JPH11500110A

JPH11500110A - Ｔｎｆ−抑制用製剤

Info

Publication number: JPH11500110A
Application number: JP8523903A
Authority: JP
Inventors: グラフヘルマン; ヴァハテルヘルムート; シュナイダーヘルベルト; フォールズダリル; ペレツダニエル; ディンターハラルド
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 1999-01-06
Also published as: AU4712296A; HUP9702408A2; FI973277A0; CZ290671B6; EP0804192A1; IL117090A; CZ251397A3; HUP9702408A3; WO1996024350A1; SK107397A3; SK283821B6; MX9706086A; AU706159B2; FI973277A; ZA961081B; US6117895A; KR19980702116A; CN1173818A; IL117090A0

Abstract

(57)【要約】式Ｉ：

Description

【発明の詳細な説明】ＴＮＦ−抑制用製剤本発明は、式Ｉの化合物を、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の活性化に起因する疾患を治療するための薬剤の製造のために使用することに関する。式Ｉの化合物は、例えば、米国特許（ＵＳＰ）第４１８６１２９号明細書及び国際公開ＷＯ８６０２２６８号明細書中に記載されている。これらの特許文献から、式Ｉの化合物は、ホスホジエステラーゼ抑制作用を有し、かつ中枢抑制作用、抗ドーパミン作動作用、抗侵害受容作用及び抗けいれん作用を有し、かつ炎症の局所治療に好適であることが公知である。更に、米国特許（ＵＳＰ）第４８２４８３８号明細書から、式Ｉの化合物を、抗うつ剤として使用できることが公知である。さて、式Ｉの化合物は、ＴＮＦ生産を抑制し、従って、ＴＮＦの活性化により起こる疾患の治療のために使用することができることが判明した。本発明では、式Ｉ： [式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル、複素環又は１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又は場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されたアミノ基で置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、Ｒ³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、アシル、アリール、アラルキル、１又は２個のメチル基で置換されたアリールを表し、かつＲ⁴は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表す]のラセミ体化合物及び光学活性化合物が好適である。式Ｉの化合物は、１つ以上のキラル中心を有してよく、かつラセミ体ジアステレオマー混合物並びに個々の光学異性体も含む。アルキルは、それぞれ、直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチル−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及びヘキシルを表す。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が、有利である。アルケニルは、例えば、１−プロペニル、２−プロペニル又は３−メチル−２ −プロペニルを表し、かつアルキニルは、例えば、プロパルギルを表す。シクロアルキルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、殊に、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルが含まれる。アリール又はアラルキルはそれぞれ、６〜１０個の炭素原子を有する芳香環又は芳香環系、例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル又はナフチルを表す。単環が有利である。アシルには、脂肪族及び芳香族カルボン酸、例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル、ベンゾイルが含まれる。「複素環」という表現には、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を有する５−又は６−員の飽和複素環、例えば２−又は３−テトラヒドロピラニル、２−又は３ −テトラヒドロフラニル、２−又は３−テトラヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル並びにＮ−アルキル−ピロリジニル及びＮ−アルキルピペリジニル（ここで、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する）、有利にテトラヒドロフラニルが含まれる。ハロゲンには、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素が含まれる。本発明では、式中のＲ¹がメチルを、かつＲ³が水素を表す式Ｉの化合物が有利である。式中のＲ⁴が水素又はメチルを、かつＲ²がアルキル又はシクロアルキルを表す化合物が、特に好適であり、その際、殊にＲ⁴がＣＨ₃の意味であるのが有利である。式Ｉの化合物、その異性体及び混合物の製造を、例えば、前記の先行技術中に記載されている自体公知の方法で行う。ＴＮＦに起因する疾患には、ＴＮＦの生産により生ずる疾患も、ＴＮＦによりその他のサイトカイン、例えばＩｌ−１又はＩｌ−６に影響が及ぶ疾患も含まれる。ＴＮＦには、式Ｉの化合物により拮抗されるＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βの両方が含まれ、その双方が、式Ｉの化合物により拮抗される。ＴＮＦ−αが、有利に拮抗される。従って、式Ｉの化合物は、ＴＮＦの刺激により生ずる疾患の治療及び予防のために生体に使用する製剤の製造のために好適である。過剰又は異常なＴＮＦ−刺激に影響される疾患として、例えば、アレルギー性及び炎症性疾患、自己免疫疾患、肺循環疾患、感染症及び骨吸収疾患が公知である：例えば、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、通風、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性ショック、中毒性ショック症候群、ＡＲＤＳ（急性呼吸困難症候群）、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、悪液質、潰瘍性大腸炎、クローン病(Morbus Crohn)、骨粗鬆症、再潅流後の臓器障害、中枢神経系の炎症性疾患、例えば大脳マラリア、多発性硬化病、全脳炎、感染疾患、例えばＡＩＤＳ、狂牛病(Rinderwahnsinn)、皮膚の感染疾患、例えば蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、エリテマトーデス並びに尿崩症、例えばパーキンソン病の際の神経保護、例えば多発性梗塞及び卒中発作後の痴呆。前記の式Ｉの化合物の効果を、相応する慣用の薬理学的試験で示すことができる。作用物質を、適当な担持剤、助剤及び／又は添加剤を用いて、腸溶性又は非経口投与に好適な製剤の形にすることにより、その薬剤を慣用の方法で製造する。こうして得られた調製物は、薬剤として、ヒト医療又は家畜医療で使用することができる。投与は、経口で、又は舌下で、カプセル又は錠剤の形の固体として、又は溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル又はエマルジョンの形の液体として、又は直腸で座薬の形で、又は場合により皮下筋肉内もしくは静脈内使用可能な注射溶液の形で、又は局所で、又はクモ膜下で行うことができる。所望の薬剤処方物用の助剤としては、当業者に公知の不活性有機及び無機担持物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性オイル、ポリアルキレングリコール等が好適である。更に場合により、貯蔵剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤又は浸透圧を変えるための塩又は緩衝剤が含有されていてよい。製剤は、固形で、例えば錠剤、糖衣錠、座薬、カプセルとして、又は液体で、例えば、溶液、懸濁液又は乳化剤として存在してよい。担持剤系としては、界面近親(grenzflaechennahe)助剤、例えば、塩、胆汁酸又は動物性又は植物性リン脂質及びそれらの混合物並びにリポソーム又はその成分も使用することができる。経口投与のためには殊に、タルク及び／又は炭化水素担持剤又は炭化水素バインダー、例えば、ラクトース、トウモロコシ又は馬鈴薯デンプンを用いての錠剤、糖衣錠又はカプセルが好適である。投与は、液体の形でも、例えば、場合により甘味剤を添加されたシロップとして行うことができる。式Ｉの化合物を、ＴＮＦ−生産を通常値又はより低い値に低減するために充分な配量で使用する。作用物質の配量は、適用法、患者の年齢及び体重、治療すべき疾患の種類及び重度及び類似ファクターにより変動させうる。一日量は、０．５〜５０ｍｇ、有利に０．１〜５ｍｇであり、その際、その用量は、一回で服用されるべき一回量として、又は一日量を２回以上に分けて与えることができる。本発明の化合物の効果は例えば、Ｔ−リンパ球により引き起こされる中枢神経系の疾患である実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物で証明することができる。この疾患は、ゲッシ動物及び霊長類で免疫により生じ、かつ組織病理学的に、かつ症状において、ヒトの病状に類似している。疾患経過は、核スピン断層撮影法により追跡することができる。マクロファージ機能を脳中で果たすマクロファージ及び小膠細胞は、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の間にＴＮＦ−αの遊離を生じさせる。例えば、リポ多糖体（ＬＰＳ）により、マクロファージが刺激されると、ＴＮＦ−αの分泌が、試験管内及び生体内で１時間以内に起こる。マウスマクロファージ細胞系（ＲＡＷ２６４）を、種々異なる濃度のＰＤＥ− ＩＶ−抑制剤の存在下、及び不在下に、３０分間予備インキュベーションし、引き続き、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。刺激後１８時間で、培地を除去し、かつ特殊なイライザ−テスト(Elisa-Test)を用いて、ＴＮＦ−α−遊離を測定した。このテストは、様々な会社、殊に、British Biotechnology、Genzymeから入手することができ、かつ製造者により記載されているように実施する。５−(３−プロポキシ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、ＬＰＳ−誘起されたＲＡＷ−細胞によるＴＮＦ−α−遊離を、ＩＣ₅₀ ＝０．５０（μｍ）で抑制する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/42 ＡＤＡＡ６１Ｋ 31/42 ＡＤＡ (72)発明者ダリルフォールズアメリカ合衆国カリフォルニアミルヴァリィリードブルバード 136 (72)発明者ダニエルペレツアメリカ合衆国 94904 カリフォルニアケントフィールドマックアリスターアヴェニュー 215 (72)発明者ハラルドディンターアメリカ合衆国 94903 カリフォルニアサンラファエルデラグエッラ 80

