DE1300545B

DE1300545B - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-(N, N-Dialkyl- bzw. N-Alkyl-N-alkoxy-carbamoyl-methoxy)-benzoesaeureestern

Info

Publication number: DE1300545B
Application number: DEF45338A
Authority: DE
Inventors: Hiltmann; Dr Rudolf; Wollweber; Dr Hartmund
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1965-02-24
Filing date: 1965-02-24
Publication date: 1969-08-07
Also published as: SE319467B; IL25224A; AT266858B; AT266160B; GB1081245A; AT266859B; CH465579A

Description

Die ultrakurznarkotische Wirksamkeit von 3-AIk-. oxy-4-(N,N-dialkyl- und N-Alkoxy-N-alkyl-carbamoyl-methoxy)-benzoesäure- und -phenylessigsäurealkylestern ist bekannt.

Es wurde gefunden, daß in 5-Stellung substituierte 2-(N,N-Dialkyl- bzw. N-Alkyl-N-alkoxy-carbamoylmethoxy)-benzoesäureester der allgemeinen Formel

^C₂H₅

O — CH, — CO — N

COOR"

in der R' die Äthylgruppe oder die Äthoxygruppe R" eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R"' eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Oxoalkylgruppe bedeutet, eine vergleichbare ultrakurznarkotische Wirksamkeit, dazu aber eine wesentlich bessere Haltbarkeit und gute Verträglichkeit besitzen.

Das war nicht ohne weiteres vorauszusehen, da alle bisher bekannten ultrakurznarkotisch wirksamen Phenoxyessigsäureamide eine zur Oxyessigsäureamidgruppe orthoständige niedere Alkoxygruppe tragen. Darüber hinaus wurde in eigenen Untersuchungen gefunden, daß bei den ultrakurznarkotisch wirksamen Phenoxyessigsäureamiden eine Veränderung der gegenseitigen Stellungen der Kernsubstituenten oder ein Ersatz der orthoständigen Alkoxygruppe durch andere Reste oder durch Halogen überwiegend zu Stoffen mit unerwünschten Nebenwirkungen, wie gesteigertem Muskeltonus, Opisthotonus oder Convulsionen, führt, die die Verwendung dieser Stoffe als Kurznarkotika unmöglich machen. Das gilt auch für die vorstehend genannten 3-Alkoxy-4-(N,N-dialkyl- und N-alkoxy-N-alkylcarbamoyl-methoxy)-benzoesäure- und -phenylessigsäurealkylester. Es ist daher als überraschend anzusehen, daß die neuen, sich von der Salicylsäure ableitenden Ultrakurznarkotika den bereits bekannten Estergruppen enthaltenden Phenoxyessigsäureamiden hinsichtlich ihrer ultrakurznarkotischen Wirksamkeit und ihrer Verträglichkeit nicht nachstehen.

Gegenüber den bekannten Estern zeigen die neuen Verbindungen beim Erhitzen in wäßriger Lösung eine wesentlich bessere Hydrolysebeständigkeit. Dieses Verhalten ist für die Herstellung und für insbesondere die Haltbarkeit steriler wäßriger Injektionslösungen von erheblicher Bedeutung.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-(N,N-Dialkyl- bzw. N-Alkyl-N-alkoxy-carbamoyl-methoxy)-benzoesäureester, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) in 5-Stellung substituierte Salicylsäureester der _fo allgemeinen Formel

in Gegenwart von Kondensationsmitteln mit Glykolsäureamiden der allgemeinen Formel

^C₂H₅

HO-CH₇-CO-N

oder mit reaktionsfähigen Estern dieser Glykolsäureamide, wie Halogeniden oder Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern, umsetzt oder in 5-Stellung substituierte 2-Carboxy-methoxybenzoesäureester der allgemeinen Formel

deren am Carboxyl funktionell veränderte Derivate, wie gemischte Anhydride oder Säurehalogenide, mit Aminen der allgemeinen Formel

/C₂H₅

HN

oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, wie mit entsprechenden Chlorkohlensäureamiden oder mit Esteramiden der schwefligen Säure, umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

/C₂H₅

Ο —CH₂-CO-N -^V- COOH

R'"

OH

65

R'"

verestert, wobei in den vorstehend genannten allgemeinen Formeln R' die Äthylgruppe oder die Äthoxygruppe, R" eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R'" eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Oxoalkylgruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden bezüglich ihrer Wirkung als Kurznarkotikum mit dem bekannten »Thiopentalnatrium« und dem bekannten »Propanidid« verglichen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt. Es zeigt sich dabei, daß Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens den Vergleichsprodukten überlegen sind, und zwar sowohl was die Narkosebreite als auch was die Kürze der Narkose anbelangt.

