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Verfahren zur Darstellung von N-Dialkylaminoalkylderivaten aromatischer
Aminooxy- und Diaminoverbindungen Es wurde gefunden, daß man zu pharmakolagisch
hochwertigen Verbindungen gelangt, wenn man @minooxy- und Diaminaverbindungen der
aromatischen Reihe, ihre Abkömmlinge oder Kernsubstitutiontspradukte in solche stärker
basische Polyaminderivate überführt, welche .die neueingeführten Stickstoffatome
mit Hilfe aliphatischer Reste an der aromatischen Aminagruppe gebunden enthalten.
Die neuen Verbindungen verbessern teils die Atmung und den Blutdruck, teils haben
sie ausgesprochene Wirkung gegen Blutparasiten. Außerdem können sie auch als Zwischenprodukte
zur Herstellung anderer therapeutisch wirksamer Verbin-,lungen dienen.
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Zur Darstellung dieser Verbindungen kann man in der Art verfahren,
daß man z. B. aromatische Aminooxy- oder Diaminoverbindungen m.it Halagenailkyl.aminen
oder deren Salzen erhitzt. Man kann natürlich auch in der Weise verfahren, d:aß
man die Aminoalkylreste nacheinander an die Aminoderivate anfügt, beispielsweise
so, daß man fliese Aminoderivat.e zunächst mit Äthylenoxyd oder halogenierten Alkoholen
in Reaktion bringt und die auf diese Weise entstehenden Oxyalkylaminoderivate in
der üblichen Weise über die Halogenide hinweg in Polyamine umwandelt oder auch in
der Art, .daß man geeia@'rnete aromatische Dioxy- oder Halogennitroverbindungen
ein oder mehrnials mit aliphatischen Diaminen umsetzt. Der Umwandlung in Polyaminoderivate
können sowohl primäre wie sekundäre Aminoderivate unterworfen werden. Die den ein-
oder mehrfach vorhanden sein könnenden aliphatischen Stickstoff tragenden Seitenketten
können gerade oder verzweigt sein lind das aliphatisch@e Stickstoffatom in ß- oder
y-Stellung oder noch weiter entfernt von der aromatischen Aminogruppe .enthalten.
Die Darstellung der N-Dia@lkylaminoalkylderivate von Diaminonaphthalinen und der
durch Sulfosäuregruppen substituierten Diamino- und Amino,oxyn.aphthalin,e, die
keine therapeutische Wirkung besitzen, ist nicht Gegenstand der Erfindung.
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Beispiel i
rog g m-Aminophenol, gelöst in aoo ccm Benzol, werden mit 140 g Diäthylaminoäthylchlorid,
gelöst in Zoo ccm Benzol, vermischt
und unter Rühren ,auf dem kochenden
Wasserbade mehrere Stunden erwärmt. Nach dem Erkalten-wird,das überstehende Benzol
abgegossen, :der zähe Rückstand in, Wasser gelöst, mit Äther üiberschichtet und
mit Kaliumcarbonat ausgesalzen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers
hnnterbleibt das m-Oxy-N-diäthylaminoäthylanili,n, das unter etwa 1,5 mm Druck und
171° als wasserklares, stark lichtbrechendes, in der Kälte zähes 01 destilliert
und mit Äthersalzsäure ein hygroskopisches, in Wasser äußerst leicht lösliches Hydrochlorid
bildet. Beispiel 3
logg m-Aminophenol und 21¢g Hydrochlorid des im Patent 486079, K1, izp, beschriebenen
Diäthylamino-b-chlorpentans werden 8 Stunden bei etwa i i o° verschmolzen. Wie üblich
aufgearbeitet, ergeben sie nach einem Vorlauf das m - Oxy-N-Diäthylaminoisoamylanilin,
Kpi 171'.
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. Beispiel q.
1239 N-Monomethyl-p-aminophenol, gelöst in 25o ccm Benzol, und iqo g ß-Diäthylaminoäthylchlorid
in 25o ccm Benzol werden wie üblich erwärmt. Sie ergeben das p-Oxy-N-met'hyldi,äthylaminoäthylanilin,
Kp3 16q.°, dessen Hydrochlorid aus absolutem Alkohol umkristallisiert werden kann.