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ： [式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−アルキニル、複素環又は１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又は場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されたアミノ基で置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、Ｒ³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、アシル、アリール、アラルキル、１又は２個のメチル基で置換されたアリールを表し、かつＲ⁴は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表す]の光学活性な化合物又はラセミ化合物を、腫瘍壊死因子の活性化に起因する疾患の治療のための薬剤を製造するために使用すること。２．請求項１に記載の５−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−オキサゾリジノンの使用。３．請求項１に記載の５−(３−プロポキシ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−オキサゾリジノンの使用。４．請求項１に記載の式Ｉの化合物を、中枢神経系の炎症性疾患を治療するための薬剤を製造するために使用すること。５．請求項１に記載の式Ｉの化合物を、多発性硬化症を治療するための薬剤を製造するために使用すること。６．請求項１に記載の式Ｉの化合物を、感染症を治療するための薬剤を製造するために使用すること。７．請求項１に記載の式Ｉの化合物を、骨吸収疾患を治療するための薬剤を製造するために使用すること。８．請求項１に記載の式Ｉの化合物を、肺疾患を治療するための薬剤を製造するために使用すること。９．請求項１に記載の式Ｉの化合物を、皮膚の炎症性疾患を治療するための薬剤を製造するために使用すること。１０．請求項１に記載の式Ｉの化合物を、自己免疫疾患を治療するための薬剤を製造するために使用すること。