Substanz

Thiopentalnatrium

3-Methoxy-4-(N,N-di- äthyl-carbamoyl-meth oxy)-phenyl· essigsäuren-propylester (Propanidid®)

CH₃-CH₂-CH₂-CH⁷ CH₃

O — CH₂ — CO — N(QH₅J₂

OCH₃

CH₂ — COO — CH₂ — CH₂ — CH₃

O — CH₂ — CO — N(QH₅J₂

COOCH₃

,Q-QH₅

CH₂ CH₂ CH₃

Ο — CH,- CO — N

COOCH,

CH₂ CH₂ CH₃

O — CH₂ — CO — N(QH₅J₂

COOQH₅

CH₂ CH₂ CH₃

O -CH₂ -CO -N(C₂H₅J₂

COOCH₃

O CH₂ CH₂ CH₃ 0-CH₂-CO-N(QH₅J₂

COOQH₅

O —QH₅

Narkose stadium V Magnus — G i r η d t) an der Ratte bei mg/kg i. ν	Tödliche Dosis mg/kg i.v.	Narkose- breite Tödliche Dosis Dosis bei Stadium V
25	50	2,0
30	80	2,7
10	45	4,5
15	45	3,0
20	50	2,5
40	100	2,5
35	70	2,0

Gesamt

narkosedaiu,

in Minuten

110

Fortsetzung

Substanz	Formel	Narkose- stadinmV (Magnus— Girndt) an der Ratte bei mg/kg Lt.	Tödliche Dosis mg/kg i. v.	Narkose- breite Tödliche Dosis Dosis bei Stadium V	Gesamt narkosedauer in Minuten
	O—CH₂ — CO — N(C₂Hj)₂
F	Λ- COOCH₂ — CH₂—CH₃ V 0-C₂H₅	25	60	2,4	6
	O—CH₂ — CO — N(C₂H₅J₂
	f\- COOCH₃ Y CO-C₂H₅
G	O—CH₂ — CO—N(C₂H₅J₂	60	200	3,3	10
	/VcOOQHs Y CO-C₂H₅
H	O—CH₂ — CO — N(C₂Hs)₂	40	200	5,0	Jl
	A- COOC₃H₇-n
I	(	80	160	2,0	10
	:o—CH₃
	O—CH₂ — CO — N(C₂Hs)₂
K	/V-COOC₂H₅ Y	60	150	2,5	7
	CO-CH₃

Bezüglich der Hydrolysebeständigkeit wurden die Erzeugnisse des ernndungsgemäßen Verfahrens mit »Propanidid« verglichen. Dabei erhielt man folgende Ergebnisse:

Geprüfte Verbindungen A 2-(N.N-DiäthyI-carbamoyl-methoxy)-

5-n-propyibenzoesäure-methyIester, C 2-iN.N-KäthyI-carbamoyl-methoxy)-

5-n-propylbenzoesäure-äthyIester, »Propanidid« 3-Methoxy-4-(N,N-diäthyl-carbamoyl-

methoxy)-phenylessigsäure-n-propyi-

ester.

Untersuchungsmethode

Die Verbindungen wurden in l^u/oiger Lösung in einem Gemisch von Isopropanol — Phosphalpufier pH 6 (1 : I) 50 Stunden lang auf 90 C erhitzt.

Die belasteten Lösungen wurden dünnschicht- chromatographisch auf Kieselplatten mit dem Fließmittelgemisch Essigester—Diisopropyläther—Eisessig (15 : 30 : 5) geprüft. Zur Anfarbung wurde Jod benutzt.

Die Beurteilung des Hydrolysegrades erfolgte auf Grund halbquantitativer Auswertung der jeweils parallel aufgetragenen Hydrolyseprodukte:

2-(N,N-Diäthyl-carbamoyl-methoxy)-5-n-propyl-

benzoesäure als zugehöriges Hydrolyseprodukt

zu den Verbindungen A und C. 3-Methoxy-4-(N,N-diäthyl-carbamoyl-methoxy)-

phenylessigsäure als Hydrolyseprodukt des

Propanidids.

