JPS59225175A - ジアズ（エプ）インビス（ｎ−アミジノアミジン）誘導体、その製造法及び該化合物を含有する抗細菌又は抗菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗細菌作用を有する新規のピペラジニル１．
４−に’ス（Ｎ−アミジノアミジン〕誘導体に関する。

従来技術 英国特許明細書第８５５０１７号には、式：〔式中、Ｒ
は１個又はそｎ以上のアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルカリール基、アルコキシ基、ニトロ基及び
７１０ゲ〉原子又はそれらの任意の組合せ物によって置
換さｎていてもよいアリール基であシ、ｘＨ酸素原子、
−Ｎ（低級アルキル）基又は であシ、ｌ（’　　、Ｒ２、Ｒ３及びＲ’　　Ｕそｎぞ
往水素原子又は低級アルキル基であシ、ｎは２９６の整
数であり、ポリメチレン鎖は酸素原子によって中断され
ていてもよく、ｐ及びｑに同一であっても異たっていて
もよく、それぞれＯ又Ｆｉｌである〕で示されるビグア
ニド誘導体が開示されている。該化合物は、殺菌作用を
示すと言われている。

０ジヤーナル・オブ・メデイサイナル・ケミス　ト　リ
　−　（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　）”、１９６８年、第１
１巻、第９４２頁〜第９４５頁、（７）Ｊ、Ｗ、ジエー
ムズ（Ｊａｍｅｓ　）による論文によシ、幾つかの上記
化合物の殺菌作用の詳細がさらに与えら扛ているが、付
加的に式：〔式中、Ｒ６及びＲ７ｕ双方ともメチル基で
あシ、Ｒ８及びＲ９ｕ、双方とも水素原子、双方ともメ
チル基であるか、又は１つが水素原子でありがつ１つが
メチル基である〕で示される上記化合物の３つのアルキ
ル類縁化合物が開示されている。しかし、該アルキル類
縁化合物は、抗菌的に不活性であることが述べらｔてい
るーにの化合物の全部は、最初に抗菌作用のために種々
の細菌に対する常用の試験管内゛阻害領域″法によって
スクリーニングさ扛た。Ｎ−アルキル−置換ビグアニド
は、如何なる作用をも全く示さなかった′°０ 本発明は、一般に知らｔている型ではあるが、そｔぞｔ
のアミジノアミノン残基上に２個の末端アルキル置換分
を有する一定のビス（Ｎ−アミジノアミジン）が驚異的
に高い抗菌作用を有することを見い出すことに基づいて
いる。

従って、本発明によｎば、式■： 〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ １Ｒ１６及びＲ”　ｕ、同一であっても異なっていても
よく、そ扛ぞ往水素原子、１〜１６０アルキル基、３〜
１８０シクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキ
ル基、又は置換さｎていてもよいフェニル（１〜４０ア
ルキル）基であるか、或いはＲ、Ｒ及びそ扛らに結合し
ている窒素原子、又ｉＲ及びＲならびにそ扛らに結合し
ている窒素原子、又ｉＲ及びＲ１５ならびにそｎらに結
合している窒素原子、又は６ Ｒ及びＲならびにそ扛らに結合している窒素原子に、同
一であっても異なっていてもよく、そｎぞ扛１−アゼチ
ジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジ７基、ヘキサ
メチレンイミノ基、ヘプタメテレンイミ７基、モルホリ
ノ基又［４−（１〜８Ｃアルカノイル〕−１−ピペラジ
ニル基であるか、或いはＲとＲに結合している２個の窒
素原子と一緒になってのＲ１０及びＲ１４ならびに介在
する炭素原子、又ハＲ１２とＲ１６に結合している２個
の窒素原子と一緒になってのＲ及びＲならびに介在する
炭素原子は、それぞ３５〜７個の１，３−ジアザ複素環
式基を形成し、この複素環式基に、同一であっても異な
っていてもよ＜；ｍｆ１２又に３であり：この場合Ｒ１
０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１１６ Ｒ及びＲに、−緒になって１６〜２６個の炭素原子を有
する〕で示さｎるジアゾ（エゾ〕インビス（Ｎ−アミジ
ノアミジン）誘導体又はその互変異性体形、ならびにそ
の酸付加塩が得らｎる。

＋２　　　　１３　　　　１４　　　　　１５　　　　
　　＋６Ｒ、Ｒ、Ｒ、、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ 又６１　Ｒ１７の適当なものは、そｎらがアルキル基で
ある場合に例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第ニブチル
基、第三ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキ
シル基、ヘゾテル基、オクチル基、２−エチルヘキシル
基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基及びヘキサ
デシル基である。

Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ
１６又［Ｒの適当なものは、七ｔらがシクロアルキル基
又ハシクロアルキル−アルキル基でアル場合に例えば、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル
基、シクロドデシル基、シクロヘキサデシル基、シクロ
ペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロ
オクチルメチル基である。

１０　　　　１４　　　　　１２　　　　１３　　　　
１４　　　　１５　　　　　＋６Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、
Ｒ、Ｒ 又Ｉｒｅ　Ｒ１７の適当なものに、そｎらが置換さｎて
いてもよいフェニルアルキル基である場合に例えば、置
換さｎていてもよいベンジル基、−フエ＊ｆル基、−１
−フェニルエテルｉ、−３−フェニルゾロビル基、−１
−フェニルゾロビル基又Ｕ−１−メチル−１−フェニル
環中Ｊｌ／　基テある。

１０　　　　　１１　　　　　１２　　　　　１５　　
　　　１４　　　　　１５Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ
１６ 又はＲのフェニル環中の適当な場合による置換分は、そ
扛らが置換さｎていてもよいフェニルアルキル基である
場合に例えば、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原
子、沃素原子又は弗素原子、アミノ基、カルバモイル基
、シフ／基、ヒドロキシ基、ニトロ基及びトリフルオル
メチル基、１〜６Ｃアルキル基、アルコキシ基、アルカ
ノイル基、アルキルアミ７基及びアルカノイルアミノ基
ならびに２〜６Ｃアルコキシカル４５ニル基及びジアル
キルアミノ基である。

適当なこのような基は、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ヘンチル基、ヘキシル基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、アセＩ・アミド基、
プロピオンアミド基、ブチルアミド基、メチルアミ／基
、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、メトキシカルｌニル基、エ
トキシカルｉニル基、ジメチルアミノ基及びジエチルア
ミノ基である。５個までのこのような置換分は、存在す
ることができるが、モノ置換フェニル環及びジ置換フェ
ニル環が好ましく、殊にモノ置換フエニＪし環は好まし
い。

＋０　　　　１１　　　　１２ 従って、Ｒ、Ｒ、只　、Ｒ、Ｒ。

Ｒ１５、Ｒ１６又はＲ１７の適当なものは、そｔらカニ
置換フェニルアルキｌし基である場合に例えば、２−１
３−かつ舎−クロルベンジル基、２−５３−かつ４−ブ
ロムベンジル基１．２’−，３−７５’つ４−フルオル
ベンジｌし基、２，３−１２，４−１２．５−１２，６
−１３，４−かつ３，５−ジクロルベンジル基、２−ク
ロル、−４−フルオルペンシル基、２−、δ−かつ牛−
メチルペンジル基、２．３−１２，４−１２，５−１２
．６−１５，４−かつ３．５−ジメチルベンジル基、２
−１３−かつ４−メトキシベンジル基、２−１３−かつ
４−アセチルベンジル基、２−１３−カつ４−メチルア
ミノベンジル基、２−５３−かつ４−アセトアミド−ペ
ン・ジル基、２−１３−かつ４−メトキシカルゼニルー
ベンジル基、２−１３−かつ４−ジメチルアミンベンジ
ル基、２−、　δ−かつ４−ニトロベンジル基、２−１
３−カッ４−クロル−α−メチルベンジル基、２−５３
−又に４−クロルフェネチル基及び１−（４−クロルフ
ェニル）−１−メチルエチル基でアル。