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Beispiel g
ioo g m-Nitranilin in 50o ccm Benzol werden mit 98 g Diäthylaminoäthylchlorid in
ioo ccm Benzol vereinigt und einige Stunden erwärmt. Das auskristallisierende salzsaure
Salz wird in Wasser gelöst und mit Eisen und Essigsäure reduziert. Die vom Eisen
befreite Reduktionsflüssigkeit wird auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Kaliumcarbonat
versetzt und ausgeäthert. Das m-Am:ino-N-diäthyl;ami:noäthylanilin ist eine-leicht
bewegliche Flüssigkeit, Kpi 158 bis 159°. Beispiel :2-
1379 N-Monoäthyl-m-aminophenol, in derselben Weise wie unter i behandelt, gibt .das
m-Oxy-N-äthyldiäthylaminoäthylanilin vom Siedepunkt 175° unter 2mm Druck, Schmelzpunkt
5o° und ähnlichen chemischen Eigenschaften wie die sekundäre Base nach Beispiel
i. Beispiel 6
Das im Patent 488 945, K1. i2p (11. Zusatz zum Patent q.86-079), beschriebene N-Methyldiäthylaminoäthylanilin
wind unter-sehr guter Kühlung mit Salzsäure und Natriumnitrit in die p-Nitrosoverbindung
übergeführt und diese durch Eintragen -von Zinkstaub reduziert. Man üb.enschichtet
mit Äther und fügt konzentrierte Natronlauge unter Kühlung bis zur völligen Lösung
des Zinkhydroxyds zu. Die Ätherlösung ergübt das p-Axnino-N-methyldiäthylaminoäthylanüin
als leicht bewegliche Flüssigkeit; Kp3 161 bis 163°.
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Beispiel?
137 g N-Monoäthyl-m-aminophenol, mit 135,5''g des im Patent 486
079 beschriebenen
Dimethylami:no-y-chlorbutans bei etwa i io° verschmolzen, liefern das m-Oxy-N-äthyldimethylaminoisobutylanilin,
I<p2 175', neben. einem Vorlauf von Ausgangsstoffen.
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Beispiel 8
151 g 3, N-Monoäthylamin:o-q.-methyl-i-oxybenzol, mit iqo,g Diäthylaminoäthylchlorid
in
benzolischer Lösung wie üblich verarbeitet, geben das 3, (N-Äthyl:diäthylami,noäthyl)-amino-.l-methyl-i-oxybenzol,
Kp2 r76°.
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Beispiel 9
i io g Resorcin und 130 g des durch alkalische Destillation .aus der im Beispiel
6 beschriebenen p-Nitrosoverbindung des N-Methyl-(liäthylaminoäthylanilins gewinnbaren
Amins
werden mehrere Stunden auf etwa 200° im Ülbäd erhitzt.
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Durch Ausziehen der Reaktionsmasse mit verdünnter Salzsäure trennt
man vom Resorcin, durch Alkalischmachen und Ausäthern von Diaminoverbindungen. Durch
Ansäuern der alkalischen Lösung, Zufügen von Kalium-Beispiel il
Das im Beispiel 6 beschriebene p-Am:i.no-N-methyld,iäthylaminoäthylani.lin wird
in molekularen Mengen zusammen mit Diäthylaminoäthylchlori,d r6 Stunden bei i ro°
Ülbadtemperatur erhitzt. Durch Fraktionierung erhält man die neue Base vom Siedepunkt
i86° unter i mm Druck.
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Beispiel r2
q.o Gewichtsteile des Natriumsalzes der durch Kupplung von 2, 3-Di.oxynaphthalim
mit diazotierter Sulfanilsäure erhältlichen 2, 3-Dioxynaphthalin-r-azobenz:olsulfonsäure
werden in 20o Gewichtsteile 6prozentiger Natronlauge gelöst. Bei 8o° -werden unter
Rühren 38 Gewichtsteile Dimethyl;sulfat rasch zugegeben und 2 Stunden auf 95 bis
ioo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird der methylierte Farbstoff als Natriumsalz abgeschieden.