Unter den angegebenen Versuchsbedingungen zeigt

A etwa 2% Hydrolyseprodukt,

C unter I⁰O Hydrolyseprodukt.

»Propanidid« über 5° 0 Hydrolyseprodukt.

Zusammenfassung

Im Vergleich zu Propanidid ist die Hydrolysestabilität von A und C unter den geprüften Bedingungen erheblich besser.

Beispiel 1

31,5 g 5-n-Propyloxy-salicylsäure-methylester werden· mit 23 g Chloressigsäure-N,N-diäthylamid und 22,5 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton 12 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Man saugt ab, nimmt das Filtrat in Äther auf und schüttelt mit kalter 10%iger Natronlauge aus. Die abgetrennte ätherische Lösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 36,6 g 2-(N₅N-Diäthyl - carbamoyl - methoxy) - 5 - η - propyloxy - benzoesäure-methylester vom Kp.0,15 = 192 bis 193 ⁰C.

Zur Herstellung des 5 - η - Propyloxy - salicylsäuremethylesters wird ein feingemahlenes Gemisch von 200 g Hydrochinon - mono - η - propyläther und 800 g Kaliumcarbonat in einen Autoklav gefüllt und Kohlendioxyd bis zu einem Druck von 55 atü aufgepreßt. Man erhitzt 5 Stunden auf 150°C, wobei der Druck auf 92 atü ansteigt. Nach Erkalten und Entspannen wird der Autoklavinhalt in 31 heißem Wasser gelöst. Die mit Kohle behandelte erkaltete Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die ausgefällte Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und trocknet; Ausbeute = 105 g; Schmp. = 109°C. Durch Veresterung mit Methanol—Schwefelsäure erhält man neben unveränderter Säure 77 g 5-n-Propyloxy-salicylsäure-methylester vom Schmp. = 81 bis 82⁰C (aus Ligroin).

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhält man

aus 29,4 g 5 - Äthoxy - salicylsäure - methylester (Schmp. = 48 bis 49 ⁰C) 33,1 g 2-(N,N-Diäihylcarbamoylmethoxy)-5 - äthoxy- benzoesäure-methylester vom Kp.0,1 = 183°C;

aus 31,5 g 5 - Äthoxy - salicylsäure - äthylester (Schmp. = 65 bis 65,5°C) 31 g 2-(N₁N-Diäthyl - carbamoyl - methoxy) - 5 - äthoxy- benzoesäure-äthylester vom Kp.o.08 = 190 bis 191⁰C und

aus 33,6 g 5-Äthoxy-salicylsäure-n-propylesier (Schmp. = 49 bis 5 Γ C) 30,4 g 2-(N,N-Diäthyl - carbamoyl - methoxy) - 5 - äthoxy- benzoesäure-n-propylester vom Kp.o 1 = 196 bis 198^CC. ⁵

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 200 ml Methanol gibt man 19,4 g 5-Acetyl-salicylsäuremethylester (durch Verestern der Säure mit Methanol— Schwefelsäure erhältlich, Schmp. 65 bis 68 C), 0,5 g Natriumiodid und 15,5 g Chloressigsäure-N,N-diäthylamid und kocht 12 Stunden am Rückfluß. Nach Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Natriumchlorid ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Man schüttelt mit kalter 10%iger Natronlauge und Wasser aus und trocknet mit Natriumsulfat. Nach Verjagen des Lösungsmittels destilliert man im Vakuum und erhält 11,6 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl - methoxy) - 5 - acetyl - benzoesäure - methylester vom Kp.0.5 = 216 bis 220 C, der nach kurzem Stehen kristallisiert; Schmp. = 74 bis 75 C.

40

45 Nach der gleichen Arbeitsweise erhält man

aus 20,8 g 5-Acetyl-salicylsäure-äthylester 17,8'g 2-(N,N-Diäthyl-carbamoyl-methoxy)-5-acetylbenzoesäureäthylester vom Kp.0,2 = 205 bis 208°C;

aus 22,2 g S-Acetyl-salicylsäure-n-propylester (Kp.0,15 = 122 bis 126°C; Schmp. = 42 bis 43°C) 18,3 g 2-(N,N-piäthyl-carbamoyl-methoxy)-5-acetyl-benzoesäure-n-propylester vom Kp.0,4 = 217 bis 221°C;