５〜７個の原子の１，３−ジアザ複素環式基の適当なも
のは、例えば２−イミダゾリル基、２−ピリミジニル基
又は１，３−ジアゼピ〉−２−イル基である。

本発明による酸付加塩ば、無機又は有機酸から誘導する
ことができる。詳細には、原塩は、ヒトに使用するため
に適当なアニオン、例えば製薬学的に認容性のアニオン
を提供する酸から誘導されるのが好ましい。

このような酸の例は、塩酸　、臭化水素酸、燐酸、硫酸
、酢酸、Ｄ−グルコン酸、２−ピロリドン−５−カルボ
ン酸、メタンスルホン酸、炭酸、乳酸、グルタミン酸、
オクタン酸、パルミチン酸、ピパル酸、酒石酸、エタン
スルホン酸、ピログルタミン酸及びスルファミン酸であ
る。他の適当なアニオンに、酸七〇自体が製薬学的の、
特に抗細菌作用を有する酸のアニオンである。好ましい
このようなアニオンは、抗細菌スルホンアミド、スルフ
ァジアジンから誘導さするものである。

ｍの好ましい値は、２である。

好ましい化合物は、そ：ｎ（’ｆｌのＲ、Ｒ。

Ｒ１２及びＲ１３がアルキル基でありかつＲ１４、Ｒ１
５、Ｒ１６及びＲが水素原子であるようなものであり、
特に好ましいのは、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ１３が１８〜２４
個、特に２０個の炭素原子を一緒に有するアルキル基で
あるような化合物である。

本発明によ乙特に好ましい化合物は、ピペラジン−１，
４−ジ［Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ基ルメ 舎−ジ［Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジーイソペンチルアミジノ］
カルｌキシアミジン〕、ピペラジン−１，４−Ｊ［Ｎ−
（Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルアミツノ〕カルゼキシアミ
ジ〉〕、４−　［Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジペンテルアミジノ
〕アミジノ〕ピペラジン−１＾［Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジー
イソ啄ンテルアミジノ）カルゼキシアミジン］、ピペラ
ジン−１，４−ジ［Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（１，４−
、）メチルペンチル〕アミジノ］カルゼキシアミジン〕
、ビペラ、ジンー１，４−ジ［Ｎ−（Ｎ１Ｎ１−、ｕ−
イソペンチル−Ｎ２−メチルアミジノ〕カルぎキシアミ
ジン及び１，４−ビス［Ｎ　−（２，３，４，５，６，
’７−へキサヒドロ−１，３−ジ−イソペンテルーＩＨ
−１，３−ジアゼピン−２−イリデン〕−アミジノ〕ピ
ペラジン、又はそｎらの二塩酸塩１．ジメタンスルホン
酸塩又は二乳酸塩である。

式ｌの本発明による化合物に、類縁化合物の合成に対し
て一般に公知の方法によって得ることができる。本発明
のもう１つの実施態様によ扛ば、ｎ１４　、Ｒ１５、Ｒ
１６及びＲ１７がそ扛ぞ【水素原子である式Ｉの化合物
の製造法が得らｎ、この方法は、ピペラジン−１，４−
ジ（Ｎ−シアノアミジン）又は２，３，４，５，６．７
−へキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１，４−
ジ（Ｎ−シアノアミジン）を、必要とさｎる生成物が対
称形である場合にアミンＲ１０Ｒ１１ＮＨ（但し、Ｒ１
０及びＲ”　ｉｊ前記のものを表わす）と１００℃〜１
７０℃の温度で反応させるか又は必要とさｎる生成物が
非対称である場合にアミノＲＲＮＨ（但し、Ｒ１０及び
Ｒ”ｆｌ前記のものを表わす）及びアミンＲ１２Ｒ１３
ＮＨ（但し、Ｒ１２及びＲ１３に前記のものを表わす〕
と、同時にかもしくは順次に１００℃〜１７０℃の温度
で反応させ、この場合こｎらのアミンに、その酸付加塩
の形であることを特徴とする。

適当なアミン塩は、例えば塩酸塩である。反応体は、反
応が完結するまで一緒に加熱さ牡る。

反応に、高い温度で濃も迅速に進行するが、熱安定性が
問題になる場合には、反応は、低い温度で長時間にわた
って実施さ扛る。反応体に、最も慣用的には溶剤の不在
下で一緒に溶融さするが、必要の場合には、２−メトキ
シエタノール、２−エトキシエタノール、ニトロベンゼ
ン、スルホラン、ｎ−ブタノール、エチレングリコール
ジメチルエーテル又は水、又はこのような溶剤の混合物
を使用することができる。

本発明の他の実施態様によｔば、式ｌの化合物の製造法
が得られ、この方法は、ピペラジン又は２，３，４，５
，６．７−へキサヒドロ−Ｌ　Ｈ−１，４−ジアゼビン
をその酸付加塩の形で、必要とされる生成物が対称形で
ある場合に、式：ＲＲＮ、（３（ＮＲＲ）：Ｎ、ＯＮ　
（式中、Ｒ１０、幅、Ｒ１４０１１ 及びＲ１５ｔｒｉそｔぞｎ前記のものを表わす）のシア
ノグアニジンと、１００℃〜１７０℃の温度で反応させ
ることを特徴とするか、或いはピペラジン又げ２，３，
４，５，６．７−ヘキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼ
ピンをその酸付加塩の形で、必要・とさｎる生成物が非
対称形である場合に、シ０　１１ アノグアニジンＲＲＮ、０（ＮＲＲ）：Ｎ、ＯＮ　（但
しＲ、Ｒ、Ｒ及びＲはそｎぞｎ前記の ものを表わす〕及びシアノグアニジンＲ１２Ｒ１３Ｎ、
ａ（ＮＲＲ）：Ｎ、ａＮ（但し、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ”　
ｕそｎぞｎ前記のものを表わす）と、同時にかもしくは
順次に１００℃〜１７０℃の温度で反応させることを特
徴とする。

適当なアミ、ン塩に、例えば塩酸塩である。反応体は、
反応が完結するまで一緒に加熱さｎる。反応は、高い温
度で最も迅速に進行するが、熱安定性が問題になる場合
には、反応は、低い温度で長時間にわたって実施される
。反応体は、最も慣用的には溶剤の不在下で一緒に溶融
さ扛ルが、必要な場合には、２−メトキシエタノール、
２−エトキシエタノール、ニトロベンゼン、スルホラン
、ｎ−ブタノール、エチレングリコールジメチルエーテ
ル又は水、又はこのような溶剤の混合物を使用すること
ができる。

上記方法のまず第１に出発物質として使用されるピペラ
ジン−１，４−ジ（Ｎ−シアノアミジン）は、ピペラジ
ン塩をナトリウムジシアナミドと、常法で反応させるこ
とによって得ることができる。相当するシアぜピン誘導
体は、同様の方法で得ら扛る。

式：　ＲＲＮ、０（ＮＲＲ）：Ｎ、ＯＮ　（式中、Ｒ１
０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、そ扛ぞｎ前記のもの
を表わす）及びＲ１２Ｒ１３Ｎ、ｃ、（ＮＲ１６Ｒ１７
）：Ｎ、ＣＮ　Ｃ式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ
１７Ｆｌ、そｎぞｎ前記のものを表わす）のシアノグア
ニジンは１、　１０１１ ジシアナミドを適当なアミノＲＲＮＨ（但し、Ｒ１０及
びＲ”　Ｕ前記のものを表わす）又はＲ１２Ｒ１３ＮＨ
（但し、Ｒ１２及びＲ１３は前記のものを表わす）と、
不活性溶剤中で常法で反応させることによって得ること
ができる。

本発明の酸付加塩は慣用手段で得らｎる。

」す」 本発明による化合物の抗細菌作用は、公知の最小抑制濃
度（Ｍ工Ｏ）試験によシ測定した。

６種のダラム陽性菌〔ストレプトフッカス・ビ・ヨゲネ
ス（５ｔｒｅｐｔｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　）
　％　　Ｓ。