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q.o Gewichtsteile dieses Natriums.alzes werden in Salzsäure aufgeschlämmt
und mit 7o Gewichtsteilen Zi:nnchlorür in 150 Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure
reduziert. Das beim Abkühlen ausfallende Hydrochlorid des carbonat und Ausäthern
erhält man das gesuchte m-Oxy-N-methyldiäthylaminoäthylanilin, K p 0,5.
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Beispiel io
Zu 139 Gewichtsteilen q.-MethOxi-3-oxyi-,aminobenzol (Schmelzpunkt r26°, Siedepunkt
15d:° unter 4 mm Druck), in 695 Gewichtsteilen Anßsol warm gelöst, werden 135 Gew:ich,tsteile
Diät'hyl,aminoäthylchlori-d bei 7o° zugetropft und die Mischung 8 Stunden im Ölbad
bei iio° gerührt. Nach: der üblichen Aufarbeitung :erhält man die Diäthylaminoäthylverbindung
vom Siedepunkt 175° unter i mm Druck. i-Amino-2, 3-di@methoxynaphthalins wird abgesaugt
und in die freie Base zerlegt, die als farbloses 01 vom Siedepunkt 167° unter
2.mm Druck siedet.
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2 Gewichtsteile des r Amino-2, 3-dimethoxyn.aphthalins werden mit
8 Gewichtsteilen Benzol und 3 Gewichtsteilen Diäthylaminoäthylchlori,d 8 Stunden
auf 8o° erhitzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid der N-aminoalkylierten Base
wird abgesaugt und mit Alkali zerlegt. Die freie Base .destilliert als farbloses,
in S,alasäure leicht lösliches Öl vom Siedepunkt 2o7° unter 22 mm Druck.
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Durch nochmalige Behandlung mit Diäthylarcninoäthylchlorid erhält
man aus dieser Base leicht die N-bisaminoalkylierte Verbindung vom Siedepunkt 2q.0°
unter 2 mm Druck.
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Beispiel 13
16Gewichtsteile 3,q.-Diäth,oxy-i-aminobenzol, 14GewichtsteileD!iäthylaminoäthylchlorid
und o,5 Gewichtsteile Wasser werden 2 Stunden
auf 86 bis go° erhitzt.
Danach gibt man Wasser und Natronlauge zu und schüttelt mit Chloroform ,auf. Die
Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, verdampft und der Rückstand
im Vakuum destilliert. Die neue- Base, das 3, 4-Diäthöxy-l-diäthylaminoäthylamiuobenzol,
siedet unter 2 mnr Druck bei 185 bis 186°.
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Beispiel 14
25 Gewichtsteile 1-Diäthylaminoüthylamino-3, 4-d-iäthoxybenzol werden mit 5o Gewichtsteilen
Diäthylarninoäthylchlorid 511, Stunden auf raö bis 14o° erhitzt. Alsdann
wird mit Wasser und Alkali versetzt und ausgeätbert. Der Rückstand wird im Vakuumdestilliert;
zuerst erhält man noch .etwas unveränderten Ausgangsstoff, dann destilliert die
N=di.sub-.stituierte Base bei 203 bis 204° unter 1'./2 man Druck. Zur Reinigung
kann man die Destillation wiederholen.
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Bei spie 1-1S
7,2 Gewichtsteile 4, 5-Dimethoxy-1, 2-diaminobenzol, 14 Gewichtsteile Diäthylaminoäthylchlorid,
1 bis 2 Gewichtsteile Wasser werden auf dem Wasserbade mehrere Stunden erhitzt.
Nach Zugabe von Wasser und Alkali schüttelt man mit Chloroform aus, trocknet, verdampft
und destilliert den Rückstand. Die Base destilliert unter 2 mm Druck bei 203'.
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Beispiel 16
3 Gewichtsteile q., N-lsöpropylamino-2-methoxp- z - oxybenzol, q. Gewichtsteile
Di:äthylamindäthylahlorid, 3 bis 5 Gewichtsteile Wasser werden auf dem Wasserbade
erwärmt. Danach .gibt man Natriumcarbonatlösung zu, schüttelt mit Chloroform aus,
verdampft die Lösung und destilliert den Rückstand. Siedepunkt der Base 21.2 bis
2r7° unter 3 mm Druck. Die Base kristallisiert und hat den Schmelzpunkt 8o°.
