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Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
worin R eine durch eine oder mehrere Alkylgruppen, Alkoxygruppen, durch ein oder
mehrere Brom-, Jod-, Fluor-, Orthochlor- und/oder Metachloratome substituierte Phenylgruppe,
R1, R2, R) und R4, die gleich oder verschieden sein kennen, Wasserstoffatome oder
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
n eine ganze Zahl von
2 bis 6, und p und q jeweils die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
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Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich
bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Amin-hydrochlorid der allgemeinen Formel R - NH2 HC1 umsetzt.
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Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch sehr gute antibakterielle
Wirksamkeit aus.
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Verschiedene Verfahrensprodukte wurden mit bekannten Verbindungen
hinsichtlich ihrer antibakteriellen WirkBamkWit verglichen. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche
sind in den folgenden Tabellen enthalten. Jeweils im Anschluß an die Tabelle wird
die Versuchsmethode beschrieben,, nach der die in der Tabelle enthaltenen Werte
bestimmt wu rden.,
Tabelle 1 Verbindung nach Beispielr Hemmungs-Konzentration
?(/ml Staphylococcus Salmonella Pseudomonas aureus thyphi pyocyanea 2 5,5 2,8 45
4 1,3 1,3 22 Vergleichssubstanzen: A 1,8 7,5 1000,0 8-Hydroxychinolin 4,0 156,0
156,0 Bis-(3,5,6-trichlor-2-hydroxyphenyl) methan 1,0 1000,0 500,0 B 1,2 78,0 156,0
2, 4-Dichloro-3, 5-dimethylphenol 19,0 39,0 2500,0 A = 1,1'-Decamethylen-bis-(4-aminochinaldinium-chlorid)
B = Gemisch von AlkSldimethylbenzylammonium-chloriden, worin die Alkylgruppen 8
bis 18 Kohlenstoffatome enthalten.
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Die Tabelle zeigt die minimalen Henimungs -Konzentrat ionen, die nach
dem bekannten Verdünnungs-Text bestimmt wurden.
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T a b e l l e 2 V e r b i n d u n g hergestellt Testbakterien n. Beispiel
Hemmungszonen in mm 1,4-Bis-[N4'-(p-Tolyl)-guanidino carbimino]-piperazindihydrochlorid
1 13,5 9,5 14,5 12,5 (7,5) 13 (7,5) (7,5) 1,4-Bis-[(m-chlorphenyl)-guanidino carbimino]-piperazindihydrochlorid
2 11,5 9,5 12 12,5 10 11,5 11 12 1,4-Bis-[(p-methyloxyphenyl)-guanidino carbimino]-piperazindihydrochlorid
3 11,5 8,5 (7,5) 9 (7,5) 10 (7,5) 10 1,4-Bis-[(3', 4'-dichlorphenyl)-guanidino carbimino]-piperazindihydrochlorid
5 8,5 8,5 8 (7,5) (7,5) 8,5 8 (7,5) 1,4-Bis-[(p-bromphenyl)-guanidino carbimino]-piperazindihydrochlorid
4 9,5 8,5 8 8,5 8 8,5 9 9,5 1,4-Bis-[(p-fluorphenyl)-guanidino carbimino]-piperazin-dihydrochlorid
6 12,5 10 15,5 12 (7,5) 12,5 10 13 Testbakterien: 1 = Staphylococcus aureus 2 =
Streptocoocus pyogenes 3 = Corynebacterium ovia 4 = Salmonella typhi 5 = pseudomonas
pyocyanea 6 = Streptococcus dysga-7 = Bacillus cereus 8 Bacherichia coli lactae
Die
in Tabelle 2 aufgeführten Versuchsergebnisse wurden dadurch erhalten, daß Agarplatten
jeweils mit einer Kultur eines Testbakteriums beimpft und getrocknet wurden.
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Auf Jede Platte wurden dann Filterpapierscheiben gelegt, mit einem
Durchmesser von 7,5 mm, die mit 0,2 zeigen Lösungen der zu testenden Verbindungen
gesättigt und vor dem Versuch zweimal getrocknet worden waren.