ファエカリス（Ｓ、ｆａｅｃａｌｉｓ　）、スタフィロ
コッカス・オーレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
　ａｕｒｅｕｓ）の３菌株、リステリア・モノサイトゲ
ネス（Ｌｉａｔｅｒｉａ　ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ
　）、ストレプトフッカス・ムタンス（５ｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ｍｕｔａｎｓ　）　ｓｓ、サンダイス（
Ｓ、ｓａｎｇｕｉｓ　）　］カンジダ・アルビカンス（
０ａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎａ　）及び１４種のダ
ラム陰性菌〔エセリキア・フリ（Ｆｉｓｃｈｅｒｉ−ｃ
ｈｉ＆）の４菌株、サルモネラ・デュプリン（Ｓａｌｍ
ｏｎｅｌｌａ　ｄｕｂｌｉｎ　）、クレブシェラ・アエ
ロゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ＆ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　
）、Ｋ、ジノイモニア（Ｋ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）
、Ｅ、クロアカニ（Ｅ、ｃｌｏａｃａｅ　）、セラチア
・マルセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎ
ｓ　）、プロテウス轡ゾルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖ
ｕｌｇａｒｉｓ　％Ｐ　、ミラビリス（Ｐ、、ｍ１ｒａ
ｂｉｌｉｓ　）及びシュードモナス伊アエルギノサ（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏａａ　）の３
菌株〕そのもの又は稀釈ブイヨン培養物を、試験化合物
２倍又は５倍稀釈液を含有する栄養寒天グレートの表面
に自動マイクロ滴定接種器を用いて接種した。次に、３
７℃で１晩温置の後、ダラム陽性菌８種十カンジダ及び
ダラム陰性菌１４種に対する幾何学的平均ＭＩＯを各試
験化合物に対して計算する。

その詳細な化学構造に基づき、本発明による化合物は、
寒天中での６種のダラム陽性菌及びカンジダに対して１
〜１２μ９／ｍ１．、かつ寒天中での１４種のダラム陰
性菌に対して２０〜２５０μｇ／−平均ＭＩＯを有する
。

本発明による好ましい化合物は、局所使用化合物に関し
て認容しうる急性ＬＤ５ｏを有し、完全なウサギ皮膚上
でのドレイズ・テス）　（Ｄｒａｉ、ｚθｔｅｓｔ　）
で低い無効化性を示し、突然変異化に関するアメ゛ステ
ス）　（Ｘｍｅｓ　ｔｅｌ＋ｔ　）で陰性を示し、モル
モットにおけるマグヌソン・アンド・クテイ リグマン・コンタクト・センジービ子イ・テスト（Ｍａ
ｇｎｕｓａｏｎ　ａｎｄ　Ｋｌｉｇｍａｎ　ｃｏｎｔａ
ｃｔ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｅｓｔ　）で非増感性
を示す。

そｎらの抗細菌特性及び抗菌特性に基づき、本４発明に
よる化合物は、次の多くの目的に有用である； ｒａ）　　医療及び獣医学的実際で、傷、膜及び／又は
皮膚組織の消毒のため、 ｒｂ）　　外科用器具及び他の医療器具、装置、例えば
吸入器、換気装置、恒温保持器、給湿機等の消毒、 （ｃ）　　歯垢及び歯肉炎の形成をさけるための、歯科
用ペースト及びうがい液中への混入、ｃｄ）硬質表面、
例えば飲食物工業で用いらｎるプラント及び設備ならび
に家、工場及び病院の床及び壁の消毒、 （ｅ＞　　繊維材料、例えば毛布、カバー、シーツ及び
枕カバー等の消毒、 ／ｆ）　　、Ｉ！ルゾ及び製紙工場における微生物学的
゛軟泥の管理、 （ｇ）　　プール、冷却水、冷温殺菌水、水性油工ｙル
、ジョン、例えば金属加工液及び他の循環水系中の微生
物の管理のために、かつ 嶋　植物殺細菌剤及び殺菌剤として。

本発明による化合物は、例えばカンジダ・アルビカンス
（０ａｎ４１ｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）又はトリコフ
ィトン・メシタグロフイテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏ
ｎ本発明のもう１つの実施態様によｎば、式中のＲ、ｉ
　　、Ｒ及びＲが前記のものを表わす式Ｉの化合物又は
その酸付加塩及びその不活性稀釈剤又はその担持剤より
なる抗細菌又は抗菌組成物が得らする。

本発明による抗細菌又は抗菌組成物に、常用の佐薬を用
い公知手段によシ製造さ扛る。こｎらには、′例えば水
溶液、例えば濃水醇液、無菌の既製水溶液、水性分散液
、エマルジョン、例えば水中油型エマルジョン、例えば
水性ゲル、クリーム、擦剤及びペーストが包含さｎる。

好適な佐薬には、例えば湿潤剤、分散剤、乳化剤、ゲル
化剤又は粘稠化剤が包含される。

本発明のもう１つの実施態様によｎば、精液又は精液存
在場所に、殺精子性の、精子不動化又は粘液濃化量の本
発明の式■の化合物を適用することよシなる避妊法が得
られるｔ この方法の１実施態様において、式■の化合物は、そｎ
を適当な濃度で膣粘液に適用する際に非常に迅速にその
粘度を増大させ、そｔが実質的に精液に対し不透過性に
なり、ゴム鞘又は薄膜キャップと同様に妊娠に対し物理
的障壁を形成する。膣粘液の粘度の増加と共に、粘膜が
式■の化合物と接触すると、その固有の特性例えば　そ
の形態学、流動性、水吸収性及び粘弾性に他の変化が起
こり、とｎらは、精液に対するその滲透性に作用を及ぼ
すこともできる。こｎら化合物に殺精子又は精子不動化
特性をも有する。

試験管内で、式ｌの化合物は、約１０〜ｌ４ ０　％に低下した濃度で有効な避妊作用を有し、ヒトの
膣へ避妊の目的で適用するのに好適な量は１．０ｇ〜１
０　９である。

式Ｉの化合物は、慣用方法で、例えばペッサリー、クリ
ーム、潅注液、ケル、エーロゾルフオーム又は含浸タン
ポンとして、又ホホ１ツマーマトリックス中のこの化合
物のフントロール配器具中で、膣に適用することができ
る。

本発明のもう１つの実施態様によ扛ば、式１の化合物又
はその組成物は、避妊薬として使用するために得らｎる
〇 実施例 次に、本発明を実施例によって詳説するカニ、本発明は
、こしによって限定さ扛るものではない０ 例１ ３−シアノ−１，１−ジペンテルグアニジン（１、２ｇ
）、ピペラジンジメタンスルホン酸塩（０、５６ｇ）及
びブタノール（３ｒｎｌ）を−緒にして油浴中で１４０
℃で２．５時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、ブ
タノールを減圧下で蒸発させた。アセトン（ｌｏｏｍ）
を無色の残滓に添加し、この混合物を還流下で短時間加
熱し、次いで熱間濾過し、固体生成物を熱い石油エーテ
ル（沸点６０℃〜８０℃〕で洗浄し、ピペラジン−１．
４−）（：Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミジノ）カルｉ
キシアミクン〕ジメタンスルホン酸塩〔融点２２３℃〜
２２４℃〕を生じた。

上記例中で使用した３−シアノ−１，１−ジペンテルグ
アニジンは、次のようにして得らｎたジペンチルアミン
塩酸塩（１９．４５ｇ）及びナトリウムジシアナミド（
８．９ｇ）を−緒にブタ／−ル（１００ｔｄ）中で還流
下に４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し
、固体物質を除失し、濾液を減圧下で蒸発させて乾燥し
、石油エーテル（沸点６０℃〜８０℃）から低い温度で
結晶させることができる油を生じた。この固体を石油エ
ーテル（沸点６０℃〜８０℃〕から結晶させ、３−シア
ノ−１，１−ジペンテルグアニジン（融点５４℃）を生
じた。