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Beispiel 17
1g@Gewichtstei-le 3; 4-Dnäthoxy-l-aminobenzol, 2o Gewichtsteile Diisobutylaminoäthylchlorid
und ä bis 3 Gewichtsteile Wasser wenden auf dem Wasserbade mehrere Stunden erhitzt,
dann wird ,alkalisch gemacht, die Base mit Äther ausgeschüttelt und schließlich
destilliert. Siedepunkt der Base 212° unter 6 mm Druck.
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Beispiel 18
15 Gewichtsteile des Zinksalzes des 1-Aanino-4,dimethylamino-l-m-ercaptobenzols
werden in der Wärme -in 175 Gewichtsteilen 8prozentiger Natronlauge gelöst. Zu der
filtrierten Lösung gibt man bei 40 ,bis 45° 8 Gewichtsteile Methyljodid. Nach beendeter
Reaktion wird ausgeäthert und das nach -dem Abdestillieren des Äthers verbleibende
Öl, das r-Amino-4-d imethylamino-2-mbt@hylmercaptobenzol, .destilliert. Es siedet
als ölige Flüssigkeit bei 135° unter 3 man Drück.
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Zur N-Aminoalkylierung werden 6,o Gewichtsteile dieser Verbindung
mit 13,5 Gewichtsteilen (etwa 3 Mol.) Diäthylaminoäthylchlorid in 6 Gewichtsteilen
Benzol auf 12o bis 13o° Außentemperatur erhitzt. NT,ach üblicher Aufarbeitung wird
das 1-(Bi,sdiäthylaminääthyl)A rnin o: 4-dimetllfylamino-2=methylmercaptobenzol
vom Siedepunkt 198 bis 2o4° unter 2 mm Druck als gelbes Öl erhalten. Mit trockener
Ohlorwasserstoffsäure bildet es in Äther ein weißes, in Wässer leicht lösliches
Hydrochlorid.
Beispiel ig
2 1 Gewichtsteile i - Amino - 2, 6-diisopropyloxvbenzol vom .Schmelzpunkt 63° und
Siedepunkt 123' unter 3 mm Druck werden mit 28 Gewichtsteilen Diäthyl.aminoäthylchlorid
in 30 Gewichtsteilen Wasser am RückfluB-kühler io Stunden gekocht. Nach üblicher
Aufarbeitung wird die Base von obiger Formel nach Abtrennen eines Vorlaufes von
N-monoaminoalkylierter Verbindung als farbloses 01 vom Siedepunkt 188 bis
igo° unter 2,5 mm Druck erhalten. Sie bildet ein in Wasser leicht lösliches, festes
Hydrochlorid.
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Beispiel 2o
40 Gewichtsteile p-Aminodiäthylaminobenzol werden in 8o Gewichtsteilen Toluol mit
33 Gewichtsteilen Diäthylaminoäthylchlorid 8 Stunden unter Rühren im Ölbad auf iio°
erhitzt. Das nach dem Erkalten fest abgeschiedene Salz der Aminoalkylverbindung
wird in Wasser gelöst und die Base durch Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt. Das
p - Diäthylamino-N-.monodiäthylaminoäthylaminoben7ol destilliert bei etwa 154 bis
155° unter i mm Druck. 3o Gewichtsteile der Verbindung werden mit 19,5 Gewichtsteilen
salzsaurem Diäthyl,amino äthylch.lorid 2 Tage bei einer Öltemperatur von 1q.0° vers
s chmolzen und die nach dem Erkalten völlig erstarrte Schmelze wie oben behandelt.
Das p - Diäthylamino - N - (bisdiäthylam@inoäthyl)aminobenzol siedet unter 15 mm
Druck bei 187°.
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Beispiel 21
Das trockene Kali:umsalz des i-Methoxy-2-oxy-5-nntrobenzols wird in Xylolsuspensior
mit der berechneten Menge Diäthylaminoäthylch:lorid bei 13M zum 1-MethOxy-2-diäthylaminoätJhoxy-5-nlitrobenzol
(Siedepunkt 187 -bis igo° unter 2 mm Druck) umgesetzt.
