DE1911719A1

DE1911719A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 10-(kleines omega-Piperazinylalkyl)-phenthiazinen

Info

Publication number: DE1911719A1
Application number: DE19691911719
Authority: DE
Inventors: Roger Ratouis; Boissier Dr Jacques Robert
Original assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Current assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Priority date: 1964-09-28
Filing date: 1969-03-07
Publication date: 1969-10-16
Also published as: FR95033E; NL6900597A; GB1207103A; BE729560A

Description

Patentanwälte

Dipl.-lng.R.Beetzu. 501-14.351^ 7-3.1969

Dipl.-Ing. Lnmprecnt

Miindon 22, Stöinsdorfstr. 10

Sooiete Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques S.I.P.A., Futeaux (Prankreich)

Verfahren zur Herstellung von substituierten ΙΟ- (fc-Piperazinylalkyl)°phenthiazlnen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der naeh Patent ... (Patentanmeldung P 16 20 28l,6 vom 28.6.1965) vorgeschlagenen substituierten 10°(t*=Piper&~ zinylalky!)-phenthiazine der Formel:

A-N H-B-CH

(64/10 Α1»3)-Ν6Έ

909842/1698

in der X Wasserstoff* Halcyon oder ein -Triij oder auch öin Alkyl-, Alkoxy-. ThiOaIKyI- oäer Asyüres^ ist wobei die Alkyl·», Alkoxy-. xhioaliiy2 - \mü Aeyli^jxto 1 bis % Kohlenstoff a'sorra i-iuf&aiseii Flamen, /. für- ein2η divaleatöii gesnttigtsn aliphaticahen iioi^smrassor-stöffi'sst ι.ιί'« gerader sder verzweigter Xa's^A;e nsi^ S uiö. ö KohlensfcoffatOESßii a^eht^ B für einen diViilanten gesStti^ten aliphatiaehen Kohlssiwais stoffrest raiä gerauer ©des· versv;sifter Kette nl% 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z S'Av einen divalenten ga^ä^tigten aliphatischen Kohleiwasserstoffrssfc t.äit gsrader Kette aue 2 oder 3 Kohlenstoffß-tomoii, die jswei.lo einsn oder mehrere Methyl- rest(e) aufvjeiS2n können sowie

ihrer Säureaiilageruiigasa.tae, das dadursh gelceraizeiohnet ist da/3 man ein 10-HßlosenF.lkylphenthiazin der Forsiel;

(2)

in der X und A die bereits .angegebene-Bedeutung haben und Hai Chlor odor Broia baueute"?₃ mit einer Verbindung der Formel;

ΉΜ β - B -= GH .' \ (3)

0-

der R UI^a S di*i bsrsi^ 1 ai^gs^sbcne ■Becl^i'.tun^ hab^i;_; In- ~ iiai'v einmal alical'ecissn Mi^tslß rcagiarsi; 1HS1;» da_;=; in

90S842/16%& ÖAD ORIGINAL

der La^e ist- eich rait aez< lehrend eier Keaktion gebildeten Halogesa?£ssersfcorT Ii-IIeI au veroi5.ilgen und das erhaltene Produkt der Forrsel (l) gegebenenfalls nach Umsetzung mit einer sur Bildung der geviiiiisehtett Anlage-rungs salze geoiene-» ten Säure isolierte

GetaaB einer bevorzugten Duröhführunssarfc arbeitet man unter Einhaltung folgender* Bedingungenί

a) Als alkalisches Mittel wird ein tertiäres AnIn wie Triät-hylamin oder auch die Verbindung der allgemeinen Foririel (5) verwendet, v?eleh letztere dann im übereehuß an£e»andt vrird.

b) Die Reaktion erfolgt in einen! Lösungsmittel, das vorzugsweise clurch Aceton, Methyltithyllceton oder Hethylisobutj'lketon gebildet wird und bei der Siedetemperatur do« Reaktionsmilieus.

c) Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Alkalijodids wie Natrium- oder Kaliumiodid.