例２ ３−シアノ−１，１−ジ−イソペンチルグアニジン（９
．５ｇ）、ピペラジンビス−トリフルオルアセテート（
５．３．９）及びブタノール（６ｍｌ）を−緒に油浴中
で１３０℃で３．５時間加熱した。この反応混合物を冷
却し、アセトン（５〇−）を添加し、得らｔた固体を濾
別し、アセトンで洗浄し、ピペラジン−１，４−ジ［Ｎ
−（Ｎ。

Ｎ−ジ−イソペンチルアミジノ）カルｌキシアミジン〕
トリフルオルアセテート（融点２２１℃）を生じた。

例１に記載の方法を３−シアノ−１．１　−　）ペンチ
ルグアニジンの代りに適当なシアノグアニジン、及びピ
ペラジンニ塩酸塩を使用して繰り４ 返し、式■（Ｒ＝Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７＝水素、ｍ−
２）の次の化合物を生じ、こｎらを二塩酸塩の結晶化に
よってか又は転相中圧液体クロマトグラフィー（　ＭＰ
ＩＩＯ　）によって精製した。

上記化合物の製造の際に使用したシアノグアニジン出発
物質に、一般に例１の第２の部分に記載した方法によっ
て製造さ牡た。

例１０のシアノグアニジン出発物質のための出発物質と
して必要とさするＮ−ブチル−１，４−ジメチルペンチ
ルアミンは、次のようにして得らｎたニ ー７０℃に冷却した無水トルエン中の塩化ブテリノＬ（
１２，５ｍｔｒ）の攪拌した溶液に１，４−ジメチルペ
ンチルアミン（３０ｇ）を滴刀口した。

この混合物を塞温に加熱し、次いで２時間攪拌し、ヘキ
サン（１００ｍ）を添加し、この混合物を氷及び塩酸の
過剰量の上に流し込んだ。有機相を分離し、水（３Ｘ２
５０ｔｄ）で洗浄し、５％の重炭酸す）　ＩＪウム溶液
（３Ｘ２５０ｍ）で洗浄し、次いで硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させ、引続き残滓を
蒸留り、Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）ブチルアミ
ド（沸点１０２℃〜１０３℃、水銀圧０．５　ｍｍ、６
７Ｐａ）を生じた。

Ｎ　−（１，４−Ｊメチルペンチル〕ブナルアミド（１
８，７ｇ）を無水ジエチルエーテル（５７ｔｎｌ）Ｋ溶
解し、この溶液をアルゴン雰囲気下で無水ジエチルエー
テル（６０ｍ）中の水素化リチウムアルミニウム（５，
７，！９）の攪拌したスラリーに１．５時間にわたって
滴加した。この混合物を１６時間攪拌し、次に硫酸ナト
リウムの飽和水溶液を顆粒状沈殿物が形成さｎるまで滴
加した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ
、油を生じた。この油を希塩酸で酸性にし、この混合物
を減圧下で蒸発させて乾燥した。この残滓をトルエン／
石油エーテル（沸点６０℃〜８０℃）、１：１、から結
晶させることにより、Ｎ−ブチル−１，４−ジメチルペ
ンチルアミン塩酸塩（融点８５℃〜９８℃）を生じた。

この粗製生成物を薄層クロマトグラフィー（ｔ、　１．
　Ｃ，）によって均質化し、後精製することなしに使用
した。

化合物１３のシアノグアニジン出発物質のための出発物
質として使用した２−エチル−Ｎ−プロピルヘキシルア
ミンに、次のようにして得らｎた： プロピオンアルデヒド（１４，５２ｔｄ）及び２−エテ
ルヘキシルアミン（３２，９−）を−ｍにして２５℃で
４５分間攪拌した。水酸化カリウムフレーク（１１，２
９）を添加し、この混合物を２５℃で１５分間攪拌した
。上層を分離し、無水エタ／−ル（ｌｏｏｍ）で希釈し
、この混合物を冷却し、かつ１５℃で攪拌した。硼水素
化ナトリウム（８ｇ）を少量ずつ３５℃よりも低い温度
で添加し、最終混合物を２５℃で１４時間攪拌した。水
（２００ｍ７りを添加し、生成物を二塩化メチレン（４
×５０ｍ／）中に抽出し、合した抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、次いで半分の容量に蒸発させた。メタ
／−ル（Ｌｏｏｔｎｌ）を添加し、この溶液を１５℃で
攪拌し、濃塩酸水溶液（２０ｍ）を攪拌しながら３０℃
よりも低い温度で滴加した。得らｎる溶液を蒸発させ、
ゴムを生じ、とｎを酢酸エテルから結晶させ、２−エチ
ル−Ｎ−プロピルヘキシルアミン塩酸塩（融点１２６℃
〜１２７．５℃）を生じた。

例１６ ピペラジンニ塩酸塩−水和物（２１，２４４）、３−シ
アノ−１，１−ジペンテルグアニノン（１３，４ｇ）、
２−ブロノξノール（６００ｍＪ）及び水（１５，ｏｍ
）の混合物を還流下で７２時間加熱し、次いで減圧下で
蒸発させて乾燥した。

この残滓をメタノール（２００ｍｇ）と−緒に攪拌し、
ビペラジンニ塩酸塩の溶解さｎてない残滓を濾別し、濾
液を減圧下で蒸発させて乾燥した。この残滓をメタノー
ル（１５０−）、シクロヘキサン（１５０ｍｊ）及び無
水硫酸ナトリウムと一緒に室温で３０分間攪拌し、固体
物質を擦過によって除去し、濾液を蒸発させて乾燥し、
ピペラジン−１−［Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミジノ）
カルゼキシアミジン〕二塩酸塩を生じ、こｎを後精製す
ることなしに次の処理過程で使用した。（シリカでのｔ
、　１．　ｃ、で、ＲＦ、　＝　０゜６、ブタノール：
水：酢酸、１２：５：３の場合〕。

ピペラジン−１−［Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジペンテルアミジノ
〕カルｉキシアミジン〕二塩酸塩（３゜９２ｇ）、３−
ノアノー１，１−ジーイソペンチルグアニジン（３，２
２ｇ）及びブタノール（１０−）の混合物を還流下で１
８時間加熱した。

アセトン（２００ｍ６）を添加し、この混合物を室温に
冷却し、かつ３０分間攪拌した。固体を濾別し、アセト
ン（２０ｍ）で洗浄し、かつ室温で空気中で乾燥し、４
−　［Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジベンチルアミ、〕〕／〕アミ
ジン〕ピペラジンー１−　Ｎ　−（Ｎ、Ｎ　−、）イソ
ペンチルアミジノ］カルｌキシアミジン〕二塩酸塩（融
点２３６℃〜２３７℃）を生じた。

例１７ ピペラジンニ塩酸塩−水和物（３，３ｇ）、３−ジアツ
ーｌ−イソブチル−１−テトラデシルグアニジン（３，
３ｇ）、ブタノール（１２０−〕及び水（１０−）の２
相混合物を攪拌し、還流下で１４時間加熱した。この混
合物を冷却し、アセトン（２５０ｄ）を添加し、この混
合物を還流下でさらに３０分間加熱し、次いで冷却した
。こうして得ら扛た固体生成物を濾別し、ブタノール（
ｌｏｏｍ）に溶解し、この溶液を２Ｎ塩酸水溶液（５−
）で洗浄し、次いで少ない容量に濃縮した。アセトン（
９０ｍ）を添加し、Ｎ−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−テトラ
デシルアミジノ）ピペラジン−１−カルダキシアミジン
二塩酸塩二水和物（融点１８０℃〜１８５℃）を沈殿さ
せた。

ブタ／−ル（１０ｍｊ）中のＮ−（Ｎ−イソブチル−Ｎ
−テトラデシルアミジノ）ピペラジン−１−カルダキシ
アミジン二塩酸塩二水和物（１，５２ｇ）及び３−シア
ノ−１，１−ジメチルグアニジン（０，４１ｇ）を攪拌
し、還流下で５時間加熱した。シア７グアニジン（０，
０４１９）の他の量を添加し、この混合物をさら［２時
間攪拌した。ブタノール（ｌｏｍＪ）を添加し、この混
合物を熱間濾過し、濾液を冷却する際に４−（Ｎ−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミジノ）アミジン〕−Ｎ−（Ｎ−イソ
ブチル−Ｎ−テトラデシルアミジノ）−ピペラジン−１
−カルぎキシアミジンニ塩酸塩（融点２３３．５℃〜２
３５．５℃）を生じた。