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Die Agarplatten wurden dann 24 Stunden bei 37 0C in einem Brutofen
gehalten, wonach die Hemmungszonen gemessen wurden. In Tabelle 2 sind die Durchmesser
der Hemmungszonen unter Einbeziehung der Durchmesser der Filterpapierscheiben in
mm'angegeben.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert: Beispiel
1 10,0 g (0,045 Mol) 1,4-Bis-(cyanamidin)-piperazin und 13,7 g (0,095 Mol) p-Toluidin-hydrochlorid
werden in 130 ml (1,32 Mol) Äthylglykol 12 Stunden unter RUckfluss erhitzt. Die
Mischung wird gekühlt und filtriert und der RUckstand getrocknet. Das erhaltene
1,4-Bis-[N4'-(p-tolyl)guanidinocarbimino]-piperazin-dihydrochlorid wird aus einer
Mischung von Äthylacetat und Eisessig umkristallisiert ; F. 251°C, Ausbeute (nach
Umkristallisierung) 3,6 g.
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Beispiel 2 Die Reaktion zwischen 10,0 g (0,045 Mol) 1,4-Bis-(cyanamidin)
-piperazin und 15,6 g (0,092 Mol) m-Chloranilin-hydrochlorid wird in der in Beispiel
1 angegebenen Weise durchgeführt.
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Das erhaltene 1,4-Bis-[N4'-(m-chlorphenyl-guenidino-carbimino] -piperazin-dihydrochlorid
wird aus Äthanol umkristallisiert; F. 234 bis 2350C; Ausbeute (nach Umristallisierung)
2,7 g.
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Beispiel 3 Die Kondensation zwischen 10 g (0,045 Mol) 1,4-Bis-(cyanamidin)-piperazin
und 15,2 g (0,095 Mol) p-Anisidin-hydroohlorid wird in der in Beispiel 1 angegebenen
Weise durchgeführt. Das erhaltene 1,4-Bis-[N4'-(p-methoxyphenyl)-guanidino
-carbimino]
-piperazin-dihydrochlorid wi aus wässriger 80 %iger Essigsäure umkristallisiert;
F. 260 bis 261°C; Ausbeute 4,9 g.
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Beispiel 4 10 g (0,045 Mol) 1,4-Bis-(cyanamidin)-piperazin und 19,9
g (0,102 Mol)p-Bromanillin-hydrochlorid werden 8 Stunden unter Rückfluß in 150 ml
(1,53 Mol) Äthylglykol erhitzt. 75 ml des Lösungsmittels werden dann bei reduziertem
Druck auf einem Wasserbad abdestilliert. Der RUckstand wird gekühlt, mit 100 ml
Äther vermischt und filtriert. Der RUckstand wird getrocknet, in wässriges 70 %igem
Äthanol aufgelöst, die Lösung 10 Minuten mit Entfärbungskohle gekocht und dann gefiltert
und das Filtrat gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen
und getrocknet; man erhält 1, 4-Bis- [N4-(p-bromphenyl)-guanidino-carbimino] -piperazin-dihydrochlorid,
das bei 275 bis 2800C schmilzt; Ausbeute (nach Umkristallisierung) 6,6 g.
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Beispiel 5 10 g (0,045 Mol) 1,4-Bis-cyanamidin)-piperazin und 19 g
(0,096 Mol) 3,4-Dichloranilin-hydrochlorid werden in 200 ml Xthylglykol 18 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. 100 ml des Lösungsmittels werden dann bei reduziertem Druck
auf dem Wasserbad abdestilliert. Der RUckstand wird gekühlt, mit
100
ml Äther vermischt und filtriert. Der RUckstand wird getrocknet, in heissem Wasser
gelöst, die lösung 10 Minuten mit Entfärbungskohle gekocht, filtriert und das Filtrat
gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert, gewaschen und getrocknet;
man erhält 1,4-Bis-4''-dichlorphenyl)-guanidino-carbino ] -piperazin-dihydrochlorid;
F. 253 bisq2550O; Ausbeute (nach Umkristallisierung) 2,9 g.
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Beispiel 6 p-fluoranilin-hydrochlorid, das durch Lösen von 10,6 g
p-Fluoranilin in Äther, versetzen der ätherischen Lösung mit ätherischer Salzsäure
im Überschuss und Abdestillieren des Äthers auf dem Wasserbad hergestellt worden
ist, wird mit 10 g 1,4-Bis-(cyanimidin)-piperazin, 100 ml 2-Äthoxyäthanol und 2
ml konzentrierter Salzsäure unter RUhren 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Kühlen wird das abgeschiedene 1,4-Bis-[N4'-(p-fluorphenyl)-guanidinocarbimino]-piperazin-dichlorhydrochlorid
abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus 80 %igem Athanol umkristallisiert; F. 2730C;
Ausbeute 5,5 g.