Nach Beendigung der Reaktion und ÄbkUhleu der Reak« tionstaischmig werden die gebildeten unlöslichen Salze durah Filtrieren abgetrennt miß des Produkt der Formel (1) aus dem Filtrat in tiblieher lieise isoliert nie durch Einengen oder durch Extraktion ndfc einer wässrigen sauren Lösung, die anschließend alkalisch gesaeht wird uitd aus der ratin dann das gewünschte Produkt raiv eSiiöHi' entßprouhondcin Lösungsmittel ejitraliiert.

Die Salse dei^; substituierten Fip-^ra Eine der Formel (:'} ueväen ά\\ν<Λι üooetramg der ietsteren r&.'s

909842/1 69 8' ^ffA°

organischen oder Mineralsäuren in einem geeigneten Lösungs·= mittel wie Acetonitril oder Aceton erhalten.

Die substituierten 10~(**=Piperazinylalkyl )~phenthiazine bzw. ihre Salze sind insbesondere wegen ihrer neuroleptischen, Antihistamin-, spasniolyti sehen und eoronar~vasodilatatori~ sehen Wirksaislceit als Arzneimittel verwendbar·

Es folgen niehfc-Qinschränkende Beispiele für die Durchführung des erfindungsgemäßen Yerfahrensο

Beispiel 1 -

Herstellung von H-[5-

[g-(1,5-dioxolanyl-(2))-äthyij«piperazin

29*7 g (0,108 Mole) !©»(^ChlorpropylJ-phenthlaziifii 40,2 g (0,216 Mole)

und 16,2 g (0,108 Hole) Natriumiodid werden in 500 ral Methylethylketon 20 Stunden lang unter Rüekfluß zwa erhitzte Mach dem Abkühlen werden die unlösliehen dureh Filtrieren abgetrennt und das Filtrat im Yakuum ©ing©= engt bis zur Erzielung eines Öles, das in 100 ml Chloroform ifirdo Die ChloroforB3«=LSi3ung wird alt Wasser ge- und mit Calciumchlorid getiOckmgt, vsna man η ctaa-Chloroform iei Yalcuuni und erhält ein sieh

(Jl₃ das »an aus 60 el iCfeisylaeetat Man ©EtitULt so 5B#^ S

ORIGINAL.

Beiapj-c;!

Herstellung von saurem ίί- p5»TiiGnthiazinyl-(lQ)-propyl3 N·-J2~(1,2-dioxolanyl»(2))-MthylJ «piperazln-disueoinat

Man gibt eins Lösung von 58 g (Ο,θ89ί3 Molen) K-Qj-Phenthiassinj, I- (10 )-propyl] -H^J - [p- (1, p-dioxolanyl- (2)) »äthy l] -piperazin in 150 tnl Aceton au einer Lösung von 2I₃I g (0,179 Molen) Bernsteinsäure in 500 ral Aceton und läßt die Mischung Stunden lang bei O⁰G stehen» Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt bzw= abgeschleudert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 900 ral Acetonitril erhält man 5^*7 g (92#) saures N-[>=Phenthlazinyl~(10)-propyl]-N^s-[2«(1* 3-dioxolanyl°(2))-äthyr)-piperazin<=disiiesinat in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137⁰C (Heiztisehiaikros= lcopbeobaehtung).