上記方法で出発物質として使用した３−シアノ−１−イ
ソブチル−１−テトラデシルグアニジンに、Ｎ−イソブ
チルテトラデシルアミン及びナトリウムジシアナミドか
ら、一般に例１の第２の部分に記載さ扛た方法によって
製造さｎ、かつ蟻状固体〔融点５４℃〜５５℃〕として
トルエンから得らｎた。

例１８ ３−シアノ−１−イソブチル−１−テトラデシルグアニ
ジン（３，３６ｇ）、Ｎ−シアノモルホリン−１−カル
ボキシアミジン（１，５４，９）、ビペラジンニ塩酸塩
−水和物（１，７７ｇ）及ヒプロ・クノール（５０ｍ）
の混合物を攪拌し、還流下で２０時間加熱し、次いで濾
過し、かつ蒸発させて乾燥した。残留するザムをシリカ
（ＯＤＳ０１８グレード）でカラム３０ｃｍＸ３ｃＩｎ
でメタノール：水、５５：４５（容量）、毎分２５−で
溶離して転相ＭＰＬＯによって精製した。開始から・５
０分間〜７ｏ分間の間に捕集した留分を合し、蒸発させ
て乾燥し、この残滓を等量のメタノールと水の混合物か
ら結晶させ、Ｎ−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−テトラデシル
アミジノ）−４−［Ｎ−モルホリノカルゼンイミドイル
〕アミジノ〕ピペラジン−１−カルボキシアミジン二塩
酸塩（融点２３１．５℃〜２３４℃）を生じた。

例１９ ３−シアノ−１−ドデシル−１−メチルグアニジン（１
，９９ｇ）、３−シアノ−１，１−ジメチルグアニジン
（０，８１’）及びビペラジン二塩酸塩−水和物（１，
３２，９）の混合物を還流下でブタノール中で３時間加
熱し、主要成分を一般に例１９に記載の方法を使用して
転相ＭＰＬＯによって単離し、Ｎ−［Ｎ−１’デシル−
Ｎ−メチルアミジノ）　−４−ＣＮ　−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミジノ］アミジノ〕ピペラジン−１−カルメキシ
アミジン二塩酸塩（融点２３５℃〜２３６゜５℃〕を生
じた。

上記方法で出発物質として使用した３−シア／−１−ド
デシル−１−メチルグアニジンは、一般に例１の第２の
部分に記載の方法によってＮ−メチル、Ｆデシルアミン
及びナトリウムジシアナミｒから製造さｔ、かつ石油エ
ーテル（沸点６０℃〜８０℃）浴液から固体（融点７６
℃〜８８℃）として得らｔた。

例２０ ビペラジンニ塩酸塩−水和物（０，６ｇ）及びプロ・ξ
ノール（２５ｍｇ）中の３−シアノ−２−へキシル−１
，１−ジメチルグアニジン（１，６５ｇ）の溶液を還流
下で１８時間加熱し、次いで冷却し、かつ蒸発させて乾
燥した。この残滓をアセトニトリルで磨砕し、得らｎた
固体を濾別し、かつ乾燥し、ピペラジン−１，４−ジ［
Ｎ−（Ｎ−へキシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミジノ）カル
ゼキシアミジ〉〕を白色の固体（融点２３７℃（分解）
〕として生じた。

上記方法で出発物質として使用した３−シアノ−２−ヘ
キシル−１，１−ジメチルグアニジンば、次のようにし
て得ることができる：エタノール（２０−）中のＮ−シ
アノ−ｓ、ｓ−ジメテルーイミノジテオカルゼネート（
２ｇ）＋１？：ヘキシルアミン（１，８ｍ）を添加した
。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで蒸発させて
乾燥した。この残滓をエタノール中のジメチルアミン（
３３ｗ／ｖ％、２０−）の溶液に溶解し、この混合物を
室温で１８時間放置し、次いで蒸発させて乾燥し、３−
シアノ−２−へキシル−１，１−ジメチルグアニジンを
褐色の油として生じ、こｎを後精製することなしに使用
した。

例２０に記載の方法を適当なシアノグアニジン出発物質
を使用して繰り返し、式Ｉ（Ｒ−Ｒ１６＝Ｈ，ｍ＝２）
の化合物の次の塩酸塩を生じた： 上記化合物の製造で使用したシアノグアニジ〉出発物質
は、一般に例２０の第２の部分に記載した方法によって
、Ｎ−シア／　−Ｓ、Ｓ−ジメチル−イカルボチオ力ル
ゼネートを順次に必要なアミンと反応させることによっ
て得ら牡た。

例２６ ピペラジン二塩酸塩（１，３ｇ）及び２，３，４，５゜
６．７−へキサヒドロ−１，３−ジーイソベ〉チル−ｉ
　Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イルイミンカルミニト
リル（４，９ｇ）の混合物を一緒にして１５０℃で１時
間融合した。ブタノール（２５０−）を添加し、この混
合物を攪拌し、かつ還流下で７２時間加熱した。溶剤を
蒸発させ、残滓をメタノール：水、５５　：　４５　（
容量〕を溶離剤として使用して転相ＭＰＬＯＫよって精
製した。シリカでブタノール（６部）、酢酸（１，５部
）及び水（２，５部）の混合物で溶離して薄層クロマト
グラフィーで最も低いＲＦ（０，５）ヲ有する生成物を
含有する留分を合し、かつ蒸発させて乾燥し、１，４−
ビスＣＮ　−（２，３，４，５，６゜７−ヘキサヒドロ
−１，３−ジ−イソペンテルーＩ　Ｈ−１，３−）アゼ
ピン−２−イリデン）アミジノ〕ピペラジンニ塩酸塩（
融点２７６℃〜２７７℃〕を生じた。

上記方法で出発物質として使用した２、３，４，５゜６
．７−ヘキサヒドロ−１，３−）−イソペンチル−１１
（−１，３−ジアゼピン−２−イルイミンカルミニトリ
ルは、次のようにして得ることができる； イソペンチルアミン（水中の３０％の溶ｔｉ、１００−
）を室温で攪拌したＮ−シア／−５，５’ジメチル−イ
ミノジテオカルｌホー）（１０ｇ）に滴加した。この混
合物を還流下で１６時間加熱し、溶剤を減圧下で蒸発さ
せ、残滓を石油エーテル（υ１５点６０り〜８０℃〕か
ら結晶させ、１−シアノ−２，３−ジ−イソペンチルグ
アニジン（融点７５℃〜７６℃〕を生じた。

１−シアノ−２，３−ジ−イソペンチルグアニジン（５
，Ｏｇ）をアルゴン雰囲気下でジメチルホルムアミｌ’
（５０ｍ７）に溶解し、この溶液に（油中の５０％分散
液の）水素化ナトリウム（２，１１）を少量ずつ添加し
た。１時間後、沸騰が弱まったときＶＣｌ、４−ジブロ
ムブタン（４゜８ｇ）を滴加し、この反応混合物を１６
時間攪拌した。水（ｌｏｏｋ）を添加し、この混合物を
酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＪ）で抽出した。この抽出液を
合し、水（３Ｘ５０ｍ）で洗浄し、乾乾し、かつ減圧下
で蒸発させて乾燥し、必要なカルボニトリル出発物質を
油として生じた。

例２７ プロノミノール（８ｍｌ〕中のビペラジンニ塩酸塩−水
和物（０，８４ｇ）及び１−ブチル−３−シア／−２−
ヘキシル−１，２−ジメチルグアニジン（３，４ｇ）の
溶液を還流下で６日間加熱し・た。この混合物を冷却し
、水（２０−〕に添加し、かつクロロホルム（２０−’
）で抽出した。