aus 20,8 g S-Propionyl-salicylsäure-methylester 11,7 g 2-(N,N-Diäthyl-carbamoyl-methoxy)-5 - propionyl - benzoesäure - methylester vom Schmp. = 76 bis 78⁰C;

aus 22,2 g · S-Propionyl-salicylsäure-äthylester (Schmp. = 83 bis 86⁰C, durch Friessche Umlagerung von O-Propionyl-salicylsäure-äthylester, Kp.10 = 142⁰C, mit Aluminiumchlorid erhältlich) 23,5 g 2-(N,N-Diäthyl-carbamoylmethoxy) - 5 - propionyl - benzoesäure -äthylester vom Kp.o,₂₅ = 218 bis 220⁰C;

aus 23,6 g 5-Propionyl-salicylsäure-n-propylester (Schmp. = 57,5 bis 58° C, durch Friessche Umlagerung von O-Propionyl-salicylsäuren-propylester, Kp.10 = 158 bis 159 ⁰C₅ mit Aluminiumchlorid erhältlich) 22 g 2-(N,N-Diäthyl - carbamoyl - methoxy) - 5 - propionyl - benzoesäure-n-propylester vom Kp.0,5 = 224 bis 226°C.

B e i s ρ i e 1 3

31,3 g 5-n-Propyl-salicylsäure-methylester werden mit 26,5 g Chloressigsäure-N,N-diäthylamid und 24,6 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man arbeitet in der zum Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise auf und erhält g 2-(N,N-Diäthyl-carbamoyl-methoxy)-5-n-propylbenzoesäuremethylester vom Kp.0,3 = 182⁰C.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man

aus 31,2 g 5-n-Propyl-salicylsäure-äthylester (Kp.0.5 = 82 bis 84°C) aus 23 g Chioressigsäure-N-diäthylamid 24,8 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl - methoxy) - 5 - η - propyl - benzoesäure-äthylester vom Kp.0,2 = 184 bis 188°C;

aus 33,3 g S-ii-Propyl-isalicylsäure-n-propylester (Kp.0,2 = 93 bis 95°C) und 23 g Chloressigsäure -N,N - diäthylamid 26,4 g 2-(N₅N-Diäthyl-carbamoyl-methoxy)-5-n-propyl-benzoesäure - η - propylester vom Kp.0,2 = 195 bis 197°C;

aus 29,5 g 5 - Äthyl - salicylsäure - methylester (Kp.0.2 = 70 bis 72°C) und 23 g Chloressigsäurediäthylamid 29,5 g 2-(N,N-Diäthyl-carbamoyl-methoxy)-5-äthyl-benzoesäure-methylesier vom Kp.0,2 == 180 bis i32°C;

aus 30 g 5-Äthyl-salieyfiäui'e· äthylester (Kp.0,2 = 78 bis 80° C) und 23 g Chloressigsäurediäthylamid 31 g 2-(N,N-Diäthyl-carbamoylmethoxy)-5-äthyl-benzoesäure-äthylester vom Kp.0.2 = 182 bis 184⁰C;

aus 32 g 5 - η - Butyl - salicylsäure - methylester (Kp.0.2 = 86 bis 88''C) und 23 g Chloressigsäurediäthylamid 37 g 2-(N,N-Diäthyl-carbamoyl - methoxy) - 5 - η - butyl - benzoesäure- methylester vom Kp.0.2 = 183 bis 185°C;.

909 532/357

aus 33,5 g S-iso-Butyl-salicylsäure-methylester (Kp.0,2 = 85 bis 86° C) und 23 g Chloressigsäurediäthylamid 28 g 2-(N,N-Diäthyl-carbamoyl - methoxy - 5 - iso - butyl - benzoesäuremethylester vom Kp.0,2 = 180 bis 182°C;

aus 35 g 5 - η - Hexyl - salicylsäure - methylester (Kp.0,2 = 95 bis 97⁰C) und 23 g Chloressigsäurediäthylamid 23 g 2-(N,N-Diäthyl-carbamoyl - methoxy) - 5 - η - hexyl - benzoesäuremethylester vom Kp.₀,₂ = 195 bis 197°C.