Suamenformel: C^_g H^ N, O._Q S

CHN

berechnet % 58,1 6,6 6,3

gefunden % 58,2 6,6 6,2

10184 2/1898 ^8A£> original

Delagiel^ 3

Herstellung von K

N⁵- j~2" (1, >dioxanyl~ (2) )-Uthyl| -plperaain

Man bringt eine Mischung von 15*8 E (0,05 Molen) 10-(>=Chlorpropyl)-phenthlazin, 20 g (0,1 Mol) N-[2-(l,>Dioxanyl-(2))"gthylj-piperazin und 7,5 ß (0,05 Molen) Hatriuajodid in 130 ml Methylethylketon SO Stunden lang unter Rückfluß zum Siödenο Naoh Abkühlen trennt man die unlöslichen Salze durch Filtrieren ab und engt das PiItrat in Vakuum ein bis zur Erzielung eines Öles, das mit 100 ml Chloroform wieder aufgenommen wirdo Nach Waschen der chlor©= formigen Lösung mit Wasser und Trocknen über Calciumchlorid vertreibt »an das Chloroform 1® Vakuura und erhält ein erstarrendes Ul, das aus 40 ml Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 19,1 s W^) ü«[>Phenthlazinyl-(10)=propyl[ H*«r2-(l,>-dioxanyi-(2))~äthyl3~piperazin in Form von cremeweißen Kristallen mit eines Schnielzpimkt von 109 bis 110°C (Heizt1schraikroskopbeobachtung).

Beispiel 4

Herstellung von saure» N-f5°Phenthiazlnyl-(lO)-propyl]=' Η« ^ jj2- (1, ^dloxanyl-= ( 2 ) )~Kthyl[ »piperazln-disuccinat

Eine Lösung von l8,6 g (0,424 Molen) N-^-Phenthiazinyl= (lO)-propyi-N⁸=-£2"(l,>dioxanyl«(2))-äthylJ"pipe2'aain in 250 ml Acetonitril wird zu einer Löstmg voa 10 g (0,848 Molen) Bernsteinsäure in 8OO ial Acetonitril gegeben and die Mischung 20 Stunden bei 0⁰C belassene Man saugt baw* schleudert die gebildeten Kristalle ab, die ssen trocknet und aus

9Ö9842/1S98

BAD

250 nl Aeatonitril ur.ikristalllsierfc. iian erhält 23,-1 g saures M- jj>~ Phenthiazine!«(10)»propyl"! «Ν¹ »Γδ- (1 , >*dioxanyl-(g)}«Hthyl^|-piporasin»diEUceIna'c in I'orn von weißen Kristallen einem Sühindspunkt von 127°G (noiztischtnikroskopbeobaehtung),

SuraiiieniOraei s	^C33 ^H*5	3 ⁰IO	,j	S ι	N
	C	H	6,2
berechnet Jo	58,7	6,7	6,3
gefunden $	58,5	6,8
	Beispiel

Herstellung von saurem N= ^l»Methyl«= 2=phentfoiaziny 1-(lO)-äthyl] -N'- t2-(l,>dioxanyl-(2) )-äthy^«piporazlndlsuccinat

Eine Mischung von 16 g (0,05 Molen) 10«p(2<=Brosipropyl)-phenthiazin, 20 g (0,1 Mol) N-[2"*(l_J>dioxanyl»(S))»&thyl|o piperazin und 7,5 S (0,05 Molen) Natriumiodid in IJO ral Methylethylketon wird 20 Stunden lang unter Hüekfluß zvm Sieden erhitzt= Nach Abkühlen trennt man die unlöslichen Salg© dureh Filtration ab und engt das Filtrat ira Vakuuia bis zur Srsielung eines Öles ein^ das raan mit 200 ©1 Chloroform wieder i».u;Yii Kirnt. Mach Viasehen der ehloroforssigen Lösung

mit Viasss-r ves^s^rsS.bt man das Chloroform im Vakuum und löst erhalten© öl in veräüiinter Sslzsäur©« Nash Extraktion gal-ssawren Lösung siit ither ejaslit sian sie dureli Zu-=· gab© ¥©j?illEMt-s5? Mafep@EiIa.sags alkalisch und mitrahtert iss

β © j, «j / «S ρ ο a BAD ORIGINAL

t£y O '■V c=. / I y w ^

te warden getrocknet und der £tfcer durch Einengen in Vakuum vertrieben. Man erhält so 9,*t g (4Q^) H-j^l^Hsthyi-g-phenthi zinyl-(10)~äthyl] -ϊί⁵»Γ2-(ΐ*>α1οχοηγ1-(β) )-EWiylj[-piperazin in Porra eines Öles mit; 93$i£ei* Reinheit.