クロロホルム抽出液を蒸発させて乾燥し、この残滓を酢
酸エチルで磨砕し、ピペラジン−１，４−ジ［Ｎ−（Ｎ
−ブチル−Ｎ−へキシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミジノ）
カルｉキシアミジン〕二塩酸塩を白色の固体（融点１９
４℃〜１９７℃）として生じた。

上記方法で出発物質として使用した１−ブチル−３−シ
アノ−２−ヘキシル−１，２−）メチルアミンは、次の
ようにして得ることができる： エタノール（２５−）中のＮ−シアノ−Ｓ、Ｓ−、ジメ
テルーイミノジテオカルゼネート（４，８ｇ〕の溶液に
Ｎ−メチルヘキシルアミン（３，８ｇ）を添加した。こ
の混合物を１８時間放置し、次いで蒸発させて乾燥した
。この残滓をエタノール中のメチルアミン（３３Ｗ／Ｖ
％、１゜Ｏ−）の溶液に溶解し、この溶液を３時間放置
した。次に、この混合物を蒸発させて乾燥し、この残滓
（４，Ｏｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｊ）に溶
解した。この溶液に水素化ナトＩＪウム（油中の５０％
分散液、１．０２．９）を少量ずつ添加した。水素の発
生が終結した後、この混合物を臭化ブチル（２，７１）
で処理した。

次に、この混合物を１８時間放置し、かつ水（５０−）
に添加した。この水性混合物を酢酸エチル（２×５０ｍ
）で抽出し、酢酸エチル抽出液を合し、水（２×５０ｍ
Ｊ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥し、この
溶液を蒸発させて乾燥した。この残滓をシリカで酢酸エ
チル／石油エーテル（１：　１（容量〕）の混合物を溶
離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製し
た。適当な留分を蒸発させて乾燥し、ｌ−ブチル−３−
シアノ−２−ヘキシル−１゜２−、）メチルダアニジン
を澄明な油として生じた。

例２７に記載の方法を適当なシアノグアニジンを出発物
質として使用して繰シ返し、次の化合物を生じた： Ｉａ）質量イオンニ５６２、（計質値５６２〕、高速原
子衝撃質量スペクトルによる。

Ｌｂ）転相ＭＰＬＯによって精製し、四酢酸塩を生じた
。ジューテリオクロロホルムでのＮＭＲ（δ値〕：０．
８、三重項、６Ｈｉ１．２、−重項、３２Ｈ；１．６、
−重項、１２Ｈｉ２．Ｏｌ−重項、１２Ｈ；２９、−重
項、６Ｈ；３．２、広幅の一重項、１２Ｈ；３．７、−
重項、３Ｈ８ ｒｃ）転相ＭＰＬＯによって精製し、四酢酸塩を生じた
。ジューテリオクロロホルムでのＮＭＲ，（δ値）：０
．８、三重項、６Ｈ；１．２、−重項、１６Ｈ；１５、
広幅の一重項、４Ｈ；１．９５、−重項、１２Ｈ；２．
８、−重項、１８Ｈ；３．１、多重子、４Ｈ；３．７、
−重項、８Ｈ６ 例３３ 例１に記載の方法をジメタンスルホン酸塩６伐シにピペ
ラジンニ塩酸塩を使用して繰勺返し、ピペラジン−１，
４−ジ［Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジペンテルアミジノ）カルボ
キシアミジン〕二塩酸坑（融点２３９℃〜２４０℃）を
生じ、こｔを外から結晶させた。

例３４ ピペラジン−１，４−ジ（Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジペンテル
アミジノ）カルボキシアミジン〕二Ｌｌｌｆ２［（２２
，７！９）を５５℃でイソプロピルアルコールＣ３３ｍ
）及び水（１８７）［溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（４１，７ｍｌ　）　ヲ添７１０し、この混合物
を攪拌し、かつ澄明な溶液が得ら匙るまで加熱し、次い
で徐々に４０℃に冷却した。次に、この溶液を２５℃で
水浴中に置き、この生成物を徐々に結晶させた。浴温を
１５℃に低下させ、結晶生成物を濾別し、水（２×２１
　３−〕で洗浄し、かつ空気乾燥し、ピペラジン−１，
４−ジ［Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジペンテルアミジノ）カルボ
キシアミジン］を遊離塩基（融点８５℃〜９０℃）とし
て生じた。

例３５ ピペラジン−１，４−ＩＣＮ　−（Ｎ、ｌｑ−ジベン（
チルアミジノ）カルゼキンアミジン〕二塩酸塩（１０，
９）を脱イオン水と、溶解するまで蒸気浴上で混合した
。脱イオン水（１２５０ｍｊ）中の重炭酸カリウム（１
３２，！７）の溶液を６５℃に加熱し、迅速に添加し、
澄明な浴液を生じた。得ら肚る溶液を攪拌し、氷水浴中
で迅速に冷却し、沈殿物を形成させ、こ扛を濾過し、か
つ水で洗浄し、減圧下で３５℃で乾燥後、ピペラジン−
１，４−ジ［：Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジペンテルアミジノ〕カ
ルゼキシアミジン〕ビス〔重炭酸塩〕、（融点１１７〜
１２０℃）、を生じた。

水（１００ｍｆｌ）中のピペラジン−１，４−−）［Ｎ
−（Ｎ、Ｎ−ジ−ペンチルアミジノ）カルＩ午シアミジ
ン〕ビス（重炭酸塩）（２，５，９）の溶液ヲ水（ｌｏ
ｏｔｄ）中のスルファジアジン（１゜７５ｇ）の懸濁液
に添加した。この混合物を沸騰させ、１０分間攪拌した
。冷却の際、油を分離し、とｎを放置して結晶させ、ビ
ス（スルファジアジン）塩（融点９１℃、メタノール溶
液から結晶させｆｃ）を生じた（例３６）。

