경감에 유효한 이들의 약학적 조성물의 양을, N-타입 또는 T-타입 칼슘 이온 채널에 의하여 매개되는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, N-타입 또는 T-타입 칼슘 이온 채널에 의하여 매개되는 상태를 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 상태는 만성 또는 급성 통증, 감정 장애, 신경 퇴행성 장애, 위장관 장애, 비뇨생식기 장애, 신경 보호(neuroprotection), 대사 장애, 심혈관 질환, 간질, 당뇨병, 전립선 암, 수면 장애, 파킨슨 질환, 정신분열증 또는 남성 산아 제한인 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 상태는 만성 또는 급성 통증인 것인 방법.
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