Man gibt dio Lösung von 9 Λ g (0,02 Molen) des so erhaltenen Öles in 10 al Aüefcon zu der· Lösung von *l_g7 S (0,04 Molen) Bernsteinsäure in 80 iaL Äcetcn vnd laßt 20 Stunden lang bei O⁰G stehen, I-5an raugt bsw» schiel dort dio gebildeten Kristalle abj die nan trocknet und sueioaj. luis Acetonitril umlcristallisiert. Man erhalt 5,6 s (^l/5£;) saurcB M-\}.-Höthyl"ß-phenthiazlnyl-»( IQj-iithylJ-H^fS- (l_t>dioxo.nyl»(2) )"äthyll-piper«azin« disuecinat in Form von moIRqv ?;riKt3-llen mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 12J°C (ü-ieiEtisc-hii:ikxOskopbeobaehtung).

Sunjfiienforrael; C_v- Hi₁₁. IL_x D.,_% S

" CH N

berechnet % 58,7 6,7 6,2

gefunden # 58,7 6,9 6,2

Beispiel 6

Herstellung von saurem N~j^3-(>=Triiluormethyi=phenfchia= zlnyl-(lO) )-propylJ-N-^e-[ß-~( l,>diöxanyl-(2) )-Hthyl]-piperazln-disusainat

Man bringt eine Mischung von 164,7 g (0,48 Molen) 3-=.Trii^lluorn5ethyl-(lO-(>ehlorpropyl)-phenthiazin, 192 g (0,96 Molen) N-C2-(l,5-dioxanyl-(2))«äthyl]-piperaaiii und 72 g (0,48 Molen) Natrlumjodid in 1309 Eil Methyläthyl= keton 20 Stunden lang unt®^ Rüekfluß suit* Sieden _o. Haeh icüh!L€£i tTQ'ünt ^D^- cii3 unlöslichen 8&λ>ϊ£ <5^γ-ϊ*γ« I/Iltr-iei c": vn<ä ernst c.&s ?iL"::'at im ¥fölmüs bis -:;■> I">*Äi«liur:g- ©3

909842/1698 _ßÄ0

191T719

Q ~

Rückstandes Θΐη_Λ den man rait 800 t.\l Chloroform nieder, aufniurat. Nach Waschen dsr -sfrloroforniigen Lösung mit Uaisror und Trocknen über CelGiiuschloriä vertreibt man das Chloroform im Vakuum und erhält £49 g (98$) N»C5-(3-Trifluortiethyl· phenthiasinyl-(10))-propel] -.*7'-[2-( I,5=diosany3...(i2) .)-Kthyi] piperasin in Forta eines Öls mit 26,Seiger Reinheit c

Eine LQsun^ von 249 S (O₅473 Molen) des so erhaltenen Öles in 400 ml Aceton v/ird zu einer Lösung von 1J.4 g (0,97 Kolon) Bernsteinsäure in 4 1 Aceton gegeben= Müh rührt die Mischung bei -ZiiiimertoKiperatur bis aur Bildung einer Ausscheidung und läßt dann £0 Stunden lang bei etwa O⁰C ab« sitzen. Man saugt bsw. schleudert die gebildeten Kristalle ab, trocknet sie und erhlilt J04 q (86,5^) saures N

dioxanyl=(2))-»äthyrj-=-piperaain>--disueöinat in Form von eremi·= gen Kristallen, die ßiaii aus Aöetcnitril Umkristallisieren kann» Schmelzpunkt: 1J.6°G (Heiatisehtaikroskopbeobachtuns).

Der oben angegebenen allgsaieinen Pormel (J) entsprechende Verbindungen sind in eier fransösieohen Patentsahs?ift · 1 554" 878 .-.-.:· der Aniaelderin -.^ mit dem Titel "Neue 1-Xthylpiperasinderivate und ihre Salze und Verfahren zur Herstellung derselben¹¹ beschrieben.