同様の方法で、例１に記載の化合物の次の塩が得らｎた
： （ａ）水溶液から凍結乾燥した；吸湿性。

例ＩＫ記載の化合物の次の塩を、例３４の記載と同様に
して得らｎた遊離塩基を適当な酸と反応させることによ
って得た： 例４７ 例３４で得らｎた遊離塩基（水９．２％を含有する固体
４４ｇ）を４−メチルペ〉タン−２−オン（・３８０ｍ
）及びり、Ｌ−乳酸（１５，３，９）の混合物に６６　
ｗ／ｗ％の濃度で添加した。澄明な溶液をＩ）Ｈ＃７４
で形成した。混合物中に存在する水を二元型分離器を使
用して共沸蒸留によって除去し；混合物の温度を１１５
℃に昇温させると、生成物が１０７℃で晶出を開始した
。この混合物を徐々に室温に冷却し、次いで１０℃で３
０分間攪拌した。白色の固体を濾別し、冷たい４−メチ
ルペンタン−２−オン（２×１５ｍ１）で洗浄し、次い
で室温で空気中で乾燥し、例１の化合物の三島酸塩〔融
点２０７℃〜２０７．５℃〕を生じた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式Ｉ： 〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、、Ｒ、Ｒ、Ｒ ｌＲ及びＲｉ、同一であっても異なっていてもよく、そ
   ｎぞ往水素原子、１〜１６Ｇアルキル基、３〜１８０シ
   クロアルキル基モしくはシクロアルキルアルキル基、又
   は置換されていてもよいフェニル〔１〜４Ｃアルキル〕
   基であるか、或いはＲ、Ｒ及びそ詐らに結合してい・る
   窒素原子、又ｔｒｓｄ２　及びＲ１３ならびにそれらに
   結合している窒素原子、又はＲ及びＲならびにそｎらに
   結合している窒素原子、又はＲ１６及びＢ１７ならびに
   それらに結合している窒素原子は、同一であっても異な
   っていてもよく、そｎぞれ１−アゼチジニル基、１−ピ
   ロリジニル基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基
   、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基又１ｄ４−（
   １〜８Ｃアルカノイル）−１−ピペラジニル基であるか
   、或いｔｒｉ　Ｒ１０とＲ１４に結合している２個の窒
   素原子と一緒になってのｎ１２及びＲ１６ならびに介在
   する炭素原子、又ｒｒｌ、Ｒ１２とＲ１６に結合してい
   る２個の窒素原子と一緒になってのＲ１２及びＲ１６な
   らびに介在する炭素原子は、そ扛ぞｎ５〜７個の原子の
   １，３−ジアザ複素環式基を形成し、この複素環式基は
   、同一であっても異なっていてもよ＜；ｍＵ２又は３で
   あシ；この場合Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ １Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ框、−緒になっ て１６〜２８個の炭素原子を有する〕で示さｎるジアノ
   （ニブコインビス（Ｎ−７ミシノアミジン）誘導体又は
   その互変異性体形、ならびにその酸付加塩。 ２．　　Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ 及びＲ１７がそ扛ぞ扛同−であっても異なっていてもよ
   く、水素原子であるか又はメチル基、エチル基、プロピ
   ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第ニ
   ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基
   、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エテルヘ
   キシル基、デシル基、ドテシル基、テトラデシル基、ヘ
   キサデシル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチ
   ル基、シクロヘキシルメチル基、シクロオクチルメチル
   基、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基
   、３−フェニルプロピル基、１−フェニルゾロビル基Ｘ
   ［１−メチル−１−フェニルエチル基であるか、又は塩
   素原子、臭素原子、沃素原子もしくは弗素原子によって
   置換さ牡ていてもよいベンジル基、フェネチル基、１−
   フェニルエチル基、３−フェニルゾロヒル基、１−フェ
   ニルプロピル基１−ｊｌ−／　ｆ　Ｊ＋／　−１−フェ
   ニルゾロビル基であ・るか又はアミ７基、カルノ々モイ
   ル基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオ
   ルメチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
   基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基
   、ゾロポキシ基、アセトアミド基、プロピオンアミド基
   、ブナルアミド基、メチルアミン基、エテルアミノ基、
   プロピルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
   リル基、メトキシ力ルゼニル基、エトキシカルｉニル基
   、ジメチルアミ７基もしくはジエチルアミノ基によって
   置換さｎていてもよいベンジル基、フェネチル基、１−
   フェニルエテル基、３−フェニルプロピル基、１−フェ
   ニルプロピル！ｉｌ［１−メチワレ−１−フェニルプロ
   ピル基である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　　Ｒ１０、Ｒｌｊ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ１
   ７がそれ−Ｐ、ｆＬ同一であっても異なっていてもよく
   、２−１δ−又Ｈ４−クロルベン、）ル基、２　＋、３
   −　又ｍ４−　’）”ロムベンジル基、２−２３−又［
   ４−フルオルベンジル基、２．３−１２，４−２２，５
   −１２，６−１３，４−４［３，５−ジクロルベンジル
   基、２−クロル−舎−フルオルベンジル基、２−１３−
   又は４−メチルベンジル基、２，３−２２，４−２２．
   ５−１２，６−１３，４−又は３，５−ジメチルベンジ
   ル基、２−２３−又は４−メトキシベンジル基、２−１
   ３−又は牛−アセチルベンジル基、２−、３−ＸＪ−ｊ
   ：４−メチルアミノベンジル基、２−２３−又は４−ア
   セトアミｒ−ペンジル基、２−１３−又１ｄ４−メトキ
   シ力ルゼニルーペンジル基、２−１３−又は牛−ジメチ
   ルアミノベンジル基、２−１３−又は４−ニトロベンジ
   ル基、２−１３−又は牛−クロル−α−メチルベンジル
   基、２−２３−又１−ｔ４−クロルフエネチル基、又は
   １−（４−クロルフェニル）−１−メチルｘ　チル基で
   ある、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、　　ｍが２である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５、塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
   Ｄ−グルコン酸塩、２−ピロリドン−５−カルゼン酸塩
   、メタンスルホン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、乳酸塩、グ
   ルタミン酸塩、オクタン酸塩、ノミルミチン酸塩、ビパ
   ル酸塩、酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、ピログルタミ
   ン酸塩、スルファミン酸塩又はスルファジアジン塩の形
   である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、　ピペラジン−１，４−ジ［：　Ｎ　−（Ｎ、Ｎ　
   −、）ペンチルアミジノ〕カルゼキシアミ、ジン］、ピ
   ペラジン−１，４−ジ［Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジ−イソペン
   チルアミジノ）カルゼキシアミジン］、ピペラジン−１
   ，４−ジ［：Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ペンチルアミジノ
   〕カルゼキシアミジンコ、４−　［Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジ
   エチルアミノ基キシ −ジ−イソペンチルアミジノ）カルゼキシアミジン〕、
   ピペラジン−１，４−ジ（Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ　−（
   １，４−ジメチルペンチル）アミジノジカルボキシアミ
   ジン〕、ピペラジン−Ｒ４−）［Ｎ−（ＮＮ−ジ−イソ
   ペンテルーＮ２−メチルアミ・ジノ〕カルゼキシアミジ
   ン又に１，４−ビスＣＮ　−２，３，４，５，６，７−
   ヘキサヒＰロー１，３−ジ−イソペンテルーＩＨ−１，
   ３−ジアゼピン−２−イリデ〉〕−アミジノ〕ピペラジ
   ン、又にそ扛らの二塩酸塩、ジメタンスルホン酸塩゛又
   は二乳酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ７、式１： 〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ Ｂ１６及びＢ１０は、同一であっても異なっていてもよ
   く、そｔ−Ｆ１１″Ｌ水素原子、１〜１６０アル中ル基