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Durch Reduktion mit Eisen und Essigsäure gewinnt man daraus das i-Methoxy-2
- diäthyl.aminoäthoxy - 5 - aminobenzol vom Siedepunkt 178 bis i8o° unter 2 mm Druck.
Das Amin wird in Xylollösung bei i2o° mit der molekularen Menge Diäthylaminoäthylcblorid
behandelt, das sich abscheidende Salz in Wässer gelöst und zerlegt. Siedepunkt des
O- und N-aminoal.kylierten Amins 218 bis 222° unter :2 mm Druck.
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Beispiel 2:2
2o Gewichtsteile 2-Allyl-4-arnino-i-oxybenzol (vgl. Annalen 418 [ig,ig] , Seite
i i i) werden zusammen mit 2o Gewichtsteilen Diäthylaminoäthylchlorid einige Zeit
erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird mit verdünnter Essigsäure aufgenommnen, filtriert
und das Filtrat mit Kaliumcarbonat übersättigt. Die abgeschiedene Base wird abgehoben,
getrocknet und destilliert. Sie geht unter q. mm Druck bei 2o4 bis 2io° als gelbliche
Flüssigkeit über, die sich leicht in Salzsäure löst.
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Beispiel 23
2o Gewichtsteile i-MethOxy-2-allyl-q.-arninobenzol werden zusammen mit 2o Gewichtsteilen
Diäthylaminoäthylchlorid einige Zeit erwärmt. Dann wird wie in Beispiel 22 weitergearbeitet.
Die neue Base geht als gelbliches Öl unter 2 mm Druck bei iSo bis 186° über.
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Beispiel 24 12,5 g i-Bromanthrachinon werden mit 25 ccm Pyri@din,
15 g asymmetrischem Diäthyläthylend
@i,amin und einer -Spur Kupferbrön7e
3 Stünden im Ölbad, bei i25' Außentemperatur erhitzt. Sodann wird Wasser und Kal@iumcarbonat
.zugefügt, Pyrid.in und überschüssiges aliphatisches - D.amin durch Dampfdestillation
entfernt, da,s i-Diäthylaminoäthylam.inoantihrachiinon aus. dem Rückstand au:sgeäthert
und aus der mit Kaliümcarbonat getrocknete ätherischen Lösung mit ätherischer Salzsäure
das Hydrochlorid ausgefällt.
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Dieses stellt ein hygroskopisches, in Wasser spielend- mit rosenroter
Farbe lösliches Pulverdur. Die freie Base wird daraus durch starke Natronlauge fest
abgeschieden; sie ist ebenfalls rot gefärbt, spielend ätherlöslich und im Gegensatz
zum i-Aminoanthrachinon eine außerordentlich starke Base. Durch Reduktion mit Hydrosulfit
in alkoholischer Lösung erhält man daraus das hellgelb lösliche 9, io-Dioxy-i-diäthylaminoäthylaminoanthracen.
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Beispiel 25 2 - Nitrophenanthrenchinon wird nach Werner (Ann. 32.1
[19a21, S.33$) ,durch Erhitzen mit der zehnfachen Menge 33prozentiger Zinnchlorürläsung
zum 2-Amino-9, io-@clioxyphenanthren reduziert und das ausfallende weiße Hydrochlorid
der Base nach" Aaswäschen mit konzentrierter Salzsäure im Vakuum bei gewöhnlicher
Temperatur getrocknet. 26,5 g Hydrochlorid werden mit 28 g Diäthylaminoäthylchlorid
8 Stunden unter Rühren auf i2o bis 13o° Ölbadtemperatur erhitzt. Man löst sodann
mit heißem Wasser, filtriert von .etwas Harz ab, macht das Filtrat mit Kaliumcarbonat
,alkalisch und äthert aus. Aus dem Ätherextrakt gewinnt man glas 2 - Diäthylaminoäfhylamino
-:q, i o - dioxyphenanthrendurch Destillation unter i mm Druck oberhalb -250° als
schwach gelbgrünes Öl, das sich spielend mit gelbgrüner Farbe in verdünnten Säuren
löst und sich bei Zusatz von Natrö:nlaüge an der Luft sehr rasch unter Verfärbung
nach Braunviolett oxydiert.