SQS842/1698

Im Haupt- und 1«. Zusatz j nt out (Pat P Ιό 20 281.6 und ? l6 SO 202./ von 83.6.19^ Verfahren zwc Ker-stollung usx» Yei-binö .013 dar Forwel (l) angeloben.

Danach soll ζν.\Λ sirum ein
ohenthiazin de** Formel:

bereite

H-A-K

in der X und A die bereits aiigegebsno Bedeutung haben, wit einer Verbindung der Formel

Hai - B « CH

in der B lind Z ebenfalls dis bereits origegobeiie Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromaton ist oder sura anderen ein Metallderivat des Phenthiasins der Formelj

N - Ms

mit einer Verbindung der Formel

Hal -A-N H-B= CH

S0S342/1S98

BAD ORIGINAL

umgesetzt werdoi* (/ι. B₁ X, S und Hal haben die bereits unseg
bciio Eedeutrogü Ms ist oin ein:-fo>.«t:ißöü KcfcGl)

überraschenderweise werden Jedoeh gercKß der vorliegenden Erfindung deutlieh höhere Ausbeuten erhielt, v/io die nach-,
folgende Tabelle zeigtί

erhal- ^.
tenes Pr oT-dulct der
Formel (1) mit

nach

X=H- A- -(CH₂),-B = -(CH₂J₂- Z « -(CH₂),-

H-

A =

B = -(CH₂)₂- Z - -(CHp)

2'a

X = CF,

dmg P 16 20 281.6

Beisp. 1

Beisp. 5

Beisp. 29

(Base 4· SaIa)

Ausbeuter

dung
P 16 20
282.7

einzig.
Beisp,

VorIieg.

Erfindung

Beisp.

Beisp. 1

Beisp. 6

festgestellt werden konnte.

909842/1698

BAD ORJGlWAL

Claims

l/ Verfahren zur Herstellung von substituierten 10- (<rit»£lpera<· slnylalkyl)-phenthiasinen der allgemeinen formel;

N-A-N H: - B - CH

(1)

in der X Wasserstoff, Halogen oder ein TrifluoriBethylrest oder auch ein Alkyl-, Alkoxy», Thioalkyl« oder Acylrest let, wobei die Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl- und Aoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatorae aufweisen können, A für einen divalenten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, B für einen divalenten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette sit I bis 4 Kohlenstoffatomen und 2 für einen divalenten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader Kette aus 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die jeweils einen oder mehrere Methyl- rest(e) aufweisen können sowie

ihrer SMureanlagerungssalze nach Patent ._o„ (Patentanmeldung P 16 20 28I06 vom 28.6019β5) d a d u r eh g e k e η η zeich η. et, da-5 tarn Gin IQ=IIo loycjnci Ikylphenthiasln

^M"' 909842/169 8

BAD 13RiGIMAL

der Formel:

-A-HaX (2)

in der X und A die bereits angegebene Bedeutung haben und Hai Chlor oder Brom bedeutet, Mit einer Verbindung der Foraels

-O-

B - CH

in der B und Z die bereits angegebene Bedeutung haben» in Gegenwart eines alkalischen Mittels reagieren läfit« das in der Lage ist, sich alt de« wHhrend der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff H-HaI zu vereinigen und das erhaltene Produkt der Formel (1) gegebenenfalls nach tftasetsung mit einer zur Bildung der gewünschten Anlagerungsealze geeigneten Säure isoliert«

Oß/G/ΜΔΐ

S0S842/1698 *^mL

S. Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß rsan als alkalisches Mittel ein tertiäres AmIn wie Trläthylssruln verwendet oder die Verbindung der allgemeinen Ponael (2), die denn ita Überschuß angewandt wird.

3· Verfahren nach Anapruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß »an die Reaktion in einem Lösiuigsraittel durchführt, daa vorzugsweise durch Aceton, Methylethylketon oder Methyl« isobutylketon gebildet wird und bei der Siedetemperatur des ReaktlonsMllieus.

4 ο Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet * daß »an die Reaktion in Gegenwart eines Alkalijodids wi@ natrium» oder Kaliumjodid durchführt.

BAD 909842/1690