   、３〜１８０シクロアルキル基もしくにシクロアルキル
   アルキル基、又は置換さｎていてもよいフェニル（１〜
   ４０アルキル）基であるか、或いｉＲ，Ｒ及びそれらに
   結合している窒素原子、又ｕＲ及びｌ１１１３ならびに
   七わらに結合している窒素原子、又はＲ１４及びＲ１５
   ならびにそちらに結合してい、る窒素原子、又［Ｒ及び
   Ｒならびにそ扛らに結合してぬる窒素原子は、同一であ
   っても異なっていてもよく、そ【ぞ肛１−アゼチジニル
   基、■−ピロリジニル基、ピペリジ７基、ヘキサメテレ
   ンイミ７基、ヘゾタメテレンイミノ基、モルホリノ基又
   Ｕ４−（１〜８Ｃアルカノイル）−１−ピペラジニル基
   であるか、或いｉｄＲとＲに結合している２個の窒素原
   子と一緒になってのＲ１０及びＲ１４ならびに介在する
   炭素原子、又は１１２とＲ１６に結合している２個の窒
   素原子と一緒になってのＲ及びＲならびに介在する炭素
   原子は、そｎぞｆＬ５〜７個の原子の１，３−ジアザ複
   素環式基を形成し、この複素環式基は、同一であっても
   異なっていてもよく１ｍば２又は１０　　１１　　１２
   　　１５ ３であシ；この場合Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ。 Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲば、−緒にな２て １６〜２８個の炭素原子を有する〕で示さｎるシアノ（
   エプンインピス〔Ｎ−アミジノアミジン〕誘導体又はそ
   の互変異性体形、ならびにその酸付加塩の製造法におい
   て、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲが全て水素原子であるよ うな化合物に対して、ビ啄うジンー１，４−ジ（Ｎ−シ
   アノアミジン）又は２，３，４，５，６．７−ヘキサヒ
   ｒローＩＨ−１，４−ジアゼピン−１゜４−ジ（Ｎ−シ
   アノグアニジン）を、必要とさｎる生成物が対称形であ
   る場合にアミンｎ　　Ｒ，ｙ（但し、Ｒ及びＲは前記の
   ものを表わす〕と１００℃〜１７０℃の温度で反応させ
   るか又は必要とされる生成物が非対称形である場合にア
   ミンＲ１０ｎｌＩ　ＮＨ（但しＲ１０及びＲｉ前記のも
   のを表わす〕及びアミンＲ１２Ｒ１５ＮＨ（但し、Ｒ１
   ２及びＲＩ　Ｓは前記のものを表わす）と、同時にかも
   しくは順次に１００℃〜１７０℃の温度で反応させ、こ
   の場合これらのアミンは、その酸付加塩の形であること
   を特徴とする、式■のシアノ（エゾ〕インビス（Ｎ−ア
   ミジノアミジン）誘導体の製造法。 ８、式ｌ： １０　　　　１１　　　　　＋２　　　　１３　　　　
   １４　　　１５〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ Ｒ１６及びＲ［、同一であっても異なっていてもよく、
   それぞｎ水素原子、ｌ〜１６ｃアルキル基、３〜１８シ
   クロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、又
   は置換さｎていてモヨいフェニル（ｌ〜４ａアルキル〕
   基であるか、或いはＲ１０、Ｒ１１及びそｔらに結合し
   ている窒素原子、又はＲ１２及び１１３ならびにそれら
   に結合している窒素原子、又はＲ１４及びＲ１ｓならび
   にそれらに結合している窒素原子、又はＲ１６及びＲ１
   ７ならびにそ肚らに結合している窒素原子は、同一であ
   っても異なっていてもよく、そ江ぞれｌ−アゼテジニル
   基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ヘキサメテレ
   ンイミ７基、ヘテタメチレンイミノ基、モルホリノ基又
   １ｄ４−　（１〜８Ｃアルカノイル〕−１−ピペラジニ
   ル基であるか、或いはＲとＲに結合している２個の窒素
   原子と一緒になってのＲ１０及びｎ１４ならびに介在す
   る炭素原子、又［ＲとＲに結合している２個の窒素、原
   子と一緒になってのＲ１２及びＲならびに介在する炭素
   原子は、それぞｎ５〜７個の原子の１，３−ジアザ複素
   環式基を形成し、この複素環式基は、同一であっても異
   なっていてもよ＜；ｍＵ２又は１０　　　　　　Ｎ　　
   　　　　１２　　　　　１３３であり：この場合Ｒ、Ｒ
   、Ｒ、Ｒ ｌＲ、Ｒ、Ｒ及びＲに、−緒になっ て１６〜２８個の炭素原子を有する〕で示されるシアノ
   （ニブ）インビス（Ｎ−アミジノアミジン）誘導体又は
   その互変異性体形、ならびにその酸付加塩の製造法にお
   いて、ピペラジン又は２．３，４，５，６．７−へキサ
   ヒドロ−ＩＨ−１，４−・ジアゼピンをその酸付加塩の
   形で、必要とさｎる生成物が対称形である場合に式：　
   Ｒ１０Ｒ１１Ｎ、０（ＮＲ１４Ｒ１５）：Ｎ、ＯＮ　（
   式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ［そｎぞれ前記の
   ものを表わす）のシア／グアニジンと、１００℃〜１７
   ０℃の温度で反応させることを特徴とする、式ｌのシア
   ノ〔ニブコインビス（Ｎ−７ミジノアミジン）誘導体の
   製造法。 ９、式ｌ： 〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ
   １５、Ｒ１６及びＲは、同一であっても異なっていても
   よく、そｎぞ往水素原子、１〜１６ｏアルキル基、３〜
   １８ｃシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキ
   ル基、又ハ置換さｎていてもよい）“エニル（１〜４０
   フルキル）基であるか、或いｌ’！Ｒ１０、Ｒ１１及び
   そ扛らに結合している窒素原子、又はｕ　１２及びＲな
   らびにそｎらに結合している窒素原子、又はＲ及びＲな
   らびにそｎらに結合してい、る窒素原子、又はＲ１６及
   びＲ１７ならびにそれらに結合している窒素原子は、同
   一であっても異なっていてもよく、そｎぞｎｌ−アゼチ
   ジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ヘキサ
   メテレンイミ／基、ヘゾタメテレシイミノ基、モルホリ
   フ基又は４−（１〜８Ｃアルカノイル）−１−ピペラジ
   ニル基であるか、或い（ｒｌＲとＲに結合している２個
   の窒素原子と一緒になってのＲ及びＢ１４ならびに介在
   する炭素原子、又ハＲ１２とＲ１６に結合している２個
   の窒素原子と一緒になってのＲ及びＲならびに介在する
   炭素原子は、そｎ−’Ｐｎ５〜７個の原子の１，３−ジ
   アザ複素環式基を形成し、この複素環式基は、同一であ
   っても異なっていてもよ＜ｉｍは２又は３であシ；この
   場合Ｒ，Ｒ，Ｒ１ｓ　　　　　１４　　　　　１５　　
   　　　１６、Ｒ％Ｂ　　、Ｒ、Ｒ及びＲは、−緒 になって１６〜２８個の炭素原子を有する〕で示さｎる
   シアノ〔ニブコインビス（Ｎ−アミジノアミジン）誘導
   体又はその互変異性体形、ならびにその酸付加塩の製造
   法において、ピペラジン又は２，３１，４，５，５．７
   −へキサヒドロ−Ｌ　Ｈ−１，４−ジアゼピンをその酸
   付〃ｕ塩の形で、必要とされる生成物が非対称形である
   場合に’／７／グアニジ＞　Ｒ”Ｒ”　Ｎ、０（ＮＲＲ
   ）：Ｎ、ＯＮ　（但しＲ、Ｒ％Ｂ　及びＲばそれぞｎ前
   記のものを表わす〕及びシアノグアニジンＲ１２Ｒ１３
   Ｎ、０（ＮＲ１６Ｒ１７）：Ｎ、ａ＋ｖ　（但し、Ｒ１
   ２、Ｒ１３、Ｒ及びＲｕそｎぞｎ前記）ものを表わす〕
   と、同時にかもしくは順次に１００℃〜１７０℃の温度
   で反応させることを特徴とする、式Ｉのシア、？（エゾ
   〕インビス（Ｎ−アミジノアミジン〕誘導体の製造法１
   ０、抗細菌又は抗菌組成物において、式Ｉ：〔式中、Ｒ
   、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、 Ｒ１５、Ｒ１６及びＲＦＩ、同一であっても異なってい
   てもよく、そｎ＋′ｎ水素原子、１〜１゜６０アルキル
   基、３〜１８０シクロアルキル基［、Ｌ＜［シクロアル
   キルアルキル基、又ハ置換さｎていてもよいフェニル（
   １〜４０アルキル）基であるか、或いはＲ、Ｒ及びそれ
   らに結合している窒素原子、又はＲ及びＲ１３ならびに
   そ扛らに結合している窒素原子、又ｕＲ”及びＲ１５な
   らびにそｎらに結合している窒素原子、又はＲ１６及び
   Ｒ１７ならびにそれらに結合している窒素原子は、同一
   であっても異なっていてもよく、そｎぞｆ’Ｌ１−アゼ
   チジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ヘキ
   サメチレンイミノ基、ヘプタメチレンイミノ基、モルホ
   リノ基又は４−（１〜８Ｃアルカ／イル）−１−ピペラ
   ジニル基であるか、或い（、ＩＨとＲＫ結合している２
   個の窒素原子と一緒になってのＲ及びＲ１４ならびに介
   在する炭素原子、又ハＲ１２とＲ１６に結合している２
   個の窒素原子と一緒になっての１１２及びＢ１６ならび
   に介在する炭素原子６ま、そｎぞ扛５〜７個の原子の１
   ，３−ジアザ複素環式基を形成し、との複素環式基は、
   同一であっても異なっていてもよ＜；ｍは２又は３であ
   〕；この場合Ｒ１０、Ｒ，ＲｌＲ、Ｒ％Ｒ、Ｒ及びＲは
   、−緒 になって１６〜２８個の炭素原子を有する〕で示さｎる
   ジアノ〔エゾ〕インビス〔Ｎ−アミジノアミジン〕誘導
   体又はその互変異性体形ならびにその酸付加塩ならびに
   その不活性稀釈剤又は担持剤を含有することを特徴とす
   る、抗細菌又は抗菌組成物。