Beispiel 4

31,3 g S-n-Propyl-salicylsäure-methylester werden mit 28,2 g Chloressigsäure-N-äthoxy-N-äthylamid und 24,6 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Erkalten saugt man ab, nimmt das Filtrat in Äther auf, schüttelt mit eiskalter 10%iger Natronlauge aus und trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat. Nach Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 21,5 g 2-(N-Äthoxy-N- äthyl - carbamoyl - methoxy) - 5- η - propyl - benzoesäure-methylester vom Kp.0,2 = 180⁰C.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus 31,2 g 5-n-Propyl-salicylsäure-äthylester und 25 g Chloressigsäure - N - äthoxy - N - äthylamid 22,1 g 2-(N-Äthoxy-N-äthyl-carbamoyl-methoxy)-5-n-propyl-benzoesäure-äthylester vom Kp.0,3 = 190 bis 192°C.

Beispiels

Man löst 28,2 g^-Carboxymethoxy-S-äthoxy-benzoesäure-n-propylester in 250 ml Benzol, fügt 0,5 g Dimethylformamid zu, tropft 12,5 g Thionylchlorid ein und erhitzt 2 Stunden auf 8O⁰C. Anschließend dampft man im Vakuum das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 200 ml Benzol auf und tropft bei 20⁰C 18,5 g Diäthylamin ein. Man erhitzt 4Q 1 Stunde am Rückfluß und entzieht nach Erkalten der benzolische;n Losung die nicht umgesetzte Säure durch Extraktion mit Sodalösung. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Verjagen des Lösungsmittels destilliert märi' im Vakuum und erhält 21,2 g des im Beispiel 1 ,beschriebenen 2-(N,N-Diäthyl-carbamoyl-methoxy-5-äthoxy-benzoesäure-n-propylesters vom Kp.0,2 = 196 bis 198 ⁰C. <■

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Carboxymethoxy-5-äthoxy-benzoesäure-n-propylester wird durch Umsetzen von 44,8 g 5-Äthoxy-salicylsäuren-propylester mit 25,6 g chloressigsaurem Natrium in Gegenwart einer Lösung von 4,6 g Natrium in 200 ml n-PropanoI als gelbliches öl erhalten; Ausbeute = 43,1 g.

Beispiel 6

50 g des im Beispiel 1 beschriebenen 2-(N₅N-Diäthyl-carbamoyl-methoxyJ-S-n-äthoxy-benzoesäuremethylesters werden in 300 ml n-Propanol gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Natrium-n-propylat in einer verspiegelten, mit Drahtnetzringen gefüllten 30-cm-Kolonne so lange erhitzt, bis kein Methanol j mehr übergeht. Nach Verjagen des überschüssigen n-Propanols destilliert man im Vakuum und erhält 43 g des im Beispiel 1 beschriebenen 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl - methoxy) - 5 - η - äthoxy - benzoesäuren-propylesters vom Kp.0,2 = 196 bis 198°C. B e i s ρ i e 1 7

g 2-(N-Äthoxy-N-äthyl-carbamoyl-methoxy)-5-n-propyl-benzoesäure, die aus dem im Beispiel 4 beschriebenen Methylester durch Verseifen mit Alkali als öl erhältlich ist, werden mit 30 ml Pyrokohlensäureäthylester 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion fraktioniert man im Vakuum und erhält 98 g des im Beispiel 4 beschriebenen 2 - (N - Äthoxy - N - äthyl - carbamoyl - methoxy)-5-n-propyl-benzoesäure-äthylesters vom Kp.0,3 = 190 bis 192° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-(N,N-Dialkyl- bzw. N-Alkyl-N-alkoxy-carbamoyl-methoxy)-benzoesäureester, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) in 5-Stellung substituierte Salicylsäureester der allgemeinen Formel

60 OH

COOR"

in Gegenwart von Kondensationsmitteln mit Glykolsäureamiden der allgemeinen Formel

HO-CH₇-CO-N

oder mit reaktionsfähigen Estern dieser Glykolsäureamide, wie Halogeniden oder Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern, umsetzt oder :

b) in 5-Stellung substituierte 2-Carboxy-methoxy-benzoesäureester der allgemeinen Formel

R'"

deren am Carboxyl funktionell veränderte Derivate, wie gemischte Anhydride oder Säurehalogenide, mit Aminen der allgemeinen Formel

HN

\p'

R'

oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, wie mit entsprechenden Chlorkohlensäureamiden oder mit Esteramiden der schwefligen Säure, umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

C₂H₅

verestert, wobei in den vorstehend genannten allgemeinen Formeln R' die Äthylgruppe oder die Äthoxygruppe, R" eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R'" eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Oxoalkylgruppe bedeutet.